CN102964339A - 拉帕替尼的新药用盐 - Google Patents
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Abstract
拉帕替尼的新药用盐，如图所示
Description
技术领域
本发明为拉帕替尼的新药用盐，属于医药技术领域。
背景技术
二甲苯磺酸拉帕替尼于2007年3月13日由美国食品药物管理局所核准上市。目前核准的适应症为与卡培他滨合并治疗晚期或是转移性乳癌，而乳癌患者必须以先经过其他第一线药物治疗且失败。
拉帕替尼的特殊性在于已经接受过其他化疗药物治疗的病患并不会对其产生交叉抗药性，以及可以有效的减缓乳癌的疾病进展。目前还有许多其他临床实验正在进行以研究拉帕替尼对于其他癌症的治疗效果。
拉帕替尼为酪胺酸激酶抑制剂主要作用于上皮细胞生长因子受体（EGFR）。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。拉帕替尼能阻断EGFR，可以有效的截断酪胺酸激酶对其下游信号传递，进而终止癌细胞的快速增生。大约20至30％的乳癌病患有第一及第二型受体过度表现，因此拉帕替尼可以有效的减缓癌症的进展。
发明内容
拉帕替尼的新药用盐，相比二甲苯磺酸盐，新发明的盐在溶解性和疗效上均有所提高如下式所示，
x=1、2、3
n=0、0.5、1、1.5、2、2.5、3
R=草酸、马来酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丙二酸、葡萄糖酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丙酮酸、羟基丁酸、己二酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸。
本发明还提供了所述化合物的制备方法。
本发明还提供了包括上述化合物的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。本发明的药物组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、散剂、注射剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：颗粒剂、片剂、胶囊剂、缓释片等，更优选的是片剂。
在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明还包括了述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
具体实施方式
实施例1：
拉帕替尼二草酸盐的合成（x=2）
将4g拉帕提尼加入于40mL四氢呋喃中，加热至65~70°C溶清，加入1.3g草酸，保温搅拌1小时后，降温至室温搅拌1小时。过滤，所得固体真空干燥后得到4g拉帕替尼二草酸盐。
实施例2：
拉帕替尼柠檬酸盐的合成（x=1）
将1g拉帕替尼加入到40mL四氢呋喃中，加入0.66g草酸，加热至60°C搅拌30分钟后，降温到室温搅拌3小时。过滤，收集所得固体，用四氢呋喃洗，真空干燥后得到0.79g拉帕替尼柠檬酸盐。
实施例3：
拉帕替尼二马来酸盐的合成（x=2）
3g拉帕替尼加入到90mL乙酸乙酯中，加热回流，加入1.52g L-马来酸，降温至室温搅拌过夜。过滤，收集所得固体，用乙酸乙酯洗，真空干燥后得到拉帕替尼二马来酸盐3.7g。
实施例4：
拉帕替尼二氢溴酸盐的合成（x=2）
将5g拉帕替尼溶解于54mL四氢呋喃和6mL水混合液中，加入48%氢溴酸水溶液1.9mL，并补加20mL四氢呋喃。反应液控温60℃搅拌30分钟后，降温至室温搅拌过夜。过滤，收集所得固体，用四氢呋喃洗，真空干燥后得到拉帕替尼二氢溴酸盐6.3g。
实施例5药效对比实验
实验动物：BALB/c小鼠，sPF级，雌性，鼠龄5-6周龄，体重18～20克。，饲料、饮水、垫料均经高压蒸汽灭菌121度。20min取出垫料再放人电热鼓风干燥箱干燥后使用受试药物：阳性对照药：二甲苯磺酸拉帕替尼（0）、二草酸拉帕替尼（A）、柠檬酸拉帕替尼（B）、二马来酸拉帕替尼（C）、二氢溴酸拉帕替尼（D）。阴性对照组：蒸馏水。
乳腺癌细胞株：乳腺癌细胞株来源于BALB/c小鼠自发性乳腺癌。
实验方法：
(1)荷瘤鼠模型的建立：将乳腺癌细胞2×l07，细胞悬液接种小鼠乳垫，待小鼠乳垫处肿瘤长到直径为1cm大小时开始给药。
(2)分组：给药组：各5只，每日用拉帕替尼液灌胃，0.4m1/只，每日1次，连续20天：对照组：5只，每日用蒸馏水灌胃，O.4ml，只，每日1次，连续20天。
观察指标：
(1)测量体重与肿瘤大小
给药前称小鼠体重并测量肿瘤大小，给药后每周量体重，测肿瘤大小两次；小鼠死亡当天或最后一次给药次日处死荷瘤鼠，称体重，测量肿瘤大小，计算肿瘤体积。
肿瘤体积：V=Л/6×a×b×c(a、b、c为肿瘤的长，宽、高)
(2)计算抑瘤率
抑瘤率=（空白对照瘤块重-给药组瘤块重）/空白对照瘤块重×100%
实验结果：
（1）各组小鼠肿瘤大小的比较
各组肿瘤随存活时间的增长而增大，但给药组肿瘤增长明显小于对照组，存在非常显著的差异。各给药组之间，本发明所述的二氢溴酸拉帕替尼、二草酸拉帕替尼、柠檬酸拉帕替尼、二马来酸拉帕替尼组肿瘤增长要小于二甲苯磺酸拉帕替尼，提示抗肿瘤活性有所提高。以实验结束时差异最为显著。
表1各组小鼠肿瘤大小的比较（cm3）
(2)各组肿瘤重量的比较
给药后第28天处死荷瘤鼠，给药组与对照组肿瘤比较有显著性差异，结果表明各给药组不仅能抑制肿瘤生长大小，而且能抑制肿瘤重量的增加。
表2各组小鼠肿瘤重量的比较
Claims (4)
1.拉帕替尼的新药用盐，如下式所示
x=1、2、3
n=0、0.5、1、1.5、2、2.5、3
R=草酸、马来酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丙二酸、葡萄糖酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丙酮酸、羟基丁酸、己二酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸。
2.权利要求1所述化合物的制备方法。
3.以权利要求1所述化合物为活性成分的药用组合物。
4.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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2012
- 2012-11-19 CN CN2012104693630A patent/CN102964339A/zh active Pending
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