CN102247319A - 一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种药物组合物，尤其是涉及一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法，该药物组合物含有以下成分：胸腺法新、甘露醇、山梨醇，其重量比为16∶25～75∶25～75，经加工制成注射液或冻干粉针剂，有良好的药物稳定性。

Description

一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种胸腺法新药用组合物，该组合物可以制备成注射液或经冻干后制成注射用胸腺法新，有着良好的药物稳定性。
背景技术：
胸腺法新(Thymalfasin)，也称之为胸腺肽α1、胸腺素α1，其多肽序列为：N-Acceyl-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu.-Ala-Glu-Asn-OH，分子式为：C129H215N33O35，分子量为：3108.28。
注射用胸腺法新是由SciClone Pharmaceuticals International公司开发的用于治疗乙肝和提高免疫力的药物，商品名为ZADAXIN，国产有和日等注射用胸腺法新上市。注射用胸腺法新在2～8℃保存的条件下，进口标准JX19990203和2010年版中国药典规定其有关物质的总量不得超过4％，单个杂质不得超过2％。注射用胸腺法新在生产环节上，需要使用2～8℃的水来配置灌装液才能保证其配液环节不产生大量的有关物质；在流通环节需要冷链运输，才能保证其有关物质不超出标准的规定。
中国专利200610020134.5提供一种胸腺肽α1注射液，它包含约0.02％～约1.0％(W/V)胸腺肽α1、约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂、约0.5％～约5.0％(W/V)等等渗调节剂、约0.5％～约5.0％(W/V)稳定剂，所述注射液的pH为5.0～7.5。所述的缓冲剂选自磷酸氢二纳、氢氧化纳、碳酸纳和氨水，优选缓冲剂为磷酸氢二纳，所述的缓冲剂可单独使用或联合使用。所述的等渗调节剂选自选自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物选自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘泊、木糖醇和聚乙二醇；优选等渗调节剂为甘露醇，所述的等渗调节剂可单独使用或联合使用。所述的稳定剂选自甘氨酸、谷氨酸、醋酸铵，优选稳定剂为甘氨酸，所述的稳定剂可单独使用和或联合使用。所述的抗微生物防腐剂选自间甲酚等，优选抗微生物防腐剂为间甲酚，所述的抗微生物防腐剂可单独使用或联合使用。该专利的稳定性数据显示，在为期一年的稳定性考察后，其有关物质增加0.5％。并且实例四中引入了新的辅料即抑菌剂间甲酚，对于生产冻干制剂没有必要。
中国专利200920173438公开了一种胸腺法新的液体药用组合物，即稳定的可供皮下注射的pH5.5～7.5为胸腺肽α1注射液可以通过下面的处方制得：
Figure BDA0000080723710000021
上述处方中的甘露醇作为等渗调节剂使用，市售进口的注射用胸腺法新(日达仙)与上述处方基本相同。
刘锐等人发表的文献《温度、pH值及稳定剂对胸腺素α1稳定性的影响》(中国药学杂志，2006.第四卷第四期：159～160)公开了温度和pH值是影响胸腺素α1水溶液稳定性的两个重要因素。药物在制备成制剂时注意低温贮藏；在中性和弱酸性的环境中稳定性良好；处在强酸或强碱的条件下，其稳定性差，作为胸腺素α1的稳定剂，质量分数为5％的甘露醇对此肽的保护作用明显优于人血白蛋白、Tween80和PEG4000。该文献未指出甘露醇与其他多元醇联合作为稳定剂的方案和试验数据。同时，文献数据显示，在采用文献所述的方案30天的稳定性考察，胸腺法新(胸腺肽α1)的含量下降较大(有关物质增加)，而胸腺法新制剂的有效期一般为2年，可以预见在有效期内该文献的方案不可能符合2010年版胸腺法新规定的有关物质和含量项下的指标。
我们惊喜的发现，采用一定比例的甘露醇和山梨醇组合与pH值为4.0的0.01M醋酸-醋酸钠缓冲溶液形成的的药用组合物可以获得更为稳定的胸腺法新的药物制剂处方，并且制成胸腺法新冻干粉针制剂的性状和有关物质的指标均优于专利200610020134.5描述的配方，同时优于进口上市的日达仙。该处方也不同于文献《温度、pH值及稳定剂对胸腺素α1稳定性的影响》中采用单一的甘露醇作为稳定剂和等渗调节剂的在pH4.0条件下制备的制剂。
因此本发明的目的在于开发一种新的胸腺法新的药用组合物，使其能够在相同生产和运输条件下产生更少的杂质，稳定性更强，同时减少药物的不良反应。
发明内容：
本发明的目的是提供一种更为稳定的注射用胸腺法新和胸腺法新的药用组合物。
具体而言，本发明的含有胸腺法新的药物组合物，含有胸腺法新、甘露醇、山梨醇，其重量比为16∶25～75∶25～75。
优选的本发明的药物组合物，胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶50∶50。
优选的本发明的药物组合物，胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶25∶25。
优选的本发明的药物组合物，胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶25∶50。
优选的本发明的药物组合物，胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶50∶75。
优选的本发明的药物组合物，胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶75∶75。
优选的本发明的药物组合物，用0.01M醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH值为3.8-4.2，最优选的pH值为4.0。
本发明的药物组合物可以制成注射液或冻干粉针。
本发明的药物组合物，其注射液采用以下方法制备：将上述处方量的胸腺法新、甘露醇、山梨醇用水溶解，调节pH值为3.8-4.2，得到水溶液，灌装入管制注射剂瓶，全压塞，轧盖即得。
本发明的药物组合物，其冻干粉针制剂采用以下方法制备：上述处方量的胸腺法新、甘露醇、山梨醇用水溶解，调节pH值为3.8-4.2，得到水溶液，灌装入管制注射剂瓶，全部转移至冻干机后，按设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-45℃，-45℃预冻4小时，待冷肼温度降至-45℃再抽真空，抽真空至8-10Pa，经1小时升温至-2℃，观察制品的冰晶消失情况，待冰晶完全消失后保持3小时，再经1小时升温至35℃，全压塞，轧盖即得。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。
液体组合物的稳定性对比研究
对比研究采用专利200610020134.5描述的实施例5公布的配方同法制成胸腺法新注射液，与本发明实施例1-5中制成的胸腺法新注射液进行稳定性考察，根据中国药典规定加速实验条件，已知胸腺法新对热不稳定，须在2-8℃条件下保存，故采用25℃作为加速实验的条件，考察6个月。
检测方法：2010中国药典胸腺法新原料药的质量标准中规定的有关物质的测定方法。
表1胸腺法新注射液加速实验察(6个月)的有关物质变化情况
Figure BDA0000080723710000041
通过上述为期6个月的加速实验的条件下，在液体环境下，采用本发明实例的配方制得的胸腺法新注射液的有关物质下降程度均优于专利200610020134.5描述的实施例5制得的胸腺法新注射液。
固体组合物的稳定性对比研究
对比研究采用专利200610020134.5描述的实施例5公布的配方制得胸腺法新注射液，按照本发明实施例1-5中采用的的冻干过程同法制成注射用胸腺法新，与本发明实施例1-5中制成的注射用胸腺法新，以及市售的ZADAXIN(日达仙)在25℃条件下进行加速实验。
检测方法：2010中国药典注射用的质量标准中规定的性状、有关物质的测定方法。
表2胸腺法新冻干粉针0月外形状检查结果
  编号   0月
  专利200610020134.5描述的实施例5   白色颗粒状，有萎缩，不成形。
  实施例1   白色块状物，有萎缩。
  实施例2   白色块状物，有萎缩。
  实施例3   白色块状物，外形饱满，无萎缩。
  实施例4   白色块状物，外形饱满，无萎缩。
  实施例5   白色块状物，外形饱满，无萎缩。
  市售日达仙(注射用胸腺法新)   白色块状物，外形饱满，无萎缩。
分析专利200610020134.5描述的实施例5的性状不符合规定的原因在于其赋形剂用量过少，甘氨酸没有赋形作用，且干扰了其冻干过程中赋形剂的成型过程。实施例1和2的处方中的甘露醇作为冻干粉针制剂其赋形剂同样在有山梨醇干扰情况下，赋形作用不明显。而实施例3-5则外形饱满。
表3胸腺法新冻干粉针加速实验察(6个月)的有关物质变化情况
Figure BDA0000080723710000051
通过上述为期6个月的加速实验的条件下，在液体环境下，采用本发明实例的配方制得的注射用胸腺法新的有关物质下降程度均优于专利200610020134.5描述的实施例5制得的注射用胸腺法新和市售进口的日达仙。
具体实施方式
胸腺法新原料药为海南中和药业有限公司市售原料药，纯度99.2％。以下实施例是为了说明本发明而非限制本发明，任何符合本发明的实质的技术方案和工艺均属于本发明的保护范围。
实施例1：
Figure BDA0000080723710000052
取上述液体组合物500ml，分装，冻干，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖后制成含有胸腺法新的冻干粉针剂500支。
另取述液体组合物500ml，分装，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖，制成胸腺法新注射液500支。
实施例2：
Figure BDA0000080723710000061
取上述液体组合物500ml，分装，冻干，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖后制成含有胸腺法新的冻干粉针剂500支。
另取述液体组合物500ml，分装，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖，制成胸腺法新注射液500支。
实施例3：
Figure BDA0000080723710000062
取上述液体组合物500ml，分装，冻干，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖后制成含有胸腺法新的冻干粉针剂500支。
另取述液体组合物500ml，分装，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖，制成胸腺法新注射液500支。
实施例4：
Figure BDA0000080723710000063
Figure BDA0000080723710000071
取上述液体组合物500ml，分装，冻干，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖后制成含有胸腺法新的冻干粉针剂500支。
另取述液体组合物500ml，分装，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖，制成胸腺法新注射液500支。
实施例5：
Figure BDA0000080723710000072
取上述液体组合物500ml，分装，冻干，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖后制成含有胸腺法新的冻干粉针剂500支。
另取述液体组合物500ml，分装，加溴化丁基胶塞，轧铝塑组合盖，制成胸腺法新注射液500支。

Claims (10)

1.一种含有胸腺法新的药物组合物，其特征在于，含有以下成分：
胸腺法新、甘露醇、山梨醇，其重量比为16∶25～75∶25～75。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有以下成分：
胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶50∶50。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有以下成分：
胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶25∶25。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有以下成分：
胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶25∶50。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有以下成分：
胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶50∶75。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有以下成分：
胸腺法新、甘露醇、山梨醇重量比为16∶75∶75。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于，其溶液用0.01M醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH值至3.8-4.2。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于是注射液或冻干粉针。
9.权利要求1-6任意一项药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将胸腺法新、甘露醇、山梨醇用水溶解，调节pH值为3.8-4.2，得到水溶液，灌装入管制注射剂瓶，全压塞，轧盖即得。
10.权利要求1-6任意一项药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将胸腺法新、甘露醇、山梨醇用水溶解，调节pH值为3.8-4.2，得到水溶液，灌装入管制注射剂瓶，全部转移至冻干机后，按设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-45℃，-45℃预冻4小时，待冷肼温度降至-45℃再抽真空，抽真空至8-10Pa，经1小时升温至-2℃，观察制品的冰晶消失情况，待冰晶完全消失后保持3小时，再经1小时升温至35℃，全压塞，轧盖即得。
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