CN110772487B - 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法，包括以下步骤：将二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液依次进行预冻、回冻、升华干燥和解析干燥，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉；所述回冻的方法为：将温度升至‑15℃～‑20℃，维持10～60分钟，再将温度降至‑35℃～‑40℃。本发明针对注射用二乙酰氨乙酸乙二胺在生产和贮藏过程中经常出现澄清度与颜色不合格现象，通过采用回冻工艺和控制冻干速率来制备冻干粉针，提高了溶液澄清度、减少了辅料的加入，具有配制方法简单、稳定性强、质量安全更可靠等突出特点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法。
背景技术
注射用二乙酰氨乙酸乙二胺，适应症为适用于预防和治疗各种原因出血。对手术渗血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、妇科出血、痔出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、颅脑出血等均有较好疗效。其作用机理是通过抑制纤溶酶原激活物，使纤溶酶原不能激活为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。通过促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间，产生止血作用；增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性，从而减少出血。
但是二乙酰氨乙酸乙二胺溶液澄清度易出现不合格，在高热、高湿下会因不稳定而变色。且在生产和贮藏过程中经常出现澄清度不合格现象，从而影响注射用二乙酰氨乙酸乙二胺的产品质量，严重的甚至会使患者产生更多的不良反应。
中国专利CN 102488663 A公开了一种“一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物及其制备方法”。该专利涉及一种稳定的含二乙酰氨乙酸乙二胺的药物组合物，其特征在于包括：由二乙酰氨乙酸乙二胺和山梨醇，pH调节剂，注射用水形成冻干粉针，其中二乙酰氨乙酸乙二胺：山梨醇重量为10:1，单剂量制剂中二乙酰氨乙酸乙二胺含量为200g，400g，600g，可以增加冻干粉针剂的稳定性。但是，山梨醇毒性试验显示，内服过量会引起腹泻和消化紊乱。在工艺设定的考量时，尽可能的少使用辅料或赋形剂，在增加辅料或赋形剂还可能导致产品的有关物质的增加，不利于产品质量的控制。
中国专利CN 103012187 A公开了一种“一种新型二乙酰氨乙酸乙二胺化合物及其药物组合物”。其专利特征在于多次重结晶后能使所述化合物纯度大于99.6％，组分包括：二乙酰氨乙酸乙二胺200～600份、苦参碱10～30份、山梨醇3～8份、碳酸氢钠1～6份、苹果酸2～10份。该专利添加过多辅料形成化合物，为了达到澄清度又采取多次重结晶的办法，造成了工艺控制难度增加，不利于操作等突出问题。
因此，目前二乙酰氨乙酸乙二胺产品通常存在澄清度不合格问题，在制备过程中添加相关辅料或稳定剂，使产品变得相对稳定，但添加相关辅料或稳定剂、赋形剂，使成本增加和工艺相对复杂。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法，本发明提供冻干方法中，二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液的辅料加入量少、配制方法简单、澄清度控制好、稳定性强、质量安全更可靠。
本发明提供了一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法，包括以下步骤：
将二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液依次进行预冻、回冻、升华干燥和解析干燥，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉；
所述回冻的方法为：将温度升至-15℃～-20℃，维持10～60分钟，再将温度降至-35℃～-40℃；
所述升华干燥为：以3～6℃/小时的速率升温至-5℃～0℃，持续8～10小时；
所述解析干燥为：以4～7℃/小时的速率将范围升至35℃～40℃，保温3～5小时。
优选的，所述原料液包括二乙酰氨乙酸乙二胺和注射用水。
优选的，所述二乙酰氨乙酸乙二胺占所述原料液的200～400g/L。
优选的，所述二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液的配制方法为：
向占原料液总体积60％～80％的注射用水中加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺搅拌溶解，然后调节pH后进行活性炭吸附、脱碳以及定容，得到二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液。
优选的，采用pH调节剂调节pH至5.0～6.5，所述pH调节剂选自氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，盐酸或枸橼酸。
优选的，所述预冻为将所述原料液的温度降至-35℃～-40℃，维持30～60分钟。
优选的，所述升华干燥与解析干燥的真空度≤0.20mbar。
与现有技术相比，本发明提供了一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法，包括以下步骤：将二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液依次进行预冻、回冻、升华干燥和解析干燥，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉；所述回冻的方法为：将温度升至-15℃～-20℃，维持10～60分钟，再将温度降至-35℃～-40℃。本发明针对注射用二乙酰氨乙酸乙二胺在生产和贮藏过程中经常出现澄清度与颜色不合格现象，通过采用回冻工艺和控制冻干速率来制备冻干粉针，提高了溶液澄清度、减少了辅料的加入，具有配制方法简单、稳定性强、质量安全更可靠等突出特点。
具体实施方式
本发明提供了一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法，包括以下步骤：
将二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液依次进行预冻、回冻、升华干燥和解析干燥，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉；
所述回冻的方法为：将温度升至-15℃～-20℃，维持10～60分钟，再将温度降至-35℃～-40℃；
所述升华干燥为：以3～6℃/小时的速率升温至-5℃～0℃，持续8～10小时；
所述解析干燥为：以4～7℃/小时的速率将范围升至35℃～40℃，保温3～5小时。
本发明首先配制备二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液。所述原料液包括二乙酰氨乙酸乙二胺和注射用水。
所述二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液的配制方法为：
向占原料液总体积60％～80％的注射用水中加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺搅拌溶解，然后调节pH后进行活性炭吸附、脱碳以及定容，得到二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液。
具体的，向占原料液总体积60％～80％的注射用水中加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解，然后用pH调节剂调节至5.0～6.5，所述pH调节剂选自氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，盐酸或枸橼酸。
接着，进行活性炭吸附，其中，所述活性炭的加入量为配制总体积的0.01％～0.05％(g/L)，优选为0.02％～0.04％(g/L)。所述吸附的时间为10～20分钟。
然后进行脱碳的步骤，在本发明中，优选采用钛棒脱碳。
最后，进行定容。其中，所述二乙酰氨乙酸乙二胺占所述原料液的200～400g/L，优选为200g/L。
得到二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液后，将所述原料液依次进行预冻、回冻、升华干燥和解析干燥，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉。
在对原料液进行冻干之前，需要将所述原料液进行预冻，得到预冻原料。
其中，所述预冻为将所述原料液的温度降至-35℃～-40℃，维持30～60分钟，优选为40～50分钟。
得到预冻原料后，将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.20mbar的范围内。在本发明的一些具体实施方式中，所述真空度≤0.10mbar。
将预冻原料置于真空冷冻干燥机内进行回冻，所述回冻的方法为：将温度升至-15℃～-20℃，维持10～60分钟，优选为20～40分钟，再将温度降至-35℃～-40℃。
其中，所述回冻的升温速率为4～7℃/小时，优选为5～6℃/小时；所述回冻的降温速率为4～7℃/小时，优选为5～6℃/小时。
在本发明的一些具体实施方式中，所述回冻的方法为：将温度升至-15℃，维持30分钟，再将温度降回-35℃；
在本发明的另一些具体实施方式中，所述回冻的方法为：将温度升至-20℃，维持30分钟，再将温度降回-40℃。
接着，进行升华干燥和解析干燥，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉。
所述升华干燥为：以3～6℃/小时的速率升温至-5℃～0℃，持续8～10小时。
在本发明的一些具体实施方式中，所述升温速率优选为4～5℃/小时，升华干燥的温度优选为-4℃～-1℃，持续时间优选为8.5～9.5小时。
所述解析干燥为：以4～7℃/小时的速率将范围升至35℃～40℃，保温3～5小时。
在本发明的一些具体实施方式中，所述升温速率优选为5～6℃/小时，解析干燥的温度优选为36～39℃，保温时间优选为3.5～4.5小时。
解析干燥结束后，关闭真空泵，停止抽真空，将盛放冻干粉的容器压塞、岀箱，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉。
本发明针对注射用二乙酰氨乙酸乙二胺在生产和贮藏过程中经常出现澄清度与颜色不合格现象，通过采用回冻工艺和控制冻干速率来制备冻干粉针，提高了溶液澄清度、减少了辅料的加入，具有配制方法简单、稳定性强、质量安全更可靠等突出特点。
本发明针对二乙酰氨乙酸乙二胺对高热高湿不稳定，在生产和贮藏过程中经常出现澄清度与颜色(偏黄)不合格现象，以往通过辅料加入的方式达到稳定性增强的目的，现在通过采用回冻工艺和控制冻干速率来制备二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉针，提高了溶液澄清度、减少了辅料的加入，具有配制方法简单、稳定性强、质量安全更可靠等突出特点。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
1、配方
2、配制方法：
①加入配制总体积70％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解。
②用0.1M的NaOH调节pH值至6.0。
③加入配制总体积0.02％(g/L)的活性炭，搅拌15分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
3、原料液冻干工艺：
1.预冻：将原料液的温度降至-35℃，维持40分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.10mbar的范围内；
3.回冻：将预冻原料置于真空冷冻干燥机内，以5℃/h的升温速率温度升至-15℃，维持30分钟，再以5℃/h的降温速率将温度降回-35℃；
4.以3℃/小时的速率将油温升至-5℃，持续10小时；
5.以7℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在35℃，保温4小时；
6.关闭真空泵，停止真空；
7.压塞、出箱。
实施例2
配制工艺
配制方法：
①加入配制总体积60％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解。
②用0.1M的盐酸调节pH值至5.0。
③加入配制总体积0.01％的活性炭，搅拌20分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
冻干工艺：
1.预冻：将原料液的温度降至-40℃，维持30分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.20mbar的范围内；
3.回冻：将预冻原料置于真空冷冻干燥机内，以4℃/h的升温速率温度升至-20℃，维持30分钟，以7℃/h的降温速率再将温度降回-40℃；
4.以4℃/小时的速率将油温升至0℃，持续8～10小时；
5.以6℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在40℃，保温3小时；
6.关闭真空泵，停止真空；
7.压塞、岀箱。
实施例3
配制工艺
配制方法：
①加入配制总体积80％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解。
②用0.1M的NaOH调节pH值至6.5。
③加入配制总体积0.02％(g/L)的活性炭，搅拌15分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
冻干工艺：
1.预冻：将原料液温降至-35℃，维持60分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.20mbar的范围内；
3.回冻：将预冻原料置于真空冷冻干燥机内，以7℃/h的升温速率将温度升至-15℃，维持30分钟，再以4℃/h的降温速率将温度降回-35℃；
4.以5℃/小时的速率将油温升至-3℃，持续8小时；
5.以5℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在38℃，保温5小时；
6.关闭真空泵，停止真空；
7.压塞、岀箱。
实施例4
配制工艺
配制方法：
①加入配制总体积60％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解。
②用0.1M的NaOH调节pH值至6.5。
③加入配制总体积0.05％(g/L)的活性炭，搅拌20分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
冻干工艺：
1.预冻：将原料液温降至-35℃，维持40分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.10mbar的范围内；
3.回冻：将预冻原料置于真空冷冻干燥机内，以5℃/h的升温速率将温度升至-15℃，维持30分钟，再以6℃/h的降温速率将温度降回-35℃；
4.以4℃/小时的速率将油温升至-5℃，持续8小时；
5.以6℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在40℃，保温3小时；
6.关闭真空泵，停止真空；
7.压塞、岀箱。
实施例5
配制工艺
配制方法：
①加入配制总体积80％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解。
②用0.1M的盐酸调节pH值至5.0。
③加入配制总体积0.01％(g/L)的活性炭，搅拌10分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
冻干工艺：
1.预冻：将原料液的温度降至-40℃，维持60分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.10mbar的范围内；
3.回冻：将预冻原料置于真空冷冻干燥机内，以6℃/h的升温速率温度升至-20℃，维持30分钟，再以6℃/h的降温速率将温度降回-40℃；
4.以6℃/小时的速率将油温升至0℃，持续8小时；
5.以4℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在35℃，保温4小时；
6.关闭真空泵，停止真空；
7.压塞、岀箱。
对比例1
配制工艺
配制方法：
①加入配制总体积80％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解，再加入处方量的山梨醇。
②用mol/L的NaOH调节pH值至6.5。
③加入配制总体积0.02％(g/L)的活性炭，搅拌15分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
冻干工艺：
1.预冻：将原料液的温度降至-35℃，维持40分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.10mbar的范围内；
3.回冻：将预冻原料置于真空冷冻干燥机内，以6℃/h的升温速率温度升至-15℃，维持30分钟，再以4℃/h的降温速率将温度降回-35℃；
4.以3℃/小时的速率将油温升至-5℃，持续10小时；
5.以7℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在35℃，保温4小时；
6.关闭真空泵，停止真空；
7.压塞、出箱。
对比例2
配制工艺
配制方法：
①加入配制总体积80％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解。
②用0.1M的盐酸调节pH值至5.0。
③加入配制总体积0.01％(g/L)的活性炭，搅拌10分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
冻干工艺：
1.预冻：将原料液的温度降至-40℃，维持60分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.10mbar的范围内；
3.以6℃/小时的速率将油温升至0℃，持续8小时；
4.以4℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在35℃，保温4小时；
5.关闭真空泵，停止真空；
6.压塞、岀箱。
二乙酰氨乙酸乙二胺含量标准：95％～105％
对比例3
配制工艺
配制方法：
①加入配制总体积80％的注射用水，加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺，搅拌溶解。
②用0.1M的NaOH调节pH值至6.5。
③加入配制总体积0.02％(g/L)的活性炭，搅拌15分钟后钛棒脱碳。
④用注射用水定容至1000ml，得到原料液。
冻干工艺：
1.预冻：将原料液温降至-35℃，维持60分钟，得到预冻原料；
2.将真空冷冻干燥机抽真空，保持真空度在≤0.20mbar的范围内；
3.回冻：将预冻原料置于真空冷冻干燥机内，将以3.5℃/h的升温速率温度升至-15℃，维持30分钟，再以7.5℃/h的降温速率将温度降回-35℃；
4.以6.5℃/小时的速率将油温升至-3℃，持续8小时；
5.以3.5℃/小时的速率将范围升至35℃后，再将制品温度控制在38℃，保温5小时；
6.关闭真空泵，停止真空；
7.压塞、出箱。
对上述实施例和对比例进行性能检测，结果见表1
对上述实施例和对比例的产品进行长期稳定性考察。结果见表2～表9.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法，其特征在于，包括以下步骤：
将二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液依次进行预冻、回冻、升华干燥和解析干燥，得到二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉；
所述二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液的配制方法为：
向占原料液总体积60％～80％的注射用水中加入处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺搅拌溶解，然后调节pH后进行活性炭吸附、脱碳以及定容，得到二乙酰氨乙酸乙二胺的原料液，采用pH调节剂调节pH至5.0～6.5；
所述预冻为将所述原料液的温度降至-35℃～-40℃，维持30～60分钟；
所述回冻的方法为：将温度升至-15℃～-20℃，维持10～60分钟，再将温度降至-35℃～-40℃；所述回冻的升温速率为4～7℃/小时；所述回冻的降温速率为4～7℃/小时；
所述升华干燥为：以3～6℃/小时的速率升温至-5℃～0℃，持续8～10小时；
所述解析干燥为：以4～7℃/小时的速率将范围升至35℃～40℃，保温3～5小时。
2.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述原料液包括二乙酰氨乙酸乙二胺和注射用水。
3.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述二乙酰氨乙酸乙二胺占所述原料液的200～400g/L。
4.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述pH调节剂选自氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，盐酸或枸橼酸。
5.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述升华干燥与解析干燥的真空度≤0.20mbar。
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