CN101283978A - 一种含铂类化合物的抗癌缓释凝胶注射剂 - Google Patents
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Abstract
一种抗癌缓释凝胶注射剂，包括含铂类化合物的缓释微球、两亲性嵌段共聚物、溶媒和释放调节剂；其中，两亲性嵌段共聚物和不含有机溶剂的溶媒的混合物具有温敏凝胶化特性，注射剂体内注射后可转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含药物在肿瘤局部缓慢释放数周到数月。缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物；两亲性嵌段共聚物为PLGA－PEG－PLGA共聚物，动脉、瘤内或瘤周注射能够明显降低药物的全身反应，用于实体瘤的不同阶段。铂类化合物为奈达铂、卡铂、奈达铂、顺铂、恩洛铂、奥马铂、环硫铂、皮卡铂、环戊胺铂、僧尼铂、顺螺铂、洛铂、奈达铂、异丙铂、奥沙利铂、环铂和右奥马铂等。该剂可与放射粒子合用，也可增强化疗的作用效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种含铂类化合物的抗癌缓释凝胶注射剂，属于药物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将铂类化合物和或缓释微球稳定释放于实体肿瘤局部的缓释凝胶制剂，主要为缓释凝胶注射剂，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，其中，铂类化合物部分或全部包裹于缓释微球中，缓释微球所包含的铂类化合物在肿瘤局部缓慢释放时间进一步延长至数月。
(二)背景技术
虽然治疗癌症的方法较多，但多数病人的生存状况并没有得到明显改善。癌症目前已成为危害人类健康的第一杀手。在各种治疗中，化疗仍然是常用选择之一。常规化疗虽然应用已久，其对实体肿瘤的治疗效果并不确定，其根本问题在于传统化疗不能在肿瘤部位实现有效药物浓度并维持足够的作用时间。由于化疗的效果不仅取决于药物的敏感性，药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度更为重要，而常规化疗不仅不能实现以上目标，而低剂量的不适当的化疗不仅可诱发肿瘤细胞耐药性的产生，还能刺激肿瘤的扩散及转移。
化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点，见中国专利(ZL200410035923.7；200410035926；200410035924.1；200410035927.5；200410075840；200410075839.8；ZL200410075837.9；200410036098.2；200510042430；200510042428.3；200510042434.9；2005100434800；200510043481.5)。然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性。
除此之外，已有的缓释剂突释明显，且释药周期较短，对生长缓慢的肿瘤，特别是处于G0期的细胞作用不理想。
因此，研究开发新的易于操作、环保、长效且适用广泛的缓释制剂便成为目前亟待解决的问题。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含铂类化合物的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含铂类化合物的缓释凝胶注射剂。其中的铂类化合物以微粉和或缓释微球的形式存在于缓释凝胶中，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶；流动性好不仅能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。半固态或固态凝胶，特别是缓释微球的存在，不仅能延长药物释放时间(数月)，还可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性；该抗癌药物缓释剂不仅具有好的释药特性，而且环保、刺激性小，应用方便，效果明显。
研究表明疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物具有独特的温度敏感性，在常温下为水溶液，在体温条件下可变为半固态或固态凝胶，因此可以将所含的药用成分缓慢释放。药物释放过程分两个阶段，先是缓释凝胶的降解吸收，随后是缓释微球的降解吸收。由此保障药物的释放更加平稳、缓慢。此乃本发明的主要技术特征之一。
本发明发现当疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物水溶液与一定量的铂类化合物混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5℃-25℃条件下为透明液态，在30℃-37℃左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。但此凝胶化温度受多种因素影响，其中主要是水凝胶中药物种类、药物含量、两亲性共聚物的分子量、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中单体的重量比。
本发明还发现，含铂类化合物的水凝胶可将其中的铂类化合物缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用两亲性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、铂类化合物的种类及含量。
经过大量实验研究发现，适合于本发明的聚酯可为，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)中的任意一种或多种的共聚物。上述聚酯的平均分子量可为500-30000，其中以800-20000为优选，1000-10000为最优选。
适合于本发明的上述聚酯中，以PLA和PLGA为优选，以PLGA为最优选；当选用聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)时，乳酸与羟基乙酸的重量比对控制药物释放起到重要调节作用，二者的重量比可为15-1∶1；其中以9-1∶1为优选，以5-1∶1为最优选。换言之，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为95/5到60/40(重量)，优选为75/25到40/60(重量)，以75/25到50/50(重量)为最优选。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，300-30000，但以500-20000为优选，以1000-10000为最优选。
聚乙二醇的平均分子量可为200-20000，其中以300-10000为优选，500-3000为最优选。
聚酯及聚乙二醇的嵌段构型可为，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG为优选，以PLGA-PEG-PLGA为最优选。
两亲性共聚物的平均分子量可为500-28000，其中以600-16000为优选，1000-8000为最优选；两亲性共聚物中，聚酯与聚乙二醇的重量比可为9-6∶1-4，以9-7∶1-3为优选，以9-7∶1-2为最优选，换言之，两亲性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可为5％-40％，以7％到30％为优选，以10％到25％为最优选，聚酯的重量百分比可为60％-95％，以70％到93％为优选，以75％到90％为最优选；
两亲性共聚物的凝胶化温度，即变为不流动凝胶的温度，可为30℃-38℃，以31℃-36.5℃为优选，以32℃-36℃为最优选。
缓释凝胶系统中的溶媒为灭菌后可体内注射的液体，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液，体液、组织液或各种盐配制的缓冲液，如，但不限于，磷酸盐缓冲液。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，但必须严格按照有关标准操作。
铂类化合物和或含铂类化合物微球与缓释凝胶的包装及应用取决于生产工艺和临床应用要求。铂类化合物和缓释凝胶可单独或组(混)合包装。组合包装指单独生产并分装后储存在统一个包装盒内，而混合包装指铂类化合物均匀分散于缓释凝胶中。单独或组合包装与混合包装的不同之处是，当单独或组合包装时铂类化合物在体内注射前与缓释凝胶混合，而混合包装则是在生产过程中已将铂类化合物均匀分散于缓释凝胶中，用前只需在室温下升温后直接注射。
优选的一种方式是缓释凝胶只释放含铂类化合物的缓释微球，缓释微球所用的缓释辅料以PLGA为优选。主药为含铂类化合物的缓释微球
微球制备方法的制备有多种方法，如，但不限于，复乳法、O/W法、O/O法、相分离法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法等。
1、复乳法(W/O/W法)：准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。在高速搅拌或超声震荡下注入一定浓度的药物水溶液，均匀分散，形成W/O的初乳液，将此溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到外水相中，乳化数分钟(1～30min)，形成W/O/W乳液，在温和搅拌数小时(1～10hr)，挥发有机溶剂，固化微球。将微球悬浮液离心或过滤收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后于37℃真空干燥或冷冻干燥后，粉末分装后在4℃冰箱内保存。
其中，表面活性剂可为，但不限于，司盘20；有机溶剂选自，如，单不限于，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等的一种或混合液；外水相可以是药物的饱和溶液，也可以添加0.1～10％PVA等乳化剂、1～10％氯化钠等盐类、0.001～2％吐温等表面活性剂改善成球性质。也可以加入助溶剂、明胶溶液等稳定剂提高药物包封率。
2、O/W法
准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(1000～30000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液。
将上述混悬液或溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到外水相(可以是药物的饱和溶液，也可以添加PVA等乳化剂、氯化钠等盐类、吐温等表面活性剂改善成球性质)中，乳化数分钟(1～30min)，形成O/W乳液，在温和搅拌数小时(1～10hr)，挥发有机溶剂，固化微球。将微球悬浮液离心或过滤收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后于37℃真空干燥或冷冻干燥后，粉末分装后在4℃冰箱内保存。
3、O/O法一：
准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(1000～30000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液。
将上述混悬液或溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到二氯甲烷饱和的二甲基硅油中，高速搅拌下或超声震荡数分钟(1～30min)后，投入到足够量的石油醚中，高速搅拌数分钟(1～30min)，固化微球后将微球悬浮液离心或过滤收集，洗涤数次除去外油相后，于37℃真空干燥或冷冻干燥后，粉末分装后在4℃冰箱内保存。
4、O/O法二：
准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(1000～30000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液。
将上述混悬液或溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到液体石蜡等惰性油相中，常温或加热搅拌或超声震荡数小时(1～30hr)，挥发有机溶剂，固化微球后，将微球悬浮液离心或过滤收集，洗涤数次除去外油相后，于37℃真空干燥或冷冻干燥，粉末分装后在4℃冰箱内保存。
5、相分离法：
准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(1000～30000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液。
在高速搅拌下或超声震荡下将足够量(1～10倍)的石油醚等有机溶剂缓慢加入到上述混悬液或溶液中，继续搅拌或超声震荡数十分钟(30～120min)，挥发有机溶剂，固化微球后，将微球悬浮液离心或过滤收集，洗涤数次除去外油相后，于37℃真空干燥或冷冻干燥，粉末分装后在4℃冰箱内保存。
6、喷雾干燥法：
准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(1000～30000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液。
将上述混悬液或溶液在搅拌下或超声震荡下用泵入喷雾干燥机中进行喷雾干燥。喷雾条件：进口温度50℃-70℃，出口温度约40℃。收集干燥后的微球粉末分装后在4℃冰箱内保存。
7、低温喷雾提取法：
准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(1000～30000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液。
将上述混悬液或溶液在搅拌下或超声震荡下用泵入喷雾干燥机中，通过喷雾的方法形成小液滴，在液氮中冷冻，用一低温有机共溶剂(例如，乙醇)抽提溶解聚合物的有机溶剂而得到微球。收集干燥后的微球粉末分装后在4℃冰箱内保存。
缓释凝胶注射剂的制备有多种方法，如，但不限于，溶液法、混悬法、冷冻干燥法、铸造法、专用溶媒法、微球或纳米球法。
1、溶液法：将处方量的水凝胶置于全量的溶媒中，在冰水浴中用磁力搅拌器搅拌溶解，然后加入处方量的主药，搅拌溶解，定容，分装入西林瓶中，加塞，扎盖后在-10℃保存。
2、混悬法：水凝胶的溶解过程同溶液法，然后加入处方量的主药，可适当加入助悬剂、抗氧剂和金属络合剂等其他稳定剂，搅拌使其在水凝胶中均匀的分散(控制好温度以期达到合适的黏度)，定容，搅拌均匀，分装，-10℃保存。
3、冷冻干燥法：水凝胶的溶解过程同上，然后加入适量冷冻干燥赋形剂搅拌溶解，再加入处方量的主药搅拌溶解或悬浮，定容，分装入西林瓶中，置冻干机中冷冻干燥，干燥后加塞，扎盖。样品4℃保存。
4、铸造法：将处方量的水凝胶置于全量的水中，在冰水浴中用磁力搅拌器搅拌溶解，然后加入处方量的主药单独或添加赋形剂搅拌溶解，定容，分装入聚四氟器皿中，置真空干燥箱中常温干燥，然后样品-10℃保存。
5、专用溶媒法：将水凝胶按比例溶解后直接分装，-10℃保存或者冷冻干燥(加入赋形剂)保存，在临用时升温溶解或者复溶，作为无菌分装药物粉末或者微球的专用溶媒，以达到预想的缓释结果。
6、微球或纳米球法：将水凝胶作为缓释辅料，按微球或纳米球的制备工艺，制备成水凝胶包埋药物的微球或纳米球，冷冻干燥或真空干燥，粉末分装入西林瓶中，加塞扎盖，-10℃-4℃保存。
缓释凝胶注射剂优选的另一种方式是缓释凝胶含铂类化合物和含铂类化合物的缓释微球，缓释微球所用的缓释辅料以PLGA为优选。缓释凝胶的制备方法同上，说部同的是缓释凝胶中又加入了铂类化合物微粉。铂类化合物微粉与缓释微球中铂类化合物的重量比是任意的。
缓释辅料还可为，单不限于，聚乳酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚苯丙生以及其组合物，另外还可加入释放调节剂，选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。
聚乳酸的分子量峰值为500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000；乳酸和乙醇酸共聚物的分子量峰值为1000-10000、10000-25000、25000-40000或40000-60000；聚乳醇和聚乙醇酸的重量百分比为90∶10、70-80∶20-30、60-40∶40-60、75∶25、25∶75或50∶50；聚苯丙生中CPP∶SA的重量比为50-10∶90-50。
上述方法的选用因具体情况而定，其中针对本身溶解性不能满足制剂规格要求的药物和微球优选冷冻干燥法、铸造法、微球或纳米球法；两亲性共聚物的平均分子量优选1000-8000；两亲性共聚物中聚乙二醇的重量百分比优选10％-25％；两亲性共聚物在注射性水凝胶中的含量优选15％-28％，如15％，17％，20％，23％，25％(w/w)；搅拌一般需要12小时(600转/分)，可适当加入助溶剂、抗氧化剂和金属络合剂等其他稳定剂；赋形剂可为甘露醇、右旋糖酐、明胶、山梨醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳糖、牛血清白蛋白、氯化钠、乳糖酸钙和PVPk12等，可为2.5％左右。
经多次试验发现，加入甘露醇的样品不仅成型性较好，而且复溶也较快，如果在水凝胶的精制过程中加入制剂需要量的甘露醇可以大大减少制剂制备过程中水凝胶的溶解时间。这一发现构成本发明的又一技术特征。
以上方法只是用于说明而非限制本发明。缓释凝胶注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备。然而药物的种类与含量以及两亲性共聚物的组成与单体的重量比是决定缓释凝胶注射剂的凝胶化温度和药物释放行为的关键因素，须经大量试验和创造性劳动才可获得。缓释凝胶的黏度为10cp-3000cp(5℃-30℃时)，优选100cp-2000cp(5℃-30℃时)，最优选100cp-1000cp(5℃-30℃时)。
本发明还发现，当缓释凝胶中加入甘露醇、山梨醇等物质时，凝胶化温度和药物释放速度可以发生一定程度的变化，此类可调节药物释放速度或凝胶化温度的物质称为调节剂。缓释凝胶中可加入的调节剂可为，但不限于，各种糖或盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40、土温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合。调节剂可为其它药用辅料，如但不限于，充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。其在缓释凝胶中的重量比可为0.01％-15.0％，因具体需要而定。
本发明中可用的铂类化合物很多，铂类化合物可为，但不限于，铂类化合物选自下列之一或其组合：顺铂(顺氯氨铂、DDP)、卡铂(Carboplatin，碳铂)、环铂(Cycloplatin)、庚铂(sunplatinum)、得那铂(氮烯咪胺；氮烯唑胺；甲嗪咪唑胺；达卡巴嗪)、环戊胺铂、蓝铂、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂(Enloplatin)、环硫铂(环乙二胺硫酸铂，Sulfatodiaminocy clohexane platinum，SHP)、顺螺铂(螺磺铂胺)、右奥马铂(Dexormaplatin)、异丙铂(Iproplatin)、洛铂(Lobaplatin，乐铂)、米铂(Miboplatin)、皮卡铂(picoplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司铂(Sebriplatin，briplatin)、螺铂(Spiroplatin)或折尼铂(Zeniplatin)。
以上铂类化合物以顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂为优选。
上述铂类化合物在缓释注射剂中的重量百分比可为0.01％-30％，以1％-20％为优选，1％-10％为最优选。
缓释凝胶注射剂的给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、血管栓塞、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释凝胶注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。除上述原发肿瘤外，其在大脑、中枢神经系统、脊髓、脊柱、肾脏、肾上腺、肝、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠等处的转移瘤也使本发明的适应症。
缓释凝胶注射剂可用于肿瘤切除术后，可有效控制残存瘤细胞，因而可控制术后复发；可用于各种原因不能手术切除的病人；可用于控制转移病灶，如淋巴结等；用于晚期病人；控制晚期并发症；与其抗癌药物或方法联合，如局部注射的的抗癌药物与其它途径给药的化疗药物的联合、与放疗、粒子植入内放疗或免疫治疗的联合。
铂类化合物的临床应用剂量取决于病人的具体情况，包括年龄、体重、性别、肿瘤类型、肿瘤部位、肿瘤大小及数目、治疗经历。可从0.01到800mg/kg体重，以0.1-500mg/kg为优选，0.1-200mg/kg为最优选。对于以临床可全身给药的原料药制成的缓释凝胶注射剂，其用药总量可为其静脉用药最大耐受量的数倍甚至数十倍。
本发明所制的缓释凝胶注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
(四)具体实施方式
本发明抗癌缓释凝胶注射剂可用下列方法和步骤制备：
(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液，然后加入一定量的铂类化合物和或缓释微球，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-10℃或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；
(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和铂类化合物和或缓释微球，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和铂类化合物和或缓释微球充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；
(3)先配制铂类化合物和或缓释微球制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-10℃或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；
(4)分别配制铂类化合物水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将铂类化合物水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；
(5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的铂类化合物和或缓释微球混合，然后加溶媒制成抗癌缓释凝胶注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；或
(6)将一定量的两亲性共聚物与一定量的铂类化合物和或缓释微球混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用。
以上方法中可加入0-15％的调节剂和或属性机赋形剂，如，但不限于，干露醇。
上述方法只是用于说明而非局限本发明。
实施例1.
将4、2、1和0.5g两亲性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后分别向甲、乙、丙及丁四个容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40％、20％、10％和5％水凝胶。
两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量为800-1200，占两亲性嵌段共聚物重量的20％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4∶1。
微球的制备用复乳法或O/W法制备，缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15,000-38,000，共聚物与顺铂的重量比为9∶1。
实施例2.
测定实施例1中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40％和20％的水凝胶的凝胶化温度分别为31℃(40％)和35℃(20％)，而10％和5％的水凝胶的凝胶化温度10℃-38℃下未测出。将5％缓释微球(W/W)加入水凝胶后再测定实施例1中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40％和20％的水凝胶的凝胶化温度分别为32℃(40％)和36.5℃(20％)，而10％和5％的水凝胶的凝胶化温度10℃-39℃下未测出。
实施例3.
将4、2、1和0.5g两亲性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后分别向甲、乙、丙及丁四个容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40％、20％、10％和5％水凝胶。
两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量为1200-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5∶1。
微球的制备用复乳法或O/W法制备，缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为25,000-35,000，共聚物与卡铂的重量比为7∶3。
实施例4.
测定实施例3中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40％和20％的水凝胶的的凝胶化温度分别为29℃(40％)和36℃(20％)，而10％和5％的水凝胶的凝胶化温度10℃-38℃下未测出。将5％缓释微球(W/W)加入水凝胶后再测定实施例3中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40％和20％的水凝胶的凝胶化温度分别为33℃(40％)和37.5℃(20％)，而10％和5％的水凝胶的凝胶化温度10℃-39℃下未测出。
以上试验结果表明，当凝胶水溶液浓度低于5％-10％时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30％-40％时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。当缓释微球存在时，凝胶化温度有所升高。
实施例5.
将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5∶1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25％共聚物水凝胶。然后平均分装到5个容器中(分别盛有200mg顺铂微粉和含200mg顺铂的缓释微球、100mg顺铂微粉和含100mg顺铂的缓释微球、50mg顺铂微粉和含50mg顺铂的缓释微球、10mg顺铂微粉和含10mg顺铂的缓释微球、1mg顺铂微粉和含1mg顺铂的缓释微球)，制得含20％、10％、5％、1％和0.1％顺铂的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为38.5℃、37℃、35℃、32℃和31℃。
缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为20000-30000.
实施例6.
将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5∶1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25％共聚物水凝胶。然后平均分装到5个分别盛有400、200、100、20和2mg卡铂缓释微球的容器中，制得含20％、10％、5％、1％和0.1％卡铂的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为38.5、37.5、35、33.5和32℃。
缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15000-28000.
实施例7.
测定实施例5和6的不同浓度顺铂和卡铂的小鼠体内(皮下)释药周期，结果发现20％、10％、5％、1％和0.1％顺铂体内释放的平均时间(以血液中可测到时间估计)分别为162±38、130±36、105±20、86±15和64±14天；20％、10％、5％、1％和0.1％卡铂的体内释放的平均时间分别为140±30、124±28、108±26、92±18和78±14天。
实施例8.
将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6∶1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25％共聚物水凝胶。然后平均分装到5个分别盛有400、200、100、20和2mg奥沙利铂缓释微球的容器中，制得含20％、10％、5％、1％和0.1％奥沙利铂的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为37.5、36.5、36、34.5和32℃。
缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为28000-42000。
实施例9.
将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1400，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4∶1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25％共聚物水凝胶。然后平均分装到5个分别盛有400、200、100、20和2mg奈达铂缓释微球的容器中，制得含20％、10％、5％、1％和0.1％奈达铂的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为37.5、36.5、35、34和32℃。
缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为18000-32000。
实施例10.
按照方法“(1)”制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例1-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括下列之一：
(1)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-20％奈达铂或顺铂；
(2)19％的嵌段共聚物水溶液，含0.05％-10％卡铂或庚铂；
(3)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.05％-30％环铂或蓝铂；
(4)21％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％僧尼铂或卡铂；
(5)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％恩洛铂或环硫铂；
(6)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％顺螺铂或右奥马铂；
(7)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％异丙铂或奈达铂；
(8)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.1％-25％奥马铂或司铂；
(9)19％的嵌段共聚物水溶液，含0.1％-20％洛铂或米铂；
(10)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.2％-25％奈达铂或皮卡铂；
(11)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.25％-25％螺铂或尼折铂；
(12)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.5％-25％环戊胺铂；
(13)23％的嵌段共聚物水溶液，含0.75％-25％奥沙利铂；
(14)22％的嵌段共聚物水溶液，含1％-28％环丙胺铂；
(15)18％的嵌段共聚物水溶液，含1％-15％顺铂；
(16)25％的嵌段共聚物水溶液，含1％-18％奈达铂或顺铂；
(17)20％的嵌段共聚物水溶液，含5％-15％恩洛铂或顺螺铂；
(18)22％的嵌段共聚物水溶液，含1％-10％顺螺铂；
(19)23％的嵌段共聚物水溶液，含1％-15％卡铂或奈达铂；或
(20)25％的嵌段共聚物水溶液，含1％-10％乙二胺丙二酸铂。
上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为微粉，其凝胶化温度为32℃-36.5℃，动物体内释放时间为4-8周。当凝胶水溶液浓度低于5％-12％时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30％-40％时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。
以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1000，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5∶1。
实施例11
按照方法“(1)”制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例1-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括下列之一：
(1)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-20％奈达铂或顺铂；
(2)19％的嵌段共聚物水溶液，含0.05％-10％卡铂或庚铂；
(3)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.05％-30％环铂或蓝铂；
(4)21％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％僧尼铂或卡铂；
(5)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％恩洛铂或环硫铂；
(6)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％顺螺铂或右奥马铂；
(7)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％异丙铂或奈达铂；
(8)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.1％-25％奥马铂或司铂；
(9)19％的嵌段共聚物水溶液，含0.1％-20％洛铂或米铂；
(10)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.2％-22％奈达铂或皮卡铂；
(11)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.25％-25％螺铂或尼折铂；
(12)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.5％-25％环戊胺铂；
(13)23％的嵌段共聚物水溶液，含0.75％-25％或顺螺铂；
(14)22％的嵌段共聚物水溶液，含1％-28％顺铂；
(15)18％的嵌段共聚物水溶液，含1％-15％顺铂；
(16)25％的嵌段共聚物水溶液，含1％-18％奈达铂或顺铂；
(17)20％的嵌段共聚物水溶液，含5％-15％恩洛铂或顺螺铂；
(18)22％的嵌段共聚物水溶液，含1％-10％顺螺铂；
(19)23％的嵌段共聚物水溶液，含1％-15％卡铂；或
(20)25％的嵌段共聚物水溶液，含1％-10％奈达铂。
上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为缓释微球，其凝胶化温度为32℃-38.5℃，动物体内释放时间为6-14周，较微粉凝胶注射剂释药时间明显延长。当凝胶水溶液浓度低于5％-12％时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30％-40％时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。
以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的20％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6∶1。
缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15,000-38,000。
实施例12.
按照方法“(1)”制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例1-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂的含药浓度、成分组成和重量百分比如下：
(1)0.1％奈达铂或顺铂，由1mg奈达铂或顺铂、300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；
(2)1％卡铂或庚铂，由10mg卡铂或庚铂、280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成；
(3)2％环铂或蓝铂，由20mg环铂或蓝铂、250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成；
(4)4％顺铂或奈达铂，由40mg顺铂或奈达铂、230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水；
(5)5％恩洛铂或环硫铂，由50mg恩洛铂或环硫铂、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；
(6)7％顺螺铂，由70mg 顺螺铂、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul生理盐水；
(7)0.5％异丙铂，由5mg异丙铂、280mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和700ul注射用水；
(8)0.1％司铂，由1mg司铂、260mg两亲性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸馏水；
(9)0.3％米铂，由3mg米铂、230mg两亲性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理盐水；
(10)0.5％奈达铂或奥沙利铂，由5mg奈达铂或奥沙利铂、200mg两亲性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水；
(11)0.8％螺铂或尼折铂，由8mg螺铂或尼折铂、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液；
(12)1％环戊胺铂，由10mg环戊胺铂、200mg两亲性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理盐水；
(13)1.25％顺铂，由12.5mg顺铂、230mg两亲性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理盐水；
(14)1.5％卡铂，由15mg卡铂、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水；
(15)2％卡铂，由20mg卡铂、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；
(16)5％奈达铂或顺铂，由50mg奈达铂或顺铂、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理盐水。
(17)10％恩洛铂或顺螺铂，由100mg恩洛铂或顺螺铂、230mg两亲性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理盐水；
(18)15％司铂，由150mg司铂、230mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水；
(19)20％顺铂或卡铂，由200mg顺铂或卡铂、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液；或
(20)25％奈达铂或奥沙利铂，由250mg奈达铂或奥沙利铂、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水。
上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为药物微粉和缓释微球，其凝胶化温度为32℃-37.5℃，动物体内释放时间为5-14周。当凝胶水溶液浓度低于5％-12％时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30％-40％时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。
缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15000-38000。
以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1300-1500，占两亲性嵌段共聚物重量的20％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4∶1。
实施例13.
按照方法“(1)”制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例1-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括如下含药浓度、成分组成和重量百分比：
(1)1％奈达铂或顺铂，由10mg奈达铂或顺铂、300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；
(2)5％卡铂或庚铂，由50mg卡铂或庚铂、280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成；
(3)5％环铂或蓝铂，由50mg环铂或蓝铂、250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成；
(4)8％顺铂或卡铂，由80mg 顺铂或卡铂、230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水；
(5)10％恩洛铂或环硫铂，由100mg恩洛铂或环硫铂、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；
(6)2％顺螺铂，由20mg顺螺铂、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul生理盐水；
(7)5％异丙铂，由50mg异丙铂、280mg两亲性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水；
(8)2％司铂，由20mg司铂、260mg两亲性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸馏水；
(9)3％米铂，由30mg米铂、230mg两亲性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理盐水；
(10)2.5％奈达铂或奥沙利铂，由25mg奈达铂或奥沙利铂、200mg两亲性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水；
(11)5％螺铂或尼折铂，由20mg螺铂或尼折铂、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液；
(12)5％环戊胺铂，由50mg环戊胺铂、200mg两亲性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理盐水；
(13)5％顺铂，由50mg顺铂、230mg两亲性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理盐水；
(14)5％卡铂，由50mg卡铂、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水；
(15)8％顺铂或卡铂，由80mg 顺铂或卡铂、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；
(16)10％奈达铂或顺铂，由100mg奈达铂或顺铂、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理盐水。
(17)2％恩洛铂或顺螺铂，由20mg恩洛铂或顺螺铂、230mg两亲性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理盐水；
(18)5％司铂，由50mg司铂、230mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水；
(19)15％顺铂或卡铂，由150mg顺铂或卡铂、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液；或
(20)20％奈达铂或奥沙利铂，由200mg奈达铂或奥沙利铂、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水。
研究表明，上述抗癌缓释凝胶注射剂的主药为微球，其凝胶化温度为34℃-37.5℃，动物体内释放时间为6-12周。
以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1300-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6∶1。缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为50/50(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15000-38000。
抗癌缓释凝胶注射剂的治疗效果可通过如下试验和治疗实施例进一步说明：
实施例14
以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分成4组，分别瘤内注射0.1ml实施例5中的含20％、10％、0.1％和0.05％顺铂的抗癌缓释凝胶注射剂。每天测定肿瘤体积，结果表明，顺铂抗癌缓释凝胶注射剂可显著抑制肿瘤生长，其抑瘤作用呈明显剂量依赖性。20％浓度仍然安全。瘤内注射缓释凝胶注射剂操作最方便、容易。
实施例15
以大白鼠为试验对象，将2×105个甲状腺腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分成4组，分别瘤内注射0.5ml实施例6中的含20％、10％、0.1％和0％卡铂的抗癌缓释凝胶注射剂。每天测定肿瘤体积，结果表明，卡铂抗癌缓释凝胶注射剂可显著抑制肿瘤生长，其抑瘤作用呈明显剂量依赖性。20％浓度仍然安全。瘤内注射缓释凝胶注射剂的效果好、操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。
实施例16、含铂类化合物缓释凝胶注射剂的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长20天后将其分为以下11组(见表1)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，药物选自实施例10，经瘤内注射。剂量均为0.1ml，相当于5mg-25mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤体积(cm3) | P值 |
| 1(5) | 对照 | 48±10 | |
| 2(5) | 1％顺铂 | 36±8.2 | ＜0.05 |
| 3(5) | 5％顺铂 | 32±6.0 | ＜0.01 |
| 4(5) | 10％顺铂 | 26±5.2 | ＜0.01 |
| 5(6) | 15％顺铂 | 18±3.8 | ＜0.01 |
| 6(5) | 5％卡铂 | 36±6.2 | ＜0.01 |
| 7(5) | 10％卡铂 | 30±6.2 | ＜0.001 |
| 8(5) | 25％卡铂 | 20±4.8 | ＜0.001 |
| 9(5) | 20％奥沙利铂 | 28±4.4 | ＜0.001 |
| 10(5) | 20％顺铂 | 20±4.0 | ＜0.001 |
| 11(5) | 20％卡铂 | 22±4.8 | ＜0.001 |
以上结果表明，铂类化合物缓释凝胶注射剂在该浓度下对胰腺肿瘤肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，且呈明显量效关系。
实施例17、铂类化合物缓释凝胶注射剂的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下11组(见表2)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释凝胶注射剂选自实施例10，经瘤内放置。铂类化合物剂量均为0.2ml/只，相当于0.25mg-12.5mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。
表2
以上结果表明，所用铂类化合物缓释凝胶注射剂在该浓度时对多肝癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，且呈明显量效关系。
实施例18、铂类化合物缓释剂的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下11组(见表3)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释凝胶注射剂来自实施例10(微粉)和11(微球)，经瘤内放置。铂类化合物剂量均为0.25ml/只，相当于12.5mg-20mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较肿瘤抑制率(见表3)。
表3
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(5) | 对照 | - | |
| 2(5) | 5％顺铂(微粉) | 50 | ＜0.05 |
| 3(5) | 5％顺铂(微球) | 56 | ＜0.01 |
| 4(5) | 5％卡铂(微粉) | 50 | ＜0.05 |
| 5(5) | 5％卡铂(微球) | 68 | ＜0.01 |
| 6(5) | 5％奈达铂(微粉) | 62 | ＜0.05 |
| 7(5) | 5％奈达铂(微球) | 70 | ＜0.01 |
| 8(5) | 5％庚铂(微粉) | 54 | ＜0.05 |
| 9(5) | 5％庚铂(微球) | 60 | ＜0.01 |
| 10(5) | 8％奥沙利铂(微粉) | 58 | ＜0.05 |
| 11(5) | 8％奥沙利铂(微球) | 70 | ＜0.01 |
以上结果表明，所用铂类化合物缓释凝胶注射剂在该浓度时对多胃癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，其中微球较微粉效果更好。
实施例19、铂类化合物缓释剂的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肾癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下11组(见表4)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射来自实施例10(微粉)和11(微球)和12(微粉和微球)，经瘤内放置。铂类化合物剂量均为0.25ml/只，相当于12.5mg-20mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较肿瘤抑制率(见表4)。
表4
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(5) | 对照 | - | |
| 2(5) | 5％顺铂(微粉) | 38 | ＜0.05 |
| 3(5) | 5％顺铂(微球) | 44 | ＜0.05 |
| 4(5) | 5％顺铂(微粉和微球) | 60 | ＜0.01 |
| 5(5) | 2％卡铂(微粉) | 46 | ＜0.05 |
| 6(5) | 2％卡铂(微球) | 56 | ＜0.01 |
| 7(5) | 2％卡铂(微粉和微球) | 62 | ＜0.001 |
| 8(5) | 25％奥沙利铂(微粉) | 64 | ＜0.01 |
| 9(5) | 25％奥沙利铂(微球) | 70 | ＜0.01 |
| 10(5) | 25％奥沙利铂(微粉和微球) | 84 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物缓释凝胶注射剂在该浓度时对肾癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，其中微球较微粉效果较更好，微粉和微球最好。
进一步研究发现，所用铂类化合物缓释凝胶注射剂对直肠结肠癌、卵巢癌、脑肿瘤、膀胱癌等肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用
总之，所用铂类化合物缓释凝胶注射剂对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用。治疗效果与剂量成正比。其中，含微球或微球和微粉的缓释凝胶注射剂较单纯微粉为好。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。
Claims (10)
1.一种含铂类化合物的抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于抗癌缓释凝胶注射剂在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含铂类化合物在肿瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；抗癌缓释凝胶注射剂的黏度为10cp-3000cp(5℃-30℃时)，由抗癌有效量的铂类化合物、两亲性嵌段共聚物、溶媒和一定量的药物释放调节剂组成；
其中，铂类化合物部分或全部包裹于缓释微球中，铂类化合物在抗癌缓释凝胶注射剂中的重量百分比为0.005％-40％；溶媒为灭菌后可体内注射的水溶液，选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液，体液、组织液、缓冲液或磷酸盐缓冲液。其中，溶媒在两亲性嵌段共聚物与溶媒组成的水凝胶中的百分比为60％-99％。
2.根据权利要求1所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于缓释微球由一下成分组成：
铂类化合物 1％-40％
缓释辅料 60％-99％
药物释放调节剂 0-5％
以上为重量百分比，总量为100％。
缓释辅料选自聚苯丙生、聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物，
其中，
聚苯丙生中CPP∶SA的重量比为50-10∶90-50；
聚乳酸的分子量峰值为500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000；
乙交酯丙交酯共聚物的分子量峰值为1000-10000、10000-25000、25000-40000或40000-60000，乙交酯丙交酯的重量百分比为90∶10、70-80∶20-30、60-40∶40-60、75∶25、25∶75或50∶50。
3.根据权利要求1和2所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于铂类化合物选自顺铂、卡铂、环铂、庚铂、得那铂、环戊胺铂、蓝铂、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、皮卡铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂或折尼铂之一或其组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于两亲性嵌段共聚物由聚乙二醇和聚酯组成：其中，聚酯及聚乙二醇的嵌段构型选自聚乳酸聚乙二醇聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇；聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量选自500-5000、5000-20000、20000-30000，乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯与丙交酯的摩尔比选自10-15∶1、5-10∶1、或1-5∶1；聚乙二醇的平均分子量选自200-2000、2000-10000、10000-20000；
聚乙二醇和聚酯的重量比选自1-5∶5-9。
5.根据权利要求1和2所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所用的药物释放调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合；药物释放调节剂在缓释凝胶注射剂的重量百分比为0-15％。
6.根据权利要求1所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所述抗癌缓释凝胶注射剂的制备方法选自下列之一：
(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液，然后加入一定量的铂类化合物，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-10℃或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；
(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和铂类化合物，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和铂类化合物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；
(3)先配制铂类化合物制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-10℃或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；
(4)分别配制铂类化合物水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将铂类化合物水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；
(5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的铂类化合物混合，然后加溶媒制成抗癌缓释凝胶注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；或
(6)将一定量的两亲性共聚物与一定量的铂类化合物混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用。
以上方法中可加入0-15％的调节剂。
7.根据权利要求1所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所述抗癌缓释凝胶注射剂含有下列成分之一：
(1)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-20％奈达铂或顺铂；
(2)19％的嵌段共聚物水溶液，含0.05％-10％卡铂或庚铂；
(3)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.05％-30％环铂或蓝铂；
(4)21％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％僧尼铂或卡铂；
(5)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％恩洛铂或环硫铂；
(6)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％顺螺铂或右奥马铂；
(7)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.01％-25％异丙铂或奈达铂；
(8)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.1％-25％奥马铂或司铂；
(9)19％的嵌段共聚物水溶液，含0.1％-20％洛铂或米铂；
(10)18％的嵌段共聚物水溶液，含0.2％-22％奈达铂或皮卡铂；
(11)20％的嵌段共聚物水溶液，含0.25％-25％尼折铂；
(12)22％的嵌段共聚物水溶液，含0.5％-25％环戊胺铂；
(13)23％的嵌段共聚物水溶液，含0.75％-25％顺铂；
(14)22％的嵌段共聚物水溶液，含1％-28％卡铂；
(15)18％的嵌段共聚物水溶液，含1％-15％顺铂；
(16)25％的嵌段共聚物水溶液，含1％-18％奈达铂或顺铂；
(17)20％的嵌段共聚物水溶液，含5％-15％恩洛铂或顺螺铂；
(18)22％的嵌段共聚物水溶液，含1％-10％顺螺铂；
(19)23％的嵌段共聚物水溶液，含1％-15％卡铂；或
(20)25％的嵌段共聚物水溶液，含1％-10％奈达铂。
上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为缓释微球，其凝胶化温度为33℃-38.5℃，动物体内释放时间为6-14周，两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的20％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4∶1；缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15000-38000。
8.根据权利要求1所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所述抗癌缓释凝胶注射剂含有下列成分之一：
(1)0.1％奈达铂或顺铂，由1mg奈达铂或顺铂、300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；
(2)1％卡铂或庚铂，由10mg卡铂或庚铂、280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成；
(3)2％环铂或蓝铂，由20mg环铂或蓝铂、250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成；
(4)4％顺铂或奈达铂，由40mg顺铂或奈达铂、230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水；
(5)5％恩洛铂或环硫铂，由50mg恩洛铂或环硫铂、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；
(6)7％顺螺铂，由70mg顺螺铂、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul生理盐水；
(7)0.5％异丙铂，由5mg异丙铂、280mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和700ul注射用水
(8)0.1％司铂，由1mg司铂、260mg两亲性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸馏水；
(9)0.3％米铂，由3mg米铂、230mg两亲性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理盐水；
(10)0.5％奈达铂或奥沙利铂，由5mg奈达铂或奥沙利铂、200mg两亲性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水；
(11)0.8％螺铂或尼折铂，由8mg螺铂或尼折铂、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液；
(12)1％环戊胺铂，由10mg环戊胺铂、200mg两亲性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理盐水；
(13)1.25％顺铂，由12.5mg顺铂、230mg两亲性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理盐水；
(14)1.5％卡铂，由15mg卡铂、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水；
(15)2％卡铂，由20mg卡铂、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；
(16)5％奈达铂或顺铂，由50mg奈达铂或顺铂、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理盐水；
(17)10％恩洛铂或顺螺铂，由100mg恩洛铂或顺螺铂、230mg两亲性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理盐水；
(18)15％司铂，由150mg司铂、230mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水；
(19)20％顺铂或卡铂，由200mg顺铂或卡铂、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液；或
(20)25％奈达铂或奥沙利铂，由250mg奈达铂或奥沙利铂、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水。
上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为药物微粉和缓释微球，其凝胶化温度为32℃-37.5℃，动物体内释放时间为5-14周；缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15000-38000；两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物聚乙二醇乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1300-1500，占两亲性嵌段共聚物重量的20％。
9.根据权利要求8所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6∶1。
10.根据权利要求8所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所述缓释凝胶注射剂用于制备治疗起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤的抗癌注射剂。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109276538A (zh) * | 2018-10-01 | 2019-01-29 | 嘉兴德扬生物科技有限公司 | 一种光热响应载药水凝胶的设计合成方法 |
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| WO2022134407A1 (zh) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | 成都纽瑞特医疗科技股份有限公司 | 一种放射性炭微球注射剂及制备方法和用途 |
-
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109276538A (zh) * | 2018-10-01 | 2019-01-29 | 嘉兴德扬生物科技有限公司 | 一种光热响应载药水凝胶的设计合成方法 |
| WO2021042778A1 (zh) * | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 苏州百迈生物医药有限公司 | 一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物 |
| WO2022134407A1 (zh) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | 成都纽瑞特医疗科技股份有限公司 | 一种放射性炭微球注射剂及制备方法和用途 |
| CN113633631A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-11-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 米铂脂质体在抗耐药性肿瘤的应用 |
| CN113633631B (zh) * | 2021-06-17 | 2022-08-09 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 米铂脂质体在抗耐药性肿瘤的应用 |
| CN114469851A (zh) * | 2022-02-17 | 2022-05-13 | 乐普药业股份有限公司 | 一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法 |
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