CN116211811A - 一种盐酸曲马多冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种盐酸曲马多冻干粉及其制备方法，涉及药物领域。包括：将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液；混合所述盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液；对所述第一溶液进行真空冷冻干燥。对盐酸曲马多原料分次润湿、分次加入甘露醇水溶液，并进行罐底充氮气，加速了原料溶解。优化真空冷冻干燥参数使盐酸曲马多冻干粉具有外观均匀、复溶迅速、复溶无需镇摇等等优点。
Description
技术领域
本申请涉及药物领域，具体而言，涉及一种盐酸曲马多冻干粉及其制备方法。
背景技术
盐酸曲马多，是一种有机化合物，化学式为C16H26ClNO2。主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异受体。无致平滑肌痉挛和明显呼吸抑制作用，镇痛作用可维持4～6小时。可延长巴比妥类药物麻醉持续时间。与安定类药物同用可增强镇痛作用。
CN200310109622.X公开了一种镇痛药盐酸曲马多片剂，盐酸曲马多片剂口腔崩解片(Orally Disintegrating Tablets)，由主药盐酸曲马多和药用辅料组成，每片含主药盐酸曲马多25-250mg。其制备方法主要包括：先把主药盐酸曲马多混悬于羟乙基纤维素水溶液中，形成溶液A，再将明胶、香料、甘露醇和蔗糖混合溶解，形成溶液B，把形成溶液A加溶液B混和，并加适量水稀释，并充分混匀，加入到模具中低温冻结，放到冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥，压封。
但是盐酸曲马多不易被溶解，冻干后的产品不易复溶。
发明内容
本申请实施例的目的在于提供一种盐酸曲马多冻干粉及其制备方法，其旨在改善现有的盐酸曲马多制剂不易被溶解的问题。
本申请提供一种技术方案：盐酸曲马多冻干粉的制备方法，包括：
将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液；
混合所述盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液；
其中，所述第一溶液的pH值为4.0～6.0；
对所述第一溶液进行真空冷冻干燥。
在一些实施例中，所述将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液包括：
将所述盐酸曲马多分为多份，分别溶解于注射用水得到多份所述盐酸曲马多水溶液。
在一些实施例中，所述将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液的步骤中，所述注射用水的配置量为3.0vol％～4.0vol％。
在一些实施例中，所述混合所述盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液之前，还包括：
混合甘露醇和配制量为33vol％～40vol％的注射用水，然后向溶液中充入氮气得到所述甘露醇水溶液。
在一些实施例中，真空冷冻干燥程序如下：
将所述第一溶液降温至5℃～7℃，保温50～80分钟；
然后降温至-40℃～-35℃，保温80～100分钟；
再升温至-27℃～-22℃，保温80～100分钟；
降温至-42℃～-37℃，保温110～140分钟；
升温至-27℃～-22℃，保温900～1000分钟；
升温至-18℃～-14℃，保温110～140分钟；
以0.3℃/分钟～0.4℃/分钟的速率升温至43℃～47℃，然后保温160～200分钟。
在一些实施例中，真空冷冻干燥程序如下：
用10分钟将所述第一溶液降温至6℃，并在6℃下保温60分钟；
用10分钟降温至-38℃，并在-38℃下保温90分钟；
用10分钟升温至-25℃，并在-25℃下保温90分钟；
用30分钟降温至-40℃，并在-40℃下保温120分钟；
用220分钟升温至-25℃，并在-25℃下保温960分钟；
用90分钟升温至-16℃，并在-16℃下保温120分钟；
用70分钟升温至-5℃；
用40分钟升温至5℃；
用40分钟升温至25℃；
用30分钟升温至45℃；并在45℃下维持180分钟。
在一些实施例中，所述混合所述盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液之后，还包括：
采用盐酸水溶液调节所述第一溶液的pH值至4.0～6.0。
在一些实施例中，对所述第一溶液进行真空冷冻干燥之前还包括：采用注射用水润湿吸附剂，混合润湿的吸附剂和所述第一溶液，然后去除所述吸附剂。
在一些实施例中，对所述第一溶液进行真空冷冻干燥之前还包括：采用聚醚砜滤芯对所述第一溶液除菌。
本申请实施例还提供一种盐酸曲马多冻干粉，盐酸曲马多冻干粉采用上述任一种的盐酸曲马多冻干粉的制备方法制得。
本申请实施例提供的盐酸曲马多冻干粉及其制备方法的有益效果是：
本申请实施例提供的盐酸曲马多冻干粉的制备方法可以对盐酸曲马多充分溶解，缩短药液溶解时间。
由于盐酸曲马多原料充分溶解，最终产品盐酸曲马多冻干粉具有外观均匀、复溶迅速、复溶无需镇摇等等优点。
另外，优化的真空冷冻干燥程序优化了最终产品的外观，减少了因为边缘效应导致的不均一性，约减少10％)，有利于高浓度成分的冻干，复溶更加迅速，复溶无需镇摇。
在一些实施例中，对盐酸曲马多原料分次润湿、分次加入甘露醇水溶液，并进行罐底充氮气，加速了原料溶解的速度，缩短药液溶解时间约30％。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请实施例提供的盐酸曲马多冻干粉的制备流程图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请实施例的盐酸曲马多进行具体说明。
盐酸曲马多的分子式如下：
本申请实施例提供一种盐酸曲马多冻干粉的制备方法，旨在改善盐酸曲马多冻干粉的产品外观不均匀，复溶不易的问题。
图1为本申请实施例提供的盐酸曲马多冻干粉的制备流程图。请参阅图1，制备流程包括：
S1.将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液。
本申请实施例对S1的执行过程不做限制。
示例性地，将盐酸曲马多分为多份，分别溶解于注射用水得到多份所述盐酸曲马多水溶液。
示例性地，S11中，注射用水的配置量为3.0vol％～4.0vol％。例如，可以为3.0vol％、3.1vol％、3.2vol％、3.3vol％、3.4vol％、3.5vol％、3.6vol％、3.7vol％、3.8vol％、3.9vol％、4.0vol％等等。
其中，vol％代表体积百分数。
例如，盐酸曲马多分为三份、四份、五份或者更多份。采用注射用水湿润，有利于盐酸曲马多的充分溶解。
S2.制备甘露醇水溶液。
本申请实施例对甘露醇水溶液的制备方法不做限制。示例性地，混合甘露醇和配制量为33vol％～40vol％的注射用水，然后向溶液中充入氮气得到所述甘露醇水溶液。
示例性地，制备甘露醇水溶液中注射用水的配置量例如可以为33vol％、34vol％、35vol％、36vol％、37vol％、38vol％、39vol％、40vol％等等。
示例性地，制备甘露醇水溶液中注射用水的温度可以为20℃、22℃、24℃、25℃、28℃、30℃。
例如，将甘露醇加入注射用水中，以40Hz的频率进行搅拌，通入压力为0.03MPa～0.05MPa的氮气，使溶液呈微沸腾状态。
如此，可以使甘露醇水溶液充分搅拌，混匀，使甘露醇快速溶解。
可以理解的是，在本申请的一些实施例中，也可以通过其他途径获取甘露醇水溶液，例如市购等。
S3.混合盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液。
示例性地，将前述多份盐酸曲马多水溶液分次加入甘露醇水溶液中。
在一些实施例中，以40Hz的频率进行搅拌使盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液充分混合。
其中，第一溶液的pH值为4.0～6.0。
检测pH，如pH不在4.0～6.0之间，用盐酸水溶液调节pH值至4.0～6.0之间；
例如，盐酸水溶液的浓度可以为1mol/L。
S4.去除第一溶液中的杂质。
示例性地，采用吸附剂吸附的方式去除第一溶液中的杂质。
去除杂质的方法例如可以为：采用注射用水润湿吸附剂，混合润湿的吸附剂和第一溶液，然后去除所述吸附剂。
本申请实施例对吸附剂的材料不做限制，例如，可以为活性炭、分子筛等等。
示例性地，润湿吸附剂的注射用水的配置量例如可以为0.03vol％～0.06vol％。
润湿吸附剂的注射用水的量不做限制，例如可以为400ml、500ml、600ml、700ml等等。
混合润湿的吸附剂和第一溶液，使第一溶液内的杂质被吸附剂吸附。
然后去除吸附剂。示例性地，可以采用钛棒过滤器脱除吸附剂。
在一些实施例中，可以再次检测去除杂质后第一溶液的pH值，如pH不在4.0～6.0之间，用1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.0～6.0之间。
S5.采用聚醚砜滤芯对第一溶液除菌。
示例性地，使用孔径为0.22μm的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。以达到为第一溶液除菌的目的。
可以理解的是，在其他实施例中，可以采用其他工艺对第一溶液除菌。
除菌完成后进行冻干。
S6.对所述第一溶液进行真空冷冻干燥。
示例性地，将所述第一溶液降温至5℃～7℃(例如可以为5℃、6℃、7℃等等)，保温50～80分钟(例如可以为50分钟、55分钟、60分钟、65分钟、70分钟、75分钟、80分钟等等)；对第一溶液进行预降温，并保温50～80分钟，去除产品表面硬解面。
然后降温至-40℃～-35℃(例如可以为-35℃、-36℃、-37℃、-38℃、-39℃、-40℃等等)，保温80～100分钟(例如可以为80分钟、85分钟、90分钟、95分钟、100分钟等等)；快速降温冻结，保持药物大颗粒的结晶，更利于复溶。
再升温至-27℃～-22℃(例如可以为-22℃、-23℃、-24℃、-25℃、-26℃、-27℃等等)，保温80～100分钟(例如可以为80分钟、85分钟、90分钟、95分钟、100分钟等等)；回火可以有效避免因为边缘效应导致的不均一性。
降温至-42℃～-37℃(例如可以为-37℃、-38℃、-39℃、-40℃、-41℃、-42℃、-43℃等等)，保温110～140分钟(例如可以为110分钟、120分钟、130分钟、140分钟等等)；
升温至-27℃～-22℃(例如可以为-22℃、-23℃、-24℃、-25℃、-26℃、-27℃等等)，保温900～1000分钟(例如可以为900分钟、910分钟、920分钟、930分钟、940分钟、950分钟、1000分钟等等)；在低于共晶点(-13℃)12℃左右完成升华干燥，确保产品成型无塌陷。
升温至-18℃～-14℃(例如可以为-14℃、-15℃、-16℃、-17℃、-18℃等等)，保温110～140分钟(例如可以为110分钟、120分钟、130分钟、140分钟等等)。
以0.3℃/分钟～0.4℃/分钟的速率升温至43℃～47℃，然后保温160～200分钟(例如可以为160分钟、170分钟、180分钟、190分钟、200分钟等等)。示例性地，升温速率可以为0.3℃/分钟、0.33℃/分钟、0.4℃/分钟等等。快速升温，完成解析干燥，抽极限真空使产品完全干燥。
例如，在一些实施例中，真空冷冻干燥程序如下：
用10分钟将所述第一溶液降温至6℃，并在6℃下保温60分钟；
用10分钟降温至-38℃，并在-38℃下保温90分钟；
用10分钟升温至-25℃，并在-25℃下保温90分钟；
用30分钟降温至-40℃，并在-40℃下保温120分钟；
用220分钟升温至-25℃，并在-25℃下保温960分钟；
用90分钟升温至-16℃，并在-16℃下保温120分钟；
用70分钟升温至-5℃；
用40分钟升温至5℃；
用40分钟升温至25℃；
用30分钟升温至45℃；并在45℃下维持180分钟。
真空冷冻干燥后进行压力升测试，当压力升大于5Pa/2min时，再次保温抽真空20min，压力升测试合格时可以停机、压塞。
本申请实施例提供的盐酸曲马多冻干粉的制备方法可以对盐酸曲马多充分溶解，缩短药液溶解时间。
另外，优化的真空冷冻干燥程序优化了最终产品的外观，减少了因为边缘效应导致的不均一性，约减少10％)，有利于高浓度成分的冻干，复溶更加迅速，复溶无需镇摇。
本申请实施例还提供一种盐酸曲马多冻干粉，盐酸曲马多冻干粉由上述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法制得。该盐酸曲马多冻干粉具有外观均匀、复溶迅速、复溶无需镇摇等等优点。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸曲马多冻干粉，盐酸曲马多冻干粉由以下步骤制得：
1)取配制量33vol％的注射用水(25℃)加入浓配罐，将辅料甘露醇加入浓配罐中，开启搅拌(搅拌电机频率40Hz)使甘露醇溶解完全，罐底充氮气(压力0.03～0.05MPa)，使溶液呈微微沸腾状态，加速甘露醇的完全溶解。
2)将原料药盐酸曲马多平均分为三等份，分别在包装袋内用配制量3.3vol％的注射用水充分摇匀、润湿。并分次将润湿的原料药盐酸曲马多加入至浓配罐的甘露醇溶液内，持续搅拌(搅拌电机频率40Hz)15分钟使溶液均匀，检测pH，如pH不在4.0～6.0之间，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至4.0～6.0之间。
3)用500ml室温注射用水润湿活性炭(活性炭用量为配制量的0.05vol％)，将润湿后的活性炭加入至浓配罐内，搅拌(搅拌电机频率40Hz)吸附15分钟，使用孔径为1μm的钛棒过滤器脱炭，并将药液用氮气压滤至稀配罐(氮气压力控制范围为0.1～0.2MPa)。
4)待浓配罐内的药液全部进入稀配罐，用适量室温注射用水分2次对浓配罐罐壁及输送管线冲洗，并用氮气将溶液输送至稀配罐，其中，氮气压力控制范围为：0.1～0.2MPa。开启稀配罐搅拌(搅拌电机频率40Hz)，搅拌5分钟，取样测溶液pH值，如pH不在4.0～6.0之间，用1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.0～6.0之间。
5)用室温注射用水定容药液至配制体积；使用孔径为0.22μm的聚醚砜滤芯进行除菌过滤，过滤至A/B级区缓冲罐。
6)A/B级无菌环境下，使用陶瓷泵灌装1.0ml/瓶，半加塞。然后送入冻干机。
7)采用回火的冷冻真空干燥工艺进行冻干。
其中，冷冻真空干燥工艺的参数如表1所示。
表1
| 区段 | 运行时间(min) | 设置温度(℃) | 设置真空度(Pa) |
| 1 | 10 | 降温至6 | / |
| 2 | 60 | 维持6 | / |
| 3 | 10 | 降温至-38 | / |
| 4 | 90 | 维持-38 | / |
| 5 | 10 | 升温至-25 | / |
| 6 | 90 | 维持-25 | / |
| 7 | 30 | 降温至-40 | / |
| 8 | 120 | 维持-40 | / |
| 9 | 220 | 升温至-25 | ≤25 |
| 10 | 960 | 维持-25 | ≤25 |
| 11 | 90 | 升温至-16 | ≤25 |
| 12 | 120 | 维持-16 | ≤25 |
| 13 | 70 | 升温至-5 | ≤20 |
| 14 | 40 | 升温至5 | ≤20 |
| 15 | 40 | 升温至25 | ≤15 |
| 16 | 30 | 升温至45 | ≤10 |
| 17 | 180 | 维持45 | ≤5 |
8)冻干结束解析干燥时进行压力升测试，当压力升大于5Pa/2min时，再次保温抽真空20min，压力升测试合格时可以停机、压塞。
9)对压塞结束的产品轧铝塑组合盖，轧盖速度小于400瓶/分钟。
10)对压塞结束的产品在线灯检、在线贴签
11)包装。
实施例1提供的工艺中，原料盐酸曲马多的溶解时间缩短约30％。改善了最终产品冻干饼的外观性状。样品均一性强，减少了因为边缘效应导致的不均一性，约减少10％。有利于高浓度盐酸曲马多的冻干，盐酸曲马多冻干粉的复溶迅速，无需镇摇。
对比例1
本对比例提供一种盐酸曲马多冻干粉，盐酸曲马多冻干粉由以下步骤制得：
1)取配制量55vol％的注射用水(25℃)加入浓配罐，将辅料甘露醇加入浓配罐中，开启搅拌(搅拌电机频率40Hz)使甘露醇溶解完全，罐底充氮气(压力0.03～0.05MPa)，使溶液呈微微沸腾状态，加速甘露醇的完全溶解。
2)将原料药盐酸曲马多加入至浓配罐的甘露醇溶液内，持续搅拌(搅拌电机频率40Hz)15分钟使溶液均匀，检测pH，如pH不在4.0～6.0之间，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至4.0～6.0之间。
步骤3)～步骤6)与实施例1相同，请参阅实施例1。
7)采用回火的冷冻真空干燥工艺进行冻干。
其中，冷冻真空干燥工艺的参数如表2所示。
表2
步骤8)～步骤11)与实施例1相同，请参阅实施例1。
对比例2
本对比例提供一种盐酸曲马多冻干粉，盐酸曲马多冻干粉由以下步骤制得：
1)取配制量50vol％的注射用水(25℃)加入浓配罐，将辅料甘露醇加入浓配罐中，开启搅拌(搅拌电机频率40Hz)使甘露醇溶解完全，罐底充氮气(压力0.03～0.05MPa)，使溶液呈微沸腾状态，加速甘露醇的完全溶解。
2)将原料药盐酸曲马多加入至浓配罐的甘露醇溶液内，持续搅拌(搅拌电机频率40Hz)15分钟使溶液均匀，检测pH，如pH不在4.0～6.0之间，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至4.0～6.0之间。
步骤3)～步骤6)与实施例1相同，请参阅实施例1。
7)采用回火的冷冻真空干燥工艺进行冻干。
其中，冷冻真空干燥工艺的参数如表3所示。
表3
步骤8)～步骤11)与实施例1相同，请参阅实施例1。
对实施例1、对比例1和对比例2提供的盐酸曲马多冻干粉进行外观对照，发现实施例1提供的盐酸曲马多冻干粉改善了最终产品冻干饼的外观性状。样品均一性强，减少了因为边缘效应导致的不均一性，约减少10％。有利于高浓度盐酸曲马多的冻干，盐酸曲马多冻干粉的复溶迅速，无需镇摇。
另外，与对比例1和对比例2相比，实施例1提供的工艺中，原料盐酸曲马多的溶解时间缩短约30％。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，包括：
将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液；
混合所述盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液；
其中，所述第一溶液的pH值为4.0～6.0；
对所述第一溶液进行真空冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，所述将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液包括：
将所述盐酸曲马多分为多份，分别溶解于注射用水得到多份所述盐酸曲马多水溶液。
3.根据权利要求1所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，所述将盐酸曲马多溶解于注射用水内得到盐酸曲马多水溶液的步骤中，所述注射用水的配置量为3.0vol％～4.0vol％。
4.根据权利要求1所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，所述混合所述盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液之前，还包括：
混合甘露醇和配制量为33vol％～40vol％的注射用水，然后向溶液中充入氮气得到所述甘露醇水溶液。
5.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，真空冷冻干燥程序如下：
将所述第一溶液降温至5℃～7℃，保温50～80分钟；
然后降温至-40℃～-35℃，保温80～100分钟；
再升温至-27℃～-22℃，保温80～100分钟；
降温至-42℃～-37℃，保温110～140分钟；
升温至-27℃～-22℃，保温900～1000分钟；
升温至-18℃～-14℃，保温110～140分钟；
以0.3℃/分钟～0.4℃/分钟的速率升温至43℃～47℃，然后保温160～200分钟。
6.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，真空冷冻干燥程序如下：
用10分钟将所述第一溶液降温至6℃，并在6℃下保温60分钟；
用10分钟降温至-38℃，并在-38℃下保温90分钟；
用10分钟升温至-25℃，并在-25℃下保温90分钟；
用30分钟降温至-40℃，并在-40℃下保温120分钟；
用220分钟升温至-25℃，并在-25℃下保温960分钟；
用90分钟升温至-16℃，并在-16℃下保温120分钟；
用70分钟升温至-5℃；
用40分钟升温至5℃；
用40分钟升温至25℃；
用30分钟升温至45℃；并在45℃下维持180分钟。
7.根据权利要求1所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，所述混合所述盐酸曲马多溶液和甘露醇水溶液得到第一溶液之后，还包括：
采用盐酸水溶液调节所述第一溶液的pH值至4.0～6.0。
8.根据权利要求1所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，对所述第一溶液进行真空冷冻干燥之前还包括：采用注射用水润湿吸附剂，混合润湿的吸附剂和所述第一溶液，然后去除所述吸附剂。
9.根据权利要求1所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法，其特征在于，对所述第一溶液进行真空冷冻干燥之前还包括：采用聚醚砜滤芯对所述第一溶液除菌。
10.一种盐酸曲马多冻干粉，其特征在于，所述盐酸曲马多冻干粉采用权利要求1-9任一项所述的盐酸曲马多冻干粉的制备方法制得。
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