CN105727267A - 一种重组人透明质酸酶冻干制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种重组人透明质酸酶冻干制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种重组人透明质酸酶冻干制剂及其制备方法和应用，所述重组人透明质酸酶冻干制剂以10000支计算，包含如下组分：1400000～500000000IU重组人透明质酸酶、5～10g缓冲剂、60～180g冷冻保护剂、180～300g赋形剂、5～12g酶活保护剂和0.3～5g表面活性剂，本发明冻干剂能最大程度的维持透明质酸酶在常温条件下的稳定性，冻干剂便于储存、运输和使用，冻干剂中不含有人血白蛋白，降低病原体感染的风险，本发明冻干剂成分均为无毒安全成分，安全性高。
Description
技术领域
本发明属于制剂领域，涉及一种重组人透明质酸酶冻干制剂及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸(hyaluronicacid，HA)又称糖醛酸、玻璃酸或玻尿酸，是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺两个双糖单位重复连接组成的直链高分子糖胺多聚糖，广泛地存在于脊椎动物的结缔组织、粘液组织、眼球之晶状体及皮肤中，在胚胎、软骨、滑液、玻璃体、脐带、鸡冠等组织中尤为丰富。透明质酸是人体组织基质中分布最广的一种酸性黏多糖，在体内具有多种功能，如构成多种基质、限制水分及其它细胞外物质扩散的作用，调节渗透压，调控大分子物质转运，在细胞周围形成物理屏障等。由于透明质酸在体内通过形成网状屏障填充在胞外基质胶原蛋白纤维骨架之间，限制了药物大分子物质的皮下扩散，降低药物到达血管的速度，且限制皮下注射的液体体积。
透明质酸酶(hyaluronidase，HAase)，也称玻璃酸酶，是一种能够特异性水解透明质酸、从而提高组织中液体渗透能力的蛋白内切酶，在体内广泛分布于血清、脑和胎盘等组织和体液中。通过断裂葡糖胺的C1和葡萄糖醛酸C4间的葡糖酸键对透明质酸水解，暂时降低细胞间质的粘度，促使皮下输液、局部积贮的渗出液或血液加快扩散而利于吸收。
透明质酸酶于1928年被发现，1940年研究确定命名，1948年即被FDA批准在美国上市，作为扩散剂与其他药物合用。2001年，FDA将透明质酸酶列为短缺药品。2004年，FDA批准了两种透明质酸酶制剂--ISTAPharmaceuticals公司的羊型透明质酸酶(Vitrase)和AmphastarPharmaceuticals公司的牛型透明质酸酶(Amphadase)。2005年底，FDA又批准了2种新型透明质酸酶制剂的上市申请，即PrimaPharm公司研制的纯化牛睾丸透明质酸酶(Hydase)和Halozyme制药有限公司与百特(Baxter)公司共同研制的重组人透明质酸酶(Hylenex)。在获批的五种透明质酸酶中，仅有Hylenex为基因工程重组的人源性透明质酸酶，其他四种均为动物来源的提取产品。由于众所周知的原料来源问题及动物污染风险等原因，三种动物来源的产品先后停产。目前市售产品仅剩下羊型透明质酸酶Vitrase和重组人透明质酸酶Hylenex两种。
美国Halozyme公司的重组人透明质酸酶Hylenex是采用重组DNA技术在CHO细胞中高效表达，高度纯化后获得的产品，具有纯度高，免疫原性低等优点，因此快速取代动物提取的透明质酸酶而广泛应用。临床上透明质酸酶与其他注射药物合用，增加后者的吸收和分散，可用于皮下输液，促进手术及创伤后局部水肿或血肿消散以及皮下尿道造影术之中(改善造影剂硫酸钡的再吸收)。透明质酸酶还常与局麻药在眼科手术时合用，加快麻醉药的起效速度。此外，全球生物制药巨头如罗氏、强生等公司将重组人透明质酸酶Hylenex和其旗下的数个全球销量超过50亿美金的抗体产品联用于肿瘤治疗，将昂贵的抗体给药方式由传统的静脉输液替换为皮下注射，极大的简化了肿瘤病人的治疗方案，大幅降低病人和医疗系统的费用支出。
市场上广泛使用的透明质酸酶是一种液体制剂，液体制剂有效成分为重组人透明质酸酶，其余成分为每毫升8.5mg氯化钠，1.4mg磷酸氢二钠，1mg人血白蛋白，1.5mgL-甲硫氨酸，0.2mg吐温80，产品的货架期为24个月。该制剂的缺点在于透明质酸酶在液体制剂中活性稳定性较差，运输，仓储，使用均不方便。更重要的为了维持酶的活性，液体制剂中使用了人血白蛋白，人血白蛋白不仅成本高且来源于血浆，被病原体感染的风险高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种重组人透明质酸酶冻干制剂及其制备方法和应用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种重组人透明质酸酶冻干制剂，所述重组人透明质酸酶冻干制剂以10000支计算，包含如下组分：
在本发明的重组人透明质酸酶冻干制剂中，以10000支计算，包含重组人透明质酸酶1400000～500000000IU，例如1400000IU、1500000IU、1800000IU、1700000IU、1800000IU、1900000IU、2000000IU、3000000IU、5000000IU、8000000IU、10000000IU、50000000IU、80000000IU、100000000IU、300000000IU或500000000IU。
在本发明的重组人透明质酸酶冻干制剂中，以10000支计算，包含缓冲剂5～10g，例如5g、5.3g、5.5g、5.8g、6g、6.3g、6.5g、6.8g、7g、7.2g、7.5g、7.8g、8g、8.3g、8.5g、8.8g、9g、9.2g、9.5g、9.8g或10g。
在本发明的重组人透明质酸酶冻干制剂中，以10000支计算，包含冷冻保护剂60～180g，例如60g、65g、70g、80g、90g、100g、110g、120g、130g、140g、150g、160g、170g或180g。
在本发明的重组人透明质酸酶冻干制剂中，以10000支计算，包含赋形剂180～300g，例如180g、185g、190g、195g、200g、210g、220g、230g、240g、250g、260g、270g、280g、290g或300g。
在本发明的重组人透明质酸酶冻干制剂中，以10000支计算，包含酶活保护剂5～12g，例如5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g或12g。
在本发明的重组人透明质酸酶冻干制剂中，以10000支计算，包含表面活性剂0.3～5g，例如0.3g、0.4g、0.5g、0.7g、0.9g、1g、1.3g、1.5g、1.8g、2g、2.2g、2.5g、2.8g或3g。
优选地，在本发明中，所述重组人透明质酸酶通过CHO表达的细胞上清液纯化得到。
优选地，所述重组人透明质酸酶纯度＞95％，比活大于100000IU/mg。
在本发明中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲液。
优选地，所述冷冻保护剂为蔗糖、海藻糖、麦芽糖或乳糖中的任意一种或至少两种的组合，优选为蔗糖和/或海藻糖。
优选地，所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸，优选为甘露醇。
优选地，所述酶活保护剂为氯化钠、氯化钙或乙二胺四乙酸二钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为氯化钙和乙二胺四乙酸二钠的组合。
优选地，以10000支计算，所述重组人透明质酸酶冻干制剂中氯化钙的含量为1.2-2.4g，例如1.2g、1.3g、1.5g、1.7g、1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g或2.4g，乙二胺四乙酸二钠含量为4.8-6.0g，例如4.8g、4.9g、5g、5.2g、5.4g、5.6g、5.8g、5.9g或6g。
优选地，所述表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或TritonX-100中的任意一种或至少两种的组合，优选为聚山梨醇酯20和/或聚山梨醇酯80。
优选地，所述冻干制剂用注射用水溶解后，用于皮下或者静脉注射。
另一方面，本发明提供了如第一方面所述的重组人透明质酸酶冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
A、重组人透明质酸酶、缓冲剂、冷冻保护剂、赋形剂、酶活保护剂和表面活性剂加入至水中混合均匀，制备得到重组人透明质酸酶液体制剂；
B、将步骤A得到的重组人透明质酸酶液体制剂进行分装，分装后的制剂冷冻干燥得到重组人透明质酸酶冻干制剂。
优选地，所述冷冻干燥过程为：
(1)在-2℃～-8℃环境下，例如在-2℃、-3℃、-4℃、-5℃、-6℃、-7℃或-8℃，预冻0.5～1h，例如0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h或1h；
(2)在-35℃～-40℃环境下，例如在-35℃、-36℃、-37℃、-38℃、-39℃或-40℃，预冻2～4h，例如2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h、3.3h、3.5h、3.7h、3.9h或4h；
(3)在-15℃～-30℃，例如-20℃、-21℃、-22℃、-23℃、-24℃、-25℃、-26℃、-27℃、-28℃、-29℃或-30℃，10～20mbar环境下，例如10mbar、11mbar、12mbar、13mbar、14mbar、15mbar、16mbar、17mbar、18mbar、19mbar或20mbar，干燥15～25h，例如15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h或25h；
(4)在-5℃～10℃，例如-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃，10～20mbar环境下，例如10mbar、11mbar、12mbar、13mbar、14mbar、15mbar、16mbar、17mbar、18mbar、19mbar或20mbar，干燥0.5～3h，例如0.5h、0.7h、0.9h、1h、1.3h、1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h或3h；
(5)在15℃～30℃，例如15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、29℃或30℃，10～20mbar环境下，例如10mbar、11mbar、12mbar、13mbar、14mbar、15mbar、16mbar、17mbar、18mbar、19mbar或20mbar，干燥5～15h，例如5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h或15h。
另一方面，本发明提供了所述重组人透明质酸酶冻干制剂在制备促进手术及创伤后局部水肿或血肿消散、促进局麻药的浸润、减轻注射部位的疼痛或者加速皮下注射或肌肉注射药液的吸收的药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明冻干剂能最大程度的维持透明质酸酶在常温条件下的稳定性，冻干剂便于储存、运输和使用，冻干剂中不含有人血白蛋白，降低病原体感染的风险，本发明冻干剂的成分均为无毒安全成分，安全性高，临床上可用于促进手术及创伤后局部水肿或血肿消散、促进局麻药的浸润，减轻注射部位的疼痛，加速皮下注射或肌肉注射药液的吸收等适应症。
附图说明
图1是实施例1制备得到的冻干制剂的稳定性曲线图；
图2是实施例2制备得到的冻干制剂的稳定性曲线图；
图3是实施例3制备得到的冻干制剂的稳定性曲线图；
图4是实施例4制备得到的冻干制剂的稳定性曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
采用CHO细胞悬浮培养获得重组人透明质酸酶，经摇瓶培养逐步扩大到30L反应器规模的生产。CHO细胞在本公司自主研发的无血清培养基中生长，以补料流加培养方式生产，选择本公司自主研发的无血清补料培养基进行控制流加；培养至3-4天时，向生物反应器中每天添加补料培养基的量为生物反应器中实际培养体积2％-5％。培养温度控制在35-37℃，通过补加10％Na2CO3及CO2控制pH7.0控制在器；反应器通气量控制在0.015～0.15vvm；转速控制在80-150rpm；溶氧值控制在20-40％。在细胞培养过程中，每天取样，监测温度、pH、葡萄糖浓度、乳酸浓度、摩尔渗透压浓度及蛋白表达量；CHO细胞活率低于80％或培养周期达14-20天时，结束培养。
将重组人透明质酸酶上清经过深层过滤，阴离子层析，亲和层析，疏水层析，阳离子层析，超滤换液得到纯度大于99％的透明质酸酶，比活100000IU/mg。
将纯化后的透明质酸酶1800000IU以及如表1所示的缓冲剂、冷冻保护剂、赋形剂、酶活保护剂和表面活性剂用注射用水溶解，定容至6000mL，按0.6mL/支分装10000支，按照表2所示冷冻干燥程序进行冻干。
表1
表2
| 操作步骤 | 设置板层温度(℃) | 保持时间(hr) | 设定真空度(mbar) |
| (1)预冻 | -5 | 1.0 | |
| (2)预冻 | -40 | 3 | |
| (3)干燥 | -25 | 19.5 | 15 |
| (4)干燥 | 0 | 2.0 | 15 |
| (5)干燥 | 25 | 8.5 | 15 |
从冻干得到的A、B、C、D、E、F的每组样品中进行抽检，测定抽检样品的形状以及含水量，结果如表3所示。
表3
取液体制剂与抽检的样品同时放入40℃培养箱，比较冻干制剂同液体制剂(每毫升8.5mg氯化钠，1.4mg磷酸氢二钠，1mg人血白蛋白，1.5mgL-甲硫氨酸，0.2mg吐温80)的稳定性，结果如图1所示。
由图1可以看出，A、B、C、D、E、F冻干制剂稳定性均好于液体制剂。为了保持蛋白稳定，冻干制剂中冷冻保护剂可以选择为以10000支计算，冷冻制剂中含有60g-180g的蔗糖或海藻糖。
实施例2
在本实施例中将重组人透明质酸酶1800000IU以及如表4所示的缓冲剂、冷冻保护剂、赋形剂、酶活保护剂和表面活性剂用注射用水溶解，定容至6000mL，按0.6mL/支分装10000支，按照表2所示冷冻干燥程序进行冻干。
表4
| G | H | I | |
| 透明质酸酶 | 1800000IU | 1800000IU | 1800000IU |
| 吐温20 | 1.2g | 1.2g | 1.2g |
| 甘露醇 | 180g | 240g | 300g |
| 蔗糖 | 120g | 120g | 120g |
| 磷酸氢二钠 | 8.4g | 8.4g | 8.4g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 5.4g | 5.4g | 5.4g |
| 氯化钙 | 1.8g | 1.8g | 1.8g |
从冻干得到的G、H、I的每组样品中进行抽检，测定抽检样品的形状以及含水量，结果如表5所示。
表5
取液体制剂与抽检的样品同时放入40℃培养箱，比较冻干制剂同液体制剂(每毫升8.5mg氯化钠，1.4mg磷酸氢二钠，1mg人血白蛋白，1.5mgL-甲硫氨酸，0.2mg吐温80)的稳定性，结果如图2所示。
由图2可以看出，G、H、I冻干制剂稳定性均好于液体制剂，为了保持蛋白稳定，冻干制剂中赋形剂可以选择为以10000支计算，冷冻制剂中含有180g-300g的甘露醇。
实施例3
在本实施例中将重组人透明质酸酶1800000IU以及如表6所示的缓冲剂、冷冻保护剂、赋形剂、酶活保护剂和表面活性剂用注射用水溶解，定容至6000mL，按0.6mL/支分装10000支，按照表2所示冷冻干燥程序进行冻干。
表6
从冻干得到的J、K、L、M、N、O的每组样品中进行抽检，测定抽检样品的形状以及含水量，结果如表7所示。
表7
取液体制剂与抽检的样品同时放入40℃培养箱，比较冻干制剂同液体制剂(每毫升8.5mg氯化钠，1.4mg磷酸氢二钠，1mg人血白蛋白，1.5mgL-甲硫氨酸，0.2mg吐温80)的稳定性，结果如图3所示。
由图3可知，J、K、L、M、N、O冻干制剂稳定性均好于液体制剂，为了保持蛋白稳定，冻干制剂中表面活性剂可以选择为以10000支计算，冷冻制剂中含有0.3g-3.0g的吐温20或者吐温80。
实施例4
将不同剂量的透明质酸酶以及如表8所示的缓冲剂、冷冻保护剂、赋形剂、酶活保护剂和表面活性剂用注射用水溶解，定容至6000mL，按0.6mL/支分装10000支的制剂进行冻干，按照表2所示冷冻干燥程序进行冻干。
表8
从冻干得到的P、Q、R、S的每组样品中进行抽检，测定抽检样品的形状以及含水量，结果如表9所示。
表9
将这四种不同透明质酸酶剂量的冻干制剂放入40℃培养箱中，比较高剂量透明质酸酶和低剂量透明质酸酶的稳定性，结果如图4所示。
由图4可知，Q、R、S三种高剂量冻干制剂同P低剂量冻干制剂稳定性相当。冻干制剂以10000支计算，透明质酸酶总活力可以在1400000～500000000IU之间。
因此，在本发明中利用1400000～2000000IU的重组人透明质酸酶、5～10g缓冲剂、60～180g冷冻保护剂、180～300g赋形剂、5～12g酶活保护剂和0.3～5g表面活性剂制备得到10000支冻干制剂，其稳定性高，便于储存、运输和使用。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的重组人透明质酸酶冻干制剂及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种重组人透明质酸酶冻干制剂，其特征在于，所述重组人透明质酸酶冻干制剂以10000支计算，包含如下组分：
2.根据权利要求1所述的重组人透明质酸酶冻干制剂，其特征在于，所述重组人透明质酸酶通过CHO表达的细胞上清液纯化得到；
优选地，所述重组人透明质酸酶纯度＞95％，比活大于100000IU/mg。
3.根据权利要求1或2所述的重组人透明质酸酶冻干制剂，其特征在于，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲液。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的重组人透明质酸酶冻干制剂，其特征在于，所述冷冻保护剂为蔗糖、海藻糖、麦芽糖或乳糖中的任意一种或至少两种的组合，优选为蔗糖和/或海藻糖。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的重组人透明质酸酶冻干制剂，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸，优选为甘露醇。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的重组人透明质酸酶冻干制剂，其特征在于，所述酶活保护剂为氯化钠、氯化钙或乙二胺四乙酸二钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为氯化钙和乙二胺四乙酸二钠的组合；
优选地，以10000支计算，所述重组人透明质酸酶冻干制剂中氯化钙的含量为1.2-2.4g，乙二胺四乙酸二钠含量为4.8-6.0g。
优选地，所述表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或TritonX-100中的任意一种或至少两种的组合，优选为聚山梨醇酯20和/或聚山梨醇酯80。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的重组人透明质酸酶冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂用注射用水溶解后，用于皮下或者静脉注射。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的重组人透明质酸酶冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
A、重组人透明质酸酶、缓冲剂、冷冻保护剂、赋形剂、酶活保护剂和表面活性剂加入至水中混合均匀，制备得到重组人透明质酸酶液体制剂；
B、将步骤A得到的重组人透明质酸酶液体制剂进行分装，分装后的制剂冷冻干燥得到重组人透明质酸酶冻干制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥过程为：
(1)在-2℃～-8℃环境下预冻0.5～1h；
(2)在-35℃～-40℃环境下预冻2～4h；
(3)在-15℃～-30℃，10～20mbar环境下干燥15～25h；
(4)在-5℃～10℃，10～20mbar环境下干燥0.5～3h；
(5)在15℃～30℃，10～20mbar环境下干燥5～15h。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的重组人透明质酸酶冻干制剂在制备促进手术及创伤后局部水肿或血肿消散、促进局麻药的浸润、减轻注射部位的疼痛或者加速皮下注射或肌肉注射药液的吸收的药物中的应用。
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