CN109307725A - 一种盐酸曲美他嗪的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸曲美他嗪的分析方法，其采用液相色谱分析。本发明通过对流动相及梯度洗脱条件的优化，使得所得分析方法能够实现杂质A和杂质I的有效分离/鉴别，二者分离度可达到1.0，所实现的分离度在应用上，能够更加准确判断盐酸曲美他嗪的有关物质含量，能更优的控制盐酸曲美他嗪片的质量。

Description

一种盐酸曲美他嗪的分析方法
技术领域
本发明涉及化合物分析技术领域，具体涉及盐酸曲美他嗪的分析方法。
背景技术
盐酸曲美他嗪(Trimetazidine Dihydrochloride，商品名“万爽力”)是一种抗心绞痛药物，化学名称：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐，其由法国施维雅公司开发，1968年由日本Kyoto制药公司在日本首先上市，商品名为Vastarel、迄今，已在90多个国家广泛使用。
盐酸曲美他嗪具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时，能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。亦能增加患者对强心甙的耐受性。它有抗缺血作用，但不影响血流动力学，也不降低心率、血压，具有极为理想的应用前景。
已知盐酸曲美他嗪中容易混入多种杂质，其中两类主要杂质如下
杂质A结构
杂质I结构
杂质A和杂质I均为盐酸曲美他嗪合成过程中的工艺杂质，且是盐酸曲美他嗪原料中不可避免的杂质(其中，杂质A是起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛异构体杂质与哌嗪反应产生；杂质I是起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛与甲基化哌嗪反应产生)，而现有分析方法都不能有效分离杂质A和杂质I，进而导致无法准确判别杂质总量以及盐酸曲美他嗪的含量，不利于控制盐酸曲美他嗪及其制剂等的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸曲美他嗪的分析方法的方法，用以解决杂质A和杂质I无法有效分离/鉴别的问题。
为实现上述目的，本发明方法采用如下技术方案：
一种盐酸曲美他嗪的分析方法，采用液相色谱分析，所述液相色谱分析的色谱条件为：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液-甲醇为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱；
所述流动相A由体积比为643:357的0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液与甲醇组成，所述0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液的pH值为3.2。
本发明所述的分析方法，对流动相的选择，尤其是流动相A的pH值进行了控制，使其能够明显提升杂质A和杂质I的分离度。
进一步地，本发明优选了所述分析方法的梯度洗脱条件，所述梯度洗脱的条件为：
在上述梯度洗脱条件下，本发明意外地能够实现杂质A和杂质I的有效分离/鉴别。
优选地，所述液相色谱分析的色谱条件还包括：流速：1.0±0.1ml/min；检测波长：240nm；柱温：30℃±5℃。
优选地，所述色谱柱为Welch AQ-C18。
优选地，本发明所述的分析方法以盐酸曲美他嗪或含有盐酸曲美他嗪的制剂作为待分析对象，即本发明所述的分析方法可用于盐酸曲美他嗪或含有盐酸曲美他嗪的制剂的分析/质量控制。
进一步优选地，以盐酸曲美他嗪片作为待分析对象。
本发明所述的分析方法尤其适用于盐酸曲美他嗪片的分析，所述盐酸曲美他嗪片是指以盐酸曲美他嗪为活性成分，按照各种常规制剂手段制成的片剂，包括但不局限于远大医药(中国)有限公司提供的盐酸曲美他嗪片。
本发明所述的方法，进一步包括供试品溶液的配制：取含有盐酸曲美他嗪的待分析对象，以盐酸曲美他嗪的质量计，加水溶解配制成浓度为4mg/mL的溶液，然后用微孔滤膜过滤，取滤液即得。
以及，进一步包括对照品溶液及灵敏度溶液的配制；
所述对照品溶液的配制：精密量取所述供试品溶液1ml，置于100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置于10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀即得；
所述灵敏度溶液的配制：精密量取所述对照品溶液1ml，置于10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀即得。
作为优选方案，本发明提供的分析方法包括如下步骤：
(1)分别配制供试品溶液、对照品溶液及灵敏度溶液；
(2)分别将所述供试品溶液、对照品溶液、灵敏度溶液各自注入色谱仪进行液相色谱分析，色谱条件为：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：以0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液-甲醇为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱；
所述流动相A由体积比为643:357的0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液与甲醇组成，所述0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液的pH值为3.2；
梯度洗脱的条件为：
本发明提供了一种新的用于盐酸曲美他嗪的分析方法，所得分析方法能够实现杂质A和杂质I的有效分离/鉴别，二者分离度可达到1.0，所实现的分离度在应用上，能够更加准确判断盐酸曲美他嗪的有关物质含量，能更优的控制盐酸曲美他嗪片的质量。
附图说明
图1-实施例中系统适用性溶液色谱图；
图2-实施例中含杂质A和杂质I的混合溶液色谱图；
图3-实施例中灵敏度溶液色谱图；
图4-实施例中对照溶液-1色谱图；
图5-实施例中对照溶液-2色谱图；
图6-实施例中对照溶液-3色谱图；
图7-实施例中对照溶液-4色谱图；
图8-实施例中对照溶液-5色谱图；
图9-实施例中对照溶液-6色谱图
图10-实施例中供试品溶液色谱图；
图11-对比例中系统适用性溶液色谱图；
图12-对比例中含杂质A和杂质I的混合溶液色谱图；
图13-对比例中灵敏度溶液色谱图；
图14-对比例中对照溶液-1色谱图；
图15-对比例中对照溶液-2色谱图；
图16-对比例中对照溶液-3色谱图；
图17-对比例中对照溶液-4色谱图；
图18-对比例中对照溶液-5色谱图；
图19-对比例中对照溶液-6色谱图；
图20-对比例中供试品溶液色谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸曲美他嗪的分析方法，具体如下：
取待分析对象适量(具体为盐酸曲美他嗪片；取量约相当于盐酸曲美他嗪0.2g)，置50ml量瓶中，加水适量，超声20min使盐酸曲美他嗪溶解，用水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(Nylon，0.22μm)过滤，取续滤液为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1ml，置100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
精密量取对照溶液1ml，置10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。
分别取杂质A、B、C、D、E、F、H、I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸及盐酸曲美他嗪对照品各约2mg，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质A和杂质I及其他杂质的混合溶液。
其中，杂质B、C、D、E、F、H的指代同欧洲药典。
照高效液相色谱法(通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(4.6mm×150mm，5μm，推荐使用WelchAQ-C18)。流动相A为0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液(用10％磷酸调节溶液的pH值为3.2)-甲醇(643:357)，流动相B为甲醇，柱温为30℃，流速为1.0ml/min，按下表进行梯度洗脱，检测波长为240nm。
取盐酸曲美他嗪对照品约10mg，加水1ml使溶解，加30％过氧化氢溶液1.5ml，摇匀，25-35℃下放置30min左右，作为系统适用性溶液，取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图(见图1)。氧化降解杂质峰与主峰及相邻杂质峰的分离度均应符合要求。
取对照溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，重复进样6次(对应对照溶液-1～对照溶液-6，详见图4-图9)，峰面积RSD应符合要求。
取灵敏度溶液和供试品溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图(分别见图3和图10)；精密量取杂质A和杂质I及其他杂质的混合溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图(图谱见图2)；单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(1.0％)。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰可以忽略不计(0.02％)。
结合图2的结果可知，本发明所述的分析方法能够实现杂质A和杂质I的有效分离/鉴别，二者分离度可达到1.0。
对比例1
本对比例提供了一种盐酸曲美他嗪的分析方法，具体如下：
取本品细粉适量(约相当于盐酸曲美他嗪0.2g)，置50ml量瓶中，加水适量超声使盐酸曲美他嗪溶解，用水稀释至刻度，摇匀，离心(转速为每分钟5000转)15分钟，取上清液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密量取对照溶液2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。照高效液相色谱法(通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.5mm×150mm，5μm)。流动相A为0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液-甲醇(643：357)，用10％磷酸条件pH值至3.0，流动相B为甲醇，按下表进行梯度洗脱，检测波长为240nm。
取盐酸曲美他嗪对照品约20mg，加水2ml使溶解，加30％过氧化氢溶液3ml，摇匀，25～35℃放置1～2小时(控制氧化降解杂质约为2％)，作为系统适用性溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图(见图11)。曲美他嗪的保留时间约为30分钟，氧化降解杂质的相对保留时间约为0.95，氧化降解杂质峰与主峰及其相邻杂质峰的分离度均应符合要求。
取灵敏度溶液10μl注入液相色谱仪，主成分峰的信噪比应不小于10，记录色谱图(见图13)。
再分别精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图(见图14-图20，其中，对照溶液1～6见图14～图19，供试品溶液见图20)；精密量取杂质A和杂质I及其他杂质的混合溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图(图谱见图12)。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间0.13之前的色谱峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计(0.02％)。
结合图12的结果可知，本对比例所述的分析方法无法实现杂质A和杂质I的有效分离/鉴别，二者完全重合。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种盐酸曲美他嗪的分析方法，其特征在于，采用液相色谱分析，所述液相色谱分析的色谱条件为：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液-甲醇为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱；
所述流动相A由体积比为643:357的0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液与甲醇组成，所述0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液的pH值为3.2。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述梯度洗脱的条件为：
3.根据权利要求1或2所述的分析方法，其特征在于，所述液相色谱分析的色谱条件还包括：流速：1.0±0.1ml/min；检测波长：240nm；柱温：30℃±5℃。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的分析方法，其特征在于，所述色谱柱为Welch AQ-C18。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的分析方法，其特征在于，以盐酸曲美他嗪或含有盐酸曲美他嗪的制剂作为待分析对象。
6.根据权利要求5所述的分析方法，其特征在于，以盐酸曲美他嗪片作为待分析对象。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的分析方法，其特征在于，包括供试品溶液的配制：取含有盐酸曲美他嗪的待分析对象，以盐酸曲美他嗪的质量计，加水溶解配制成浓度为4mg/mL的溶液，然后用微孔滤膜过滤，取滤液即得。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的分析方法，其特征在于，包括对照品溶液及灵敏度溶液的配制；
所述对照品溶液的配制：精密量取所述供试品溶液1ml，置于100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置于10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀即得；
所述灵敏度溶液的配制：精密量取所述对照品溶液1ml，置于10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀即得。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)分别配制供试品溶液、对照品溶液及灵敏度溶液；
(2)分别将所述供试品溶液、对照品溶液、灵敏度溶液各自注入色谱仪进行液相色谱分析，色谱条件为：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：以0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液-甲醇为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱；
所述流动相A由体积比为643:357的0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液与甲醇组成，所述0.287％的无水庚烷磺酸钠溶液的pH值为3.2；
梯度洗脱的条件为：
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