CN101374497A - 渗透剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于递送至少一种药物活性成分的调节释放的剂型。所述剂型包括含有活性成分的第一速释核仁和含有至少一种与第一速释核仁中包含的活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁或渗透室。具有一个或多个部分的衣壳包裹第一速释核仁和渗透核仁/室。渗透室包括其中包含的药物活性成分基本上不能渗透的屏障层。

Description

渗透剂型

发明领域

本发明涉及通过渗透递送系统实现其中包含的一种或多种活性成分调节释放的剂型。

发明背景

调节释放的药物剂型早就被用于优化药物输送并提高患者顺应性，尤其通过减少患者每天必须服用药物的次数。在一些情况下，还希望剂型能够以不同速率或在不同时间递送一种以上的药物。理想中，调节释放的剂型应可调，使得释放速率和释放曲线符合生理学和时间治疗学的要求。因为药物治疗效力的发生和持续时间不同，其吸收、分布、代谢和消除也不同，常常需要以不同方式调节各种药物的释放，或者使第一剂量的药物(活性成分)从剂型立即释放，而使第二剂量的同一药物或其它药物以调节方式释放，调节方式包括延迟、脉冲、重复起效、控制、缓慢、延缓、延长或迟缓方式。

剂型(或药物递送系统)以控制速率(例如缓慢、延缓、延长或迟缓释放)递送药物的公知机制包括扩散、溶蚀和渗透。常常采用上述机制的组合进行剂型设计，以实现特定活性成分具体需要的释放曲线。

调节剂型释放的一个重要目的是提供所需的血药浓度-时间(药动学，或PK)曲线。药物PK曲线基本上又由药物吸收入血速率和药物从血中消除速率控制。为了吸收入血(循环系统)，药物必须首先溶解在胃肠液中。对于溶解入胃肠液是药物吸收限速步骤的能较快吸收的药物来说，控制溶解速率(即药物从剂型释放)使配方者能够控制药物吸收进入患者循环系统的速率。PK曲线的类型和相应地所需溶解或释放曲线的类型取决于具体的活性成分和待治疗的生理学状态等因素。

一种非常期望的PK曲线通过递送延迟释放溶出曲线的剂型实现，其中，剂型接触液体介质后，例如被患者咽下后，一个或多个剂量的药物从剂型的释放延迟预定的时间。延迟期(“迟滞时间”)之后是活性成分的迅速释放(“延迟的突释”)，或是活性成分的缓慢(延缓、延长或迟缓)释放(“延迟，然后缓慢”)。例如，美国专利5,464,633公开了延迟释放剂型，通过压制包衣工艺施加外包衣层。包衣重量为核仁重量的105-140％，从而产生具有所需时间延迟释放曲线的产品。

一种非常期望的延迟释放PK曲线类型由“脉冲”释放曲线实现，例如，递送第一剂量的第一药物，然后是延迟期(“迟滞时间”)，期间剂型基本上不释放第一药物，然后是同一药物的后续剂量速释或缓释。在一个非常期望的脉冲药物递送系统类型中，剂型一旦接触液体介质基本上立即释放第一剂量。在另一个非常期望的脉冲药物递送系统类型中，延迟期约等于治疗浓度的第一剂量在血中维持的时间。脉冲递送系统尤其适用于药物连续释放不理想的应用中。此类例子是具有肝脏首过代谢效应的药物，诱导生物学耐受—即治疗效果随药物在作用部位的持续存在而降低的药物，以及疗效受到身体功能昼夜节律或疾病的影响药物。典型的脉冲剂型设计将第一剂量的药物包含在外包衣或衣壳中，而随后剂量的药物包含在下层底衣或中央核仁中。例如，PCT公开WO99/62496描述了一种剂型，其中速释剂量的药物包含在施加于渗透剂半透膜表面上的外包衣中。美国专利4,857,330和4,801,461描述了一种剂型，其中，药物外包衣包裹半渗透壁，半渗透壁又包裹含药物第二剂量的内室，该剂型具有连接剂型内室与应用外环境的排出装置。这些剂型被设计成药物从外包衣立即释放，然后是较短的延迟期，再是药物从内室的缓慢释放。

美国专利4,576,604描述了一种渗透装置(剂型)，其包括被壁(包衣)包裹的药物内室，壁中具有通道。壁可包含药物速释剂，药物内室可包含药物缓释剂。美国专利4,449,983描述了另一种渗透装置，其包括从装置中分别释放的两种分别放置的药物。装置包括两个腔室，每种药物一个，由隔离墙分开。每个腔室都有与装置外界连通的孔口。美国专利5,738,874描述了一种三层药物压制片，它能够以不同释放速率释放一种或多种药物，其中，速释剂量的活性成分可包含在压制包衣层中，在一个实施方式中，外压制包衣层可通过溶蚀机制起效，以延迟片核仁中第二剂量活性成分的释放。诸如此类的系统受到药量的限制，此时药物可结合到外包衣或衣壳中，而药量又反过来受到可实现的外包衣或衣壳厚度的限制。

脉冲递送系统的另一种设计在美国专利4,865,849中阐述，该文描述了一种能够在相继的时间释放活性材料的片剂，其包括含有一部分活性材料的第一层，含有区域部分活性材料的第三层和介于第一和第三层之间的水溶性或遇水成凝胶的屏障层，屏障层和第三层容纳在不溶也不可渗透的外壳中。可通过各种方法施加外壳，例如喷雾、压制或浸渍，或者片剂部分可插入预成形的外壳中。层叠构型的多层压制片必然需要不可渗透的局部包衣(外壳)以提供脉冲释放曲线。这些系统受到组装含有多种不同组分的多个独立腔室的复杂性和高成本的限制。

已有这样的药量装置设计，将多个核仁容纳在单个衣壳中以实现给药方案灵活性的目的。例如，PCT公开的WO00/18447描述了一种适合口服给药的多元药物递送系统，其包含至少两种不同的药物剂型包装，相互间以及与整个多元药物递送单元相比，显示相同的活性剂溶出曲线，并且基本上被允许多元药物递送系统分隔成独立药物剂型包装的有刻痕的压制包衣包封。在这个例子中，有刻痕的缓释腔室包封两个速释腔室。活性成分仅包含在缓释腔室中，或者还包含在两个速释腔室中。这个例子的多元药物递送系统通过压制包衣缓释腔室以基本上包封速释腔室来制备。

美国专利公开2003/0235616描述了一种调节释放的剂型，其包含至少一种活性成分和至少两个被衣壳包裹的核仁。衣壳包括至少一个开口。

美国专利公开2003/0232082描述了一种调节释放的剂型，其包含至少一种活性成分、具有外表面的核仁、以及位于至少一部分衣壳外表面上的衣壳和半渗透的衣壳，使得液体介质由于渗透能够扩散通过衣壳进入核仁。

将药物递送至液体使用环境的渗透剂型是药物分配领域已知的。例如，美国专利3,845,770和美国专利3,916,899描述了一种渗透剂型，该剂型包括围绕含药室的半渗透壁。壁可渗透流体通过，存在通过壁的通道以从剂型将药物递送出来。这些专利的剂型通过以下机制释放药物：流体以壁的渗透性和横跨壁的渗透压梯度所确定的速率吸收通过壁进入药室，以产生通过通道从剂型分配出来的药物溶液。这些剂型对于递送壁两侧存在流体渗透压梯度的药物中特别有效。该剂型对于递送与渗透有效溶质混合的药物也是有效的，所述渗透有效溶质溶解在流体中，显示壁两侧水性流体渗透压梯度。

渗透剂型的改进参见医疗和药物分配领域美国专利4,111,202；4,111,203和4,203,439所述。在这些专利中，为了递送在水性流体中溶解度各不相同的药物，剂型的递送动力学提高。制造具有由薄膜分隔的药室和渗透室的剂型来改善动力学性质。这些剂型通过以下机制递送药物：流体被吸收通过壁进入渗透室而产生溶液，导致薄膜移动，起驱动力的作用。驱动力迫使药物通过小型通道从剂型流出。

渗透剂型的进一步进展参见美国专利4,327,725和美国专利4,612,008。这些专利中的渗透剂型包括围绕药室的半渗透壁。药室包含药物制剂和膨胀型水凝胶。使用中，流体吸收进入药室，接触药物制剂；从而形成可分散的制剂，由膨胀的水凝胶从剂型推出。

美国专利4,627,850描述了一种渗透胶囊，它包括包封和包含药物制剂的壁。药物制剂通过非常小的孔递送，这些孔相对于渗透胶囊的外形几何不可见。

本文描述了活性成分调节释放的改良剂型，尤其是渗透型药物递送装置。

发明概述

一方面，本发明涉及一种剂型，它包括含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁，含有至少一种与第一核仁中的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁，以及符合和包裹第一速释核仁和渗透核仁的至少相当部分的均一衣壳。所述衣壳材料是核仁中的药物活性成分基本上不可渗透的。而且，提供至少一个尺寸足以实现其中包含的活性成分速释的穿过衣壳通往速释核仁的通道，并提供至少一个穿过均一衣壳通往渗透室的通道。通道可通过与衣壳组成不同的填充材料来实现。第一速释核仁可以是多层片。施加于剂型的衣壳中直径约0.5-5微米的孔的孔体积优选小于0.2cc/g。

另一方面，本发明涉及一种剂型，其包括含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁，含有至少一种与第一速释核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁，以及整体符合和包裹第一速释核仁和渗透核仁的至少相当部分的具有独特不同组成部分的衣壳。所述衣壳包括基本上由渗透室中的药物活性成分大致不可渗透的材料构成的主要部分和基本上由速释材料构成的与速释核仁接触的第二衣壳部分。提供穿过衣壳通往渗透室的至少一个通道。所述第一速释核仁可以是固体压制片。所述第一速释核仁可以是多层片。所有衣壳部分基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。施加于剂型的所有衣壳部分中直径约0.5-5.0微米的孔的孔体积优选小于0.2cc/g。

另一方面，本发明涉及一种剂型，其包括含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁，含有至少一种与第一速释核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁，以及符合和包裹第一速释核仁和渗透核仁的至少相当部分的均一衣壳。所述速释核仁上的衣壳部分很薄，一旦速释核仁溶胀即破裂，从而释放核仁中包含的活性成分。提供至少一个穿过衣壳通往渗透室的通道。所述第一速释核仁可以是固体压制片。所述衣壳优选基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。或者，施加于剂型的衣壳中直径约0.5-5.0微米的孔的孔体积小于0.2cc/g。

本发明还涉及一种剂型，其包括含有药物活性成分的第一速释核仁，含有一种与第一核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透室，以及基本上由速释材料构成的包裹第一速释核仁和渗透室的至少相当部分的衣壳。所述渗透室包括基本上不可渗透其中包含的活性成分的屏障层。提供穿过屏障层的通道。所述第一速释核仁可以是固体压制片。施加于剂型的衣壳中优选没有直径0.5-5.0微米的孔。或者，施加于剂型的衣壳中直径约0.5-5.0微米的孔的孔体积小于0.2cc/g。

本发明还涉及一种剂型，其包括含有药物活性成分的第一核仁，含有一种与第一核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透室，以及包裹第一核仁和渗透室的至少相当部分的具有独特不同组成的衣壳。与第一核仁接触的第一衣壳部分提供第一核仁中包含的药物活性成分的速释，与渗透室接触的第二衣壳部分则产生调节释放特征。所述第一速释核仁可以是固体压制片或多层片。所有衣壳部分中优选没有直径0.5-5.0微米的孔。施加于剂型的所有衣壳部分中直径约0.5-5.0微米的孔的孔体积优选小于0.2cc/g。

本发明还涉及一种剂型制备方法，所述方法包括：向形成衣壳的模块提供含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁和含有至少一种与第一核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁或渗透室，以及提供符合和包裹第一速释核仁和渗透核仁或渗透室至少相当部分的的衣壳。

本发明还涉及一种剂型制备方法，所述方法包括：向形成衣壳的模块提供含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁和含有至少一种与第一核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁或渗透室，以及提供符合和包裹第一速释核仁和渗透核仁或渗透室的至少相当部分的具有独特部分的衣壳。

附图简要说明

图1是渗透室的侧视图。

图2和3显示了渗透室的剖面图。

图4是本发明的另一个实施方式。

图5是本发明的另一个实施方式。

图6是本发明的另一个实施方式。

发明详述

本文所用术语“剂型”，用于指设计用来包含具体预定量(即剂量)某种成分，如以下定义的活性成分的任何固体、半固体或液体组合物。合适的剂型可以是药物递送系统，包括口服、口颊给药、直肠给药、局部或粘膜递送、或皮下植入物或其它植入的药物递送系统；或递送矿物质、维生素以及其它营养物、口腔护理剂、香味剂的组合物等。优选地，认为本发明剂型是固体，但是可包含液体或半固体组分。在一个尤其优选的实施方式中，剂型是用于将药物活性成分递送至人体胃肠道的口服给药系统。

在一个实施方式中，衣壳应理解为可延展、可流动和可变形的材料，这样，一旦应用，衣壳材料将具有适应所施加的元件(核仁或其它下方衣壳)形状的表面。在该实施方式中，相反，核仁具有在引入剂型或剂型中提供时不会显著改变的固定且基本上单一的形状。均一衣壳应理解为是指剂型的一个或多个组分上提供的连续材料层。可以多个独立的步骤在剂型上施加均一衣壳，只要后续添加采用基本上相同组成的材料。

本发明涉及用于将至少一种活性成分递送给对象的剂型，该剂型包括药物活性成分的第一速释核仁，包含至少一个与速释核仁相同或不同的药物活性成分的核仁的渗透室，以及围绕第一速释核仁和渗透室的衣壳，其中，所述渗透室除出口外被屏障层包裹，其中包含的药物活性成分不可渗透该屏障层，出口可实现药物活性成分的控制递送。

在一个实施方式中，第一速释核仁被具有速释性质的衣壳材料完全包裹或嵌入该衣壳材料中。在另一个实施方式中，第一速释核仁和渗透室被具有调节释放特征的衣壳包裹或嵌入该衣壳中。在又一个实施方式中，第一速释核仁和渗透室被具有调节释放特征的衣壳包裹或嵌入该衣壳中，同时在第一速释核仁附近的衣壳中提供开口。而且，第一速释核仁和渗透室被具有独特性质的衣壳包裹或嵌入该衣壳中，使得第一速释核仁附近的衣壳具有速释性质，而至少出口、优选任何暴露的渗透室表面区域上的衣壳具有调节释放特征。

图1-3显示了本发明制造的渗透室。根据本发明的实施方式，渗透室10被制造成具有半渗透壁14，半渗透壁14不会对药物16，构成渗透室10的组分以及动物如人体患者宿主造成不良影响。半渗透壁14对外部流体如水和生物流体是可渗透的，但药物16基本上不可渗透通过。

室15包含圆点表示的有效量的药物活性成分或药物。在一个实施方式中，药物16可溶或易溶于吸收通过半渗透壁14进入室15的外部流体中，药物16显示横跨壁14两侧的渗透压梯度。在另一个实施方式中，药物16在吸收进入室15的流体中的溶解性有限，显示横跨壁14两侧有限的渗透压梯度。在后一种情况下，药物任选地与以短横表示的渗透促进剂(osmagent)17混合，渗透促进剂17可溶于外部流体中，在壁14两侧形成渗透压梯度以助于药物16从渗透室10的分散。药物16可与选自以下的物质一起存在于室15中，包括粘合剂、分散剂、润湿剂、助悬剂、润滑剂和染料，这些物质以波浪线18表示。这些物质的例子包括：助悬剂，例如胶体镁、二氧化硅和硅酸钙；粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如硬脂酸镁；以及润湿剂如脂肪胺脂肪季铵盐。室15中可存在染料以助于药物16在渗透室10中的识别。

通道19是大致为圆柱形的宽通道。在优选的制造过程中，通道19位于壁12药物面20的凸面尖端。通道面积任选地与室的圆柱形截面面积一样大。在另一种制造过程中，囊片通道19包括凸面20中的许多孔，囊片通道19的总面积小于长方形渗透囊片10最宽处的截面面积。

图3描绘了渗透室10，其包括主体11，主体11具有前端12、后端13、壁14和室15。渗透核仁或可选的室15包含药物16和渗透聚合物21，或膨胀型驱动元件，由曲线表示。渗透聚合物21与药物16组合物相接触。药物16组合物层和渗透聚合物21层联合起作用以使最大剂量的药物16递送通过开放的通道19。室15任选地包含选自以下的物质18：粘合剂、分散剂、润湿剂、助悬剂、润滑剂和染料。渗透室10还包括面向室15的内壁22，与壁14的内表面层叠设置。内壁22无毒，不会对室15中存在的药物16和其它物质18造成不良影响。内壁22对水性和生物流体是可渗透的，它由亲水性聚合物组合物构成，这些组合物在吸收进入室15的流体的存在下将发生溶胀。

选择性半渗透壁组合物是非溶蚀性、无毒且不溶于流体的。在一个实施方式中，形成壁14的常用材料是纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。以脱水葡萄糖单位计，这些纤维素聚合物的取代度(D.S.)从大于0一直到3(包括3)。取代度是指包括被取代基团取代的纤维素聚合物的脱水葡萄糖单位上初始存在的羟基平均数量。代表性的材料包括选自下组的物质：纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、醋酸纤维素酯、二醋酸纤维素酯、三醋酸纤维素酯、单、二或三纤维素链烷基化物(alkanylate)、单、二和三纤维素芳酰基化物等等。聚合物的例子包括取代度高达1、乙酰基含量高达21％的醋酸纤维素酯；乙酰基含量32-39.8％的醋酸纤维素酯；取代度1-2、乙酰基含量21-35％的二醋酸纤维素酯；取代度2-3、乙酰基含量44.8％的三醋酸纤维素酯；等等。更加具体的纤维素聚合物包括：取代度1.7、丙酰基含量39.2-45％、羟基含量2.8-5.4％的丙酸纤维素；取代度1.8、乙酰基含量13-15％、丁酰基含量34-39％的醋酸纤维素酯丁酸盐；乙酰基含量2-29％、丁酰基含量17-53％、羟基含量0.5-4.7％的醋酸纤维素酯丁酸盐；取代度2.9-3的纤维素三酰化物，如三戊酸纤维素酯、三月桂酸纤维素酯、三棕榈酸纤维素酯、三琥珀酸纤维素酯和三辛酸纤维素酯；取代度2.2-2.6的纤维素二酰化物，例如二琥珀酸纤维素酯、二棕榈酸纤维素酯、二辛酸纤维素酯、二戊二烯纤维素酯(cellulose dipentale)等。

壁12的其它半渗透性聚合物包括：乙醛二甲基醋酸酯、醋酸纤维素氨基甲酸乙酯、在低pH环境中使用的醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素氨基甲酸甲酯、醋酸纤维素二甲基胺基乙酸酯、半渗透性聚酰胺、半渗透性聚氨酯、半渗透性磺化聚苯乙烯、聚阴离子和聚阳离子协同沉淀形成的选择性交联的半渗透性聚合物，如美国专利3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142所述；Loeb和Sourirajan在美国专利3,133,132中描述的半渗透性聚合物；轻度交联的聚苯乙烯衍生物；交联的聚(苯乙烯磺酸钠)、交联的聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)、流体渗透性10.sup.-5到10.sup.-1(cc.mil/cm²hr.atm)的半渗透性聚合物，表示为每个大气压下半渗透壁两侧的流体静力差或渗透压差。本领域已知的聚合物参见美国专利3,845,770；3,916,899和4,160,020；以及Scott，J.R.和Roff W.J.的通用聚合物手册(Handbook of Common Polymers)，1971，CRC Press出版(Cleveland，Ohio)。

与外壁14接触的内壁22在目前优选的生产商中由明胶构成。本发明所用明胶包括粘度10-40厘泊，bloom凝胶强度高达150克的明胶；以及bloom值为160-250的明胶。内壁22可100％由明胶构成，或者对于另一个生产商，内壁22由60-99重量％的明胶和1-40重量％的多醣构成，这些多醣选自琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶、西黄蓍胶、藻胶和瓜耳胶。

适用于本发明的渗透促进剂17包括无机和有机化合物，优选在半渗透壁14两侧的外部流体间显示渗透压梯度的固体化合物。渗透促进剂也称为渗透有效化合物、渗透性溶质和渗透性流体吸收剂。通过以下方式使用渗透促进剂：将渗透促进剂与在外部流体中溶解性有限的药物16混合以形成渗透性固体组合物，流体吸收进入囊片后，渗透性药物溶液经流体动力和渗透作用从渗透室10递送出来。

本文所用术语有限溶解度是指药物环境中存在的水性流体中的溶解性小于1重量％。通过以下方式使用渗透促进剂：将渗透促进剂与药物均值或异质混合，然后将混合物移入囊片或将混合物压制成对应于渗透室10的形状，再用半渗透壁14包裹。渗透促进剂吸引流体进入囊片10，形成溶液，未溶解和溶解的药物伴随该溶液被递送至囊片10的外部。适用于本发明的渗透促进剂17包括：盐、氧化物、碳水化合物、酸、酯、硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、酸式磷酸钾、乳酸钙、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、碳水化合物如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖一水合物以及果糖葡萄糖掺混物。

渗透聚合物17由亲水性聚合物构成，可操纵渗透聚合物17来推送药物16组合物。亲水性聚合物也称为渗透聚合物。渗透聚合物与水和水性生物流体相互作用而在水中溶胀，聚合物结构内保留了相当部分吸收的水。渗透聚合物溶胀或膨胀至非常高的程度，通常体积增加2-60倍。渗透聚合物可以是非交联或交联的。在一个目前优选的实施方式中，可溶胀的亲水性聚合物轻度交联，例如通过共价键或离子键交联。渗透聚合物可以是植物、动物或合成来源。适用于本发明的亲水性聚合物包括分子量30,000-5,000,000的聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)；分子量10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚电解质复合物，低醋酸酯残基、与flyoxal、甲醛或戊二醛交联且聚合度为200-30,000的聚(乙烯醇)；甲基纤维素、交联瓜耳胶和羧甲基纤维素的混合物；通过形成细分的马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯交联的共聚物的分散体还原得到水不溶性、水可溶胀的共聚物，共聚物中每摩尔马来酸酐0.00001到约0.5摩尔多不饱和交联剂；N-乙烯基内酰胺水可溶胀的聚合物等。

其它渗透聚合物包括水凝胶聚合物，例如通常分子量450,000-4,000,000的

酸性羧基聚合物；酸性羧基聚合物和钠盐和其它金属盐；

聚丙烯酰胺；交联的水可溶胀型茚马来酸酐聚合物；(非限制性地)分子量80,000-200,000的聚丙烯酸，钠盐和其它金属盐；分子量100,000-7,500,000的

聚环氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物；

丙烯酸酯聚合物；二酯型交联的聚葡聚糖，等。形成水凝胶的聚合物的例子是现有技术已知的，参见授予Hartop的美国专利3,865,108；授予Manning的美国专利4,002,173；授予Michaels的美国专利4,207,893；授予Guittard等的美国专利4,576,604；授予Eckenhoff的美国专利4,855,141；以及Scott和Roff的《通用聚合物手册》，Chemical Rubber出版，CRC Press(Cleveland，Ohio)。渗透核仁15可由已知方式通过压制成多层片来制备。与渗透室不同，渗透核仁不包含一个或多个屏障层。

一个示例性的剂型40如图4所示。剂型40包括药物活性成分的第一速释核仁42、上述渗透室10以及围绕第一速释核仁42和渗透室10的衣壳44。本发明的一个优点在于，相对于市售包衣层中能够实现的合理剂量水平，本发明能提供大量药物活性成分从速释核仁的立即释放。示例性药物活性成分的优选给药剂量是：对乙酰氨基酚，至少200毫克，优选至少约325毫克，或者约500毫克；布洛芬，至少约100毫克，优选约200毫克；阿司匹林，至少约100毫克，优选约325毫克；guafenisen，至少约100毫克，优选约200毫克；碳酸钙，至少约500毫克，优选约800毫克。本发明的一个实施方式提供了一种包含至少约100毫克、或者至少约200毫克、甚至至少约325毫克、甚至至少约500毫克药物活性成分的速释核仁。

在一个实施方式中，第一速释核仁42被具有速释性质的衣壳44完全包裹或嵌入其中。在一个可选的实施方式中，第一速释核仁42和渗透室10被具有调节释放特征的衣壳44包裹或嵌入其中。在图5所示的又一个实施方式中，剂型50包括第一速释核仁52和渗透室10，它们被具有调节释放特征的衣壳54包裹或嵌入其中，同时，第一速释核仁52附近的衣壳中提供至少一个开口56。而且，图6所示剂型60包括第一速释核仁62和渗透室10，它们被具有不同性质的衣壳材料66和68包裹或嵌入其中，使得第一速释核仁62附近的第一衣壳材料66具有速释性质，而渗透室10上的第二衣壳材料68具有调节释放特征。

活性成分以治疗有效量存在于所述剂型中，这种有效剂量口服后产生理想的治疗反应，并可以很容易的由本领域的技术人员确定。在确定有效量时，如本领域所知的，必须考虑给予的特定活性成分、活性成分的生物利用度特征、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。典型地，所述剂型包含至少约1重量％，例如，剂型包含至少约5重量％，如至少约20重量％的一种或多种活性成分的组合。在一个实施方案中，核仁总共包含至少大约25重量％的一种或多种活性成分(以核仁重量计)。

活性成分可以任何形式存在于剂型中。例如，活性成分可以分子水平分散，如融化或溶解在剂型中，或者可以是颗粒形式，进一步包衣或不包衣。如果活性成分是颗粒形式，通常颗粒(不论包衣或不包衣)的平均粒径约为1-2000微米。

各个核仁可以是任何固体形式。本文所用术语“核仁”是指至少部分地被另一种材料包封或包裹的材料。优选地，核仁是自包含的单一物体，例如片剂或胶囊。典型地，核仁包括固体，例如，核仁可压制或模制成片剂、硬胶囊或软胶囊、栓剂、或诸如糖锭、奶油杏仁糖、焦糖、软糖的糖果形式、或脂肪基组合物或渗透性胶囊。在某些其它实施方式中，核仁或其一部分在最终剂型中可以是半固体或液体形式。例如，核仁可包含液体填充胶囊，或半固体软糖物质。在核仁包含流动性组分如许多粒子或颗粒或液体的实施方式中，优选核仁还包含用于容纳流动性物质的包封组分，例如胶囊衣壳或模制包衣。在核仁包含包封组分的某些具体的实施方式中，本发明衣壳或衣壳部分与核仁包封组分直接接触，包封组分分离衣壳与核仁流动性组分。

核仁可具有许多不同的形状。每个核仁的物理尺寸、形状等与另一个核仁可相同或不同。在某些实施方式中，核仁具有一个或多个主面。例如，在核仁是压制片的实施方式中，通常核仁表面具有与压片机中的上下冲头表面相接触的相对的上表面和下表面。在该实施方式中，通常核仁表面还包括位于上下表面之间的“腰带”，所述腰带是由于接触压片机的模具壁而形成的。核仁也可包括多层片。

在一个实施方式中，至少一个核仁被压制成硬度约2-30kp/cm²的压制片，例如硬度约6-25kp/cm²。“硬度”在本领域中用于描述由常规药物硬度测试设备(例如Schleuniger硬度测试仪)测定的核仁或包衣固体剂型的径向断裂强度。为了比较不同大小片子间的值，必须以断裂面积归一化断裂强度。该归一化值以kp/cm²表示，本领域中有时称为片剂拉伸强度。片剂硬度测试的一般论述参见Leiberman等，《药物剂型-片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets)，第2卷，第2版，MarcelDekker Inc.，1990，第213-217，327-329页。在另一个实施方式中，剂型中的所有核仁包括硬度约为2-30kp/cm²，例如约6-25kp/cm²的压制片。

可采用的的核仁形状的例子包括由“The Elizabeth Companies Tablet DesignTraining Manual”(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，第7页(McKeesport，Pa.)(引用于此，作为参考)描述的压制工具形状所形成的片剂形状。核仁可通过任何合适的方法制备，例如包括压制或模制，取决于其制备方法，通常包含活性成分和各种辅料。

在通过压制制备一个或多个核仁或其一部分的实施方式中，如本领域所知，合适的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。在压制制备核仁且所含活性成分调节释放的实施例中，优选核仁还含有调节释放的辅料。

适用于压制制备核仁或其一部分的填充剂包括：水溶性可压缩碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麦芽糊精等；水不溶性可塑变形物质，如微晶纤维素或其它纤维素衍生物，水不溶性脆碎性材料，如磷酸二钙、磷酸三钙等以及上述物质的混合物。

适用于压制制备核仁或其一部分的粘合剂包括：干粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘合剂，如水溶性聚合物包括水胶体如阿拉伯胶、海藻胶、琼脂、瓜尔胶、角豆胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、tara、阿拉伯胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海带多糖、胶凝糖、菊粉、whelan、rhamsan、菌胶团、methylan、壳多糖、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、蔗糖、淀粉等；以及它们的衍生物和混合物。

适用于压制制备核仁或其一部分的崩解剂包括：淀粉甘醇钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。适用于压制制备核仁或其一部分的润滑剂包括：长链脂肪酸及其盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯和蜡。适用于压制制备核仁或其一部分的助流剂包括：胶态二氧化硅等。适用于压制制备核仁或其一部分的释放调节辅料包括：可溶胀可溶蚀的亲水材料、不溶性可食用材料、pH依赖性聚合物等。

适合在压制制备核仁或其一部分中用作调节释放辅料的可溶胀可溶蚀亲水性材料包括：水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物，水胶体、粘土、预胶化淀粉和可溶胀的交联聚合物以及它们的衍生物、共聚物和组合。适合的水可溶胀的纤维素衍生物包括羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙丁基纤维素、羟丙乙基纤维素。合适的聚亚烷基二醇的例子包括聚乙烯二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括聚氧乙烷。合适的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基甲丙烯酯、CARBOPOL(高分子量交联的丙烯酸均聚物和共聚物)等。合适的水胶体的例子包括海藻胶、琼脂、瓜尔胶、角豆胶、κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、tara、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊芬、果胶、whelan、rhamsan、菌胶团、methylan、甲壳质、环糊精、脱乙酰壳多糖。合适的粘土的例子包括：蒙脱石如膨润土、高岭土和锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等，及它们的衍生物和混合物。合适的预胶化淀粉的例子包括酸水解淀粉、可溶胀淀粉如淀粉甘醇酸钠以及它们的衍生物。合适的溶胀型交联聚合物的例子包括：交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联的羧甲基纤维素钠。

适合在压制制备核仁或其一部分中用作调节释放辅料的不溶性可食用材料包括：水不溶性聚合物和低融点疏水材料。合适的水不溶性聚合物的例子包括：乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、聚己酸内酯、醋酸纤维酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等；以及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的低融点疏水材料包括：脂肪、脂肪酸酯、磷酯和蜡。合适的脂肪的例子包括；氢化植物油如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化向日葵油、氢化豆油；以及游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括：蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油二十二烷酸酯、棕榈硬脂酰甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、Glyco Wax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。适合的蜡的例子包括：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶纤维素蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力等。

适合在压制制备核仁或其一部分中用作调节释放辅料的pH依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，如虫胶和玉米朊；肠溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯；以及肠溶性丙烯酸酯衍生物，如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGIT S购自Rohm Pharma GmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1：2，和商品名EUDRAGIT L购自Rohm Pharma GmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1等；以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。

适用于压制制备核仁或其一部分中的药学上可接受的辅助试剂包括：防腐剂；高强度增甜剂如天冬甜素、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖和糖精；芳香剂；着色剂；抗氧化剂；表面活性剂；润湿剂等以及它们的混合物。

在通过压制法制备一个或多个核仁的实施方式中，如本领域所知，采用干掺混(即直接压制)或湿颗粒方法。在干掺混(直接压制)方法中，将活性成分与辅料在合适的混合机中混合，然后转移至压制机压制成片。在湿颗粒方法中，将活性成分、合适的辅料以及润湿粘合剂(例如，烹煮的水性淀粉糊剂或聚乙烯吡咯烷酮的溶液)的溶液或分散体混合并制粒。或者，辅料中可包含干粘合剂，用水或其它合适的溶剂将混合物制粒。合适的湿法制粒设备是本领域已知的，包括低速剪切，例如行星式混合机；高速剪切混合机和流化床，包括旋转式流化床。将所得成粒物质干燥，并任选地与其它成分如辅助试剂和/或诸如润滑剂、着色剂等的辅料干法混合。最终的干掺混物适于压制。直接压制方法和湿法造粒过程是本领域已知，例如在Lachman等所著工业药学的理论与实践(The Theory and Practice of IndustrialPharmacy)，第11章(第3版，1986)中有详细描述。

干掺混或湿法造粒中，通常采用本领域已知的旋转压片机将粉末混合物压制成片，所述压片机包括Fette America Inc.(Rockaway，NJ)或Manesty MachinesLTD(Liverpool，UK)销售的那些。在旋转压片机中，将一计量体积的粉末填充到模具腔中，模具腔作为“模具台”的一部分从填充位置旋转至压制位置，在压制位置中粉末被压实在上下冲头之间，然后再旋转至弹出位置，在弹出位置所得片剂由下冲头从模具腔推出并通过固定“扫取”条被引导至弹出斜槽。

在一个实施方式中，至少一个核仁通过共同待批美国专利6,767,200中描述的压制方法和设备制备，该专利的内容引用于此，作为参考。具体地说，采用单个设备中的旋转压制模块制备核仁，所述压制模块包括填充区、压片区和弹出区，该设备包括两行模具结构，如美国专利6,767,200的图6所示。压制模块的模具优选在真空条件下进行填充，过滤器位于各个模具中或其附近。

压制制备的速释渗透核仁可以是单层或多层片，例如双层片。

在某些实施方式中，剂型包含组成和/或功能不同的多个衣壳部分。本文所用术语“组成不同”表示其特征通过定性和定量化学分析、物理测试或视觉观察能够容易识别。例如，第一和第二衣壳部分可包含不同的成分，或不同水平的相同成分，或者第一和第二衣壳部分具有不同的物理或化学性质，不同的功能性质，或者视觉上独特。区别的物理或化学性质的例子包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、可塑性、拉伸强度、结晶性和密度。区别的功能特征的例子包括：材料本身或活性成分的溶出速率和/或溶出程度，材料崩解速率、活性成分的渗透性、水或水性介质的渗透性等。视觉上的区别包括大小、形状、形态或其它几何特征、颜色、色调、暗度和光泽性等。

底衣的使用是本领域众所周知的，例如参见美国专利3,185,626，该专利参考包括在此。适用于薄膜包衣片的任何组合物可用作本发明底衣。合适的底衣的例子参见美国专利4,683,256，4,543,370，4,643,894，4,828,841，4,725,441，4,802,924，5,630,871和6,274,162，它们的内容参考包括在此。其它合适的底衣包括一种或多种以下成分：纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚糖，例如黄原胶、淀粉和麦芽糊剂；增塑剂，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、植物油如蓖麻油、表面活性剂如聚山梨酯-80、月桂醇硫酸钠和磺基丁二酸二辛钠；聚糖、色素及遮光剂。

本发明剂型提供了其中包含的一种或多种活性成分的调节释放。所述活性成分可位于一个或多个核仁中、渗透室中、衣壳中、或其一部分或组合中。优选地，一种或多种活性成分包含在一个或多个核仁和渗透室内。更优选地，至少一种活性成分包含在各个速释核仁和渗透室中。

衣壳或其一部分能实现剂型中至少一种活性成分的调节释放。本文所用术语“调节释放”是指活性成分以非速释方式从剂型或其一部分释放，即当剂型或其一部分接触液体介质时不会立即释放。“调节释放”可由调节的溶出特征来证明。如本领域所知的那样，调节释放的类型包括延迟或控制释放。控释类型包括延长、缓慢、延缓、迟缓释放等。结合有延迟释放特征的调节释放曲线包括脉冲式、重复起效等。也是本领域众所周知的，实现活性成分调节释放的适当机制包括扩散、溶蚀、通过几何形状和/或不透性屏障层实现表面区域控制以及其它已知的机制。

在一个优选的实施方式中，至少一种活性成分从第一核仁以速释方式释放。本文所用术语“速释”表示活性成分的溶出特征符合USP中含活性成分的速释片的规定。例如，对于扑热息痛片，USP规定，在pH5.8磷酸缓冲液中，用USP装置2(浆)50rpm下30分钟，剂型中包含的扑热息痛释放至少80％。对于布洛芬，USP规定，在pH7.2磷酸缓冲液中，用USP装置2(浆)50rpm下60分钟，剂型中包含的布洛芬释放至少80％。见USP24，2000版。19-20和856页，1999。

衣壳组成能够调节下层核仁中包含的活性成分的释放。在一个实施方式中，衣壳组成能够延迟活性成分从下层核仁的释放。在另一个实施方式中，衣壳能使至少一种活性成分从第二(位于远端)核仁缓慢、延缓、迟缓或延长释放。在一个实施方式中，通过适于提供速释的衣壳中的一个或多个开口实现第一核仁中活性成分的速释。许多直径至少1毫米(1000微米)的开口产生了所需的流动特征。在另一个实施方式中，第一核仁中活性成分的速释通过核仁形状来实现。例如，核仁的定位能使衣壳在速释核仁侧较薄而导致衣壳破裂。适于破裂的包衣厚度小于1毫米(1000微米)，优选小于500微米。在另一个实施方式中，第一核仁的速释通过在速释核仁附近的一部分衣壳中添加嵌入其中的水溶性填充材料来实现。

在一个实施方式中，衣壳包括调节释放的可模塑辅料，例如但不限于上述可溶胀可溶蚀的亲水材料。

在另一个实施方式中，剂型基本上不含(即小于1重量％，优选小于约0.1重量％，以衣壳重量计)电荷控制剂。本文所用术语“电荷控制剂”是指具有电荷控制功能的材料，例如基材上使用的静电积附涂层。这种电荷控制剂包括水杨酸金属盐，例如水杨酸锌、水杨酸镁和水杨酸钙；季铵盐；苯扎氯铵；苄索氯铵；三甲基十四烷基溴化铵(溴棕三甲铵)；以及环糊精及其加合物。

在第二个优选的实施方式中，例如上段所述，当剂型接触液体介质时，第二核仁中包含的一种或多种活性成分最初开始以控制、缓慢、延长或迟缓的方式释放，没有明显的在先迟滞时间，例如至少一种活性成分在剂型接触液体介质后30分钟内，例如15分钟内，如10分钟内释放。

在某些实施方式中，衣壳本身(例如其一部分)或其上的外部包衣也包含活性成分。在一个实施方式中，这种活性成分一旦摄取，或在剂型接触液体介质后立即从剂型释放。在另一个实施方式中，这种活性成分一旦摄取、或在剂型接触液体介质后将以控制、缓慢、延缓、或延长的方式释放。

在本发明某些优选的实施方式中，模制制备核仁、衣壳、填充材料或其任何部分或者全部模制。具体地说，通过基于溶剂的模塑或无溶剂的模塑方法制备核仁、衣壳、填充材料或所有这些成分。在该实施方式中，核仁、衣壳、填充材料或全部成分由任选地包含活性成分的流动性材料制成。流动性材料可以是任何可食用的材料，该材料在约37℃到250℃的温度下可流动，在约-10℃到约35℃的温度下为固体、半固体或形成凝胶。当处于流体或可流动状态下，流动性材料可包含溶解或熔化组分以实现无溶剂模塑，或任选地诸如水或有机溶剂等，或其组合以实现基于溶剂的模塑。所述溶剂可通过干燥部分或完全去除。

在一个实施方式中，采用美国专利申请2003-0124183中描述的方法和设备(其内容参考包括在此)，通过热固化模塑进行基于溶剂或无溶剂模塑过程。在该实施方式中，通过将流动性材料注射到模塑腔中形成核仁或衣壳。流动性材料优选包含热固化材料，设定的温度高于热固化材料的熔点但低于所有包含的活性成分的分解温度。流动性材料在模塑腔中冷却并固化形成一定的形状(即具有模具的形状)。

根据该方法，流动性材料可包含悬浮在熔化基质(例如聚合物基质)中的固体颗粒。流动性材料可以完全熔化或为糊状。对于无溶剂模塑过程来说，流动性材料可包含溶解在熔融材料中的活性成分。或者，对于基于溶剂的模塑过程来说，可将固体溶解在溶剂中来制备流动性材料，然后在模塑步骤后蒸发溶剂。

在美国专利申请US2003-0086973所述的热循环模塑法和设备中，采用该申请图3所示具有一般构型的热循环模塑模块。热循环模塑模块包括转子，转子周围设置有许多模具元件。热循环模塑模块包括容纳流动性材料来制备核仁的贮器。此外，热循环模塑模块还具有温度控制系统，以快速加热和冷却模具元件。

模具元件可包括中央模具组件、上模具组件以及与其匹配而形成一定形状的模具腔的下模具组件，例如形成核仁或包裹一个或多个核仁的衣壳。随着转子的转动，相对的中央和上模具组件或相对的中央和下模具组件闭合。将在贮器中加热至可流动状态的流动性材料注入所得模具腔中。然后降低流动性材料的温度，使其硬化。模具组件打开并弹出最终产品。

在本发明的一个实施方式中，采用美国专利申请US2003-0086973所述的通用型热循环模塑设备对剂型施加衣壳，所述设备包括可旋转的中央模具组件、下模具组件和上模具组件。将核仁连续送入模具组件。然后将在贮器中加热至可流动状态的流动性衣壳材料注入具有核仁的闭合模具组件所形成的模具腔中。然后降低流动性衣壳材料的温度，使其围绕核仁和渗透室变硬。然后，模具组件打开并弹出最终的剂型。衣壳包衣分两步进行，每一半剂型独立地根据美国专利申请2003-0068367的流程图所示，由中央模具组件的旋转而实现包衣。

具体地说，施加衣壳的模具组件包括两个或多个能够容纳所需数量剂型核仁的腔。优选由橡胶和金属构成的壁分隔各腔，腔的总体形状符合核仁的形状。

在本发明的一个实施方式中，采用2003年10月2日提交的共同待批申请，序列号______，MCP5018(序列号10/677,984)中描述的通用型零循环模塑设备对剂型进行包衣，所述设备包括可旋转的中央模具组件、下模具组件和上模具组件。核仁和渗透室被连续送入模具组件。在贮器中加热至可流动状态的流动性衣壳材料被注入具有核仁和渗透室的闭合模具组件所形成的模具腔内。然后，模具组件打开并弹出最终的剂型。衣壳包衣优选分两步进行，每一半的剂型通过中央模具组件的旋转分别包衣。

具体地说，施加衣壳的模具组件具有两个或多个腔，这些腔能够容纳剂型中所需数量的核仁和渗透室。优选由橡胶和金属构成的壁分隔各腔，腔的总体形状符合核仁的形状。

在一个实施方式中，采用美国专利6,767,200的压制模块制备核仁。采用上述热循环模塑模块将衣壳施加到核仁和渗透室上。用转运装置将核仁和渗透室从压制模块转移到热循环模塑模块。这种转运装置可具有美国专利申请2003-0068367所示的结构。其包括多个转移单元，转移单元以悬臂方式附连于运送带。转运装置与联结的压制模块和热循环模塑模块同步旋转和运行。转移单元包括保持件，保持件在核仁和渗透室围绕转运装置运行时保持核仁。

每个转移单元包括多个保持件，从而并排保持多个核仁和渗透室。在一个实施方式中，当转移单元围绕转运装置移动时，可通过凸轮轨道/凸轮跟随机构调节一个转移元件内各个保持件之间的距离。一旦到达选定的模塑模块，单个转移元件内保持的将要设置到单个剂型中的核仁和渗透室集中到一起，相互间适当间隔，准备好送入模具组件。核仁可以是单层或多层。

适合用作流动性材料的合适的热塑性材料包括水溶性和水不溶性聚合物，它们通常为线性、非交联且相邻聚合物链间没有强的氢键。合适的热塑性材料的例子包括：热塑性水可溶胀的纤维素衍生物、热塑性不溶于水的纤维素衍生物、热塑性乙烯聚合物、热塑性淀粉、热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚亚烷基氧化物和无定形糖玻璃等，以及它们的衍生物、共聚物和组合物。合适的热塑性水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括：羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)。合适的热塑不溶于水的纤维素衍生物的例子包括：醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、丙酸纤维素。合适的热塑性乙烯基聚合物的例子包括：聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合适的热塑性淀粉的例子在美国专利5,427,614中描述。合适的热塑性聚亚烷基二醇的例子包括：聚乙二醇。合适的热塑性聚亚烷基氧化物的例子包括分子量约为100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。其它合适的热塑性材料包括无定形玻璃形式的糖，例如用于制备硬糖果形式的糖。

本领域中已知的任何成膜剂适用于本发明流动性材料。合适的成膜剂的例子包括但不限于：膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白质、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依赖性聚合物。在一个实施方式中，通过模塑制备核仁或衣壳或其一部分的成膜剂可选自：醋酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物B型、虫胶、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷、以及它们的组合。

合适的膜成形水溶性聚合物包括：水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)；水溶性多聚碳水化合物，例如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉和膜成形改性淀粉；水可溶胀的纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、和羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)；水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物；及其衍生物和组合。

合适的膜成形蛋白质可以是天然或化学修饰的，包括明胶、乳清蛋白、肌纤维蛋白、蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐和酪蛋白分离物、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、玉米朊；以及它们的聚合物、衍生物和混合物。

合适的膜成形水不溶性聚合物包括例如，乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸聚乙烯酯、聚己酸内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它们的衍生物、共聚物和组合物。

合适的膜成形pH依赖性聚合物包括：肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，例如虫胶和玉米朊；肠溶醋酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯；和肠溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，例如，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，可以商品名EUDRAGIT S从Rohm Pharma GmbH购得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯)1:1，可以商品名EUDRAGIT L从Rohm Pharma GmbH购得等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合物。

一种可用作热塑性膜成形水溶性聚合物的合适的羟丙基甲基纤维素化合物是“HPMC2910”，它是取代度约1.9、羟丙基摩尔取代0.23的纤维素醚，以化合物的总重量计，含有约29％-30％甲氧基和约7％-12％羟丙基。HPMC2910从DowChemical Company以商品名METHOCEL E购得。METHOCEL E5是一种适用于本发明的HPMC-2910，其在20℃下2％水性溶液中乌氏粘度计测定的粘度约为4-6cps(4-6毫帕斯卡-秒)。类似地，METHOCEL E6是另一种适用于本发明的HPMC-2910，其在20℃下2％水性溶液中乌氏粘度计测定的粘度约为5-7cps(5-7毫帕斯卡-秒)。METHOCEL E15是又一种适用于本发明的HPMC-2910，其在20℃下2％水性溶液中乌氏粘度计测定的粘度约为15000cps(15毫帕斯卡-秒)。本文所用术语“取代度”是指连接于缩水葡萄糖环的取代基的平均数量，“羟丙基摩尔取代”是指每摩尔脱水葡萄糖羟丙基的摩尔数。

一种合适的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物以商品名KOLLICOAT IR从BASF购得。

本文所用术语“改性淀粉”包括经交联化学改性的淀粉以改善稳定性或最佳性能，或经物理改性以改善溶解性或最佳性能。化学改性淀粉的例子是本领域众所周知的，典型地包括经化学处理使一些羟基被酯或醚基团取代的那些淀粉。如本文所用，当相邻的淀粉分子上两个羟基化学连接时，改性淀粉发生交联。本文所用术语“预胶化淀粉”或“糊化淀粉”是指预先润湿、然后干燥以提高其冷水溶解性的改性淀粉。合适的改性淀粉可从一些供应商购得，例如A.E.Staley ManufacturingCompany和National Starch & Chemical Company。一种合适的膜成形改性淀粉包括预胶化蜡状玉米衍生物淀粉，以商品名PURITY GUM和FILMSET购自NationalStarch & Chemical Company，及其衍生物、共聚物和混合物。这种蜡状玉米淀粉典型地包含约0％到约8％的直链淀粉和约100％到约88％支链淀粉(以淀粉的总重量计)。

其它合适的膜成形改性淀粉包括羟丙基化淀粉，其中一些羟基被羟丙基醚化，通常通过环氧丙烷处理。一种具有成膜性质的合适的羟丙基淀粉是以商品名PURE-COTE B790购自Grain Processing Company。

适合用作成膜剂的木薯淀粉糊精包括以商品名CRYSTAL GUM或K-4484购自National Starch & Chemical Company的木薯淀粉糊精及其衍生物，例如从木薯淀粉衍生的改性食物淀粉，以商品名PURITY GUM40得自National Starch andChemical及其共聚物和混合物。

本领域中已知的任何稠化剂适用于本发明流动性材料。这些稠化剂的例子包括但不限于：水胶体(也称为胶凝聚合物)、粘土、胶化淀粉、和可结晶的碳水化合物、以及它们的衍生物、共聚物和混合物。

合适的水胶体(在本文中也称为胶凝聚合物)的例子包括：藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、槐豆、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊糖、果胶、whelan、rhamsan、菌胶团(zooglan)、methylan、甲壳质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土的例子包括：蒙脱石，例如膨润土、高岭土和锂皂石(laponite)；三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。合适的胶化淀粉的例子包括：酸水解淀粉及其衍生物和混合物。其它合适的稠化水胶体包括：低含水量聚合物溶液，例如含水量至多约30％的明胶和其它水胶体的混合物，例如用于制备“树胶”糖膏剂的物质。

其它合适的稠化剂包括：可结晶的碳水化合物等及其衍生物和组合物。合适的可结晶碳水化合物包括单糖和低聚糖。在单糖中，优选己醛糖，例如阿洛糖、阿卓糖葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖的D和L异构体；己酮糖，例如果糖和山梨糖的D和L异构体，以及它们的氢化类似物，例如山梨醇(山梨糖醇)和甘露醇。低聚糖中，优选1，2二糖蔗糖和海藻糖，1，4-二糖麦芽糖、乳糖和纤维二糖，和1，6-二糖龙胆二糖和蜜二糖，以及三糖棉子糖，以及称为异麦芽酮糖的蔗糖的异构化形式及其氢化类似物异麦芽糖。也优选还原二糖(例如麦芽糖和乳糖)的其它氢化形式，例如麦芽糖醇和乳梨糖醇(lactitol)。此外，还优选戊醛糖的氢化形式，例如D和L型核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；和丁醛糖的氢化形式，例如D和L型赤藓糖和苏糖，分别示例为木糖醇和赤藓糖醇。

在本发明的一个实施方式中，流动性材料包括明胶如胶凝聚合物。明胶是天然热胶凝聚合物。它是白蛋白类衍生蛋白无色无味的混合物，通常可溶于温水中。一般采用两种类型的明胶-A型和B型。A型明胶是酸处理原料的衍生物。B型明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量及其Bloom强度、组成和原始明胶加工条件确定其在液体和固体间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，粗略地与分子量相关。Bloom被定义为：使0.5英寸直径塑料塞移入已经在10℃下保持17小时的6.67％明胶凝胶4毫米所需的重量克数。在一个优选的实施方式中，流动性材料是包含20％ 275 Bloom猪皮明胶、20％ 250 Bloom骨明胶和约60％水的含水溶液。

合适的黄原胶包括以商品名KELTROL1000、XANTROL180或K9B310购自C.P.Kelco Company的黄原胶。

合适的粘土包括蒙脱石，例如膨润土、高岭土和锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。

本文所用术语“酸水解淀粉”是一种在低于淀粉胶凝点的温度下用稀酸处理淀粉悬浮液得到的改性淀粉。在酸水解期间，颗粒形式的淀粉保留在淀粉悬浮液中，一旦达到所需的水解度，经中和、过滤和干燥终止水解反应。结果，淀粉聚合物的平均分子大小降低。酸水解淀粉(也称为“稀糊淀粉”)比相同天然淀粉的热粘度要低得多，冷却时更倾向于发生胶凝。

本文所用“胶化淀粉”包括与水组合并加热至足以形成溶液的温度，然后冷却至淀粉胶凝点以下的温度时形成凝胶的淀粉。胶化淀粉的例子包括但不限于：酸水解淀粉，如以商品名PURE-SET B950得自Grain Processing Corporation的淀粉；羟丙基双淀粉磷酸盐，如以商品名PURE-GEL B990得自Grain ProcessingCorporation的淀粉，以及它们的混合物。

合适的低熔点疏水材料包括：脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪的例子包括：氢化植物油，例如可可豆脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化葵花子油和氢化豆油；和游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括：蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂混合物如巧克力；等等。

合适的非结晶性碳水化合物的例子包括：非结晶糖如聚葡萄糖，和淀粉水解产物如葡萄糖浆、玉米糖浆和高果糖玉米糖浆；和非结晶糖醇如麦芽糖醇糖浆。

任选地用作通过模塑制备核仁或衣壳或其一部分的流动性材料组成成分的合适的溶剂包括：水；极性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等；非极性有机溶剂如二氯甲烷等；以及它们的混合物。

用于模塑法制备核仁或衣壳的流动性材料可任选地包含辅助试剂或辅料，最多可占流动性材料重量的30％。合适的辅助试剂或辅料包括：增塑剂、减粘剂、保湿剂、表面活化剂、消泡剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、遮光剂等。用于通过模塑制备核仁、衣壳或其一部分的合适的增塑剂包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；枸橼酸三乙酯；枸橼酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂如聚山梨酯、月桂硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；甘油单醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然树胶；三醋汀；乙酰基三丁基醋酸酯；醋酸二乙酯；马来酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯；等等和/或它们的混合物。在一个实施方式中，增塑剂是枸橼酸三乙酯。在某些实施方式中，衣壳基本上不含增塑剂，即含有小于约1％，例如小于约0.01％的增塑剂。

在采用无溶剂模塑方法制备衣壳的实施方式中，衣壳通常包含至少30重量％，例如至少约45重量％的热可逆载体。衣壳任选地还包含一直到约55重量％调节释放的辅料。衣壳任选地还包含一直到约30重量％的各种增塑剂、辅助试剂和辅料。在某些实施方式中，衣壳通过无溶剂模塑法制备，用于延迟一种或多种活性成分从下层核仁的释放，调节释放的辅料优选选自可溶胀、可溶蚀的亲水材料。

在采用基于溶剂的模塑法制备衣壳的实施方式中，衣壳通常包含至少约10重量％，例如至少约12重量％或至少约15重量％或至少约20重量％或至少约25重量％的成膜剂。这里，衣壳任选地还包含一直到约55重量％调节释放的辅料。衣壳同样还可任选地包含一直到约30重量％的各种增塑剂、辅助试剂和辅料。

在模塑法将衣壳施加于核仁的实施方式中，至少一部分衣壳包裹核仁，使得衣壳内表面基本上适应核仁外表面。本文所用术语“基本上适应”是指衣壳内表面上的峰谷或凹陷凸起大致对应于核仁外表面上的峰谷。在某些实施方式中，通常凹陷凸起的长度、宽度或深度中一个维度大于10微米，例如大于20微米，且小于约30,000微米，优选小于约2000微米。

衣壳总重量优选约为核仁总重量的20-400％。在无溶剂模塑法制备衣壳的实施方式中，衣壳总重量通常约为核仁总重量的50％-400％，例如约75％-400％，或约100％-200％。在基于溶剂的模塑法制备衣壳的实施方式中，衣壳总重量通常约为核仁总重量的20％-100％。

衣壳厚度是剂型释放性质的关键。有益地，精确控制本发明剂型的衣壳厚度，具体地上文所述的采用零循环、热循环或热固注射模塑法和设备。通常，衣壳厚度约为50-4000微米。在某些优选的实施方式中，衣壳厚度小于800微米。在无溶剂模塑法制备衣壳部分的实施方式中，通常衣壳部分的厚度约为500-4000微米，例如约500-2000微米，例如约500-800微米，或约800-1200微米。在基于溶剂的模塑法制备衣壳部分的实施方式中，通常衣壳部分的厚度小于约800微米，例如约为100-600微米，例如约150-400微米。在一个尤其优选的实施方式中，剂型包括第一和第二核仁以及第一和第二衣壳部分，至少一个衣壳部分的厚度小于约800微米，例如约100-600微米，例如150-400微米。

在某些实施方式中，注射模塑法形成衣壳，衣壳中具有凹陷，随后将一个或多个核仁或者多个包衣颗粒掺入或加入到对应的凹陷中。其它衣壳材料任选地覆盖一个或多个核仁或者多个颗粒，然后在一个或多个核仁的至少一部分上覆盖填充材料。在模塑法制备衣壳和/或填充材料的实施方式中，填充材料和/或衣壳基本上没有孔。优选地，通常填充或衣壳材料基本上没有直径0.5-5.0微米的孔，即直径0.5-5.0微米的孔的孔体积小于约0.02cc/g，优选小于约0.01cc/g，更优选小于约0.005cc/g。通常，压制材料该直径范围的孔体积大于约0.02cc/g。

孔体积、孔直径和密度可采用Qantachrome Instraments Poremaster60水银流入孔测量仪和相关的计算机软件程序“Porowin”进行测定。此方法参见QuomtachromeInstruments PoreMaster操作手册。PoreMaster通过加压灌入非润湿液体(水银)来测定固体或粉末中的孔体积和孔直径，加压可排空单个小室(透度计)中的样品，给该小室填充水银围绕此样品，并通过以下方法向样品小室施加压力：(i)压缩空气(最高达50psi)；和(ii)液压发射器(油泵)(最高达60000psi)。施加加压下，水银从样品外部进入样品孔后水银容量的变化来测定流入体积。直接从以下所谓“Washbumd等式”：d＝(4γ(cosθ))/P来计算发生水银流入孔的相应孔径(d)，其中γ是液体水银的表面张力，θ是水银和样品之间的接触角，P是施加的压力。

在采用无溶剂模塑法的实施方式中，流动性材料包括热可逆性载体。适用于模塑法制备核仁、衣壳或两者的热可逆性载体典型地是熔点低于大约110℃的热塑性材料，更优选在约20-100℃之间。适用于无溶剂模塑法的热可逆性载体的例子包括：热塑性聚亚烷基二醇、热塑聚环氧化烷、低熔点疏水材料、热塑性聚合物、热塑性淀粉等等。优选的热可逆性载体包括聚乙二醇和聚环氧乙烷。适合用作热可逆性载体的热塑性聚亚烷基二醇包括分子量为大约100-20000，例如大约1000-8,000道尔顿的聚乙二醇。

合适的热塑聚环氧化烷包括分子量大约100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。适合用作热可逆性载体的低熔点疏水材料包括：脂肪、脂肪酸酯、磷脂和室温下为固体的蜡，含脂肪的混合物如巧克力等。合适的脂肪的例子包括：氢化植物油，例如可可豆脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化葵花子油和氢化豆油；和游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括：蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。室温下为固体的合适的蜡的例子包括：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡。

适合用作热可逆性载体的热塑性聚合物包括热塑性水可溶胀的纤维素衍生物、热塑性水不溶性聚合物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉和热塑性树脂及其组合。合适的热塑性水可溶胀的纤维素衍生物包括：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丁基纤维素(HBC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基乙基纤维素以及它们的盐、衍生物、共聚物和组合。合适的热塑性水不溶性聚合物包括：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚已酸内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。合适的热塑性乙烯基聚合物包括：聚醋酸乙烯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适合用作热可逆性载体的热塑性淀粉包括那些在美国专利第5,427,614号中揭示的物质，该这里包括在此供作参考。适合用作热可逆性载体的热塑性树脂包括达玛树脂、乳香、松脂、虫胶、山达脂和松香甘油酯。在一种实施方案中，适用于模塑法制备核仁的热可逆性载体选自聚亚烷基二醇、聚环氧化烷以及它们的组合。

在衣壳包含速释活性成分的实施方式中，优选通过无溶剂模塑法制备衣壳。在流动性材料中采用热可逆性载体来制备衣壳的实施方式中，所述热可逆性载体优选选自平均分子量约1450-20000的聚乙二醇，平均分子量约100,000-900,000的聚环氧乙烷等。

在本发明某些实施方式中，衣壳或衣壳部分可用作扩散膜，其中具孔，流体可通过这些孔进入剂型，接触和溶解核仁中的活性成分，然后这些活性成分以缓慢、延缓、延长或迟缓方式释放。在这些实施方式中，活性成分从下方核仁部分的释放速率将取决于衣壳部分孔的总面积、孔的粒径长度以及活性成分的溶解性和扩散性(除了其本身从核仁部分的释放速率之外)。在优选的实施方式中，衣壳部分用作扩散膜，或者用作渗透室的壁时，活性成分将以控制、延长、缓慢或延缓的方式从剂型释放。在这些实施方式中，活性成分从衣壳的溶出符合零级、一级或时间平方根的动力学。在某些实施方式中，衣壳部分优选包含调节释放的模塑性辅料，所述辅料包含孔成形剂和不溶性食用材料的组合，例如膜成形水不溶性聚合物。或者，在采用无溶剂模塑法制备衣壳部分的实施方式中，如下所述，衣壳部分可包含热可逆性载体，所述载体通过溶解和形成孔或通道起作用，活性成分将通过这些孔或通道释放。

在某些其它实施方式中，衣壳或衣壳部分用作溶蚀基质，活性成分分散在衣壳中，从衣壳表面连续层溶出而释放。在这些实施方式中，活性成分的释放速率将取决于衣壳或衣壳部分中基质材料的溶出速率。提供表面溶蚀尤其有用的基质材料包括那些首先吸收液体，然后溶胀和/或凝胶化，再溶解的物质。在某些实施方式中，衣壳或衣壳部分优选包含调节释放的模塑性辅料，所述辅料包含可溶胀可溶蚀的亲水材料。

在某些其它实施方式中，衣壳或衣壳部分用作屏障层，以防止下层核仁中包含的活性成分通过其释放。在该实施方式中，活性成分通常从一部分没有被衣壳部分覆盖的核仁释放，例如从一部分与衣壳中一个或多个开口连通的核仁释放。该实施方式有益地允许控制活性成分的释放表面积。在某些实施方式中，例如活性成分的释放表面积随时间基本上维持恒定。在尤其优选的实施方式中，至少一种活性成分的释放基本上符合零级动力学。在该实施方式中，衣壳优选包含调节释放的组合物，所述组合物包含水不溶性材料如水不溶性聚合物。

在其它实施方式中，衣壳或衣壳部分用作延迟释放包衣，从而延迟下层核仁或渗透室中包含的一种或多种活性成分的释放。在这些实施方式中，活性成分的迟滞释放时间由衣壳的溶蚀、活性成分通过衣壳的扩散或其组合来控制。在某些实施方式中，衣壳优选包含调节释放的模塑性辅料，所述辅料包含可溶胀可溶胀的亲水材料。

下面的非限制性实施例进一步阐述了本发明。

实施例：

本发明提供布洛芬速释和苯海拉明渗透释放的剂型的制备过程如下：

步骤A：制备200毫克速释(IR)布洛芬核仁

配方：

制造过程：

布洛芬和淀粉羟乙酸钠筛分通过30目筛网，所述成分在2qt.P-K混合机中混合5分钟。胶体二氧化硅也筛分通过30目筛网并添加到上述混合物中再混合5分钟。将预先筛分(通过30目筛网)的布洛芬和淀粉羟乙酸钠在2qt.双衣壳混合机中混合5分钟。

将最终的掺混物(从步骤1)送入旋转压片机的模具中，在2000lb/in²的操作压力下压制成片。压制片的重量为213.00毫克，包含200.0毫克布洛芬。

步骤B：制备渗透核仁

1.具有表B所示配方的核仁的制备过程如下：

2.表B：核仁部分的配方

3.首先将苯海拉明HCl，羟丙基甲基纤维素和PEO(MW＝300,000)在塑料袋中混合1-2分钟。然后将该粉末混合物加入到5qt.Hobart行星式混合机的碗体中，约60rpm混合下加入乙醇。将各个成分混合约10分钟后，从碗体中去除所得颗粒，室温下干燥12-16小时以除去所有残留溶剂。然后将颗粒筛分通过#20筛网并装入塑料袋中。将硬脂酸镁加入到干燥颗粒中，再混合3分钟。

4.然后将所得苯海拉明HCl颗粒(440毫克)送入配备有直径0.4375”圆形凹面压制冲头和模具元件的旋转式压片机中。采用2000lb/sq.in.的压制力将颗粒压制成固体片剂。

5.步骤C：通过基于溶剂的模塑法制备衣壳部分

下述片剂衣壳部分的制备讨程如下：

 

成分	商品名	生产商	重量％*
				水	---	---	17.17
丙酮	B&J Brand R High PuritySolvent	Honeywell International Inc.，Muskegon，MI	40.08
				醋酸纤维素	Cellulose Acetate，NF	Eastman   ChemicalCompany，Kingsport，TN	22.90
角叉菜胶	Gelcarin GP-812，NF	FMC    Corporation，Pharmaceutical Division，Newark，DE	0.76
				三醋汀	Triacetin，Food Grade	Eastman    ChemicalCompany，Kingsport，TN	15.27

 

聚乙二醇400

Polyethylene Glycol 400NF，FCC Grade

The Dow ChemicalCompany，Midland，MI

3.82

^*基于聚合物组合物的润湿总重量的活性成分的重量百分比

6.将醋酸纤维素加入到含丙酮、三醋汀、聚乙二醇和水的烧杯中，用混合机混合直到所有粉末溶解。然后在55℃水浴中加热混合物，从而获得粘稠溶液。然后将角叉菜胶加入到该热溶液中，将混合物加热并搅拌直到获得均一质地。

步骤D：制备填充材料：用于速释

制备用于施加到步骤A制备的第一核仁部分上的填充材料。所述填充材料包含用于速释的红色明胶，它由以下成分构成：纯化水，Opatint红DD-1761和275Bloom猪皮明胶添加到一起作为干明胶颗粒。由这些成分制备明胶浆液并加热至55℃以熔化和溶解明胶。使明胶溶液维持在55℃持续约3小时(在该温度下的保持时间通常约为2-16小时)。然后，混合该溶液直到均匀(约5-15分钟)。明胶溶液保持在55℃下，在第一热循环模塑模块中的使用期间不断混合。

施加衣壳和填充材料的实验室制备过程：

采用实验室规模的热循环模塑装置来将衣壳部分施加到核仁上，所述装置大致是尺寸0.700”×0.350”×0.06”的囊片形状。模塑装置包括由上模具组件部分和下模具组件部分构成的单一模具组件，所述上模具组件部分包括上模具腔，所述下模具组件部分包括下模具腔。首先将所述下模具组件部分冷却至5℃。将步骤C的衣壳材料引入下模具腔中。将上文步骤A和B所述制备的两个独立核仁立即插入空腔内两个位置中。将中间剂型保持在冷模具中20秒以使衣壳材料硬化。下模具腔内两个核仁的位置分隔1毫米。

坯件上模具组件部分与下模具组件部分相匹配。上模具组件腔包括小杆(直径0.1毫米，长度1毫米)，小杆附连于接触步骤A(200毫克布洛芬片)一个核仁位置的内表面，以使一部分剂型保持未包衣，第二小杆接触步骤B(苯海拉明渗透片)一个核仁位置。将步骤C的衣壳材料引入上模具腔。保持在5℃的下模具组件部分与上模具组件部分相匹配，使得步骤A(200毫克布洛芬片)和步骤B(苯海拉明渗透片)的核仁与上模具组件的第一核仁位置相匹配。将步骤C的衣壳材料引入下模具腔并保持在5℃持续30秒以实现硬化。

将填充材料部分注入上模具部分并覆盖前述没有被衣壳覆盖的步骤A的核仁部分以实现速释。步骤B的核仁上方的小孔可实现渗透释放。将上模具组件保持在5℃持续60秒以使第一和第二填充材料部分硬化。然后移去下模具组件部分，最终的剂型，即由衣壳材料和两种填充材料包衣的模塑囊片从上模具腔弹出。记录衣壳材料重量的增加(即，最终剂型与核仁间的重量差)。

施加衣壳和填充材料的制造过程：

采用以下设备以连续方式制备本发明剂型，所述设备包括通过转运装置串联的两个热循环模塑模块，如共同待批美国专利申请序列号09/966,939第14-16页所述，该申请的内容参考包括在此。剂型包括两个被衣壳及第一和第二填充部分包衣的核仁。

热循环模塑模块具有共同待批美国专利申请序列号09/966,497的图3和第27-51页所述的一般构型，该申请描绘了一种热循环模塑模块200，其包括转子202，围绕转子设置有多个模具元件204。每个热循环模塑模块包括贮器206(参见图4)，用来存储衣壳材料、第一填充材料和第二填充材料。此外，每个热循环模塑模块具有一个温度控制系统，用来快速加热和冷却所述模具元件。共同待批美国专利申请系列号09/966,939号的图55和图56描述了温度控制系统600。

转运装置的结构参见共同待批美国专利申请序列号09/966,414的图3中300所示和第51-57页所述，其内容纳入本文作参考。它包括以悬臂方式连接于输送带312的多个转运单元304，如图68和69所示。该转运装置与其连接的压缩和热循环模塑模块同步转动和运作。转运单元304包括定位器330，用于在核仁围绕该转运装置运转时抓持核仁。

转运装置将上述步骤A和步骤B的核仁转运至第二模塑模块，在该模块中将衣壳施加到核仁上。第二热循环模塑模块是共同待批美国专利申请09/966,497图28A中所示的类型。第二热循环模塑模块的模具元件204包括上模具组件214、可转动中心模具组件212和下模具组件210，如图28C所示。核仁被连续转运到模具组件，然后包裹核仁。

模塑循环开始时(转子在0度位置)，模具组件处于开放位置。如共同待批美国专利申请09/966,497(其内容参考包括在此)所示的中央模具组件212接受经本发明转运装置转运的来自本发明压制模块的压制核仁。随着转子继续旋转，上模具组件214抵靠中央模具组件212闭合。然后，将流动性材料注入模具组件联合形成的模具腔，以将步骤C的衣壳施加到第一半剂型上。流动性材料在模具腔中冷却。模具组件打开，部分包衣的剂型保持在上模具组件214中。随着转子进一步旋转，中央模具组件旋转180度。当转子旋转超过180度时，模具组件再次闭合，压制剂型的未包衣部分被流动性材料包衣，从而在具有一个或多个凸起的模具组件中形成衣壳，所述凸起可防止一部分核仁被覆盖，使得衣壳中具有与填充材料对齐的开口。凸起还具有用于注入填充材料的喷嘴。施加步骤C的第二部分衣壳之后凸起缩回，在贮器206中加热至可流动状态的步骤D的流动性填充材料注入步骤A核仁的未包衣部分，形成图2所示的填充部分16。步骤B的核仁上方保留小孔以实现渗透释放。衣壳和填充材料在第二半压制剂型上固化或硬化而完成模塑循环。模具组件再次打开，包衣的压制剂型从模具模块中弹出。

虽然本发明通过具体实施例进行了阐述，但本领域技术人员懂得可进行各种变化和修改，而这些变化和修改都在本发明的范围内。

Claims (27)

1.一种剂型，所述剂型包括含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁，含有至少一种与所述第一核仁中的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁，以及贴合并包裹第一速释核仁和渗透核仁的至少相当大部分的均一衣壳，其中，所述衣壳材料对于渗透核仁中的药物活性成分基本上不可渗透。

2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，提供至少一个穿过衣壳通往所述速释核仁的、尺寸足以使其中包含的活性成分得以速释的通道，并提供至少一个经均一衣壳通往渗透室的通道。

3.如权利要求2所述的剂型，其特征在于，所述通道带有组成成分与衣壳不同的填充材料。

4.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述第一速释核仁是多层片。

5.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述施加的衣壳中直径约0.5-5微米的孔的孔体积小于0.2cc/g。

6.一种剂型，所述剂型包括含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁，含有至少一种与所述第一速释核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁，以及贴合并包裹第一速释核仁和渗透核仁的至少相当大部分的具有独特不同组成部分的衣壳，其中，所述衣壳具有主要部分和第二部分，主要部分基本上由大致不可渗透位于渗透室中的药物活性成分的材料组成，第二部分与基本上由速释材料组成的速释核仁接触。

6.如权利要求6所述的剂型，其特征在于，提供至少一个穿过衣壳通往渗透室的通道。

7.如权利要求6所述的剂型，其特征在于，所述第一速释核仁包括固体压制片。

8.如权利要求6所述的剂型，其特征在于，所述第一速释核仁是多层片。

9.如权利要求6所述的剂型，其特征在于，衣壳的所有部分基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。

10.如权利要求6所述的剂型，其特征在于，施加的所有衣壳部分中直径约0.5-5微米的孔的孔体积小于0.2cc/g。

11.一种剂型，所述剂型包括：含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁，含有至少一种与所述第一速释核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁，以及贴合并包裹第一速释核仁和渗透核仁的至少相当大部分的均一衣壳，其中，所述速释核仁上的衣壳部分足够薄，使得一旦速释核仁溶胀即破裂，从而释放核仁中包含的活性成分。

12.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，提供至少一个穿过衣壳通往渗透室的通道。

13.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，所述第一速释核仁包括固体压制片。

14.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，所述衣壳基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。

15.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，所述施加的衣壳中直径约0.5-5.0微米的孔的孔体积小于0.2cc/g。

16.一种剂型，所述剂型包括：含有药物活性成分的第一速释核仁，含有一种与所述第一核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透室，以及基本上由速释材料组成并且包裹第一速释核仁和渗透室的至少相当大部分的衣壳，其中，所述渗透室包括对其中包含的活性成分基本上不可渗透的屏障层。

17.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，提供穿过屏障层的通道。

18.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，所述第一速释核仁包括固体压制片。

19.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，所述施加的衣壳基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。

20.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，所述施加的衣壳中直径约0.5-5.0微米的孔的孔体积小于0.2cc/g。

21.一种剂型，所述剂型包括：含有药物活性成分的第一核仁，含有一种与所述第一核仁中提供的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透室，以及包裹第一核仁和渗透室的相当大部分的具有独特不同组成的衣壳，其中，与第一核仁接触的第一衣壳部分提供第一核仁中包含的药物活性成分的速释，与渗透室接触的第二衣壳部分则产生调节释放曲线。

22.如权利要求21所述的剂型，其特征在于，所述第一速释核仁包括固体压制片。

23.如权利要求21所述的剂型，其特征在于，所述第一速释核仁是多层片。

24.如权利要求21所述的剂型，其特征在于，所有衣壳部分基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。

25.如权利要求21所述的剂型，其特征在于，施加的所有衣壳部分中直径约0.5-5.0微米的孔的孔体积小于0.2cc/g。

26.一种剂型制备方法，所述方法包括：

a)向形成衣壳的模块提供含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁和含有至少一种与第一核仁中的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁或渗透室，

b)提供贴合并包裹第一速释核仁和渗透核仁或渗透室的至少相当大部分的衣壳。

27.一种剂型制备方法，所述方法包括：

a)向形成衣壳的模块提供含有至少一种药物活性成分的第一速释核仁和含有至少一种与第一核仁中的药物活性成分相同或不同的药物活性成分的渗透核仁或渗透室，

b)提供贴合并包裹第一速释核仁和渗透核仁或渗透室的至少相当大部分的具有独特部分的衣壳。

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