CZ20033160A3 - Implant manufacturing process by means of solvent free preparation of a homogenate - Google Patents
Implant manufacturing process by means of solvent free preparation of a homogenate Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033160A3 CZ20033160A3 CZ20033160A CZ20033160A CZ20033160A3 CZ 20033160 A3 CZ20033160 A3 CZ 20033160A3 CZ 20033160 A CZ20033160 A CZ 20033160A CZ 20033160 A CZ20033160 A CZ 20033160A CZ 20033160 A3 CZ20033160 A3 CZ 20033160A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- grinding
- temperature
- homogenate
- mill
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu bezrozpouštědlové homogenizace polymerů a účinných složek při výrobě implantátu nebo mikročástic mletím za nízkých teplot s pomocí kryogenního mlýna.
Dosavadní stav techniky
Při výrobě implantátu podle současného stavu techniky se polymer nejprve rozpustí v organickém rozpouštědle (např. dichlormethanu) a následně smísí s vodným nebo organickým (např. methanolickým) roztokem účinné složky. Po vydatném promísení se potom při zvýšené teplotě rozpouštědlo zvolna odpaří. Zbývá homogenizovaná směs polymeru s účinnou složkou, která je dále zpracovávána na implantát.
Při výrobě mikročástic se účinná složka nebo její vodný roztok v organickém roztoku polymeru suspenduje, disperguje resp. emulguje. Potom dochází přednostně k sušení rozprašováním, tj. suspenze účinné látky a polymeru se v proudu vzduchu rozptyluje a suší. Tímto způsobem se získá homogenizovaná směs polymeru a účinné složky ve formě mikročástic.
Při tomto obvyklém způsobu homogenizace jsou zaznamenávány následující nevýhody:
- Mnohé účinné složky jsou teplotně nestálé, tzn. že se při vyšších teplotách rozkládají. Vzhledem k tomu, že při odpařování rozpouštědla jsou vyšší teploty nezbytné, existuje nebezpečí snížení obsahu účinných složek a spolu s tím nárůst nečistot z produktů odbourání.
- Proteiny mohou být obvyklou technikou solvent-extrakce-odpaření zpravidla jen stěží do polymeru zapracovány, protože při aplikaci organických rozpouštědel u těchto proteinů biologická aktivita často silně klesá.
- Protože jsou k homogenizaci použita organická rozpouštědla a v průběhu odpařování nemohou být tato rozpouštědla zcela odstraněna, vyskytuje se více nečistot a v mnoha případech je horší snášenlivost.
- Zatěžování životního prostředí odpadem rozpouštědel je docela závažné.
* · · · ·»····
- Tento způsob homogenizace je velmi náročný na čas a zdlouhavý.
Z FR 2 918 067 je také známo zapracovávat do polymeru přísady, které byly před tím rozmělněny kryotechnicky. Tento technický způsob se však nezabývá homogenizáty pro implantáty a mikročástice. Technická úroveň, která je pro to relevantní se dá nalézt v následující tabulce.
Výroba implantátů resp. mikročástic
| Priorita (rok) | Výroba v přítomnosti organických rozpouštědel | Výroba v přítomnosti vody | Výroba tavením |
| 1969 | DE 2 051 580, sloupec 13 A a sloupec 14 C; sloupec 12, řádek 14 | DE 2 051 580, sloupec 14 B; sloupec 12, řádek 14 | |
| 1981 | EP 0 058 481, strana 11 řádek 44; strana 14 řádek 3 | ||
| 1996 | WO 98/09 613, strana 9 řádek12 | ||
| 1997 | WO 99/20 253 strana 21 nárok 1; strana 24 nárok 22 | ||
| 1998 | WO 99/38 535 strana 24 řádek 16; strana 25 řádek 26; strana 11 řádek 23 WO 00/33 809 strana 5 řádek 16; strana 13 řádek 5 WO 00/40 259 strana 4 řádky 20/24; strana 11 nárok 4 | WO 99/48 517 strana 4 řádek 30; strana 8 řádek 14; strana 7 řádek 12 WO 00/33 809 loc. cit. | |
| 1999 | WO 00/66 087 strana 28 nárok 1 WO 00/76 483 strana 26 nárok 1 |
·♦ 00 0 •0 0000
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je při výrobě implantátu a/nebo mikročástic vyvinout homogenizační postup, který se obejde bez organického nebo vodného rozpouštědla a je bez shora zmíněných nevýhod.
Podle jedné z forem provedení je základní úkol vynálezu řešen způsobem výroby homogenizátu pro implantáty a/nebo mikročástice, při kterém
- jeden nebo více polymerů a
- jedna nebo více účinných složek se jako suroviny společně homogenizují pod teplotou skelného přechodu polymeru(ů), po skončené homogenizaci se přivedou na teplotu místnosti a získá se homogenizát.
Suroviny mohou být nasazeny jako prášek nebo granulát.
Suroviny je možné na teplotu pod teplotu skelného přechodu polymeru(ů) ochladit společně a potom homogenizovat.
Při způsobu podle vynálezu se může ochlazovat na teplotu používanou v kryogenní technice, zejména na teplotu suchého ledu nebo zkapalněného plynu, obzvláště na teplotu kapalného dusíku.
Dále se při způsobu podle vynálezu může ochlazovat na pracovní teplotu kryogenního mlýna.
Při způsobu podle vynálezu se oba kroky postupu ochlazování a homogenizování mohou provést vícekrát po sobě.
Homogenizovat se může mechanicky, zejména mletím. Mlít se může zejména pomocí kryogenního mlýna.
Kromě toho se při způsobu podle vynálezu může získaný homogenizát zpracovat dále na implantát. Pro toto další zpracování je možné případně odkazovat na zpočátku citovaný současný stav techniky, například WO 98/09 613.
Dále se při způsobu podle vynálezu získaný homogenizát může extrudovat a porcovat na implantát(y). I pro to je možné případně odkazovat na zpočátku citovaný současný stav techniky, například WO 98/09 613.
Mimo to se může homogenizát podle vynálezu zpracovávat dále na mikročástice. Homogenizát podle vynálezu může být na mikročástice zpracován vytlačováním a následným mletím.
Tak se může homogenizát poclle vynálezu dále zpracovávat na mikročástice tím, že se získaný extrudát před semletím rozmělní na menší částečky.
Kromě toho může být extrudát, který byl získán z homogenizátu podle vynálezu, semlet na mikročástice při teplotě, která leží pod teplotou skelného přechodu polymeru(ů).
Mletí se může dít při teplotě používané v kryogenni technice, zejména při teplotě suchého ledu nebo zkapalněného plynu, zvláště pak při teplotě zkapalněného dusíku.
Mikročástice mohou být vyrobeny zejména mletím implantátu(ů) v kryogenním mlýně.
Podle další formy provedení se vynález týká homogenizátu pro implantáty, který se dá získat způsobem podle vynálezu.
Vynález se podle další formy provedení týká konečně implantátu, který se dá získat způsobem podle vynálezu.
Podle další formy provedení se vynález týká nakonec mikročástic, které se dají získat způsobem podle vynálezu. Mikročástice jako takové jsou známy z dříve uvedeného dosavadního stavu techniky, například WO 00/66 087.
Úkol podle vynálezu mohl být tedy řešen tak, že se pro implantát nebo mikročástice vhodný(é) polymer(y) a nejméně jedna účinná složka bez rozpouštědla homogenizuje v kryogenním mlýně (Freezer Milí). Příklady pro kryogenni mlýny lze vybrat z Obenauf a spol. v SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep lne., Metuchen (NJ), USA, 1999. Při tomto postupu se nemusí dbát na zvýšení teploty a aplikaci vakua. Homogenizát vykazuje velmi vysoký homogenizační stupeň, takže povrch implantátu podle vynálezu je hladký a homogenní.
Homogenizační postup podle vynálezu může zahrnovat následující kroky:
a) Odvážení polymeru(ů) a nejméně jedné účinné složky.
b) Přenesení surovin na mlecí válec kryogenního mlýna.
c) Vychlazení směsi surovin kapalným dusíkem.
d) Homogenizace střídajícími se intervaly mletí a chlazení.
e) Odtáni semletého materiálu na teplotu místnosti.
Mlecí válec kryogenního mlýna může být z polykarbonátu nebo ušlechtilé oceli. Obvykle se v mlecím válci nalézá volně pohyblivá mlecí hlavice (tlouček), která může mít zaoblené konce. Ta se vlivem měnících se elektromagnetických polí
9« « 9 99 9999
9999 99 99 99 9
999 9 9 9 9 ®
999 9 9 9999 9
9 9 9 #999
999 99 ·99 999 99 99 pohybuje v mlecím válci sem a tam, takže mlecí resp. homogenizační proces je uváděn do chodu. Množství vsádky do kryogenního mlýna je libovolné a může být přizpůsobováno potřebě.
Při homogenizaci v kryogenním mlýně se prostřídávají intervaly chlazení a mletí. Intervaly mohou mít časově stejné trvání nebo rozdílné trvání. To závisí na polymeru a aktivní složce. Mlecí válec je chlazen pomocí zkapalněného dusíku.
Polymery používané při homogenizaci podle vynálezu by měly mít hmotnostní střed molekulové hmotnosti od 5 000 do 80 000, přednostně 8 000 až 40 000 a zejména 9 000 až 16 000 a být vhodné z hlediska své snášenlivosti pro implantáty. Takovými polymery jsou například silikony, poly(dioxanony), poly(siloxany), poly(glykolidy), kopolymery ethylen-vinylacetát, poly(L-laktidy), poly(D,L-laktidy), kopolymery (D,L-laktid-glykolid), kopolymery (L-laktid-trimethylenkarbonát) nebo kopolymery (L-laktid-D,L-laktid). Preferovanými polymery jsou poly(L-laktidy), poly(D,L-laktidy), kopolymery (D,L-laktid-glykolid) nebo kopolymery (L-laktid-D,Llaktid).
Účinnou složkou, při homogenizaci vnášenou, může být například zástupce účinných látek ze skupiny anabolik, androgenů, antiandrogenů, gestagenů, estrogenů, progestagenů, hormonů předního laloku hypofýzy, hormonů zadního laloku hypofýzy, hormonů hypotalamu, prostaglandinů, imunostimulujících substancí, antiarytmik, analgetik, antireumatik, antidiabetik, prostředků proti osteoporóze, prostředků ke snížení lipidů, cytostatik, antagonistů opiátů a/nebo antianemik.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny anabolik, například nandrolon, clostebol, metenolon a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny androgenů a jejich syntetická analoga, například testosteron, mesterolon a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny antiandrogenů, například cypropteron, chlormadinon, mestranol, dienogest a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny gestagenů a jejich syntetická analoga, např. medroxyprogesteron, dydrogesteron, norethisteron, levonorgestrel, lynestrenol, hydroxyprogesteron, medrogeston, ♦
| • 0 0 0 0 0 0 0 0 | 0 0 | 0 0 |
| • 00 0 * | ||
| • 0 | ||
| 00 0« | 00 · | 0 0 |
0000
0 progesteron, norgestimat, gestoden a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny estrogenů a jejich syntetická analoga, např. estradiol, estriol, ethinylestradiol, prasteron a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny progestagenů a jejich syntetická analoga, např. desogestrel, etonogestrel a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny hormonů předního laloku hypofýzy a jejich syntetická analoga, např. tetracosactid, choriongonadotropin, urofollitropin, somatotropin, follitropin, urogonadotropin, menotropin a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny hormonů zadního laloku hypofýzy a jejich syntetická analoga, např. desmopressin, terlipressin, oxytocin, argipressin a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny hormonů hypotalamu (LH-uvolňující hormon) a jejich syntetická analoga, např. cetrorelix, corticorelin, triptorelin, leuprorelin, gonadorelin, ganirelix, buserelin, nafarelin, goserelin, somatostatin, octreotid a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole, zejména leuprorelin-acetát nebo goserelin-acetát.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny prostaglandinů a jejich syntetická analoga, např. alprostadil, dinoproston, dinoprost a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny imunostimulujících substancí a jejich syntetická analoga, např. interferony (typ α-, β-,γ-), interleukiny (I, II, III, VI, XI atd.), GM-CSF (milodistim, molgramostim, sargamostim), M-CSF, G-CSF (filgrastim, lenograstim), acemannan, ancestim, arbekacin, forfenimex, glycopin, imiquimod, imupedon, leridistim, methisoprinol, murabutid, pidotimod, romurtid, roquinimex, thymalfasin, thymocartin, thymooctonan, thymopentin, ubenimex.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny antiarytmik, např. adenosin, orciprenalin, aprindin, amiodaron, verapamil, metoprolol, esmolol, chinidin, sotalol, digoxin, β-acetyldigoxin, diltiazem, lidocain, mexiletin, ·« · · * • ♦ · • 999 9
9
999 99 9 ·· • · prajmalium, phenytoin, gallopamil, propafenon, detajmium, flecainid, atenolol, oxprenolol a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny analgetik/antireumatik, např. morfin, pethidin, fentanyl, pentazocin, methadon, levacetylmethadol, buprenorphin, nefopam, tramadol, dextropropoxyphen, flupirtin, meptazinol, nalbuphin, tilidin, phenazon, metamizol, propylphenazon, paracetamol, phenylbutazon, mofebutazon, kebuzon, acemetacin, ibuprofen, naproxen, diclofenac, ketoprofen, indometacin, lonazolac, aceclofenac, mefenamová kyselina, etofenamat, tiaprofenová kyselina, azapropazon, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, penicillamin, chlorochin, methotrexat, auranofin, aurothiomalát sodný, oxaceprol, leflunomid, sulfasalazin, celecoxib, rofecoxib, etanercept, sitosterin, kyselina hyaluronová, flufenamová kyselina, felbinac, kafr, propyl-nikotinát, levomenthol, benzyl-nikotinát a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny antidiabetik a jejich syntetická analoga, např. inzulin, miglitol, metformin, phenformin, buformin, glibenclamid, tolbutamid, glimepirid, gliclazid, glibonurid, gliquidon, glisoxepid, pioglitazon, rosiglitazon, repaglinid a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny prostředků proti osteoporóze, např. natrium-risedronát, dinatrium-pamidronát, natrium-ibandronát, natrium-etidronát, dinatrium-clodronát, natrium-alendronát, dinatrium-tiludronát, fluorid sodný, fluorofosfát sodný a/nebo jejich deriváty, dihydrotachysterol, calcitonin a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny prostředků ke snížení lipidů, např. fluvastatin, simvastatin, cerivastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, colestipol, colestyramin, xantinol-nikotinát, dextrothyroxin, inositol-nikotinát, acipimox, sitosterin, benzafibrat, fenofibrat, clofibrat, etofyllinclofibrat, etofibrat, gemfibrozil a/nebo jejich deriváty a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny cytostatik, např. aclarubicin, nimustin, doxorubicin, cytarabin, melphalan, mitomycin, bleomycin, carmustin, lomustin, vinblastin, estramustin, cyclophosphamid, daunarubicin, etposid, epirubicin, fludarabin, fluoruracil, gemcitabin, ifosamid, ··· © «
©· • © · · · « · · · © « • © · · · · ©·© ··♦ ©· ©· trofosfamid, chlorambucil, dactinomycin, busulfan, procarbazin, mitoxantron, bendamustin, paclitaxel, docetaxel, temozolomid, teniposid, c/s-platina, camptothecin, idarubicin, vinca alkaloidy a/nebo jejich deriváty, a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny antagonistů opiátů, např. naltrexon, naxolon a/nebo jejich deriváty, a/nebo jejich farmaceuticky nezávadné sole.
Jako účinná složka mohou být použity jeden nebo více zástupců ze skupiny antianemik, např. erytropoetin alfa a/nebo erytropoetin beta.
Jako účinná složka mohou být použity také růstové hormony, endorfiny, faktor tumornekrózy a jejich deriváty.
Jako účinná složka může být použit také inzulín.
Pod farmaceuticky nezávadnými solemi účinných složek se mezi jiným rozumí adiční soli s kyselinami. Ty mohou být získávány reakcí účinné složky ve volné formě s farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Farmaceuticky nezávadnými kyselinami mohou být anorganické kyseliny (např. kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná) nebo organické kyseliny (např. kyselina octová, propionová, hydroxyoctová, mléčná, hroznová, šťavelová, maleinová, malonová, jantarová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexansulfamová, salicylová, p-aminosalicylová a pamoová).
Jako adiční soli kyselin se označují rovněž solváty s účinnou látkou. Takovými solváty jsou např. hydráty nebo alkoholáty.
Jako možné farmaceuticky nezávadné soli jmenovaných účinných složek přicházejí v úvahu rovněž soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin, stejně jako sůl amonná, jako např. sůl draselná, sodná, lithná, vápenatá, hořečnatá nebo amonná.
Poměr polymeru(ů) k aktivní složce se volí takovým způsobem, že obsah aktivní(ch) složky(složek) obnáší 5 až 50 hm.% vztaženo na hmotnost homogenizátu.
Následujícími příklady je vynález objasňován dále, aniž by se tím však rozsah vynálezu omezoval.
• ·· ·· · · • · · • ♦·· • «
999 9 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Odváží se 1,5 g leuprorelin-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) (R202H) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci. Nejprve se 2 minuty chladí a potom 2 minuty při 10 Hz mele. Tento interval se opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Potom se obsah extruduje, nařeže a zváží. Implantáty se zabalí a zavedou do injekčních stříkaček.
Příklad 2
Odváží se 1,5 g leuprorelin-acetátu a 4,5 g kopolymerů (D,L-laktid-glykolid) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci. Nejprve se 2 minuty chladí a potom 2 minuty při 12 Hz mele. Tento interval se opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Na to se obsah extruduje.
Příklad 3
Odváží se 1,5 g leuprorelin-acetátu a 4,5 g kopolymerů (D,L-laktid-glykolid) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci. Nejprve se 2 minuty chladí a potom 2 minuty při 8 Hz mele. Tento interval se opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Na to se obsah extruduje.
• fc • fc fcfcfcfc • fcfc · fcfcfc fcfcfc · • · · • fcfc • · · fc fcfc · fcfc fcfc
Příklad 4
Odváží se 1,5 g leuprorelin-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci. Nejprve se 2 minuty chladí a potom se 2 minuty při 12 Hz mele. Tento interval se opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Na to se obsah extruduje.
Příklad 5
Odváží se 1,5 g leuprorelin-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci. Nejprve se 2 minuty chladí a potom se 2 minuty při 10 Hz mele. Tento interval se čtyřikrát opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Na to se obsah extruduje.
Příklad 6
Odváží se 1,5 g goserelin-acetátu a 4,5 g poly(D,L-laktidu) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci. Nejprve se 2 minuty chladí a potom se 2 minuty při 10 Hz mele. Tento interval se pětkrát opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Na to se obsah extruduje.
Příklad 7
Odváží se 3,0 g leuprorelin-acetátu a 9,0 g poly(D,L-laktidu) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 ·· ···· ·« · · ·· ·· · · · • · · * · · · · • ··« · < · « » · ·
.. · · ·····♦ 11 ··· ·· ...... ·· ··
Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci.
Nejprve se 2 minuty chladí a potom se 2 minuty při 10 Hz mele. Tento interval se třikrát opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Na to se obsah extruduje.
Příklad 8
Odváží se 6,0 g leuprorelin-acetátu a 18,0 g poly(D,L-laktidu) a umístí se do polykarbonátového mlecího válce kryogenního mlýna (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). Směs se v mlecím válci 15 minut předchladí zkapalněným dusíkem. V tomto mlecím válci se mimo to nalézá mlecí hlavice se silně zaoblenými konci. Nejprve se 2 minuty chladí a potom se 2 minuty při 10 Hz mele. Tento interval se třikrát opakuje. Potom se mlecí nádrž pod uzavřením nechá odtát. Na to se obsah extruduje.
.. Ζβ!&'3ΐ&>
• · · ··· · · · · 9
999 9 ♦ · 9 9 9 9 dQ 9 9 9 9 9 9 9 9 >·· 99 999 999 99 99
Claims (9)
1. Způsob výroby implantátu(ů), při němž se bezrozpouštědlově vyrábí homogenizát, přičemž se
- jeden nebo více polymerů a
- jedna nebo více účinných složek jako suroviny ochladí na teplotu používanou v kryotechnice a společně se pod teplotou skelného přechodu polymeru(ů) homogenizují a po skončené homogenizaci se uvedou na teplotu místnosti a získá se homogenizát a získaný homogenizát se dále zpracuje na implantát(y).
2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že se suroviny používají jako prášek nebo granulát.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že se suroviny společně ochladí na teplotu pod teplotou skelného přechodu polymeru(ů) a potom homogenizují.
4. Způsob podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že se ochlazuje na teplotu suchého ledu nebo zkapalněného plynu, zejména na teplotu zkapalněného dusíku.
5. Způsob podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že se ochlazuje na pracovní teplotu kryogenního mlýna.
6. Způsob podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že se oba kroky postupu ochlazování a homogenizace provedou vícekrát po sobě.
7. Způsob podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že se homogenizuje mechanicky, obzvláště mletím.
8. Způsob podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že se mletí provádí s pomocí kryogenního mlýna.
• · • 0 • 0 • · ·
00 0009
9. Způsob podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že se získaný homogenizát extruduje a naporcuje na implantát(y).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001125509 DE10125509A1 (de) | 2001-05-23 | 2001-05-23 | Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung |
| DE2002108382 DE10208382A1 (de) | 2002-02-27 | 2002-02-27 | Homogenisat für Implantate und Mikropartikel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033160A3 true CZ20033160A3 (en) | 2004-03-17 |
Family
ID=26009392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033160A CZ20033160A3 (en) | 2001-05-23 | 2002-05-23 | Implant manufacturing process by means of solvent free preparation of a homogenate |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8501056B2 (cs) |
| EP (1) | EP1392248B1 (cs) |
| JP (1) | JP4346909B2 (cs) |
| AT (1) | ATE369122T1 (cs) |
| BR (1) | BR0209914A (cs) |
| CA (1) | CA2449502C (cs) |
| CY (1) | CY1106944T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033160A3 (cs) |
| DE (1) | DE50210646D1 (cs) |
| DK (1) | DK1392248T3 (cs) |
| ES (1) | ES2290294T3 (cs) |
| NO (1) | NO20035179D0 (cs) |
| PL (1) | PL364054A1 (cs) |
| PT (1) | PT1392248E (cs) |
| SK (1) | SK14182003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002094226A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8501056B2 (en) | 2001-05-23 | 2013-08-06 | Hexal Ag | Homogenized product for implants and microparticles |
| FR2879075B1 (fr) * | 2004-12-15 | 2007-01-19 | Adisseo France Sas Soc Par Act | Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion |
| FR2879074B1 (fr) * | 2004-12-15 | 2007-08-03 | Adisseo France Sas Soc Par Act | Granules de principe actif hydrophile |
| CN101095941B (zh) * | 2006-06-29 | 2011-04-20 | 北京博恩特药业有限公司 | 醋酸亮丙瑞林在预防和治疗老年性骨质疏松中的新用途 |
| US20100291214A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
| WO2010151746A2 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| WO2013065664A1 (ja) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | 花王株式会社 | 化粧料 |
| DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
| US20170319749A1 (en) * | 2014-11-14 | 2017-11-09 | Nanyang Technological University | Bioresorbable-magnesium composite |
| USD782771S1 (en) | 2015-04-03 | 2017-03-28 | Geo Plastics | Tight head drum |
| EP3492070A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-05 | BIT Pharma GmbH | Process and device for preparing a solid dispersion |
| USD938128S1 (en) | 2020-01-06 | 2021-12-07 | Geo Plastics | Nestable drum |
| USD1001413S1 (en) | 2020-06-30 | 2023-10-10 | Geo Plastics | Nestable drum |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992350A (en) * | 1972-05-04 | 1976-11-16 | Produits Chimiques Ugine Kuhlmann | Process of mixing fillers with polytetrafluorethylene and tetrafluorethylene copolymers |
| US4016345A (en) * | 1972-12-22 | 1977-04-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for polymerizing tetrafluoroethylene in aqueous dispersion |
| FR2418067A1 (fr) | 1978-02-22 | 1979-09-21 | Omya Sa | Procede pour incorporer a un polymere des additifs solides, liquides ou pateux a temperature ambiante |
| ES2026970T3 (es) * | 1987-07-10 | 1992-05-16 | Karl Reinhard Zeiss | Procedimiento para la fabricacion y elaboracion de mezclas de sustancias sinteticas reactivas. |
| US4917834A (en) * | 1988-11-16 | 1990-04-17 | General Technology Applications, Inc. | Method for forming homogeneous blends of particulate materials |
| US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
| CH679207A5 (cs) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| US5843347A (en) * | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
| US5456917A (en) | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| DE19545327C2 (de) * | 1995-12-05 | 2001-04-19 | Fraunhofer Ges Forschung | Verfahren zur Herstellung von hydrophobierten resorbierbaren Polyestern und deren Verwendung |
| US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| US6177609B1 (en) * | 1997-03-10 | 2001-01-23 | Meadox Medicals, Inc. | Self-aggregating protein compositions and use as sealants |
| WO1999009988A1 (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Hexal Ag | New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability |
| EA004502B1 (ru) | 1998-12-16 | 2004-04-29 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | Фармацевтическая композиция антагониста рецептора серотонина и способ ее получения |
| US6455526B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US8501056B2 (en) | 2001-05-23 | 2013-08-06 | Hexal Ag | Homogenized product for implants and microparticles |
| US6712850B2 (en) * | 2001-11-30 | 2004-03-30 | Ethicon, Inc. | Porous tissue scaffolds for the repair and regeneration of dermal tissue |
| US6894088B2 (en) * | 2003-03-24 | 2005-05-17 | Baker Hughes Incorporated | Process for homogenizing polyolefin drag reducing agents |
-
2002
- 2002-05-23 US US10/479,114 patent/US8501056B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 BR BR0209914-4A patent/BR0209914A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 JP JP2002590945A patent/JP4346909B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 SK SK1418-2003A patent/SK14182003A3/sk unknown
- 2002-05-23 CZ CZ20033160A patent/CZ20033160A3/cs unknown
- 2002-05-23 DE DE50210646T patent/DE50210646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 PT PT02730275T patent/PT1392248E/pt unknown
- 2002-05-23 ES ES02730275T patent/ES2290294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 PL PL02364054A patent/PL364054A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 AT AT02730275T patent/ATE369122T1/de active
- 2002-05-23 CA CA2449502A patent/CA2449502C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 WO PCT/EP2002/005680 patent/WO2002094226A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-23 EP EP02730275A patent/EP1392248B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 DK DK02730275T patent/DK1392248T3/da active
-
2003
- 2003-11-21 NO NO20035179A patent/NO20035179D0/no unknown
-
2007
- 2007-10-19 CY CY20071101352T patent/CY1106944T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL364054A1 (en) | 2004-12-13 |
| BR0209914A (pt) | 2004-04-06 |
| CA2449502A1 (en) | 2002-11-28 |
| PT1392248E (pt) | 2007-10-11 |
| JP4346909B2 (ja) | 2009-10-21 |
| WO2002094226A1 (de) | 2002-11-28 |
| US8501056B2 (en) | 2013-08-06 |
| NO20035179D0 (no) | 2003-11-21 |
| ATE369122T1 (de) | 2007-08-15 |
| CY1106944T1 (el) | 2012-09-26 |
| US20040173923A1 (en) | 2004-09-09 |
| EP1392248A1 (de) | 2004-03-03 |
| CA2449502C (en) | 2010-10-12 |
| SK14182003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| DK1392248T3 (da) | 2007-11-12 |
| DE50210646D1 (de) | 2007-09-20 |
| EP1392248B1 (de) | 2007-08-08 |
| ES2290294T3 (es) | 2008-02-16 |
| JP2004530696A (ja) | 2004-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033160A3 (en) | Implant manufacturing process by means of solvent free preparation of a homogenate | |
| RU2018306C1 (ru) | Способ получения микрокапсулы полипептида | |
| US5192741A (en) | Sustained and controlled release of water insoluble polypeptides | |
| EP2054029B1 (en) | Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time | |
| CN102149409B (zh) | 用于制备微粒的方法 | |
| US20060029678A1 (en) | Process for the production of implants | |
| MXPA06012241A (es) | Polimeros de acido polilactico de bajo peso molecular. | |
| JPH0440329B2 (cs) | ||
| NZ525210A (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy | |
| EP1638535B1 (en) | Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof | |
| EP1924242B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising anastrozole | |
| AU8610391A (en) | Multiple drug delivery system | |
| US20050019367A1 (en) | Biodegradable implant comprising a polylactide polymer and a lh-rh analogue | |
| KR102404224B1 (ko) | 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법 | |
| DE10125509A1 (de) | Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung | |
| DE10208382A1 (de) | Homogenisat für Implantate und Mikropartikel | |
| TWI376241B (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced stability | |
| Beck et al. | POLY NET CONTRACEPTIVE SYSTEM |