CN110327301A - 稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由结晶形式右旋奥拉西坦、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和注射用水制备溶液冷冻干燥而成。本发明所得冻干粉针制剂样品，在市售包装条件下，经影响因素考察，在高湿和高温条件下，其性状、有关物质、含量均无明显变化，说明本发明比较稳定，同时能有效防潮。本发明制备方法简单，适合工业化大生产。

Description

稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及右旋奥拉西坦制剂，具体涉及一种稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，其可促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞。临床上奥拉西坦最常用的就是改善多种认知功能障碍，如老年患者手术麻醉后认知功能障碍(POCD)、神经外科病人的脑损伤继发神经功能缺失、癫痫患者未受损脑组织的重建与恢复神经功能、轻度及中度阿尔茨海默病引发的智力损伤以及改善儿童脑性瘫痪患者的脑功能等。此外，奥拉西坦还用于治疗血管性痴呆和急性脑梗死。研究表明，奥拉西坦右旋体(右旋奥拉西坦，CAS68252-28-8)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。众所周知，对于癫痫患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而右旋奥拉西坦分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势，而且冻干制剂更便于贮存和运输。在研究右旋奥拉西坦冻干制剂过程中，发明人发现，常规的制备工艺得到的冻干制剂产品含水量高、有关物质偏高、质量不够稳定。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，该制剂具有含水量少，稳定好，可长期贮存的特点。除特殊说明外，本发明所述百分比为重量百分比，所述份数均为重量份。
本发明的目的是这样实现的：
一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由右旋奥拉西坦、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和注射用水制备溶液冻干而成，其特征在于，所述右旋奥拉西坦为一种右旋奥拉西坦无水结晶化合物；所述的右旋奥拉西坦结晶化合物在衍射角度2θ为12.42±0.2°、16.46±0.2°、17.35±0.2°、21.89±0.2°、25.05±0.2°处有衍射峰。进一步，在衍射角度2θ为12.42±0.2°、16.27±0.2°、16.46±0.2°、17.35±0.2°、20.71±0.2°、21.89±0.2°、25.05±0.2°、35.14±0.2°处有衍射峰。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的右旋奥拉西坦结晶化合物采用如下方法制备：在甲醇中加入市售右旋奥拉西坦原料，不断搅拌，加热至30℃～60℃溶解，再加入活性炭脱色，过滤，得甲醇溶液，浓缩除去50％-90％甲醇，制得过饱和溶液；在过饱和溶液中加入乙醇形成混合溶液，加入乙醇的量与过饱和溶液体积比为1～5:1；将混合溶液放置在0℃～5℃的低温环境中以200-350r/min的速度搅拌结晶，收集晶体，在温度为40-75℃，相对湿度为15-30％的条件下干燥3-7h既得。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的冻干粉针剂中，所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、丙氨酸、乳糖、葡萄糖、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、多元醇肌醇、白蛋白、明胶中的一种或几种组合；所述的右旋奥拉西坦与冻干赋形剂的质量比为1～5∶1～3。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的冻干粉针剂中，所述的金属离子螯合剂选自依地酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一种或几种；金属离子螯合剂用量由本领域普通技术人员根据实际情况确定。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的冻干粉针剂中，冻干工艺前溶液中所述的右旋奥拉西坦结晶化合物的百分质量浓度为5～40％，优选10～30％。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的冻干粉针剂中，所述的pH调节剂选自盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸盐、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、枸橼酸二氢盐、一水合柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种，其用量为调节药液pH值至4.2-6.5。
根据本发明的一个实施方案，本发明还提供所述冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)于配液罐中加入药液总量70～90％的注射用水，加入冻干赋形剂和金属离子螯合剂，搅拌使其完全溶解；
2)将右旋奥拉西坦结晶化合物加入上述溶液中，继续搅拌至溶解，再用pH调节剂调节溶液的pH值至4.2～6.5；补充注射用水至总量，混匀，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入药用活性炭，搅拌吸附，过滤，灌装，半加塞；
4)冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。
根据本发明的一个实施方案，本发明冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：取药液总量70～90％的注射用水，加入冻干赋形剂和金属离子螯合剂，搅拌使其完全溶解；将右旋奥拉西坦结晶化合物加入上述溶液中，再继续搅拌至溶解，用pH调节剂调节溶液的pH值至4.2～6.5，向澄明溶液中加入药用活性炭，升温至45-58℃，搅拌20-50min，过滤脱炭后加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞；冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。
根据本发明的一个实施方案，所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，其中预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-35±2℃后，继续保温4～6小时，保持箱内真空度10±2Pa；一次干燥阶段：保持箱内真空度为5～8Pa；以0.20～0.30℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-5±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4～6小时；二次干燥阶段：以0.30～0.40℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至20±2℃，保温0.5～1h，再以0.60～0.80℃/min的升温速度升温，待制品温度达35±2℃后，继续保温3～5小时。
有益效果：
本发明提供一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，使用特定结晶形式的右旋奥拉西坦为活性成分，结合特定的辅料与冻干工艺，制备的右旋奥拉西坦冻干粉针剂的稳定性好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，复溶后冻干粉针剂的澄明度好，杂质含量低，稳定性好，质量可控。本发明所得冻干粉针制剂样品，在市售包装条件下，经影响因素考察，在高湿和高温条件下，其性状、有关物质、含量均无明显变化，说明本发明比较稳定，同时能有效防潮。本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液和5％葡萄糖注射液等四种输液配伍在25℃左右放置12小时后性状、含量和有关物质都无明显变化，说明本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂在上述四种输液中比较稳定，可以配伍使用。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，可以产生可观的经济和社会效益。
定义
本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂用于癫痫的治疗，包括但不限于皮质性癫痫、外伤性癫痫、继发性全身癫痫、复杂部分性癫痫发作。
所述皮质性癫痫是指病灶在大脑皮层的一种癫痫，在国际癫痫分类中，其分类为症状癫痫，属于与定位有关的(局灶性)癫痫症状。在国际分类中，皮质癫痫相关的癫痫归类为简单部分性发作，其为没有意识减退的部分癫痫。所述皮质性癫痫归类为颞叶性癫痫，顶叶性癫痫或枕叶性癫痫。
所述外伤性癫痫是一类顽固性癫痫，广义上，其可分为两种癫痫，即早期癫痫和晚期癫痫。早期癫痫是由遭受外伤后一周内惊厥引起的大脑刺激导致的，并不是真正的癫痫。与此相反，晚期癫痫是遭受外伤一或多周后引起的真正癫痫。大多数外伤癫痫是在皮质的创伤损害部分病灶的形成引起的，其被认为是部分性癫痫的典型例子。
所述继发性全身癫痫是与顽固性癫痫有关的症状，是部分发作的一种类型，其表现为临床综合征和脑电图特征，脑电图中观察到神经元兴奋，其表明在大脑半球的一个有限部分的癫痫发作启动。继发性全身癫痫启动分为简单部分发作(没有意识丧失)或复杂部分发作(有意识丧失)，并通过继发性泛发发展到全身诱发惊厥。其主要症状是抽搐，如强直性痉挛、失张力发作癫痫、或阵挛性发作。
复杂部分性发作是与顽固性癫痫有关的症状，指带有意识障碍的部分癫痫发作，并且是类似于通常称为精神运动类癫痫或与颞叶癫痫相关的癫痫。在国际分类草案中，复杂部分发作定义为带有意识障碍的癫痫，表现为癫痫期间脑电图单侧或双侧放电，可归因于病灶扩散或在颞部或在前颞部。
本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂用于癫痫的治疗，可以根据癫痫的临床表现情况与其他抗癫痫药物合用，包括托吡酯、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、拉莫三嗪、唑尼沙胺、非氨酯、乙琥胺、丙戊酸、左乙拉西坦等。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
右旋奥拉西坦的纯化：在150mL甲醇中，加入10g右旋奥拉西坦，不断搅拌，加热至50℃，完全溶解，加入活性碳0.5g以250r/min的速度搅拌30分钟，过滤，得甲醇溶液，将此甲醇溶液浓缩至总体积20ml，得到饱和甲醇溶液，加入乙醇30ml，5℃环境中以250r/min的速度搅拌结晶，过滤，得到无色沙粒状晶体，在温度为65-70℃，相对湿度为20-25％的条件下干燥4-5h，收集结晶。
粉末衍射测定(XRPD)：测试仪器条件：使用Bruker D2PHASER粉末衍射仪进行常温测试，测试条件为：以Cu Ka为光源，电压30kV，电流10mA，测试步长0.014°，扫描速度0.1s/step，扫描范围5-40°(2θ)。经检测，本发明实施例1制备的右旋奥拉西坦结晶化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射谱在2θ为12.42±0.2°、16.27±0.2°、16.46±0.2°、17.35±0.2°、20.71±0.2°、21.89±0.2°、25.05±0.2°、35.14±0.2°处有衍射峰。
用实施例1制备的右旋奥拉西坦结晶化合物制备以下实施例2-4的右旋奥拉西坦冻干粉末制剂。
实施例2
处方：右旋奥拉西坦(200g)，0.1M磷酸二氢钠(适量)，乙二胺四乙酸钙钠(300mg)，天冬氨酸(50g)，甘露醇(100g)，注射用水加至1000ml。制备方法：取的注射用水800ml，加入处方量的天冬氨酸、甘露醇和乙二胺四乙酸钙钠，搅拌溶解后加入处方量的右旋奥拉西坦搅拌使溶解，用0.1M磷酸二氢钠溶液调pH值5.2，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约48℃，搅拌30min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞。
冻干工艺：分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，其中预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-35±2℃后，继续保温5小时，保持箱内真空度10±2Pa；一次干燥阶段：保持箱内真空度为6Pa；以0.20℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-5±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；二次干燥阶段：以0.30℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至20±2℃，保温0.5h，再以0.60℃/min的升温速度升温，待制品温度达35±2℃后，继续保温3小时。
实施例3
处方：右旋奥拉西坦(100g)，0.1M磷酸二氢钠适量，乙二胺四乙酸二钠(200mg)，精氨酸(100g)，注射用水加至1000ml。
制备方法：取注射用水700ml，加入处方量的精氨酸和乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解后加入处方量的右旋奥拉西坦搅拌使溶解，用0.1M磷酸二氢钠溶液调pH值6.0，按配制量加0.2％针用活性炭，将药液加热至约45℃，搅拌25min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞。
冻干工艺：冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，其中预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-35±2℃后，继续保温6小时，保持箱内真空度10±2Pa；一次干燥阶段：保持箱内真空度为5Pa；以0.30℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-5±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温6小时；二次干燥阶段：以0.40℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至20±2℃，保温1h，再以0.80℃/min的升温速度升温，待制品温度达35±2℃后，继续保温5小时。
实施例4
处方：右旋奥拉西坦(300g)，0.1M磷酸二氢钠适量，乙二胺四乙酸钙钠(400mg)，甘露醇(30g)，甘氨酸(30g)，注射用水加至1000ml。制备方法：取注射用水900ml，加入处方量的甘露醇、甘氨酸和乙二胺四乙酸钙钠，搅拌溶解后加入处方量的右旋奥拉西坦搅拌使溶解，用0.1M磷酸二氢钠溶液调pH值4.5，按配制量加0.2％针用活性炭，将药液加热至约55℃，搅拌50min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞。
冻干工艺：分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，其中预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-35±2℃后，继续保温6小时，保持箱内真空度10±2Pa；一次干燥阶段：保持箱内真空度为8Pa；以0.20℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-5±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；二次干燥阶段：以0.30℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至20±2℃，保温1h，再以0.80℃/min的升温速度升温，待制品温度达35±2℃后，继续保温4小时。
实施例5
对实施例2制备的冻干粉针制剂样品，进行市售包装条件下，然后考察其在高湿、高温及光照条件下的性状、含量及有关物质情况，结果如下。
影响因素试验结果
从实验结果来看，本发明冻干粉针制剂样品，在市售包装条件下，在高湿和高温条件下，其性状、有关物质、含量均无明显变化，说明高温条件下比较稳定，同时能有效防潮；本发明样品在强光照射条件下放置，有关物质和含量有一定变化，说明光稳定性较差，应避免贮存于强光下。
参照实施例5，考察实施例3-4制备的右旋奥拉西坦冻干粉针剂在高湿、高温及光照条件下的性状、含量及有关物质情况，结果显示其在高湿和高温条件下比较稳定，在光照条件下稳定性较差，应避免阳光直射保存。
将本发明实施例2-4制备的右旋奥拉西坦冻干粉针剂分别与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液和5％葡萄糖注射液等四种输液配伍，在25℃左右放置12小时，结果显示复溶性好，澄明度好，均为无色澄清溶液，含量和有关物质都无明显变化，说明本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂在上述四种输液中比较稳定，可以配伍使用。

Claims (9)

1.一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由右旋奥拉西坦、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和注射用水制备溶液冻干而成，其特征在于，所述右旋奥拉西坦为一种右旋奥拉西坦无水结晶化合物；所述的右旋奥拉西坦结晶化合物在衍射角度2θ为12.42±0.2°、16.46±0.2°、17.35±0.2°、21.89±0.2°、25.05±0.2°处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述的右旋奥拉西坦结晶化合物在衍射角度2θ为16.27±0.2°、20.71±0.2°、35.14±0.2°处还有衍射峰。
3.如权利要求1或2所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述的右旋奥拉西坦结晶化合物采用如下方法制备：在甲醇中加入市售右旋奥拉西坦原料，不断搅拌，加热至30℃~60℃溶解，再加入活性炭脱色，过滤，得甲醇溶液，浓缩除去50%-90%甲醇，制得过饱和溶液；在过饱和溶液中加入乙醇形成混合溶液，加入乙醇的量与过饱和溶液体积比为1～5:1；将混合溶液放置在0℃~5℃的低温环境中以200-350r/min的速度搅拌结晶，收集晶体，在温度为40-75℃，相对湿度为15-30%的条件下干燥3-7h既得。
4.如权利要求1-3任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、丙氨酸、乳糖、葡萄糖、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、多元醇肌醇、白蛋白、明胶中的一种或几种组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述的右旋奥拉西坦与冻干赋形剂的质量比为1～5∶1～3。
6.如权利要求1-5任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述的金属离子螯合剂选自依地酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一种或几种；所述的pH调节剂选自盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸盐、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、枸橼酸二氢盐、一水合柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。
7.如权利要求1-6任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂中，冻干工艺前溶液中所述的右旋奥拉西坦结晶化合物的百分质量浓度为5～40%。
8.如权利要求7所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂中，冻干工艺前溶液中所述的右旋奥拉西坦结晶化合物的百分质量浓度为10～30%。
9.如权利要求1-8任一项所述冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：取药液总量70～90%的注射用水，加入冻干赋形剂和金属离子螯合剂，搅拌使其完全溶解；将右旋奥拉西坦结晶化合物加入上述溶液中，再继续搅拌至溶解，用pH调节剂调节溶液的pH值至4.2～6.5，向澄明溶液中加入药用活性炭，升温至45-58℃，搅拌20-50min，过滤脱炭后加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞；冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂；所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，其中预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-35±2℃后，继续保温4～6小时，保持箱内真空度10±2Pa ；一次干燥阶段：保持箱内真空度为5～8Pa ；以0.20～0.30℃/min 的升温速度将搁板温度缓慢升至-5±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4～6小时；二次干燥阶段：以0.30～0.40℃/min 的升温速度将搁板温度缓慢升至20±2℃，保温0.5～1h，再以0.60～0.80℃/min 的升温速度升温，待制品温度达35±2℃后，继续保温3～5 小时。
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