DK168691B1 - Fast farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin eller derivater deraf og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet - Google Patents
Fast farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin eller derivater deraf og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK168691B1 DK168691B1 DK481186A DK481186A DK168691B1 DK 168691 B1 DK168691 B1 DK 168691B1 DK 481186 A DK481186 A DK 481186A DK 481186 A DK481186 A DK 481186A DK 168691 B1 DK168691 B1 DK 168691B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- active substance
- polyethylene glycol
- solution
- nifedipine
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
Description
DK 168691 B1
Den foreliggende opfindelse angår faste præparater og en fremgangsmåde til fremstilling af disse, der gør det muligt at forøge biotilgængeligheden af nifedipin og derivater deraf i forhold til andre faste, orale former. Fremgangsmåden består i 5 samudfældning af nifedipin og polyethylenglycol fra en opløsning til dannelse af en meget stor overflade, som opnås ved hjælp af findeling af en indifferent excipiens, der er opløselig i mave-tarmsafterne, eller i udfældning af polyethylenglycol på en homogen blanding af nifedipin og en indifferent 10 excipiens, idet begge findeles.
Som følge af den lave opløselighed og høje følsomhed overfor lys, frembyder nifedipin betydelige ulemper ved fremstilling af stabile og biotilgængelige former. Nutildags administreres nifedipin for det meste i en suspension af flydende excipiens-15 er, der i det væsentlige består af propylen- og polyethylenglycol, i form af bløde gelatinekapsler. I stedet absorberes de faste, orale former, tabletter, sukkerovertrukne piller eller hårde gelatinekapsler, meget langsomt og anvendes følgelig som forsinkelsesmidler. Disse er imidlertid karakteriseret 20 ved en biotilgængelighed, der er tydeligt ringere end biotilgængeligheden af de hurtige præparater: Generelt mellem 40 og 80¾. Den sparsomme absorption og den lave biotilgængelighed af krystallinsk nifedipin, som administreres oralt, er godtgjort i artiklerne af I. Sugitomo et al., der er publiseret i Drug 25 Development and Industrial Pharmacy, 6 (2), 137-160(1980), og Chem. Pharm. Bull. 29(6), 1715-1723 (1981).
Med henblik på at forøge nifedipins biotilgængelighed har forskellige metoder været forsøgt, nemlig f.eks. omdannelse af 30 krystallerne til fint pulver, omdannelse fra krystallinsk til amorf form, dannelse af clathrater eller inklusionsforbindelser med betacyklodextriner, dannelse af faste opløsninger med polyethyletigiyCOier 0g dannelse af copræcipitater med polyvi- nylpyrrolidon.
35 GB-patentskrift nr. 2.139.892 omhandler fremstilling af tabletter indeholdende nifedipin, dels i form af formalede krystaller, så at dimensionen formindskes til mellem 1 og 10 mi-kron, dels f form af co-præcipitat med vinylpyrrolidon, me- DK 168691 B1 2 thylce1lulose, hydroxypropylmethylcellulose eller hydroxypro-pylcellulose.
Ifølge CA-patentskrift nr. 1.180.277 opnås forøgelsen af nife-5 dipins biotilgængelighed ved formaling af det aktive stof til opnåelse af en specifik overflade mellem 0,5 og 6 m2/g samt blanding med excipienser, der er egnede til fremstilling af de ønskede faste former indeholdende aktivt stof, nemlig kapsler, tabletter, piller, sukkerovertrukne piller eller suppositori- 10 er-
Ifølge GB-patentskrift nr. 1.456.618 opnås formålet ved fremstilling af en opløsning af nifedipin i polyethylenglycol med en molekylvægt på 200-400 i nærværelse af et overfladeaktivt middel og ved absorption af nævnte opløsning på en tilstrække-15 lig mængde af en eller flere indifferente excipienser, der er opløselige eller uopløselige i mave-tarmsafterne, ved simpelthen at omdanne produktet til et pulver, hvoraf der kan fremstilles tabletter. Dette vil sige, at polyethylenglycolers kendte egenskab til dannelse af faste opløsninger udnyttes.
20 I DE-patentskrift nr. 2.822.882 er der omhandlet tilfælde, hvor nifedipin simpelthen blandes med sådanne excipienser som polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, aminosyrer og andre, enten a-25 lene eller i nærværelse af overfladeaktive midler og/eller cal-ciumlactat og indifferente excipienser, og der er omhandlet tilfælde, hvor nifedipin samudfældes på indifferente excipienser fra opløsninger sammen med polyvinylpyrrolidon eller sammen med de andre ovenfor nævnte stoffer, enten alene eller i 30 nærværelse af overfladeaktive midler og/eller calciumlactat.
Også fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse angår fremstilling af faste doseringsformer indeholdende nifedipin eller derivater deraf, men den afviger væsentligt fra de oven-35 for omtalte. Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles i virkeligheden en opløsning af nifedipin og polyethylenglycol med høj molekylvægt i et fælles opløsningsmiddel (eller en blanding af opløsningsmidler), og opløsningen fordeles på en DK 168691 B1 3 findelt indifferent excipiens, som er opløselig i mave-tarm-safterne .
Den overfladeaktive egenskab hos polyethylenglycol med høj mo-, lekylvægt udnyttes derfor til at "befugte" mikropartiklerne af
O
den indifferente excipiens med opløsningen og fordele denne over hele den meget store tilgængelige overflade, så at nife-dipinkrystal1 erne, der udfældes, når opløsningsmidlet fordamper, er små og forbliver små som følge af umuligheden af ind-byrdes at kvælde eller aggregere. Det viste sig også, at det er muligt at findele nifedipin, blande det med den findelte indifferente excipiens og derpå "befugte" en sådan blanding med en polyethylenglycolopløsning. Når opløsningsmidlet fordamper, udfældes polyethylenglycol i meget fine partikler og i , _ intim kontakt med nifedipinpartiklerne. I begge tilfælde opnår 1 5 man et granulat af nifedipin og polyethylenglycol, der er fint og homogent fordelt i den findelte indifferente excipiens, der således har de samme egenskaber. Det er imidlertid vigtigt, at den indifferente excipiens er let opløselig i mave-tarmsafterne med henblik på at frigøre nifedipinmikrokrystallerne efter
6 U
indtagelse.
Det opnåede granulat blandes til sidst med de excipienser, der er egnede til fremstilling af de ønskede faste doseringsformer: Fortrinsvis tabletter, men også sukkerovertrukne piller, 2 5 pastiller og suppositorier. Ved afprøvning af biotilgængeligheden viste det sig overraskende, at disse tabletter har egenskaber som et forsinkelsesprodukt og har en biotilgængelighed, der er ækvivalent med 100* af de orale former på markedet, hvori det aktive stof foreligger i flydende suspension i 30 bløde gelatinekapsler.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes polyethylenglycoler med en molekylvægt, der overstiger 2000, og fortrinsvis ligger mellem 5000 og 6000. Forholdet mellem 35 aktivt stof og polyethylenglycol kan variere i intervallet mellem 20:80 og 80:20, fortrinsvis mellem 40:60 og 60:40.
Nifedipin og polyethylenglycol kan opløses i et fælles opløsningsmiddel, og dette fordampes successivt til opnåelse af DK 168691 B1 4 co-præcipitatet. Fortrinsvis blandes opløsningen imidlertid, f.eks. i et ælteapparat, med en findelt indifferent excipiens, der er meget opløselig i mave-tarmsafterne, hvorved der opnås et granulat, som gradvis tørres. I denne fase opnås samudfæld-5 ningen af det aktive stof med polyethylenglycolen i intim blanding med den indifferente excipiens. Som allerede nævnt kan man alternativt i ælteapparatet sætte en polyethylenglycol-opløsning til en homogen blanding af nifedipin og indifferent excipiens, hvor både nifedipin og excipiens er findelt. Illu-10 strative eksempler på nævnte findelte indifferente excipienser er sucrose, lactose, . glucose, fructose, levulose, mannitol, sorbitol, glycocoll, xylitol, penta-erythritol og maltodextrin. Forholdet mellem co-præcipitat og indifferent excipiens kan variere inden for et bredt interval, 15 men af teknisk-økonomiske grunde foretrækkes et forhold mellem 1:20 og 1:4.
Granulatet omfattende aktivt stof, polyethylenglycol og findelt indifferent excipiens kan anvendes direkte til fremstil-gø ling af tabletter, idet der fortrinsvis tilsættes et smøremiddel .
Det viste sig også, at en yderligere forlængelse af forsinkelsesvirkningen kan opnås, hvis stoffer, som ved kontakt med mave-tarmsafterne, atter kvælder og successivt opløses lang-25 somt, såsom f.eks. følgende illustrative eksempler derpå: Hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulo- se, hydroxypropylcellulose, carboxyvinylpolymerer og xanthan-gummi. i mængder, der varierer mellem 5¾ og 50¾ af tabletvægten og fortrinsvis mellem 10 og 30¾ sættes til granulatet, der
OQ
er fremstillet på de ovenfor anførte måder.
For første gang er forlængelse af forsinkelsesvirkningen forenelig med en enkelt daglig administration uden reduktion af biotilgangeligheden og derfor effektiviteten af det faste 35 stof. hvilket sker på en sådan måde, at der også opnås en større indvilligelse fra patientens side, hvilken er en vigtig faktor ved langvarige behandlinger.
DK 168691 B1 5
De følgende eksempler tjener til bedre at illustrere den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1, c
Tre opløsninger med den i den følgende tabel viste sammensætning:
Komponenter Opløsning I Opløsning II Opløsning III
10 _g_ g_g_
Nifedipin 110 100 90
Polyethylenglycol 110 100 90 (PEG 6000)
Acetone 1010 920 830 15 Afioniseret vand 190 170 150 fremstilles på den nedenfor anførte måde:
Nifedipin opløses i acetone, og PEG opløses i vand under an- 20 vendelse af en egnet beholder, der er udstyret med omrører.
Acetoneopløsningen af nifedipin og den vandige PEG 6000-opløs-ning blandes derefter på en sådan måde, at der opnås de i tabellen viste opløsninger. 3,9 kg findelt lactose (90¾ mindre 25 end 15 mikron) anbringes i et ælteapparat med vandrette vinger, hvortil 1,42 kg opløsning I sættes.
Efter at opløsningen er homogent fordelt, overføres blandingen til en ovn med tvungen luftcirkulation, hvor den tørres ved 30 450C i 2 timer. Den granuleres med en svingende granulator, der er udstyret med et "Inox" ASTH nr. 8 metaltrådsnet af rustfrit stål, og tørring afsluttes.
Fordampningen af opløsningsmidlet forårsager samudfældningen af det aktive stof og polyethylenglycol i fin form og homogent 35 fordelt i den indifferente excipiens.
DK 168691 B1 6
Det således opnåede granulat formales, og derefter gentages de ovenfor anførte operationer med opløsning II og derpå med opløsning III. Efter den sidste blanding granuleres det tørrede produkt gennem et "Inox" ASTM nr. 25 rustfrit ståltråds-5 net (nettets åbninger er 0,71 mm).
Derpå fremstilles tabletterne. Til dette formål blandes 4,5 kg granulat og 75 g magnesiumstearat i 15 minutter i en kubisk blander. Et forchromet hulstempel med en kapselformet facon på 15 mm i længde, 6 mm i bredde og en 5 mm krumningsradius an-10 vendes til fremstilling af tabletterne. Der opnås tabletter med følgende egenskaber:
Nifedipinindhold : 20 mg
Teoretisk vægt: 305 mg Hårdhed (bestemt med "Erweka" 15 TBH 28-apparat): 8-10 kg
Sprødhed (målt med "Roche" friabilometer ved rotation af 10 tabletter i 4 minutter og bestemmelse af vægttabet): mindre end 1%
Eksempel 2.
20
To opløsninger fremstilles med de i nedenstående tabel viste sammensætninger:
25 Sammensætning_Opløsning I_Opløsning II
Nifedipin 220 g 180 g PEG 6000 220 g 180 g
Methylenchlorid 3170 g 2650 g 30 idet der arbejdes med følgende metode:
Nifedipin og methylenchlorid anbringes i en passende beholder, der er udstyret med omrører, og omrøres indtil fuldstændig opløsning. Polyethylenglycol tilsættes, og der omrøres til fuldstændig opløsning.
5,2 kg findelt mannitol anbringes i et ælteapparat og blandes sammen med 3.610 kg opløsning, der tilsættes ved hjælp af tynd DK 168691 B1 7 ihældning i løbet af ca. 2 minutter. Efter afsluttet tilsætning af opløsningen, fortsætter blanding i 4-5 minutter.
Under sidstnævnte operation er det hensigtsmæssigt at arbejde ^ under kraftig sugning gennem ælterlåget med henblik på at lette fordampningen af methylenchloridet.
Blandingen fordeles i et tyndt lag på gitteret i en ovn og tørres med en enkelt cirkulation af luft ved stuetemperatur i ca. 2 timer, eller i hvert fald til næsten fuldstændig fjer-nelse af methylenchloridet.
Derefter foretages granulering med en svingende granulator, der er udstyret med et "Inox" ASTM nr. 8 rustfrit ståltrådsnet. Granulatet fordeles atter på det samme gitter og tørres ved 15 luftcirkulation ved 45°C i mere end 2-3 timer.
Efter at have formalet granulatet gentages operationerne under anvendelse af opløsning II, idet der arbejdes med samme metode .
20
Efter den sidste blanding skal det tørrede granulat granuleres med den svingende granulator, der er udstyret med "Inox" ASTM nr. 25 ståltrådsnet (åbning 0,71 mm).
I en kubisk blander anbringes 25 60 kg granulat 1 kg magnesiumstearat 8 kg hydroxypropylmethylcellulose ("Methocel" E 4 M) og blandes i 15 minutter.
30
Et forchromet kapselformet hulstempel med længde 17,5 mm, bredde 7 mm og krumningsradius 7 mm anvendes til fremstilling af tabletterne. Der opnås således tabletter med følgende egenskaber :
Nifedipinindhold: 40 mg
Teoretisk vægt: 690 mg Hårdhed (bestemt som angivet 35 DK 168691 B1 8 i eksempel 1) : 8-10
Sprødhed (bestemt som angivet i eksempel 1): mindre end 1%.
5 Eksempel 3.
En egnet beholder, der er udstyret med omrører, påfyldes 1100 g deioniseret vand, og 300 g PEG opløses i vandet under omrøring.
10 I en kubisk blander blandes 3900 g findelt lactose (90% mindre end 4 mikron) intimt med 300 g findelt nifedipin (med en samlet overflade, der er større end 6 m2/g).
En sådan blanding fyldes på et ælteapparat med vandrette vinger og befugtes med den vandige PEG-opløsning.
1 o
Efter at opløsningen er homogent fordelt, overføres blandingen til en ovn med tvungen luftcirkulation, hvori den tørres i 2 timer ved 45°C.
20 Granulering foretages med en svingende granulator, der er udstyret med et "Inox" ASTM nr. 8 metaltrådsnet af rustfrit stål, og tørring afsluttes.
Tabletter fremstilles derpå som beskrevet i eksempel 1.
25
Eksempel 4.
I en kubisk blander blandes 5,2 kg findelt mannitol intimt med 400 g findelt nifedipin (med en samlet overflade, der er større end 6 m2/g).
30
Blandingen fyldes på et ælteapparat med vandrette vinger og befugtes med en opløsning af 400 g PEG, der er opløst i 5820 g methylenchlorid. Efter afsluttet tilsætning af opløsningen fortsættes blanding i 4-5 minutter. Under sidstnævnte opera-35 tion er det hensigtsmæssigt at arbejde med kraftig sugning gennem ælterlåget for at lette fordampningen af methylenchlorid.
Blandingen fordeles i et tyndt lag på gitteret i en ovn og tørres med en enkelt cirkulation af luft ved stuetemperatur i DK 168691 B1 9 ca. 2 timer eller i hvert fald indtil næsten fuldstændig fjernelse af methylenchlorid.
Det tørre granulat granuleres med en svingende granulator, der _ er udstyret med et "Inox" ASTM nr. 8 rustfrit ståltrådsnet o (0,71 mm trådnet). Tabletter fremstilles derpå som beskrevet i eksempel 2 .
Eksempel 5.
10 De ifølge specifikationerne i eksemplerne 1 og 2 fremstillede tabletter analyseres i overensstemmelse med metoden angivet i the American Pharmacopaea (USP), XX udgave, side 1243 og følgende sider, apparat 2, ved en temperatur på 37°C og 125 omdrejninger pr. minut.
15
En tablet med en dosis på 20 eller 40 mg aktivt stof placeres i 500 ml 5N eddikesyre ved en temperatur på 37°C, idet vingen bringes til at svinge med 125 omdrejninger pr. minut.
Prøver fjernes efter 15, 30, 45, 60 og 75 minutter for så vidt 20 angår tabletterne på 20 mg og efter 1, 2, 4, 6, 8 og 10 timer for så vidt angår tabletterne på 40 mg, og den mængde nifedi- pin, der er gået i opløsning, bestemmes ved en spektrofotome- trisk metode. Følgende procentiske værdier for aktivt stof findes frigjort fra tabletterne: 25 30 35 DK 168691 B1 10 % nifedipin-frigjort efter 15 min. 30 min. 45 min. 60 min. 75 min.
5 Eksempel 1 24 55 78 95 96 " 3 26 58 81 96 98 1 time 2 timer 4 timer 6 timer 8 timer 10 timer 10 Eksempel 2 10 20 42 62 81 100 " 4 13 23 49 64 82 100
Eksempel 6.
15
Præparatet i form af tabletter på 20 mg underkastedes et biotilgængelighedsforsøg med 6 voksne personer, der var sunde og af begge køn, i sammenligning med et konventionelt præparat med hurtig frigørelse samt et præparat med forsinket frigørelse, der begge findes på markedet.
20
Forsøgsprodukterne blev etiketteret som følger: "A" Adalat (BNayer), kapsel på 10 mg (konventionelt sammenligningsprodukt ) .
25 "B" Adalat AR (Bayer), tabletter på 20 mg (sammenligningsprodukt med forsinket frigørelse).
"C" = nifedipin i tabletter på 20 mg ifølge eksempel 1.
30 Produkt "A" blev administreret i to efterfølgende doser på hver 10 mg på tidspunktet nul og den sjette time. Blodaftapninger til bestemmelse af blodets plasmamængder blev foretaget efter 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 16 og 24 timer efter indtagelse af den første dosis.
Af de to præparater "B" og "C" blev der i stedet administreret en enkelt dosis på 20 mg, og blodaftapningerne blev foretaget efter 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 og 24 timer.
35 DK 168691 B1 11
Gennemsnitskurverne for de opnåede plasmamængder er angivet i tabel I og grafisk illustreret i fig. 1.
De maksimale koncentrationer (Cmax), de relative forekomstti-5 der (Tmax) og arealerne under koncentrations-tidskurven (AUC) fra nul til uendeligt blev beregnet ud fra gennemsnitskurverne. Disse opnåedes ud fra hele arealet sammensat af arealet mellem nul og den sidste mængde (Cn), beregnet ifølge trapez-metoden, plus delen Cn/Kei, hvor Cn repræsenterer den sidste 10 mængde, og Kei er elimineringskonstanten (x) (=0,185) for det konventionelle produkt.
Som en angivelse af præparaternes forsinkede frigørelsesegenskaber beregnedes nifedipins gennemsnitlige opholdstider i plasmaet (middelopholdstiden =MRT) ifølge formlen 15 ____ AUMCoo MRT =777Τ- AUCoo hvor AUMCoo er arealet under kurvens første moment, og AUCoo er det konventionelle areal under kurven, begge fra nul til 20 uendeligt.
HVD (den halve varighedsværdi), dvs. nifedipins opholdstid i plasmaet, der er lig med halvdelen af topværdien, blev beregnet ved den grafiske metode.
2 5
De fra forsøget opnåede resultater dokumenterer, at præparatet "B" (Adalat AR) udviser en gennemsnitlig topværdi på 32 ng/ml efter to timer fra administrationen af dosen på 20 mg, medens det konventionelle præparat "A" (Adalat) fremkalder en topværdi på 65,4 ng/ml, så hurtigt som 1 time efter indtagelse af en 30 dosis på 10 mg. Præparatet "C" (Eksempel 1) har en maksimumskoncentration på 40,9 ng/ml efter tre timer fra administrationen af dosen på 20 mg.
12 timer efter administrationen af dosen falder de gennemsnit-35 lige mængder af Adalat (6 timer efter den anden dosis) og Adalat AR til henholdsvis 9,5 og 5,1 ng/ml, medens den gennemsnitlige koncentration opretholdes på 12,6 ng/ml som følge af nifedipin i eksempel 1. En lignende iagttagelse foretages for DK 168691 B1 12 den 24. times mængder svarende til "A", "B" og "C"' i rækkefølgen 0,95 ng/ml, 1,5 ng/ml og 4,5 ng/ml (se tabel og fig.
1) · 5 (x) Kel-værdien for det konventionelle produkt blev beregnet ifølge en farmakokinetisk model med to områder til ekstravas-kulær administration (triexponentialligning).
Beregningen af arealet under kurven (AUC) resulterede i en bekræftelse af den gode biotilgængelighed af præparatet "C" i 10 forhold til de to sammenligningspræparatformer: Præparatet "A" udviser en AUC på 363,5 ng/ml x h, medens værdien for præparat "B" er lig med 261,7 ng/ml x h (72¾ i forhold til den foregående), og stiger til 423,3 ng/ml x h for præparatet "C", hvilket svarer til 116,5¾ i forhold til det konventionelle produkt 15 "A" og til 162¾ i forhold til produktet "B" med forsinket el ler vedvarende frigørelse (se tabel II).
Vurderingen af forsinkelsesegenskaberne på basis af en sammenligning af parametrene MRT og HVD viser mere tilfredsstillende 20 resultater dokumenteret ved hjælp af præparatet "C". Sidstnævntes kurve opretholder signifikant højere gennemsnitsværdier end de tidligere produkter. I virkeligheden er gennemsnitsværdien af MRT for præparatet "C" lig med 9,1 timer i modsætning til de 7,1 timer for det lignende produkt "B" med forsin-25 ket eller vedvarende frigørelse. Det konventionelle produkt udviser en MRT-værdi på kun 4,4 timer, dvs. ca. dobbelt så lidt som MRT-værdien for produkt "C".
Endvidere er HVD-værdien 1,4 timer for det konventionelle pro- on dukt "A", hvilken værdi stiger til 6,6 timer for produktet "B" med forsinket eller vedvarende frigørelse, og 7,2 timer for produktet "C" med forsinket eller vedvarende frigørelse ifølge eksempel 1 (se tabel III). I lige doser kombinerer produktet "C" derfor også en god forsinkelsesvirkning med en tilfreds- __ stillende biotilgængelighed, der er lig med mere end halvanden 35 gang biotilgængeligheden af det lignende "Adalat" AR-produkt, der findes på markedet.
DK 168691 B1 13
Tabel I - Gennemsnitlige plasmamængder af nifedipin (ng/ml) efter administration af tre præparater timer 5 Præ. 1 2 3 4 6 7 8 9 12 14 16 24 "A" 65,4 28,1 16,9 11,9 7,9 72,0 33,6 21,6 9,5 7,1 5,5 0,95 "B" 14,7 32,0 24,0 30,6 25,2 - - 8,9 5,1 - - 1,5 "C" 19,4 38,0 40,9 38,7 25,9 - - 18,8 12,6 - - 4,5
Tabel II - Forsøgspræparaters hovedsagelige farmakokinetiske 15 egenskaber
Cmax Tjnax AUCo-oo X/Aa)
Præparat (ng/ml) (h) (ng/mlxh) (%) 20 "A" 65,4 1 363,5 "B" 32,0 2 261,7 72,0 "C" 40,9 3 423,3 116,5 25 a) relativ biotilgængelighed sammenlignet med referenceproduktet "A".
30 35 DK 168691 B1 14
Tabel III - Parametre a), der angiver forsøgspræparaters forsinkede eller vedvarende frigørelsesegenskaber
Præparat MRT HV HVD
5 (h) (ng/ml) (h) "A" 4,4 32,7 1,4 "B" 7,1 16,0 6,6 "C" 9,1 20,5 7,2 a) MRT = middelopholdstid 1 o HV = halv værdi HVD = halv varighedsværdi.
Eksempel 7.
20 Præparatet i form af 40 mg tabletter (eksempel 2) underkastedes et biotilgængelighedsforsøg med seks sunde voksne af begge køn i sammenligning med et produkt med forsinket eller vedvarende frigørelse, der allerede findes på markedet.
__ Forsøgsprodukterne blev etiketteret eller mærket som følger:
6 O
"A" = "Adalat" AR (Bayer), 20+20 mg tabletter "B" = nifedipin Ifølge eksempel 2, 40 mg tabletter.
Produktet "A" blev administreret i to successive doser på 20 30 mg, den første på tidspunktet nul, og den anden efter 12 timer. Blodprøverne blev udtaget efter 1, 2, 4, 6, 9, 12, 14, 16, 18, 22 og 24 timer fra indtagelsen af den første dosis.
Præparat "B" blev i stedet administreret i en enkelt dosis på 35 40 rag, og blodprøverne blev udtaget efter 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 og 24 timer.
De opnåede gennemsnitskurver for plasmamængderne er angivet i tabel IA og illustreret i fig. 2. Ud fra disse beregnedes de DK 168691 B1 15 maksimale koncentrationer (Cmax), de relative forekomsttider (Tmax) samt arealerne under koncentrations-tidskurven (AUC) fra nul til uendeligt. Disse arealer opnåedes ud fra det samlede areal, der er arealet mellem nul og Cn (Cn = sidste fund-5 ne koncentration) og beregnet ifølge trapezmetoden, plus arealdelen mellem Cn og uendeligt, der opnås ved anvendelse af formlen CnKei, hvor Kei (x) er eliminationskonstanten (= 0,185) for det konventionelle produkt.
10 (x) Kei for det konventionelle produkt blev beregnet i over ensstemmelse med en farmakokinetisk model med to områder (tri-exponentialligning).
Som angivelse af præparaternes forsinkede eller vedvarende forsinkelsesegenskaber benyttedes følgende parametre: MRT (= 15 middelopholdstid) og HVD (halv varighedsværdi), hvor MRT er den gennemsnitlige opholdstid for det aktive stof i plasmaet og beregnes i overensstemmelse med formlen: mrt __ AUCoo 20 hvor AUMoo er arealet under kurvens første moment, og AUCoo er det konventionelle areal under kurven, begge fra nul til uendeligt .
25 HVD er opholdstiden i plasmaet af et aktivt stof i en mængde, der er lig med halvdelen af den maksimale koncentration. En sådan tid beregnes ifølge en grafisk metode.
Undersøgelse af resultaterne opnået fra forsøget (se tabel IA
og fig. 1) viser, at forsinkelsesproduktet "A" til sammenlig-30 ning ("Adalat" AR) udviser sin maksimale indholdsmængde (48,2 ng/ml) 1 time efter administrationen af 20 mg-dosen, medens præparatet "B" (eksempel 2) har en maksimal koncentration på 62,6 ng/ml to timer efter indtagelse af 40 mg-dosen. Dets gennemsnitskurve falder langsommere end kurven for produktet "A", 35 så meget, at plasmamængden er 11,4 24 timer efter forsøgets begyndelse, i modsætning til de 7,1 ng/ml, der udvises af saa-menligningsproduktet efter to administrationer.
DK 168691 Bl 16
Beregningen af AUC o-oo giver en bekræftelse af den’gode biotilgængelighed af præparatet ifølge eksempel 2, som er lig med 134¾ i forhold til biotilgængeligheden af sammenligningsproduktet (se tabel IIA).
5
Også forsinkelsesproduktets egenskaber er til gunst for præparatet "B". I virkeligheden har det en MRT-værdi på 10¾ time, medens den for produktet "A" beregnede værdi er 5,6 timer. HVD-værdien er 7 timer for eksempel 2 og 3,3 timer for "Ada-lat" AR. Opholdstiden for nifedipin i plasmaet er derfor praktisk taget fordoblet ved administration af produktet "B" i forhold til de værdier, der findes efter indtagelse af "A" (se tabel IIIA).
Det kan derfor konkluderes, at præparatet angivet som "eksem-15 pel 2" i samme dosis som sammenligningsproduktet, men afvigende fra dette i en enkelt administration, i forhold dertil udviser en forbedret biotilgængelighed og en mere tilfredsstillende forsinkelsesproduktegenskab, hvilket muliggør en effektiv terapeutisk anvendelse i forbindelse med en enkelt daglig 20 . . . . . .
administration.
Tabel IA - Gennemsnitlige plasmamængder af nifedipin (ng/ml) efter administration af tre præparater 25 timer
Præp. 1 2 4 6 9 12 14 16 18 22 24 "A" 48,2 37,2 22,6 17,2 7,3 5,4 56 31,2 17,2 7,4 7,1 30 "B" 46,4 62,6 50,7 39,5 24,9 20,5 - 17,3 - - 11,4 35 DK 168691 B1 17
Tabel IIA - Forsøgspræparaters hovedsagelige farraakokinetiske egenskaber
Cmax Tmax AUC o-oo X/Aa) 5 Præparat (ng/ml) (h) (ng/mlxh) {%) "A" 48,2 1 521,3 "B" 62,6 2 697,9 133,9 10 a) relativ biotilgængelighed sammenlignet med referenceproduktet "A".
Tabel IIIA - Parametre a) angivne forsøgspræparaters 15 forsinkede eller vedvarende frigørelsesegenskaber
Præparat MRT HV HVD
(h) (ng/ml) (h) 20 ~ "A" 5,6 24,1 3,3 "B" 10,5 31,3 7,0 25 a) MRT = middelopholdstid HV = halv værdi HVD = halv varighedsværdi.
30 35
Claims (10)
1. Fast farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin eller derivater deraf som aktivt stof, kendetegnet ved, at 5 det aktive stof er samudfældet med polyethylenglycol med molekylvægt fra 2000 til 6000 på en findelt indifferent excipiens, der er opløselig i mave-tarmsafterne, eller at polyethylen-glycol er udfældet på en homogen blanding af aktivt stof og indifferent excipiens, idet begge er findelt, til opnåelse af 10 meget fine partikler med meget stor total specifik overflade, idet forholdet mellem aktivt stof og polyethylenglycol er fra 20:80 til 80:20.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forholdet mellem aktivt stof og polyethylenglycol er 15 mellem 40:60 og 60:40.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav l eller 2, kendetegnet ved, at polyethylenglycolen har en molekylvægt mellem 2000 og 6000, fortrinsvis mellem 5000 og 6000.
4. Farmaceutisk præparat ifølge ethvert af de foregående krav 2Q i form af tabletter, kendetegnet ved, at det har en sådan forsinkelsesvirkning, at en enkel daglig administration kan foretages under uændret bibeholdelse af biotilgængeligheden og den terapeutiske effektivitet i forhold til det konventionelle produkt.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et fast, farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nifedipin eller derivater deraf samt polyethylenglycol med molekylvægt fra 2000 til 6000 opløses i et opløsningsmiddel eller en blanding af fælles opløsningsmidler, at opløsningen for-30 deles på en findelt indifferent excipiens, der er opløselig i mave-tarmsafterne, eller at der fremstilles en opløsning af nævnte polyethylenglycol, og at opløsningen spredes på en DK 168691 B1 19 homogen blanding af aktivt stof og indifferent excipiens, som er opløselig i mave-tarmsafterne, idet både det aktive stof og den indifferente excipiens er findelt, og forholdet mellem det aktive stof og polyethylenglycol er fra 20:80 til 80:20.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at fortyndede opløsninger, som tilsættes i flere faser, anvendes, og at granulatet formales mellem én fase og en anden.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forholdet mellem aktivt stof og polyethylenglycol er mellem 10 40:60 og 60:40.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den findelte indifferente excipiens fortrinsvis vælges blandt sucrose, lactose, glucose, fructose, levulose, mannitol, sorbitol, glycocoll, xylitol, pentaerythritol og malto- 15 dextrin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at forholdet mellem sampræcipitatet og den findelte indifferente excipiens fortrinsvis varierer mellem 1:20 og 1:4.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at 20 der yderligere tilsættes materialer, der kvælder ved kontakt med mave-tarmsafterne og successivt opløses langsomt, og som fortrinsvis er hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hy-droxypropylcellulose, carboxyvinylpolymerer og xanthangummi, i mængder, der i vægt varierer mellem 5% og 50% af tabletten og 25 fortrinsvis er mellem 10% og 30%, tilsættes til opnåelse af en forlængelse af forsinkelsesvirkningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22494/85A IT1187751B (it) | 1985-10-15 | 1985-10-15 | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| IT2249485 | 1985-10-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK481186D0 DK481186D0 (da) | 1986-10-08 |
| DK481186A DK481186A (da) | 1987-04-16 |
| DK168691B1 true DK168691B1 (da) | 1994-05-24 |
Family
ID=11197023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK481186A DK168691B1 (da) | 1985-10-15 | 1986-10-08 | Fast farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin eller derivater deraf og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880623A (da) |
| EP (1) | EP0220760B1 (da) |
| JP (1) | JPH0811731B2 (da) |
| KR (1) | KR940006320B1 (da) |
| AT (1) | ATE66367T1 (da) |
| AU (1) | AU590622B2 (da) |
| CA (1) | CA1280976C (da) |
| DE (1) | DE3680989D1 (da) |
| DK (1) | DK168691B1 (da) |
| ES (1) | ES2040209T3 (da) |
| FI (1) | FI87424C (da) |
| GR (1) | GR3003150T3 (da) |
| HK (1) | HK12595A (da) |
| IT (1) | IT1187751B (da) |
| NO (1) | NO172168C (da) |
| NZ (1) | NZ217841A (da) |
| PT (1) | PT83522B (da) |
| ZA (1) | ZA867767B (da) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| US5215752A (en) * | 1988-03-17 | 1993-06-01 | Vectorpharma International S.P.A. | Pharmaceutical tablets and capsule granulates of scleroglucan and active substance |
| US5028433A (en) * | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
| GB8903328D0 (en) * | 1989-02-14 | 1989-04-05 | Ethical Pharma Ltd | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| GB9025251D0 (en) * | 1990-11-20 | 1991-01-02 | Solomon Montague C | Nifedipine dosage forms |
| US5145859A (en) * | 1991-03-20 | 1992-09-08 | Case Western Reserve University | Methods of treating interstitial cystitis and urethral syndrome |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
| US5302397A (en) * | 1991-11-19 | 1994-04-12 | Amsden Brian G | Polymer-based drug delivery system |
| DK0557244T3 (da) * | 1992-02-17 | 1996-04-01 | Siegfried Ag Pharma | Dosisformer med forlænget afgivelse af aktivt stof |
| IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
| WO1994005262A1 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | F.H. Faulding & Co. Limited | Sustained release matrix composition |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5543099A (en) * | 1994-09-29 | 1996-08-06 | Hallmark Pharmaceutical, Inc. | Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments |
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| ES2322405T3 (es) | 1996-07-08 | 2009-06-19 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Matriz de liberacion controlada para farmacos insolubles en dosis elevadas. |
| IT1284604B1 (it) * | 1996-09-27 | 1998-05-21 | Roberto Valducci | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| AU762291B2 (en) * | 1999-09-30 | 2003-06-19 | Penwest Pharmaceutical Co. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| EA006402B1 (ru) | 1999-12-23 | 2005-12-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Комбинация лекарства и целлюлозного полимера, повышающего концентрацию; способ введения лекарства и водный раствор (варианты) |
| IL134701A0 (en) | 2000-02-23 | 2001-04-30 | J P M E D Ltd | Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| MXPA03011935A (es) * | 2001-06-22 | 2004-03-26 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco. |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| DE10142416A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Verfahren zur Herstellung von Lösungen |
| DE10142417A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Arzneimittel |
| WO2003033462A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs |
| GB0205253D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| CA2511992A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing benzhydrylthioacetamide |
| DE04758472T1 (de) * | 2003-03-26 | 2005-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen wirkstoffs mit hochspezifischer oberfläche |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| TW200804309A (en) * | 2006-02-28 | 2008-01-16 | Helicon Therapeutics Inc | Therapeutic piperazines |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| CA2683712A1 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions |
| RU2629843C1 (ru) * | 2016-05-24 | 2017-09-04 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Способ получения мази нифедипина (варианты) |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO98434A (da) * | 1959-04-30 | |||
| US3988439A (en) * | 1973-11-05 | 1976-10-26 | Eli Lilly And Company | Dibenzo[b,d]pyranone dispersions |
| US3920809A (en) * | 1973-11-05 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | Dibenzo(b,d)pyranone dispersions |
| DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
| US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| JPS55129221A (en) * | 1979-03-29 | 1980-10-06 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Preparation of oral preparation containing hardly soluble medicine |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| US4311694A (en) * | 1979-12-31 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Amorphous coprecipitates of 4-(monoalkylamino) benzoic acid and derivatives and certain water-soluble materials |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58116414A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-07-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
| IT1178511B (it) * | 1984-09-14 | 1987-09-09 | Pharmatec Spa | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-10-15 IT IT22494/85A patent/IT1187751B/it active
-
1986
- 1986-10-02 AT AT86201704T patent/ATE66367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 ES ES198686201704T patent/ES2040209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 EP EP86201704A patent/EP0220760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 DE DE8686201704T patent/DE3680989D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-07 NZ NZ217841A patent/NZ217841A/en unknown
- 1986-10-08 DK DK481186A patent/DK168691B1/da active
- 1986-10-10 PT PT83522A patent/PT83522B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-13 NO NO864060A patent/NO172168C/no unknown
- 1986-10-13 AU AU63832/86A patent/AU590622B2/en not_active Ceased
- 1986-10-14 US US06/918,382 patent/US4880623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 CA CA000520378A patent/CA1280976C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 ZA ZA867767A patent/ZA867767B/xx unknown
- 1986-10-14 FI FI864151A patent/FI87424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 JP JP61242180A patent/JPH0811731B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-15 KR KR1019860008647A patent/KR940006320B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-19 GR GR91401773T patent/GR3003150T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-26 HK HK12595A patent/HK12595A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO172168B (no) | 1993-03-08 |
| IT1187751B (it) | 1987-12-23 |
| FI87424B (fi) | 1992-09-30 |
| IT8522494A0 (it) | 1985-10-15 |
| EP0220760B1 (en) | 1991-08-21 |
| NO864060L (no) | 1987-04-21 |
| EP0220760A2 (en) | 1987-05-06 |
| FI87424C (fi) | 1993-01-11 |
| DE3680989D1 (de) | 1991-09-26 |
| JPS62167727A (ja) | 1987-07-24 |
| PT83522B (pt) | 1988-11-30 |
| US4880623A (en) | 1989-11-14 |
| AU6383286A (en) | 1987-04-16 |
| CA1280976C (en) | 1991-03-05 |
| FI864151A0 (fi) | 1986-10-14 |
| ATE66367T1 (de) | 1991-09-15 |
| FI864151A (fi) | 1987-04-16 |
| ZA867767B (en) | 1987-06-24 |
| PT83522A (en) | 1986-11-01 |
| ES2040209T3 (es) | 1993-10-16 |
| KR940006320B1 (ko) | 1994-07-16 |
| DK481186A (da) | 1987-04-16 |
| HK12595A (en) | 1995-02-03 |
| AU590622B2 (en) | 1989-11-09 |
| NO172168C (no) | 1993-06-16 |
| DK481186D0 (da) | 1986-10-08 |
| NZ217841A (en) | 1990-01-29 |
| EP0220760A3 (en) | 1987-09-23 |
| JPH0811731B2 (ja) | 1996-02-07 |
| KR870003779A (ko) | 1987-05-04 |
| GR3003150T3 (en) | 1993-02-17 |
| NO864060D0 (no) | 1986-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168691B1 (da) | Fast farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin eller derivater deraf og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| AU2016400468B2 (en) | Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof | |
| TWI673051B (zh) | 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物 | |
| KR101352130B1 (ko) | 디클로페낙 제제 및 이용 방법 | |
| JP5278708B2 (ja) | ナテグリニド含有親水性医薬製剤 | |
| JP2010525082A (ja) | 固体投与形 | |
| PT2050445E (pt) | Composição farmacêutica de fenofibrato apresentando uma biodisponibilidade elevada e processo para a sua preparação | |
| US10894049B2 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| WO2002034254A1 (fr) | Preparations contenant du nateglinide | |
| JP2003516341A (ja) | 治療薬 | |
| US20110086070A1 (en) | Orally disintegrating compositions of rhein or diacerein | |
| US20090155359A1 (en) | Granulated particles, tablets and method for producing granulated particles | |
| KR20050039732A (ko) | 이부프로펜 결정의 형성 방법 | |
| WO2009084041A2 (en) | Pharmaceutical compositions of dexibuprofen | |
| WO2016139683A2 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone and process for preparing the same | |
| BRPI0619934A2 (pt) | composição farmacêutica de liberação prolongada, processo para a preparação de uma composição, uso de uma composição, e, uso de uma composição | |
| JP2000095682A (ja) | 難溶性ＮＳＡＩＤｓ含有固形製剤 | |
| WO2021096444A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
| RU2669920C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, основанная на прионовой кислоте | |
| WO2009034409A2 (en) | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein | |
| Sharma et al. | Taste masking of promethazine hydrochloride using eudragit E100 via solid dispersion technique to develop fast disintegrating tablets | |
| US8852635B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fenofibrate | |
| WO2019030773A1 (en) | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE | |
| JPH06500104A (ja) | ロペラミド化合物の固体経口剤形を処方するための方法 | |
| Tandale et al. | The Liquid Technique: A Novel Approach to Improve the Solubility and Bioavailability of Insoluble Drugs |