SK14182003A3 - Homogenizát pre implantáty a mikročastice - Google Patents

Homogenizát pre implantáty a mikročastice Download PDF

Info

Publication number
SK14182003A3
SK14182003A3 SK1418-2003A SK14182003A SK14182003A3 SK 14182003 A3 SK14182003 A3 SK 14182003A3 SK 14182003 A SK14182003 A SK 14182003A SK 14182003 A3 SK14182003 A3 SK 14182003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
grinding
temperature
cooled
active ingredient
mill
Prior art date
Application number
SK1418-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregor Sch�Tz
Brigitte Freudensprung
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26009392&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK14182003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001125509 external-priority patent/DE10125509A1/de
Priority claimed from DE2002108382 external-priority patent/DE10208382A1/de
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Publication of SK14182003A3 publication Critical patent/SK14182003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Description

Vynález sa týka spôsobu bezrozpúšťadlovej homogenizácie polymérov a účinných zložiek pri výrobe implantátu alebo mikročastíc mletím pri nízkych teplotách pomocou kryogénneho mlyna.
Doterajší stav techniky
Pri výrobe implantátu podľa súčasného stavu techniky sa polymér najprv rozpustí v organickom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) a následne zmieša s vodným alebo organickým (napr. metanolickým) roztokom účinnej zložky. Po výdatnom premiešaní sa potom pri zvýšenej teplote rozpúšťadlo pozvoľna odparí. Zostáva homogenizovaná zmes polyméru s účinnou zložkou, ktorá je ďalej spracovávaná na implantát.
Pri výrobe mikročastíc sa účinná zložka alebo jej vodný roztok v organickom roztoku polyméru suspenduje, disperguje resp. emulguje. Potom dochádza prednostne k sušeniu rozprašovaním, t.j. suspenzia účinnej látky a polyméru sa v prúde vzduchu rozptyľuje a suší. Týmto spôsobom sa získa homogenizovaná zmes polyméru a účinnej zložky vo forme mikročastíc.
Pri tomto obvyklom spôsobe homogenizácie sú zaznamenávané nasledujúce nevýhody:
- Mnohé účinné zložky sú teplotné nestále, tzn. že sa pri vyšších teplotách rozkladajú. Vzhľadom na to, že pri odparovaní rozpúšťadla sú vyššie teploty nevyhnutné, existuje nebezpečenstvo zníženia obsahu účinných zložiek a spolu s tým nárast nečistôt z produktov odbúrania.
Proteíny môžu byť obvyklou technikou solvent-extrakcia-odparenie obvykle len ťažko do polyméru zapracované, pretože pri aplikácii organických rozpúšťadiel u týchto proteínov biologická aktivita často silne klesá.
Pretože sú na homogenizáciu použité organické rozpúšťadlá a v priebehu odparovania nemôžu byť tieto rozpúšťadlá úplne odstránené, vyskytuje sa viac nečistôt a v mnohých prípadoch je horšia znášanlivosť.
Zaťažovanie životného prostredia odpadom rozpúšťadiel je značne závažné.
- Tento spôsob homogenizácie je veľmi náročný na čas a zdĺhavý.
Z FR 2 918 067 je tiež známe zapracovávať do polyméru prísady, ktoré boli predtým rozmelnené kryotechnicky. Tento technický spôsob sa však nezaoberá homogenizátmi pre implantáty a mikročastice. Technická úroveň, ktorá je pre to relevantná sa dá nájsť v nasledujúcej tabuľke.
Výroba implantátov resp. mikročastíc
Prio- rita (rok) Výroba v prítomnosti organických rozpúšťadiel Výroba v prítomnosti vody Výroba tavením
1969 DE 2 051 580, stĺpec 13 A a stĺpec 14 C; stĺpec 12, riadok 14 DE 2 051 580, stĺpec 14 B; stĺpec 12, riadok 14
1981 EP 0 058 481, strana 11 riadok 44; strana 14 riadok 3
1996 WO 98/09 613, strana 9 riadok 12
1997 WO 99/20 253 strana 21 nárok 1; strana 24 nárok 22
WO 99/38 535 strana 24 riadok 16; strana 25 riadok 26; strana 11 riadok 23 WO 99/48 517 strana 4 riadok 30; strana 8 riadok 14; strana 7 riadok 12
1998 WO 00/33 809 strana 5 riadok 16; strana 13 riadok 5 WO 00/33 809 loc. cit.
WO 00/40 259 strana 4 riadky 20/24; strana 11 nárok 4
1999 WO 00/66 087 strana 28 nárok 1 WO 00/76 483 strana 26 nárok 1
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu je pri výrobe implantátu a/alebo mikročastíc vyvinúť homogenizačný postup, ktorý sa obíde bez organického alebo vodného rozpúšťadla a je bez hore uvedených nevýhod.
Podľa jednej z foriem uskutočnenia je základná úloha vynálezu riešená spôsobom výroby homogenizátu pre implantáty a/alebo mikročastice, pri ktorom
- jeden alebo viac polymérov a
- jedna alebo viac účinných zložiek sa ako suroviny spoločne homogenizujú pod teplotou skleného prechodu polymérov), po skončenej homogenizácie sa privedú na teplotu miestnosti a získa sa homogenizát.
Suroviny môžu byť nasadené ako prášok alebo granulát.
Suroviny je možné na teplotu pod teplotu skleného prechodu polyméru(ov) ochladiť spoločne a potom homogenizovať.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa môže ochladzovať na teplotu používanú v kryogénnej technike, hlavne na teplotu suchého ľadu alebo skvapalneného plynu, zvlášť na teplotu kvapalného dusíka.
Ďalej sa pri spôsobe podľa vynálezu môže ochladzovať na pracovnú teplotu kryogénneho mlyna.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa oba kroky postupu ochladzovania a homogenizovania môžu vykonať viackrát po sebe.
Homogenizovať sa môže mechanicky, hlavne mletím. Mlieť sa môže hlavne pomocou kryogénneho mlyna.
Okrem toho sa pri spôsobe podľa vynálezu môže získaný homogenizát spracovať ďalej na implantát. Pre toto ďalšie spracovanie je možné prípadne odkazovať na spočiatku citovaný súčasný stav techniky, napríklad WO 98/09
613.
Ďalej sa pri spôsobe podľa vynálezu získaný homogenizát môže extrudovať a porcovať na implantát(y). Aj pre to je možné prípadne odkazovať na spočiatku citovaný súčasný stav techniky, napríklad WO 98/09 613.
Okrem toho sa môže homogenizát podľa vynálezu spracovávať ďalej na mikročastice. Homogenizát podľa vynálezu môže byť na mikročastice spracovaný vytlačovaním a následným mletím.
Tak sa môže homogenizát podľa vynálezu ďalej spracovávať na mikročastice tým, že sa získaný extrudát pred zomletím rozmelní na menšie čiastočky.
Okrem toho môže byť extrudát, ktorý bol získaný z homogenizátu podľa vynálezu, zomletý na mikročastice pri teplote, ktorá leží pod teplotou skleného prechodu polyméru(ov).
Mletie sa môže diať pri teplote používanej v kryogénnej technike, hlavne pri teplote suchého ľadu alebo skvapalneného plynu, zvlášť potom pri teplote skvapalneného dusíka.
Mikročastice môžu byť vyrobené hlavne mletím implantátu(ov) v kryogénnom mlyne.
Podľa ďalšej formy uskutočnenia sa vynález týka homogenizátu pre implantáty, ktorý sa dá získať spôsobom podľa vynálezu.
Vynález sa podľa ďalšej formy uskutočnenia týka konečne implantátu, ktorý sa dá získať spôsobom podľa vynálezu.
Podľa ďalšej formy uskutočnenia sa vynález týka nakoniec mikročastíc, ktoré sa dajú získať spôsobom podľa vynálezu. Mikročastice ako také sú známe zo skôr uvedeného doterajšieho stavu techniky, napríklad WO 00/66 087.
Úloha podľa vynálezu mohla byť teda riešená tak, že sa pre implantát alebo mikročastice vhodný(é) polymér(y) a najmenej jedna účinná zložka bez rozpúšťadla homogenizuje v kryogénnom mlyne (Freezer Milí). Príklady pre kryogénne mlyny je možné vybrať z Obenauf a spol. v SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metuchen (NJ), USA, 1999. Pri tomto postupe sa nemusí dbať na zvýšenie teploty a aplikáciu vákua. Homogenizát vykazuje veľmi vysoký homogenizačný stupeň, takže povrch implantátu podľa vynálezu je hladký a homogénny.
Homogenizačný postup podľa vynálezu môže zahrnovať nasledujúce kroky:
a) Odváženie polyméru(ov) a najmenej jednej účinnej zložky.
b) Prenesenie surovín na mlecí valec kryogénneho mlyna.
c) Vychladenie zmesi surovín kvapalným dusíkom.
d) Homogenizácia striedajúcimi sa intervalmi mletia a chladenia.
e) Oteplenie zomletého materiálu na teplotu miestnosti.
Mlecí valec kryogénneho mlyna môže byť z polykarbonátu alebo ušľachtilej ocele. Obvykle sa v mlecom valci nachádza voľne pohyblivá mlecia hlavica (tlčik), ktorá môže mať zaoblené konce. Tá sa vplyvom meniacich sa elektromagnetických polí pohybuje v mlecom valci sem a tam, takže mlecí resp. homogenizačný proces je uvádzaný do chodu. Množstvo vsádzky do kryogénneho mlyna je ľubovoľné a môže byť prispôsobované potrebe.
Pri homogenizácii v kryogénnom mlyne sa striedajú intervaly chladenia a mletia. Intervaly môžu mať časové rovnaké trvanie alebo rozdielne trvanie. To závisí na polymére a aktívnej zložke. Mlecí valec je chladený pomocou skvapalneného dusíka.
Polyméry používané pri homogenizácii podľa vynálezu by mali mať hmotnostný stred molekulovej hmotnosti od 5 000 do 80 000, prednostne 8 000 až 40 000 a hlavne 9 000 až 16 000 a byť vhodné z hľadiska svojej znášanlivosti pre implantáty. Takými polymérmi sú napríklad silikóny, poly(dioxanóny), poly(siloxany), poly(glykolidy), kopolyméry etylén-vinylacetát,
Ί poly(L-laktidy), poly(D,L-laktidy), kopolyméry (D,L-laktid-glykolid), kopolyméry (L-laktid-trimetylénkarbonát) alebo kopolyméry (L-laktid-D,L-laktid). Preferovanými polymérmi sú poly(L-laktidy), poly(D,L-laktidy), kopolyméry (D,L-laktid-glykolid) alebo kopolyméry (L-laktid-D,L-laktid).
Účinnou zložkou, vnášanou pri homogenizácii, môže byť napríklad zástupca účinných látok zo skupiny anabolík, androgénov, antiandrogénov, gestagénov, estrogénov, progestagénov, hormónov predného laloka hypofýzy, hormónov zadného laloka hypofýzy, hormónov hypotalamu, prostaglandínov, imunostimulujúcich substancií, antiarytmík, analgetík, antireumatík, antidiabetík, prostriedkov proti osteoporóze, prostriedkov na zníženie lipidov, cytostatík, antagonistov opiátov a/alebo antianemík.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny anabolík, napríklad nandrolón, clostebol, metenolón a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny androgénov a ich syntetické analógy, napríklad testosterón, mesterolón a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny antiandrogénov, napríklad cypropterón, chlórmadinón, mestranol, dienogest a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny gestagénov a ich syntetické analógy, napr. medroxyprogesterón, dydrogesterón, noretisterón, levonorgestrel, lynestrenol, hydroxyprogesterón, medrogeston, ftrogesterón, norgestimát, gestoden a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny estrogénov a ich syntetické analógy, napr. estradiol, estriol, etinylestradiol, prasterón a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny progestagénov a ich syntetické analógy, napr. desogestrel, etonogestrel a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny hormónov predného laloka hypofýzy a ich syntetické analógy, napr. tetracosactid, choriongonadotropín, urofollitropín, somatotropín, follitropín, urogonadotropín, menotropín a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny hormónov zadného laloku hypofýzy a ich syntetické analógy, napr. desmopressín, terlipressín, oxytocín, argipressín a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny hormónov hypotalamu (LH-uvolňujúci hormón) a ich syntetické analógy, napr. cetrorelix, corticorelín, triptorelín, leuprorelín, gonadorelín, ganirelix, buserelín, nafarelín, goserelín, somatostatín, octreotid a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli, hlavne leuprorelín-acetát alebo goserelín-acetát.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny prostaglandínov a ich syntetické analógy, napr. alprostadil, dinoprostón, dinoprost a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny imunostimulujúcich substancií a ich syntetické analógy, napr. interferóny (typ α-, β-, γ-), interleukíny (I, II, III, VI, XI atd.), GM-CSF (milodistím, molgramostím, sargamostím), M-CSF, G-CSF (filgrastím, lenograstím), acemannan, ancestím, arbekacín, forfenimex, glycopín, imiquimod, imupedón, leridistím, metisoprinol, murabutid, pidotimod, romurtid, roquinimex, tymalfasín, tymocartín, tymooctonan, tymopentin, ubenimex.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny antiarytmík, napr. adenozín, orciprenalín, aprindín, amiodarón, verapamil, metoprolol, esmolol, chinidín, sotalol, digoxín, β-acetyldigoxín, diltiazém, lidocaín, mexiletín, prajmalium, fenytoín, gallopamil, propafenón, detajmium, flecainid, atenolol, oxprenolol a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny analgetík/antireumatík, napr. morfín, petidín, fentanyl, pentazocín, metadón, levacetylmetadol, buprenorfín, nefopam, tramadol, dextropropoxyfén, flupirtín, meptazinol, nalbufín, tilidín, fenazón, metamizol, propylfenazón, paracetamol, fenylbutazón, mofebutazón, kebuzón, acemetacín, ibuprofén, naproxén, diclofenac, ketoprofén, indometacín, lonazolac, aceclofenac, mefenamová kyselina, etofenamát, tiaprofénová kyselina, azapropazón, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, penicillamín, chlorochín, metotrexát, auranofín, aurotiomalát sodný, oxaceprol, leflunomid, sulfasalazín, celecoxib, rofecoxib, etanercept, sitosterín, kyselina hyalurónová, flufenamová kyselina, felbinac, káfor, propyl-nikotinát, levomentol, benzyl-nikotinát a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny antidiabetík a ich syntetické analóga, napr. inzulín, miglitol, metformín, fenformín, buformín, glibenclamid, tolbutamid, glimepirid, gliclazid, glibonurid, gliquidon, glisoxepid, pioglitazón, rosiglitazón, repaglinid a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny prostriedkov proti osteoporóze, napr. nátrium-risedronát, dinátriumpamidronát, nátrium-ibandronát, nátrium-etidronát, dinátrium-clodronát, nátrium-alendronát, dinátrium-tiludronát, fluorid sodný, fluorofosfát sodný a/alebo ich deriváty, dihydrotachysterol, calcitonín a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny prostriedkov na zníženie lipidov, napr. fluvastatin, simvastatin, cerivastatín, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, colestipol, colestyramín, xantinolnikotinát, dextrotyroxín, inositol-nikotinát, acipimox, sitosterín, benzafibrát, fenofibrát, clofibrát, etofyllínclofibrát, etofibrát, gemfibrozil a/alebo ich deriváty a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny cytostatík, napr. aclarubicín, nimustín, doxorubicín, cytarabín, melfalan, mitomycín, bleomycín, carmustin, lomustin, vinblastin, estramustin, cyclofosfamid, daunarubicín, etposid, epirubicín, fludarabín, fluoruracil, gemcitabin, ifosamid, trofosfamid, chlorambucil, dactinomycín, busulfán, procarbazín, mitoxantrón, bendamustín, paclitaxel, docetaxel, temozolomid, teniposid, cisplatina, camptotecín, idarubicín, vinea alkaloidy a/alebo ich deriváty, a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny antagonistov opiátov, napr. naltrexón, naxolón a/alebo ich deriváty, a/alebo ich farmaceutický neškodné soli.
Ako účinná zložka môžu byť použité jeden alebo viac zástupcov zo skupiny antianemík, napr. erytropoetín alfa a/alebo erytropoetín beta.
Ako účinná zložka môžu byť použité tiež rastové hormóny, endorfíny, faktor tumornekrózy a ich deriváty.
Ako účinná zložka môže byť použitý tiež inzulín.
Pod farmaceutický neškodnými soľami účinných zložiek sa medzi iným rozumejú adičné soli s kyselinami. Tie môžu byť získavané reakciou účinnej zložky vo voľnej forme s farmaceutický neškodnými kyselinami. Farmaceutický neškodnými kyselinami môžu byť anorganické kyseliny (napr. kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná) alebo organické kyseliny (napr. kyselina octová, propiónová, hydroxyoctová, mliečna, hroznová, šťaveľová, maleínová, malónová, jantárová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklohexánsulfámová, salicylová, p-aminosalicylová a pamoová).
Ako adičné soli kyselín sa označujú tiež solváty s účinnou látkou. Takými solvátmi sú napr. hydráty alebo alkoholáty.
Ako možné farmaceutický neškodné soli menovaných účinných zložiek prichádzajú do úvahy tiež soli alkalických kovov a/alebo soli kovov alkalických zemín, rovnako ako soľ amónna, ako napr. soľ draselná, sodná, lítna, vápenatá, horečnatá alebo amónna.
Pomer polyméru(ov) k aktívnej zložke sa volí takým spôsobom, že obsah aktívnej (ny ch) zložky (zložiek) je 5 až 50 hm. % vztiahnuté na hmotnosť homogenizátu.
Nasledujúcimi príkladmi je vynález objasňovaný ďalej, bez toho, aby sa tým však rozsah vynálezu obmedzoval.
Príklady uskutočnení vynálezu
Príklad 1
Odváži sa 1,5 g leuprorelín-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) (R202H) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom 2 minúty pri 10 Hz melie. Tento interval sa opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom sa obsah extruduje, nareže a zváži. Implantáty sa zabalia a zavedú do injekčných striekačiek.
Príklad 2
Odváži sa 1,5 g leuprorelín-acetátu a 4,5 g kopolyméru (D,L-laktidglykolid) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom 2 minúty pri 12 Hz melie. Tento interval sa opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom sa obsah extruduje.
Príklad 3
Odváži sa 1,5 g leuprorelín-acetátu a 4,5 g kopolyméru (D,L-laktidglykolid) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom 2 minúty pri 8 Hz melie. Tento interval sa opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom sa obsah extruduje.
Príklad 4
Odváži sa 1,5 g leuprorelín-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom sa 2 minúty pri 12 Hz melie. Tento interval sa opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom sa obsah extruduje.
Príklad 5
Odváži sa 1,5 g leuprorelín-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep
6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom sa 2 minúty pri 10 Hz melie. Tento interval sa štyrikrát opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom sa obsah extruduje.
Príklad 6
Odváži sa 1,5 g goserelín-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom sa 2 minúty pri 10 Hz melie. Tento interval sa päťkrát opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom to sa obsah extruduje.
Príklad 7
Odváži sa 3,0 g leuprorelín-acetátu a 9,0 g poly(D,L-laktidu) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom sa 2 minúty pri 10 Hz melie. Tento interval sa trikrát opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom sa obsah extruduje.
Príklad 8
Odváži sa 6,0 g leuprorelín-acetátu a 18,0 g poly(D,L-laktidu) a umiestni sa do polykarbonátového mlecieho valca kryogénneho mlyna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Zmes sa v mlecom valci 15 minút predchladí skvapalneným dusíkom. V tomto mlecom valci sa okrem toho nachádza mlecia hlavica so silne zaoblenými koncami. Najprv sa 2 minúty chladí a potom sa 2 minúty pri 10 Hz melie. Tento interval sa trikrát opakuje. Potom sa mlecia nádrž pod uzavretím nechá otepliť. Potom sa obsah extruduje.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby implantátu(ov), pri ktorom sa bezrozpúšťadlovo vyrába homogenizát, pričom sa jeden alebo viac polymérov a jedna alebo viac účinných zložiek ako suroviny ochladia na teplotu používanú v kryotechnike a spoločne sa pod teplotou skleného prechodu polyméru(ov) homogenizujú a po skončenej homogenizácii sa uvedú na teplotu miestnosti a získa sa homogenizát a získaný homogenizát sa ďalej spracuje na implantát(y).
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa suroviny používajú ako prášok alebo granulát.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa suroviny spoločne ochladia na teplotu pod teplotou skleného prechodu polyméru(ov) a potom homogenizujú.
  4. 4. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že sa ochladzuje na teplotu suchého ľadu alebo skvapalneného plynu, hlavne na teplotu skvapalneného dusíka.
  5. 5. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa ochladzuje na pracovnú teplotu kryogénneho mlyna.
  6. 6. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa oba kroky postupu ochladzovania a homogenizácie vykonajú viackrát po sebe.
  7. 7. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa homogenizuje mechanicky, predovšetkým mletím.
  8. 8. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa mletie vykonáva pomocou kryogénneho mlyna.
  9. 9. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa získaný homogenizát extruduje a naporcuje na implantát(y).
SK1418-2003A 2001-05-23 2002-05-23 Homogenizát pre implantáty a mikročastice SK14182003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001125509 DE10125509A1 (de) 2001-05-23 2001-05-23 Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung
DE2002108382 DE10208382A1 (de) 2002-02-27 2002-02-27 Homogenisat für Implantate und Mikropartikel
PCT/EP2002/005680 WO2002094226A1 (de) 2001-05-23 2002-05-23 Homogenisat für implantate und mikropartikel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14182003A3 true SK14182003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=26009392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1418-2003A SK14182003A3 (sk) 2001-05-23 2002-05-23 Homogenizát pre implantáty a mikročastice

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8501056B2 (sk)
EP (1) EP1392248B1 (sk)
JP (1) JP4346909B2 (sk)
AT (1) ATE369122T1 (sk)
BR (1) BR0209914A (sk)
CA (1) CA2449502C (sk)
CY (1) CY1106944T1 (sk)
CZ (1) CZ20033160A3 (sk)
DE (1) DE50210646D1 (sk)
DK (1) DK1392248T3 (sk)
ES (1) ES2290294T3 (sk)
NO (1) NO20035179D0 (sk)
PL (1) PL364054A1 (sk)
PT (1) PT1392248E (sk)
SK (1) SK14182003A3 (sk)
WO (1) WO2002094226A1 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK14182003A3 (sk) 2001-05-23 2004-05-04 Hexal Ag Homogenizát pre implantáty a mikročastice
FR2879074B1 (fr) * 2004-12-15 2007-08-03 Adisseo France Sas Soc Par Act Granules de principe actif hydrophile
FR2879075B1 (fr) * 2004-12-15 2007-01-19 Adisseo France Sas Soc Par Act Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion
CN101095941B (zh) * 2006-06-29 2011-04-20 北京博恩特药业有限公司 醋酸亮丙瑞林在预防和治疗老年性骨质疏松中的新用途
US20100291214A1 (en) * 2008-12-23 2010-11-18 Armark Authentication Technologies, Llc Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure
WO2010151746A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Armark Authentication Technologies, Llc Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure
DE102011114864A1 (de) 2011-10-05 2013-04-11 Acino Ag Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat
CN104023704B (zh) * 2011-10-31 2016-08-17 花王株式会社 化妆品
DE102013011399A1 (de) 2012-07-31 2014-02-06 Amw Gmbh Implantat mit Risperidon
US20170319749A1 (en) * 2014-11-14 2017-11-09 Nanyang Technological University Bioresorbable-magnesium composite
USD782771S1 (en) 2015-04-03 2017-03-28 Geo Plastics Tight head drum
EP3492070A1 (en) 2017-11-30 2019-06-05 BIT Pharma GmbH Process and device for preparing a solid dispersion
USD938128S1 (en) 2020-01-06 2021-12-07 Geo Plastics Nestable drum
USD1001413S1 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Geo Plastics Nestable drum

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992350A (en) * 1972-05-04 1976-11-16 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Process of mixing fillers with polytetrafluorethylene and tetrafluorethylene copolymers
US4016345A (en) 1972-12-22 1977-04-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for polymerizing tetrafluoroethylene in aqueous dispersion
FR2418067A1 (fr) 1978-02-22 1979-09-21 Omya Sa Procede pour incorporer a un polymere des additifs solides, liquides ou pateux a temperature ambiante
EP0300241B1 (de) * 1987-07-10 1991-09-25 Karl Reinhard Zeiss Verfahren zur Herstellung und zur Verarbeitung von Reaktionskunststoff-Mischungen
US4917834A (en) * 1988-11-16 1990-04-17 General Technology Applications, Inc. Method for forming homogeneous blends of particulate materials
CH679207A5 (sk) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
US5439688A (en) * 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
US5456917A (en) 1993-04-12 1995-10-10 Cambridge Scientific, Inc. Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method
DE19545327C2 (de) * 1995-12-05 2001-04-19 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zur Herstellung von hydrophobierten resorbierbaren Polyestern und deren Verwendung
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
US5945128A (en) 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
US6177609B1 (en) * 1997-03-10 2001-01-23 Meadox Medicals, Inc. Self-aggregating protein compositions and use as sealants
KR20010023256A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 헥살 아게 용해도와 생체 이용성이 개선된 신규의 멜록시캄 의약조성물
SK285812B6 (sk) 1998-12-16 2007-08-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca antagonistu serotonínového receptora a spôsob jej výroby
US6455526B1 (en) * 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
SK14182003A3 (sk) 2001-05-23 2004-05-04 Hexal Ag Homogenizát pre implantáty a mikročastice
US6712850B2 (en) * 2001-11-30 2004-03-30 Ethicon, Inc. Porous tissue scaffolds for the repair and regeneration of dermal tissue
US6894088B2 (en) * 2003-03-24 2005-05-17 Baker Hughes Incorporated Process for homogenizing polyolefin drag reducing agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002094226A1 (de) 2002-11-28
NO20035179D0 (no) 2003-11-21
ATE369122T1 (de) 2007-08-15
US20040173923A1 (en) 2004-09-09
JP2004530696A (ja) 2004-10-07
BR0209914A (pt) 2004-04-06
ES2290294T3 (es) 2008-02-16
DE50210646D1 (de) 2007-09-20
DK1392248T3 (da) 2007-11-12
CA2449502C (en) 2010-10-12
JP4346909B2 (ja) 2009-10-21
EP1392248B1 (de) 2007-08-08
CA2449502A1 (en) 2002-11-28
CZ20033160A3 (en) 2004-03-17
EP1392248A1 (de) 2004-03-03
CY1106944T1 (el) 2012-09-26
PT1392248E (pt) 2007-10-11
PL364054A1 (en) 2004-12-13
US8501056B2 (en) 2013-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14182003A3 (sk) Homogenizát pre implantáty a mikročastice
US5192741A (en) Sustained and controlled release of water insoluble polypeptides
RU2018306C1 (ru) Способ получения микрокапсулы полипептида
CN102149409B (zh) 用于制备微粒的方法
US20060029678A1 (en) Process for the production of implants
SK143494A3 (en) Salts of peptides with carboxy-group terminated polyesters and method of their preparation
MXPA06012241A (es) Polimeros de acido polilactico de bajo peso molecular.
EP1924242B1 (en) Pharmaceutical composition comprising anastrozole
BRPI0714820A2 (pt) implantes subcutÂneos de liberaÇço de princÍpio ativo em um prolongado perÍodo de tempo
CA2516339A1 (en) Dispersing agent for sustained-release preparation
DK2485717T3 (en) Continuous release delivery system for a calcium channel blocking agent
KR20180030413A (ko) 약물의 장기간 지속적인 투여를 위한 액체 폴리머 전달 시스템
MXPA05000199A (es) Formulaciones de deposito de duracion corta.
KR20090046837A (ko) 장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제
US20050019367A1 (en) Biodegradable implant comprising a polylactide polymer and a lh-rh analogue
DE10208382A1 (de) Homogenisat für Implantate und Mikropartikel
DE10125509A1 (de) Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung
TWI376241B (en) Pharmaceutical compositions with enhanced stability