JP2018517785A - 制御放出トザデナント製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第62/182,121号(2015年6月19日に出願)の恩典を主張する。本出願は、あらゆる目的のために全体として参照により組み入れられる。
トザデナントは、パーキンソン病、および中枢神経系に影響を及ぼす他の状態を処置する上で有効性が実証されているアデノシンA2A受容体拮抗薬である。トザデナントは、用量終了時のウェアリングオフ(運動変動)を経験しているパーキンソン病患者において、レボドパの補助剤として使用され得る。この有望な活性は、ジスキネジア、めまい、悪心、潮紅、一過性高血圧を含む、トザデナントの投与に伴う副作用によって制限される。したがって、パーキンソン病のレボドパに基づく処置および他の治療適用においてトザデナントの十分な利点を実現するために、新たな製剤が必要とされる。本発明は、この必要性を満たす新たなトザデナント製剤を提供する。
1つの局面において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。本組成物中、トザデナントは、全組成物重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)の範囲にわたる量で存在し;かつセルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。
I. 概要
本発明は、パーキンソン病患者に経口投与された場合に、有利な薬物動態パラメータおよび副作用の軽減をもたらす溶解プロファイルを有するトザデナント製剤を提供する。
「トザデナント」および「SYN115」という用語は、式I:
による4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-7-モルホリン-4-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物を指す。トザデナントおよびその使用は、米国特許第7,368,446号および米国特許出願第13/882,132号に記載されており、これらは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
による重合体炭水化物を指す。式IIによるセルロースエーテルにおいて、各R基は、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-(C1-6アルキル)、およびカルボキシ-(C1-6アルキル)より独立して選択され;かつnは、約50から約2000までの範囲にわたる整数である。セルロースエーテルの例には、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。
1つの局面において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。本組成物中、トザデナントは、全組成物重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)の範囲にわたる量で存在し;かつセルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約30%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約20%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約23%(w/w)〜約27%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
関連局面において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。トザデナントは、組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、1日に1回を上回って投与された場合に治療上有効である即時放出製剤から得られる定常状態濃度(CSS)と同等のトザデナントCSSを提供するのに十分な量で、組成物中に存在する。セルロースエーテルは、組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、有害事象の許容できない発生率または重症度をもたらす閾値よりも低いトザデナント最大濃度(Cmax)を提供するのに十分な量で、組成物中に存在する。
別の局面において、本発明はパーキンソン病を処置するための方法を提供する。本方法は、レボドパの治療有効量および本発明によるトザデナント組成物の治療有効量を、その必要がある患者に投与する段階を含む。
実施例1. トザデナントの特徴づけ
表1に要約されるように、トザデナントの物理的特性を研究した。活性薬学的成分(API)は非常に微細であり、およそ60%が微粒子であった。APIは、非常に低いかさ密度およびタップ密度、ならびに非常に乏しい流動特性を示した。観察された乾燥減量から、API中の水および揮発性物質が少量であることが示された。
セルロースエーテルを含むマトリックス中に50〜60%(w/w)の薬物負荷を伴う、240-mgのトザデナント用量を含む新規錠剤剤形が開発された。APIは微細で、粘着性で、かつ静的であり、そのため調剤には湿式造粒法を使用した。微細でかつ粘着性のAPIの取り扱い方法を調べるために、50%(w/w)薬物負荷を使用した。製剤中にタルクおよびaerosilを取り込むことにより、取り扱いの難しさが軽減された。最初の製剤は、目標レベルを下回る溶解を示した。セルロースエーテルおよびイソマルトの賢明な使用により、試験条件(0.1 M HCL + 1% SDS、100 rpm、へら、900 mL、シンカーなし;n = 6)下で、16時間の時点で約90%以上の溶解を示す製剤が提供された。例えば、表2中の製剤3を参照されたい。図1および表4に示されるように、ポリマー濃度を20%から18%にわずかに下げることで、溶解媒体中への16hrまでの薬物放出は顕著に増加した。有利なことには、製剤3は、材料取り扱いの顕著な改善およびトザデナントの減量の減少を提供した。
表5に要約されるように、実施例2からの製剤3を高温および高湿にて貯蔵した。製剤は、研究期間にわたって安定していた。1ヶ月間または3ヶ月間の40℃/75% RHでの貯蔵後、薬物含有量、不純物レベル、および溶解プロファイルに変化は認められなかった。
低粘度等級ポリマー、Methocel K100プレミアムLVCRは、25%(w/w)で使用された場合に、トザデナントの溶解に10hrで約90%の薬物放出を提供した。例えば、表8中の製剤4を参照されたい。取り扱いを改善するためのタルクおよびaerosilの使用は、SYN115の溶解プロファイルに悪影響を及ぼさなかった。驚くべきことに、実際に、タルクおよびaerosilの濃度を増加させると、製剤6について溶解プロファイルおよび10hrでの溶解値が改善された。例えば、表10および図2中の製剤5および6を参照されたい。
表11に要約されるように、実施例4からの製剤5を高温および高湿にて貯蔵した。製剤は、研究期間にわたって安定していた。1ヶ月間または3ヶ月間の40℃/75% RHでの貯蔵後、薬物含有量、不純物レベル、および溶解プロファイルに変化は認められなかった。
上記の製剤を開発して、10hrで少なくとも約90%および16時間で少なくとも約90%の溶解を達成した。開発された戦略は、目標の溶解仕様を達成することができた。2つの溶解プロファイル間の、正確に90%溶解レベルを達成する時間の差は、T90%算出に関するモデル当てはめにより算出して、およそ3.63hrであった。
APIおよび賦形剤を、表16および表17に示されるように、パイロットバッチの製造に必要とされる量で分注した。SYN115、タルク、およびAerosil 200は、ASTM #20のふるいにかけ;Galen IQ801およびセルロースエーテルは、ASTM #40のふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を、5リットル高速混合造粒機ボウル中で、低速で10分間乾燥混合した。500グラムの精製水を正確に秤量し、乾燥混合された材料の造粒に使用した。必要に応じて、さらなる水を添加した。得られた湿性顆粒を、流動層乾燥機を用いて55℃〜60℃で10分間乾燥させた。得られた半乾燥顆粒を、Quadrocomilを用いて3.96 mmふるいを通して製粉した。得られた製粉顆粒を、乾燥減量が2% w/w以下であるまで、流動層乾燥機を用いて55℃〜60℃でさらに乾燥させた。乾燥顆粒をASTM # 20ふるいを通してサイズ分類し、ふるい上に保持された大きすぎる顆粒を回収した。大きすぎる顆粒を、Quadrocomilを用いて1.00 mmスクリーンを通して製粉した。ASTM#20ふるいを通過した顆粒を、1.00 mmスクリーンを通して製粉された顆粒と混合し、ステアリン酸マグネシウムを用いて、6 L Contaブレンダービン中で20 rpmで5分間潤滑化した。潤滑化の前に、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、ASTM #60のふるいにかけた。得られた潤滑化混合物を、15.45*6.32 mm錠剤形状穿孔器を用いて、目標の錠剤コア重量480 mgとなるように圧縮した。コア錠剤には、フィルムコーティングもさらなる加工も行わなかった。
即時放出製剤と比較した制御放出製剤の利点には、有害事象の低い発生率;忍容性の改善;投薬頻度の減少;および投薬頻度の減少による服薬遵守の改善が含まれる。表18に記載されるデータ(対象当たりの全有害事象(AE)、Cmax、およびCSSを含む)は、120 mgを1日2回(BID;全一日用量240 mg)と240 mgを1日1回(QD)との間で生じる、対象当たりのAEの数の明確な差(0.7対2.7)を示す。さらに、表19中のデータは、即時放出製剤によるAEとトザデナント血漿Cmaxとの関係を示す。
Claims (34)
- トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、
トザデナントが、全組成物重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)の範囲にわたる量で存在し、
セルロースエーテルが、
2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、
10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および
16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を
提供するのに十分な量で存在する、前記組成物。 - 試験期間中に、0.1 M塩酸および1%(w/w)ドデシル硫酸ナトリウムを含む試験溶液中で、へらで100 rpmにて撹拌される、請求項1記載の組成物。
- セルロースエーテルが、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約20%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1記載の組成物。
- セルロースエーテルが、6時間の試験期間にわたって約35%以上かつ約55%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- セルロースエーテルが、10時間の試験期間にわたって約55%以上かつ約85%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- セルロースエーテルが、16時間の試験期間にわたって約85%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- セルロースエーテルが、16時間の試験期間にわたって約90%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- セルロースエーテルが、2時間の試験期間にわたって約20%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1記載の組成物。
- セルロースエーテルが、6時間の試験期間にわたって約55%以上かつ約80%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1または請求項8記載の組成物。
- セルロースエーテルが、10時間の試験期間にわたって約85%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1、8、および9のいずれか一項記載の組成物。
- セルロースエーテルが、10時間の試験期間にわたって約90%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1および8〜10のいずれか一項記載の組成物。
- セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約10%(w/w)〜約30%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、請求項12記載の組成物。
- セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約21%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、請求項12記載の組成物。
- セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項15記載の組成物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項15記載の組成物。
- トザデナントが、全組成物重量に基づいて約45%(w/w)〜約55%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- トザデナントが、全組成物重量に基づいて約50%(w/w)の量で存在する、請求項18記載の組成物。
- セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約25%(w/w)の量で存在し、
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり、かつ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、
請求項19記載の組成物。 - セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約25%(w/w)の量で存在し、
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり、かつ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、
請求項19記載の組成物。 - セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約18%(w/w)の量で存在し、
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり、かつ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、
請求項19記載の組成物。 - 薬学的に許容される賦形剤が、タルク、シリカ、イソマルト、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- レボドパ、カルビドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される活性作用物質をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- 全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約30%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項1記載の組成物。 - 全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約21%(w/w)のセルロースエーテルを含む、請求項25記載の組成物。
- 全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)のセルロースエーテルを含む、請求項25記載の組成物。
- 全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項1記載の組成物。 - トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、
トザデナントが、前記組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、1日に1回を上回って投与された場合に治療上有効である即時放出製剤から得られるCSSと同等のトザデナントCSSを提供するのに十分な量で、前記組成物中に存在し、かつ
セルロースエーテルが、前記組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、有害事象の許容できない発生率または重症度をもたらす閾値よりも低いCmaxを提供するのに十分な量で、前記組成物中に存在する、前記組成物。 - CSSが約1.0〜4.0μg/mLの範囲内である、請求項29記載の組成物。
- Cmax閾値が約2.0〜5.0μg/mLの範囲内である、請求項29または請求項30記載の組成物。
- 約240 mg〜約1000 mgのトザデナントを含む、請求項29記載の組成物。
- レボドパの治療有効量、および請求項1または請求項29記載のトザデナント組成物の治療有効量を、その必要がある患者に投与する段階を含む、パーキンソン病を処置するための方法。
- トザデナント組成物が、レボドパオフ時間を短縮するのに十分な量で投与される、請求項33記載の方法。
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