CN108025003A - 前额叶皮质处理病症，步态和肢体障碍治疗 - Google Patents

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Abstract

一种哌甲酯，特别包含右旋‑苏式‑哌甲酯，施用于受试者以治疗继发于遗传获得的前额叶皮质处理疾病或病症的步态或肢体障碍，其中前额叶皮质处理疾病或病症特别包括多发性硬化症，脑性瘫痪，Angelman综合征，Rett综合症和脆性X综合征。

Description

前额叶皮质处理病症，步态和肢体障碍治疗
之前的相关申请
本申请是2015年7月8日提交的美国序列号14/793,829，现为US 9,307,942的PCT申请，并且还要求于2015年12月16日提交的美国序列号14/971,325的优先权，现序列号为_____，其为上述于2015年7月8日提交的美国序列号14/793,829，现为US9,307,942的分案申请，并且还要求于2016年3月21日提交的美国序列号15/075,375的优先权，其为上述于2015年12月16日提交的美国序列号14/971,325的部分继续申请，并且还要求于2015年10月13日提交的美国序列号14/881,516，现为US 9,333,198的优先权，其为上述于2015年7月8日提交的美国序列号14/793,829的分案申请，这些申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种用于治疗步态或肢体障碍，特别包括继发于疾病或病症的障碍的药物干预和方法。本发明还涉及一种用于存在肢体运动缺陷的受试者的药物干预。更具体地，本发明还涉及一种用于治疗继发于前额叶皮质处理疾病或病症，尤其是其中存在脑或中枢神经系统损伤的步态，肢体和言语障碍的药物干预。更具体地，本发明还涉及一种用于治疗由多发性硬化症(MS)，脑性瘫痪(CP)，Angelman综合征(AS)，Rett综合征(RS)和脆性X综合征(FXS)引起的步态或肢体异常或障碍的药物干预。
背景技术
脑性瘫痪(CP)是一种非进行性疾病或病症，其涉及大脑无法修复的受损或受伤部位，这些受损或受伤部位包括皮质、特别是前额皮质，以及大脑的其他部位或中枢神经系统(CNS)和周围神经系统的肌肉之间的连接。美国国立卫生研究院(NIH)的国家神经疾病和中风研究所(NINDS)将脑瘫定义为出现在婴儿期或童年早期的任何一种神经障碍，并且永久性地影响身体运动和肌肉协调，但不会随着时间恶化，并且NIH明确表示脑瘫不能治愈。
小儿脑瘫(ICP)是指一种影响运动的障碍。小儿痉挛性脑瘫是指带有痉挛性运动缺陷的ICP。一般来说，小儿痉挛性脑瘫可分为两组：(1)对称性麻痹，包括两侧瘫痪，其表现在四肢两侧呈对称性瘫痪，其中腿的麻痹程度更深，还包括截瘫，其中下肢麻痹程度相同，(2)不对称性麻痹，包括偏瘫、单瘫、三瘫和四肢瘫痪。四肢瘫痪与两侧瘫痪的不同之处在于：四肢瘫痪中四肢或多或少会出现不规则的麻痹，其中手臂常常会伴随同等程度或更大程度的痉挛。
最常见的痉挛性脑瘫类型是痉挛性双瘫。大多数痉挛性双瘫患者表现出剪刀式步态。剪刀步态的特点在于髋关节内收和内旋，摆动时腿部僵硬和过度内收，膝关节屈曲，脚踝屈曲和痉挛性肌肉收缩。其他脑瘫步态障碍包括脚趾下垂，这指的是脚趾向下和向内。这种步态障碍导致脚尖先着地步骤而非正确的脚跟先着地步骤。脚尖先着地步骤反过来会给患者造成相当大的痛苦。有些人可能会出现这些特征的组合。
多发性硬化症(MS)，如脑瘫(CP)，是前额叶皮质处理病症，通常与大脑或中枢神经系统(CNS)中的损伤有关。MS和CP导致言语、步态或肢体出现缺陷或障碍。例如，这些损伤包括构音障碍的言语、步态或肢体异常，例如脚趾下垂，足下垂、痉挛、共济失调和相关疲劳。本发明设想了一种用于治疗继发于前额叶皮质处理病症，特别包括MS和CP的步态或肢体障碍的药物干预。
Rett综合征(RS)是一种遗传获得的前额叶皮质处理病症，具有继发性肢体障碍，特别是非特异性手部扭动。Angelman综合征(AS)与RS一样，也是一种遗传获得的前额叶皮层处理病症，具有继发性肢体障碍，特别是非特异性手臂颤动，以及步态和言语障碍。本发明设想了一种用于治疗继发于遗传获得的前额处理病症，特别包括RS和AS的步态或肢体障碍的药物干预。
与RS和AS一样，MS和CP是神经源性疾病，可通过遗传获得。然而，MS，CP，RS和AS的继发性步态或肢体障碍往往体现在受试者之后的生活中。本发明设想了在儿童开始出现障碍时的药物干预。
用于治疗步态障碍和痉挛状况的尝试包括于1979年3月20日授权给Urban的US4,145,083中所公开的装置，如治疗椅；正如1989年7月4日授权给Liss的US 4,844,075中所公开的经颅电极刺激；正如2011年11月3日公布的授予给Johnston等人的US2011/0270345 A1中所公开的经颅磁刺激；正如2005年8月30日授权给Svadovskiy的US6,936,049中所公开的神经外科手术；正如于2008年5月27日授权给Graham的US7,378,389中所公开的肉毒中毒毒素；正如于2008年11月13日公布的授权给Heinen等人的US 2008/0279896A1中所公开的和肉毒中毒毒素与自动运动治疗的组合。Heinen等人公开了在肉毒中毒毒素之前和与肉毒中毒毒素组合并且与自动运动干预进一步结合的药物肌肉刺激。可注射的药物，例如干扰素衍生物，特别包括(聚乙二醇干扰素β-1a)，在治疗多发性硬化症中是已知的，并且这样的注射剂会引起使人虚弱的疼痛。已知沙利度胺及其类似物可治疗多发性硬化症。
帕金森病是中枢神经系统的退行性疾病，其影响特定的运动系统，这种影响源于产生于基底神经节中多巴胺的缺乏。帕金森病是一种特发性退化性疾病，发病年龄通常为60岁及以上。与脑瘫和多发性硬化症不同，对帕金森病患者的脑部扫描显示没有脑损伤。帕金森氏病的特征是僵硬或硬化，动作缓慢和减少，从而导致步态不稳以及容易识别的慢吞吞的走。帕金森病的步态僵硬与脑瘫痉挛状态明显不同。由于帕金森氏病的产生是因为多巴胺的损失，一种治疗方案是施用多巴胺激动剂，特别是哌甲酯，正如Methylphenidatefor the Treatment of Gait Impairment in Parkinson’s Disease所公开的；NIH临床试验，第1-5页；2009年10月27日；和多巴胺转运蛋白抑制剂，正如2012年9月4日授权给Hauske的US 8,258,305中所公开的。
本领域希望一种用于前额叶皮质处理病症导致的步态或肢体障碍的药物干预或治疗，所述药物干预或治疗不需要机械干预、机电干预、侵入干预和毒性干预。
本领域还希望如上所述的治疗，包括一种用于治疗继发于遗传获得的前额叶皮质处理病症的步态或肢体障碍的药物干预和方法。
本领域还希望如上所述的治疗，包括一种用于治疗由抗癫痫或抗癌药物方案副作用引起的步态或肢体障碍的药物干预和方法。
本领域希望如上所述的药物干预，其中障碍得以减少，并且即使在药物干预不再有效地存在时，障碍还是会继续减少并持续一段时间。
本领域还希望如上所述的药物干预以及药物组合，用于同时治疗继发于MS，CP，AS，RS和FXS的步态或肢体障碍。
本领域还希望如上所述一种用于步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预容易施用、有效且安全，并且迅速且持续地减少障碍。
现根据上述需求，本发明提出了技术方案。
发明内容
在一个主要方面，本发明是一种用于治疗受试者继发于前额叶皮质处理病症的步态或肢体障碍的药物干预。药物干预是一种具有情绪升高或抗抑郁特性的精神兴奋剂，特别是NDRI。在优选的方面，所述药物干预是哌甲酯，并且最优选右旋-苏式-哌甲酯。
如上所述，本发明是一种用于遗传获得的病症的药物干预，其中所述病症尤其包括Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)。
如上所述，本发明是一种用于一般非退行性或非进行性病症的药物干预，其中所述一般非退行性或非进行性病症尤其包括脑瘫(CP)和Angelman综合征(AS)。
本发明是如上所述的药物干预，其中病症是通过遗传获得的，获得于母体内，在出生时或出生后不久获得，且障碍在之后才体现出来。遗传获得的和母体内获得的病症，特别包括脑瘫(CP)，Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)，都在本发明的考虑范围内。
通过本发明的药物干预治疗的障碍包括，具体例如痉挛、脚趾或足下垂，非特异性手部扭动和非特异性手臂颤动。
另一方面，本发明是第一药物和第二药物的组合，其中所述第一药物有效治疗疾病或病症但会产生步态异常或步态或肢体障碍的副作用，而所述第二药物则包括一种精神兴奋剂。其中两种药物的组合使得避免或减少出现步态或肢体障碍。本发明治疗由抗癫痫药物和抗癌药物引起的步态异常和感觉缺失障碍。
在另一具体方面，本发明是一种用于治疗继发于Rett综合征的言语障碍和肢体障碍的药物干预和方法。通过目前的药物干预，Rett特征，特别是言语障碍和非特异性手部扭动得以减少。
如上所述的本发明，其中药物干预是NDRI，其具有情绪升高或抗抑郁特性，NDRI例如为哌甲酯，特别包含右旋-苏式-哌甲酯。
不希望受任何理论或机制的限制，人们认为所施用的NDRI，特别是包括哌甲酯的NDRI，更特别地包括右旋-苏式-哌甲酯的NDRI，提供或恢复从前额叶皮质延伸的神经通路，以便提供改进处理管理以及随之控制言语、步态或肢体障碍的减少。
不希望受任何理论或机制的限制，人们还认为根据本发明施用的哌甲酯可影响或恢复脑和脊柱的上运动神经损伤区域之间的神经通路。
附图说明
图1示出了一开始对参与者1-5A施用本发明的药物干预和之后施用本发明的药物干预时的脚跟先着地和脚尖先着地的百分比对比。
图2示出了参与者1-7在本发明的药理学方案之前和之后的开始时的GMFCS级别。图2证明在本发明的药物干预方案后的GMFCS级别数比方案之前至少少一个级别数。
图3是在药物干预前后对参与者5A进行初次访视/检查时和随后的访视/检查时，参与者5A在上下楼梯时扶栏杆所花时间的图表。实线是在特定访视/检查时的小时内的测量值，虚线是访视/检查之间的时间段。
图4是在药物干预前后在对参与者5A进行初次访视/检查时和随后的访视/检查时，参与者5A在上下楼梯时，在30秒的时间间隔内用脚跟先着地行走的时间的图表。实线是在特定访视/检查时的小时内的测量值，虚线是访视/检查之间的时间段。
图5是在初始药物干预前后对参与者5B进行初次访视/检查时和随后的访视/检查时，参与者5B在上下楼梯时，正确的脚跟先着地的步态的时间百分比的图表。
图6是在初始药物干预前后对参与者5B进行初次访视/检查时和随后的访视/检查时，参与者5B在上下楼梯时，保持足朝外的时间百分比的图表。
图7是在对参与者6进行初次访视/检查时和随后的访视/检查时，参与者6在走路时，在60秒的时间段内，脚踝朝内及交叉的时间的图表。
图8是在对参与者6进行初次访视/检查时，参与者6尝试走一段路时，在平坦表面上步行的距离，以及在对参与者6进行随后访视/检查时，参与者走同一段路时，在平坦表面上步行的距离。
图9是在药物干预方案期间，对参与者6进行访视/检查时，参与者6行走时所测量的非特异性手部扭动时间。
图10是在对参与者7进行访视/检查时，参与者7将脚放在地面上，及拾起身体利用助行器从座位上站起来所花费的时间的图表。
图11是在对参与者7进行药物干预过程中，参与者7走10英尺路所花费的时间的图表。
具体实施方式
上文和下文中使用的术语“受试者”是指人类或其他哺乳动物，并且包括患者或研究或临床试验中的参与者。
上下和下文中使用的术语“治疗上有效剂量”或“治疗上有效量”是指足以能够减少损伤的施用物质的量。
上文和下文中使用的术语“精神兴奋剂”被广义地定义为包含具有抗抑郁或情绪升高特性的NDRI，正如下文中进一步讨论的。
上文和下文中使用的术语“MPH”和“MPD”是指外消旋哌甲酯。
如上文和下文中使用的术语“遗传获得的”包括基因遗传缺陷和突变以及染色体缺陷以及遗传导致的或易受感染的疾病。
术语或首字母缩略词“GMFCS”表示粗大运动功能分级系统。通过使用称为粗大运动功能分级系统(GMFCS)的工具可将脑瘫的儿童和青年人的粗大运动技能(例如坐位和行走)分为5个不同的等级。GMFCS级别是：I级–不受限制地行走；II级-受限制地行走。限制包括长距离行走和平衡，但不像I级那样能够自如跑步或跳跃；第一次学习走路时，通常在4岁之前，可能需要使用移动器械；并且在家外进行长途旅行时可以依靠轮式移动器械；III级-在适应性器械帮助下行走。在室内行走时需要用到手持辅助移动器械，而在社区和学校时使用到轮式移动器械来行走；可以自己坐下或者使用有限的外部支持来坐下；并在站立时转移方面具有一定独立性；IV级-通过使用电动移动器械来实现自身移动。通常患者在坐着时有物体支撑；自身移动受限；并可能用手动轮椅或电动移动器械来转运；和V级-严重的头部和躯干控制限制。需要广泛使用辅助技术和物理辅助；并且除非患者可以学习如何操作电动轮椅，进而实现自身移动，否则要用手轮轮椅来进行转运。
术语“访视”，“检查”或“访视/检查”是指由儿科神经科医师对参与者进行的检查。
本发明包括施用在治疗上有效剂量的一种或多种广谱NDRI或多巴胺激动剂，包括哌甲酯，特别包括右旋-苏式-哌甲酯和非线性低级烷基哌甲酯，特别包括哌啶酸异丙酯。
本发明治疗被诊断患有脑瘫的受试者，特别是儿童，其具有包括步态障碍和言语障碍的继发性病症。于2014年8月6日提交的序列号为14/453,014的共同未决申请和于2013年10月22日提交的序列号为14/059,541，现为US 8,883,815的主申请中，公开了继发于脑瘫的言语障碍的治疗，这些参考文献通过引用整体并入本文。
本发明设想了两种药物的组合，即第一药物和第二药物，第一药物能有效治疗某种疾病或病症，但具有不利的副作用，即步态或肢体异常或障碍和/或言语障碍，而第二药物具有情绪升高或抗抑郁特性的精神兴奋剂，精神兴奋剂特别包括哌甲酯，其减少了步态、肢体或言语障碍。
本领域公开沙利度胺可用于ALS的治疗，如2005年8月18日授权给的Zeldis等人的美国公开2005/0182097中所公开的。本发明的药物干预同样可用于治疗由沙利度胺引起的或与沙利度胺结合引起的言语、肢体或步态障碍或治疗类似遗传获得的ALS和其他遗传获得的病症。
本发明还设想将沙利度胺或沙利度胺类似物或已知具有步态异常副作用的与本发明的精神兴奋剂，特别是哌甲酯，更特别是右旋-苏式-哌甲酯结合起来或联合给药，以有效地治疗该病症，同时减少或排除对于沙利度胺方案，方案或该疾病或病症易发生的步态、肢体和言语障碍。与癫痫发作相关的肢体障碍，特别是癫痫发作，也在本发明的考虑范围之内。
人们惊奇地发现，本发明的药物干预和方法减少了上述障碍，即使当药物干预不再有效地存在时，障碍和疼痛继续的减少。
实施例
参与者1
参与者1是一名男性，并且在第一次进行本发明的药物干预时是8岁。参与者1言语迟缓。参与者1被诊断为髋关节处痉挛性双侧瘫痪、双侧挛缩。参与者1在药物干预之前佩戴腿部支架，并且在初次访视时取下该腿部支架。在本发明的药物干预之前，用Botox注射剂，口服巴氯芬和矫形器治疗参与者1。参与者1的父母停止了所有这些治疗，因为他们没有观察到任何步态改善。
初始的药物干预是2毫升(10毫克)一个月后用5毫克外消旋哌甲酯(MPD/天代替。针对参与者1的图1和图2示出了在初次访视时约45分钟后以及每日用5mg哌甲酯治疗后的步态改善。
参与者2
参与者2是一名女性，并且在第一次进行本发明的药物干预时是15岁。参与者2直到18个月才开始走路，并且言语发展显著延迟。直到5岁时，她才开始成句的讲话。
参与者2被诊断为痉挛性双瘫和步态痛。参与者2为了避免行走所带来的疼痛而尽量不行走，这导致了其体重的增加。
在每日使用哌甲酯约一年后，即使哌甲酯不再有效地存在于体内，参与者2也可以在平坦的地面上行走，并且灵活地上下楼梯。
参与者2报告称她不再疼痛了，已参加学校才艺表演并在学校展示了15分钟的常规舞蹈表演。
参与者3
参与者3是一名女性，根据在第一次进行本发明的药物干预时约为15岁。
参与者3初步诊断为脑瘫，癫痫性脑病，整体发育迟缓，左侧偏瘫和痉挛性双瘫，左侧大于右侧。在初次访视时，对参与者3进行了身体检查，发现其接受性和表达性语言的数量有限，身体的左侧比右侧小得多，左偏瘫，左肘收缩，无法打开左手，手指和拇指保持在拳头位置。当从椅子上站起时，如果没有人或物的帮助，参与者3会失去平衡从而摔倒。在平坦表面上行走时，她的左肘保持在90度，左手握紧拳头，脚尖先着地的步态，双侧的左侧大于右侧。并且为不被左脚绊倒，左脚保持伸展状态，以使其左腿远离躯干，进而使她的左脚具有足够的间隙以避免其四肢先撞到地面。
开具400mg/天的给药方案。2个月后，MPD初始给药量为5mg。随后是5mg MPD/天，为期11个月。
图1-2示出了参与者3在初次干预时的步态改善情况，以及前述给药方案的11个月后的步态改善情况。
参与者3报告即使MPD不再有效地存在，也可以进行体育运动。
参与者4
参与者4是一名女性，并且在进行本发明的第一次药物干预时约为19岁。参与者4在24周时早产。参与者4有一个双胞胎姐妹。这对双胞胎姐妹在第一天就去世了。参与者4在出生时遭受缺氧。参与者4在2岁以后才开始走路和说话。参与者4被诊断为脑瘫和整体发育迟缓，桥本氏甲状腺炎，癫痫，脊柱侧凸和痉挛性双瘫。大脑的MRI显示脑室周围白质软化。初次访视显示参与者4以蹲伏的步态行走，臀部和膝盖弯曲，侧向固定收缩，并且在走路时呈现脚尖先着地步态并伴有疼痛，不行走时则小腿肌肉疼痛。在本发明的药物干预很久之前和期间，给药的药物包括抗癫痫药物奥卡西平据报道，奥卡西平的副作用是引起步态异常。
表1显示了每日MPD给药两周后步态和步长的改善情况。
表1
参与者4实施例证明了步态的改善，包括共同施用具有步态障碍副作用的抗癫痫药物的步骤。
本发明还考虑将本发明的药物干预与用于治疗疾病或病症但具有步态异常或障碍副作用的药物进行组合，由此治疗疾病或病症，避免或减少障碍副作用，特别如参与者4示例中所示。
参与者5A
参与者5A是一名女性，根据本发明在第一次检查时为13岁。参与者5A有一个同卵双胞胎姐妹；以下简称参与者5B。参与者5A和5B是由一名吸毒成瘾的嗜酒女性所生，并且被诊断为继发于脑瘫的言语和步态障碍。参与者5A患有言语障碍和痉挛性双瘫。参与者5A必须将两条腿伸展开来以避免被自己的脚绊倒，因为她由于痉挛性双瘫而无法在踝关节处弯曲并伸展以移动她的脚。
在第一次访视/治疗时，向参与者5A施用5mg哌甲酯。在给药之前，参与者5A没有脚跟先着地功能。在给药后，参与者5A在用双脚步行和上下楼梯期间通常43％的时间是在用脚跟先着地的方式行走。参见图1，参与者5A报告在行走后没有疼痛。
具体参考图3和5所示，对于参与者5A而言，特别是用方案代替外消旋哌甲酯方案后，在上下楼梯的脚跟先着地步骤中表现出显著改善。
参与者5B
参与者5B是参与者5A的同卵双胞胎姐妹。参与者5B被诊断为继发于脑瘫的严重言语障碍。与她的双胞胎姐妹参与者5A不同，参与者5B没有严重的步态障碍。然而参与者5B不能保持她的脚直，并且必须握住栏杆才能上下楼梯。
在第一次检查中，由于言语障碍太严重，参与者5B被诊断为智力迟钝。没有有意愿的讲话。参与者5B在二年级时无法阅读或理解。
在第二次检查中，在去上学前，开具每天5mg MPD的给药方案。
在第三次检查开始时，在第二次检查后约一个月，施用5mg MPD。40分钟后，参与者5B自发地讲了4-6个单词，这与在第一次检查中能讲2-3个单词不同。参与者5B的智力水平是二年级水平。在上学前开具了每天10mg MPD的修改方案。
第四次检查发生在第三次检查后约一个月。参与者5B被施用10mg40分钟后，参与者5B在行走时能够保持她的脚伸直，且不觉得她会摔倒。
参与者5B在接下来的14天内使用10mg/天的给药方案。在服用14天后进行第五次检查。在第五次检查开始时，施用10mg剂量的45分钟后，参与者5B完全理解了一本七年级水平的人才能理解的书。即使当的药效不再有效存在时，她的理解水平依然保持在七年级水平。
具体参考图6，图6示出了在参与者5B上下楼梯时，保持脚转向外而不是转向内的时间百分比的改善。用方案代替外消旋哌甲酯方案时显现的改善最为显著。
参与者5A和5B的实施例表明继发于脑瘫的言语和步态障碍都有所减少。用每日给药方案，步态言语和理解的改善尤其显著。
参与者6
参与者6是一名女性。在她2岁多的时候，她被诊断为患有脑瘫。
在参与者8岁时，对其进行了初步访视或检查。观察到她有步态障碍，持续不断的手臂扭动和言语失用。步态障碍是一种剪刀步态，表现为行走时踝关节内翻且交叉。
给参与者6施用5mg剂量的MPD。40分钟后，步态显著改善。每天开出5mg MPD的给药方案并持续给药一年，此后剂量增加至每天两次5mg MPD；早餐后一次，午餐后一次。针对参与者在随后的访视/检查中的观察在图6至图9中有报道，且该观察是在参与者未服用MPD24小时后才进行的。
在上述治疗过程中，开展了基因检查。确定参与者6具有多态性杂合子遗传缺陷，即突变型MECP2基因。因此她被诊断为有Rett综合征。参与者6被观察为具有运动失用症。她表现出与Rett综合征一致的持续非特异性手部扭动。
Rett综合征(RS)是一种几乎只影响女孩的神经发育障碍。在几乎所有的Rett综合征病例中，甲基CpG结合蛋白2或MECP2基因都有突变。早期症状往往被忽视。随着综合征的不断发展，孩子四肢出现痉挛和且存在步态障碍，并且孩子沉溺于有目的的使用他们的手，其特征在于持续的洗手或非特定的手部扭动。在后期阶段，发生失用症状，特别是言语失用。正如NINDS于2002年11月发表，于2015年2月23日更新的NIH国立神经疾病和卒中研究所(NINDS)“Rett Syndrome Fact Sheet”中所报道的，对Rett综合征没有已知的治愈方法，且预期寿命最多约为40年。
具体参考图7至图9，其示出了MPD给药方案中的参与者6在两年内步态的改善。参与者6表现出了运动计划和执行方面的持续改善，特别是消除了脚踝向内和脚尖向下的障碍。在2013年10月17日之前，参与者6在60秒内只能行走25英尺，而到2015年5月22日，参与者6在60秒内能够行走66英尺。这些改善要归功于运动失用减少和行走时非特异性手部扭动的消除。
如图2和图7至图9所示，MPD治疗过程导致GMFCS从第3级改善至第1级，基本上完全减少了剪刀步态并基本上完全减少了手部扭动。在证明或减少言语失用的治疗过程中，言语语言相应地得到了改善。
参与者6实施例证实了肢体障碍的药物治疗，特别是包括非特异性手臂扭动和继发于Rett综合征的言语失用。
参与者7
参与者7是一名2004年出生的女性。第一次检查发生在参与者7A大约3岁4个月大的时候。参与者7没有言语。参与者7被诊断患有双侧踝关节阵挛，双侧Babinski症和痉挛性双瘫。参加者7坐在轮椅上。MRI显示与脑瘫一致的脑损伤。
第二次检查是在参与者7四岁半时。参与者7仍坐在轮椅上。参与者坐在轮椅上时能够移动她的腿，但不能连续移动。参加者7佩戴有腿部支架。
第三次检查确定参与者7由于持续佩戴腿部支架，恢复并不良好。
第四次检查是在第三次检查后三年左右。参与者7大约8岁。在第四次检查前一个月，参与者7的给药方案为5mg MPD/天。在第四次检查时，施用5mg MPD。参加者7在有帮助的情况下，能够离开轮椅并拥有更合适的姿势。开具在早晨和晚上给予5mg MPD的给药方案。
第五次检查是在第四次检查后的一个月。据母亲和看护人报告，与前一个月相比，参与者7话讲得更多了。参与者坐在轮椅上移动她的腿时表现出了很大的改善。仍佩戴着支架。
第六次检查是第五次检查后的一个月。参与者7讲的更多。仍佩戴着支架。
接着，有2年半的间隔，在此期间没有进一步的检查或关于本发明的药物施用。在两年半的间隔后，检查重新开始。
在第十一次检查中，在整个2年半的间隔期间，支架仍然存在并且似乎已经就位。由于延长使用时间，她的腿上出现了支架痕迹。参与者7的腿变得更弱。参与者7久坐不动的生活方式反过来使得其在尝试离开轮椅和站立的时候的疼痛恶化或加剧，然后靠助行器行走。
在随后的访视(第12次检查和第13次检查)期间，在约一个月的时间里，参与者7的每日剂量方案为5mg MPD，然后是5mg Focalin⑨。在第十一次检查后两周，患者家属同意永久拆除支架。此后两周，当参与者7未服用MPD 24小时时，参与者7A表现出能更轻松地从轮椅上站起来的能力，以及能用助行器秦松行走和转弯的能力。她能够更容易地抬起双脚，而不会轻易摔倒。
图10示出了第11次检查(2015年4月17日)，第12次检查(2015年5月1日)和第13次检查(2015年5月22日)期间参与者7未受外部帮助从轮椅上站起来到走到助行器所花费的时间(秒)。
具体参考图10和图11。参与者7在2015年5月1日访视/检查期间至2015年5月22日访视/检查期间以每天5mg的方案进行给药。在给药大约3周后，图10和图11证实了给药方案所带来的显著改善。
参与者7的实施例表明，持续的MPD给药方案，特别是Focalin给药方案，以及腿部支架的移除，对显著减小障碍，特别是可以从轮椅上站起并在使用助行器的情况下不会绊倒产生了很大的疗效。
参与者7相应地从第5级GFMCS改善置第3级GFMCS，如图2所示。这是一个令人惊讶和意想不到的结果，因为一般GFMCS 5级的孩子不会有所改善，但会保持在GFMCS 5级水平。
参与者8
参与者8是一个已被诊断为患有原发性进行性多发性硬化症(MS)的39岁中年男性。
参与者8多年来行走困难，上下楼梯尤其困难，下楼时更为困难。
参与者8多年来已经服用了不同的药物，包括imuran，巴氯芬，以及用于缓解注射后疼痛的局部可的松。
在初步检查时，根据本干预，参与者8每两周注射一次(聚乙二醇干扰素β-1a)。
根据本次干预的初步检查显示，受试者的右眼视力为20/200，右眼基本失明。然而，双眼在所有方向上均匀且对称地移动。除了左侧跟腱反射缺失外，受试者的反射在任何地方都是2+。脚踝没有出现阵挛。保持平衡很困难。存在最小和最广范围的小脑步态。参与者8转弯，走楼梯，特别是下楼梯很困难。该受试者抱怨腿部痉挛。该受试者报告不能握住铅笔或器具的状况频繁发作。
MRI显示右顶叶和大脑镰旁病变，累及右额叶和视神经。
参与者8中断所有以前的药物，并开始每日5mg的通用Focalin的剂量方案。在通用Focalin方案施用一个月后，对受试者进行检查。
参与者8报告称他的脚踝不再疼痛。他报告说上下楼梯的速度越来越快。他的步长增加了。他马上就可以无所顾忌地在平坦的表面和楼梯上转弯了。
在本次干预前，参与者8花了15.4秒钟上下一特定阶梯的楼梯。在本次干预后，参与者8在12.0秒内上下该楼梯。在本次干预前，参与者8需要7.0秒才能下该阶梯的楼梯。在本次干预后，参与者8只需要4.0秒钟就可以下该阶梯的楼梯。
本发明设想了两种药物的组合，即第一药物和第二药物，第一药物能够有效地治疗某种疾病或病症，但具有不利的副作用，即步态异常或障碍，第二药物具有情绪升高或抗抑郁特性的精神兴奋剂，特别包括哌甲酯，可减少步态或言语障碍。第一药物通常是抗癌或抗癫痫药物。
广泛报道，包括奥卡西平(Triieptal.RTM.)的抗癫痫药物，和包括沙利度胺、沙利度胺类似物和Abraxane.RTM的癌症治疗药物具有不良副作用，其导致显著比例的步态异常或障碍，而导致更少比例的言语障碍。抗癌药物诱导的外周神经毒性大多数是感觉。脚部和腿部的感觉丧失反过来会导致感觉性共济失调和步态异常或障碍。本发明还设想将本发明的药物干预与抗癫痫发作或癌症药物组合或联合给药。
根据本发明的特别合适的精神兴奋剂包括去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，例如包括于2012年5月17日提交的共同未决的申请PCT/US2012/038312和于2013年10月16日提交的美国序列号14/112,065中所讨论的哌甲酯、莫达非尼、阿莫达非和右旋哌甲酯，其通过引用并入其中。延期释放，控释和立即释放形式的哌甲酯被认为是有用的精神兴奋剂。立即释放哌甲酯是优选的精神兴奋剂。
优选的精神兴奋剂进一步包括低级烷基酚盐，例如在Schweri等,[3H]Threo- (±)-Methvlphenidate Binding to 3,4-Dihvdroxyphenvlethylamine Uptake Sites in Corpus Striatum:Correlation with the Stimulant Properties of Ritalinic Acid Esters,J.of Neurochemistry,vol.45，no.4，pp.1062-70,(1985),和Portoghese et al,Relative Hydrolytic Rates of Certain Alkyl(b)d/-a-(2-Piperidl)- phenylacetrates,J.Pharmaceutical Science,vol.50,no.6，pp.494-51,以及发布于2003年3月4日，授权给Zeitlin,等人的美国专利US 6,528,530中公布的。优选的精神兴奋剂还包括非线性低级烷基酚盐，即异丙基、异丁基、d-异丙烯基、d-异丁基、d-苏式、异丙基、d-苏式、异丙基、仲丁基和叔丁基。
烷基哌甲酯、外消旋混合物和分离的单独异构体在本领域是已知的，正如于1950年5月16日授权给Hartmann等人的US 2,507,631,于1960年10月25日授权给Rometsch的US2,157,880,以及于1999年6月1日授权给Zeitlin等人的US 5,908,850中所公开的；这些文献通过引用整体并入本文。烷基哌甲酯在市场上可购得，例如包括，右旋-苏式-哌甲酯(Focalin)和哌啶酸异丙酯。
不希望受到任何理论或机制的限制，据信非线性低级烷基哌甲酯阻碍无保证的酯化反应，这反过来引发不利的副作用，特别是对儿童不利。
在治疗儿童好动，特别是患有ADD和ADHD的儿童好动的领域，施用哌甲酯已经成为一种惯例。正如于2006年9月19日授予Glatt等人的美国专利No.6,121,261中所公开的；和Creager等人在Journal of Speech and Hearing Research，623-628(1967)中所公开的，通过施用哌甲酯可改善心理行为障碍，如注意力不集中和言语退化等问题。每天向患有精神行为和神经心理疾病的儿童施用哌甲酯。行为改善是短暂的，并且在施用哌甲酯后最多持续数小时。除非维持这种日常剂量，否则受试者会回到他或她的注意力不足和活动过度的状态。
一种进一步最优选的哌甲酯是在水性悬浮液中的缓释粉末，如2013年1月3日公布的授权给Metha等人的US2013/0004571A1中所公开的，其全部内容通过引用并入本文。水性悬浮液特别可用于患有婴儿脑瘫的儿童。
设想将也称为4.5.6.7-四氢异恶唑啉(5,4-c)吡啶-3-醇(THIP)的及其类似物用于治疗Angelman综合征和Fragiie-X综合征(FXS)。本发明考虑精神兴奋剂，特别是包括哌甲酯，与THIP或THIP类似物组合以治疗继发于AS或THIP方案导致的损伤产生的言语、步态或肢体障碍。
设想将沙利度胺及其类似物用于治疗多发性硬化症(MS)。本发明设想精神兴奋剂，特别是哌甲酯与沙利度胺或类似物组合以治疗继发于MS或沙利度胺治疗方案产生的言语、步态和肢体障碍。
前述实施例证明前额叶皮质处理病症具有继发性言语、步态和肢体障碍的疾病或病症。
一种用于继发于前额叶皮质处理病症的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者，所述药物干预包括：
一种具有情绪升高特性或抗抑郁活性的精神兴奋剂；
由此步态或肢体障碍减少。
第0129段所述的药物干预，其中，所述受试者是儿童。
第0129段所述的药物干预，其中，所述病症是遗传获得的。
第0129段所述的药物干预，其中，所述病症是遗传获得的，获得于母体内，在出生时或出生后不久获得，且障碍之后才在受试者身上体现出来。
第0129段所述的药物干预，其中，所述病症包括多发性硬化症(MS)。
第0129段所述的药物干预，其中，所述病症包括Rett综合征(RS)。
第0129段所述的药物干预，其中，所述病症包括Angelman综合征(AS)。
第0129段所述的药物干预，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
第0129段所述的药物干预，所述精神兴奋剂包括右旋-苏式-哌甲酯。
第0129段所述的药物干预，所述精神兴奋剂包括右旋-苏式-哌甲酯。
一种用于继发于多发性硬化症的言语，步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者，所述药物干预包括：
一种具有情绪升高特性或抗抑郁活性的精神兴奋剂；
由此步态或肢体障碍减少。
第0138段所述的药物干预，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
第0138段所述的药物干预，所述精神兴奋剂包括右旋-苏式-哌甲酯。
第0138段所述的药物干预，所述精神兴奋剂包括非线性低级烷基哌甲酯。
第0138段所述的药物干预，其中，所述非线性低级烷基哌甲酯包括哌啶酸异丙酯。
一种用于治疗继发于多发性硬化症的言语，步态或肢体障碍的方法，所述方法用于需要这类治疗的受试者，所述方法包括：
向受试者施用在治疗上有效剂量的精神兴奋剂，该精神兴奋剂对该受试者具有情绪升高或抗抑郁活性；
由此障碍减少。
第0144段所述的方法，其中，所述精神兴奋剂包括NDRI。
第0144段所述的方法，其中，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
第0144段所述的方法，其中，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
一种用于继发于前额叶皮质处理病症的言语，步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者，所述药物干预包括：
在治疗上有效剂量的哌甲酯；
由此障碍减少。
第0148段所述的药物干预，所述病症包括脑性瘫痪(CP)，多发性硬化症(MS)，Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)中的一种。
第0148段所述的药物干预，其中，所述病症是通过遗传获得的，或者在母体内获得，且包括脑性瘫痪(CP)，Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)中的一种。
第0148段所述的药物干预，其中，所述受试者具有与病症一致的脑损伤。
第0148段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
第0148段所述的药物干预，其中，所述右旋哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
第0148段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
第0148段所述的药物干预，其中，所述右旋哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
第0148段所述的药物干预，其中，所述受试者具有与病症一致的脑损伤。
第0148段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯基本由右旋-苏式-哌甲酯组成。
第0148段所述的药物干预，其中，所述受试者存在肢体障碍，包括非特异性手部扭动或非特异性手臂颤动。
一种用于治疗言语、步态或肢体障碍的药物干预，该药物干预与治疗疾病或病症的药物方案相结合，所述药物干预包括：
哌甲酯；
由此障碍减少。
第0159段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
第0159段所述的药物干预，其中，所述药物方案包括THIP和THIP的类似物。
第0159段所述的药物干预，其中，所述药物方案包括沙利度胺及其类似物。
第0159段所述的药物干预，其中，所述疾病或病症包括前额叶皮质处理病症。
一种以下的组合：
第一药物干预，所述第一药物干预治疗前额叶皮质处理病症，用于需要这类治疗的受试者，所述病症是遗传获得的，且存在继发于该病症的步态或肢体障碍；以及
第二药物干预，治疗所述障碍；
由此通过该病症的治疗，障碍减少。
第0164段所述的组合，其中，所述障碍体现在儿童时期。
第0164段所述的组合，其中，所述病症包括Rett综合征(RS)，而所述障碍包括非特异性手部扭动；而第二药物干预包括哌甲酯。
第0164段所述的组合，其中，所述病症包括多发性硬化症，而第二药物干预包括哌甲酯。
第0164段所述的组合，其中，所述病症包括Angelman综合征(AS)，所述障碍包括非特异性手臂颤动，而第二药物干预包括哌甲酯。
第0164段所述的组合，其中，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
第0164段所述的组合，其中，所述障碍包括步态障碍，其中当右旋-苏式-哌甲酯不再有效存在于受试者中时，步态障碍继续减少。
第0165段所述的组合，其中，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
第0165段所述的组合，其中，所述病症是遗传获得的，且包括Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)。
第0164段所述的组合，其中，所述障碍包括非特异性手部扭动或非特异性手臂颤动。
第0164段所述的组合，其中，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
一种以下的组合：
THIP或THIP类似物；和
一种具有情绪升高特性或抗抑郁活性的精神兴奋剂。
第0175段所述的组合，其中，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
第0175段所述的组合，其中，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
一种以下的组合：
沙利度胺及其类似物；和
一种具有情绪升高特性或抗抑郁活性的精神兴奋剂。
第0178段所述的组合，其中，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
第0178段所述的组合，其中，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
一种用于由抗癫痫药物方案引发的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的儿童，所述药物干预包括一种药物，所述药物基本包含在治疗上有效剂量的右旋-苏式-哌甲酯，其中步态或肢体障碍减少，且当右旋-苏式-哌甲酯不再有效地存在于儿童体内时，障碍继续减少。
一种用于治疗由抗癫痫药物方案引发的步态或肢体障碍的药物，所述药物用于需要这类治疗的受试者，所述药物包含在治疗上有效剂量的哌甲酯，由此步态或肢体障碍减少。
第0182段所述的步态或肢体障碍药物，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
第0181段所述的步态或肢体障碍药物，所述哌甲酯包括哌甲酯的类似物。
第0184段所述的步态或肢体障碍药物，所述哌甲酯的类似物包含非线性低级烷基哌甲酯。
第0182段所述的步态或肢体障碍药物，所述哌甲酯基本包含哌甲酯的类似物。
第0186段所述的步态或肢体障碍药物，所述哌甲酯的类似物包含非线性低级烷基哌甲酯。
第0187段所述的步态或肢体障碍药物，所述非线性低级烷基哌甲酯包含哌啶酸异丙酯。
第0182段所述的步态或肢体障碍药物，其中，所部步态或肢体障碍发生于儿童。
第0182段所述的步态或肢体障碍药物，其中，治疗对于步态改善产生积极影响，其中当所述哌甲酯不再有效地存在时，步态持续改善。
第0182段所述的步态或肢体障碍药物，其中，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
第0182段所述的步态或肢体障碍药物，其中，所述受试者是儿童。
一种用于继发于遗传获得的或母体内获得的神经源性疾病或病症的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者中，所述干预包含NDRI，其中障碍减少，疾病或病症持续，且当NDRI不再有效地存在时，障碍持续减少。
第0193段所述的药物干预，其中，所述步态障碍包括痉挛性双瘫。
第0193段所述的药物干预，其中，所述痉挛性双瘫包括脚尖先着地步态，但是在经过所述药物干预后，脚跟先着地步态多于脚尖先着地步态。
第0193段所述的药物干预，其中，当NDRI不再有效地存在时，脚跟先着地步态依然多于脚尖先着地步态。
第0193段所述的药物干预，其中，所述疾病或病症包括脑瘫。
第0193段所述的药物干预，其中，所述疾病或病症包括Rett综合征。
第0193段所述的药物干预，其中，所述受试者是儿童。
第0193段所述的药物干预，其中，NDRI包含右旋-苏式-哌甲酯。
第0193段所述的药物干预，其中，所述疾病或病症包括Rett综合征，且障碍包括肢体障碍，肢体障碍又包括非特异性手部扭动。
一种用于治疗继发于脑瘫的步态障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类治疗的儿童，所述药物干预包含：
哌甲酯；
由此步态障碍减少；
且当哌甲酯不再有效地存在于儿童中时，步态障碍的减少持续。
第0202段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯包含右旋-苏式-哌甲酯。
第0202段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯包含哌甲酯的类似物。
第0204段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯的类似物包含非线性低级烷基哌甲酯。
第0205段所述的药物干预，其中，所述非线性低级烷基哌甲酯包含哌啶酸异丙酯。
第0202段所述的药物干预，其中，在施用所述药物干预后，GMFCS的级别数比在药物干预之前的级别数至少小了一级。
第0202段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
第0207段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
一种用于治疗继发于脑瘫的步态障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类治疗的儿童，所述药物干预包含：
哌甲酯；
由此步态障碍减少，且步态障碍减少持续的GMFCS的级别数比在药物干预之前的级别数至少小一级。
第0210段所述的药物干预，其中，所述哌甲酯包含右旋-苏式-哌甲酯。
尽管已经参照本发明的某些具体实施例对本发明进行了描述和说明，但是本领域技术人员应该理解的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改编、变化、修改、替代、删除或添加步骤和规定。例如，除了上文提出的特定剂量以外的有效剂量可以作为对用上述本发明化合物的任何适应症进行治疗的受试者的反应性变化的结果根据用上述本发明的化合物来治疗任何适应症的受试者的反应性变化，除了上文提出的特定剂量外，其他有效剂量也是适用的。同样，所观察到的具体药理效应可根据和取决于所选的具体活性化合物或是否存在药物载体，以及所用的制剂类型和给药方式而变化，并且结果所产生的这类变化或差异是根据本发明的目的和实践来进行设想的。因此，本发明旨在由随后的权利要求的范围所限定，并且这些权利要求应被合理地宽泛地解释。

Claims (83)

1.一种用于继发于前额叶皮质处理病症的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者，所述药物干预包括：
一种具有情绪升高特性或抗抑郁活性的精神兴奋剂；
由此步态或肢体障碍减少。
2.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述受试者是儿童。
3.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述病症是遗传获得的。
4.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述病症是遗传获得的，获得于母体内，在出生时或出生后不久获得，且障碍之后才在受试者身上体现出来。
5.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述病症包括多发性硬化症(MS)。
6.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述病症包括Rett综合征(RS)。
7.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述病症包括Angelman综合征(AS)。
8.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
9.根据权利要求1所述的药物干预，其特征在于，所述精神兴奋剂包括右旋-苏式-哌甲酯。
10.根据权利要求3所述的药物干预，其特征在于，所述精神兴奋剂包括右旋-苏式-哌甲酯。
11.一种用于继发于多发性硬化症的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者，所述药物干预包括：
一种具有情绪升高特性或抗抑郁活性的精神兴奋剂；
由此所述步态或肢体障碍减少。
12.根据权利要求11所述的药物干预，其特征在于，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
13.根据权利要求12所述的药物干预，其特征在于，所述精神兴奋剂包括右旋-苏式-哌甲酯。
14.根据权利要求12所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯包括非线性低级烷基哌甲酯。
15.根据权利要求14所述的药物干预，其特征在于，所述非线性低级烷基哌甲酯包括哌啶酸异丙酯。
16.一种用于治疗继发于多发性硬化症的步态或肢体障碍的方法，所述方法用于需要这类治疗的受试者，所述方法包括：
向所述受试者施用在治疗上有效剂量的精神兴奋剂，该精神兴奋剂具有情绪升高或抗抑郁活性；
由此所述障碍减少。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述精神兴奋剂包括NDRI。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
20.一种用于继发于前额叶皮质加工病症的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者，所述药物干预包括：
在治疗上有效剂量的哌甲酯；
由此障碍减少。
21.根据权利要求20所述的药物干预，其特征在于，所述病症包括脑性瘫痪(CP)，多发性硬化症(MS)，Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)中的一种。
22.根据权利要求20所述的药物干预，其特征在于，所述病症是通过遗传获得的，或者在母体内获得，且包括脑性瘫痪(CP)，Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)中的一种。
23.根据权利要求22所述的药物干预，其特征在于，所述受试者具有与所述病症一致的脑损伤。
24.根据权利要求20所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
25.根据权利要求24所述的药物干预，其特征在于，所述右旋哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
26.根据权利要求22所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
27.根据权利要求26所述的药物干预，其特征在于，所述右旋哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
28.根据权利要求27所述的药物干预，其特征在于，所述受试者具有与所述病症一致的脑损伤。
29.根据权利要求28所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
30.根据权利要求20所述的药物干预，其特征在于，所述受试者存在肢体障碍，包括非特异性手部扭动或非特异性手臂颤动。
31.一种用于治疗步态或肢体障碍的药物干预，与治疗疾病或病症的药物方案相结合，所述药物干预包括：
哌甲酯；
由此障碍减少。
32.根据权利要求31所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
33.根据权利要求31所述的药物干预，其特征在于，所述药物方案包括THIP和THIP的类似物。
34.根据权利要求31所述的药物干预，其特征在于，所述药物方案包括沙利度胺及其类似物。
35.根据权利要求31所述的药物干预，其特征在于，所述疾病或病症包括前额叶皮质处理病症。
36.一种以下的组合：
第一药物干预，所述第一药物干预治疗前额叶皮质处理病症，用于需要这类治疗的受试者，所述病症是遗传获得的，且存在继发于该病症的步态或肢体障碍；以及
第二药物干预，治疗所述障碍；
由此通过该病症的治疗，障碍减少。
37.根据权利要求36所述的组合，其特征在于，所述障碍体现在儿童时期。
38.根据权利要求36所述的组合，其特征在于，所述病症包括Rett综合征(RS)，而所述障碍包括非特异性手部扭动；而所述第二药物干预包括哌甲酯。
39.根据权利要求36所述的组合，其特征在于，所述病症包括多发性硬化症，而所述第二药物干预包括哌甲酯。
40.根据权利要求36所述的组合，其特征在于，所述病症包括Angelman综合征(AS)，所述障碍包括非特异性手臂颤动，而所述第二药物干预包括哌甲酯。
41.根据权利要求39所述的组合，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
42.根据权利要求41所述的组合，其特征在于，所述障碍包括步态障碍，其中当右旋-苏式-哌甲酯不再有效存在于受试者体内时，步态障碍持续减少。
43.根据权利要求39所述的组合，其特征在于，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
44.根据权利要求36所述的组合，其特征在于，所述病症是遗传获得的，且包括Angelman综合征(AS)和Rett综合征(RS)。
45.根据权利要求44所述的组合，其特征在于，所述障碍包括非特异性手部扭动或非特异性手臂颤动。
46.根据权利要求45所述的组合，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
47.一种以下的组合：
THIP或THIP类似物；和
一种具有情绪升高或抗抑郁活性的精神兴奋剂。
48.根据权利要求47所述的组合，其特征在于，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
49.根据权利要求48所述的组合，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
50.一种以下的组合：
沙利度胺及其类似物；和
一种具有情绪升高特性或抗抑郁活性的精神兴奋剂。
51.根据权利要求50所述的组合，其特征在于，所述精神兴奋剂包括哌甲酯。
52.根据权利要求51所述的组合，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋-苏式-哌甲酯。
53.一种用于由抗癫痫药物方案引发的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的儿童，所述药物干预包括一种药物，所述药物基本包含在治疗上有效剂量的右旋-苏式-哌甲酯，其中步态或肢体障碍减少，且当右旋-苏式-哌甲酯不再有效地存在于儿童体内时，障碍持续减少。
54.一种用于治疗由抗癫痫药物方案引发的步态或肢体障碍的药物，所述药物用于需要这类治疗的受试者，所述药物包含在治疗上有效剂量的哌甲酯，由此步态或肢体障碍减少。
55.根据权利要求54所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述哌甲酯包括右旋哌甲酯。
56.根据权利要求54所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述哌甲酯包括哌甲酯的类似物。
57.根据权利要求56所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述哌甲酯的类似物包含非线性低级烷基哌甲酯。
58.根据权利要求54所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述哌甲酯基本包含哌甲酯的类似物。
59.根据权利要求58所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述哌甲酯的类似物包含非线性低级烷基哌甲酯。
60.根据权利要求59所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述非线性低级烷基哌甲酯包含哌啶酸异丙酯。
61.根据权利要求54所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所部步态或肢体障碍发生于儿童。
62.根据权利要求54所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述治疗对于步态改善产生积极影响，其中当所述哌甲酯不再有效地存在时，肢体持续改善。
63.根据权利要求54所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
64.根据权利要求63所述的步态或肢体障碍药物，其特征在于，所述受试者是儿童。
65.一种用于继发于遗传获得的或母体内获得的神经源性疾病或病症的步态或肢体障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类干预的受试者中，所述干预包含NDRI，其中障碍减少，疾病或病症持续，且当NDRI不再有效地存在时，障碍持续减少。
66.根据权利要求65所述的药物干预，其特征在于，所述步态障碍包括痉挛性双瘫。
67.根据权利要求66所述的药物干预，其特征在于，所述痉挛性双瘫包括脚尖先着地步态，但是在经过所述药物干预后，脚跟先着地步态多于脚尖先着地步态。
68.根据权利要求67所述的药物干预，其特征在于，当NDRI不再有效地存在时，脚跟先着地步态依然多于脚尖先着地步态。
69.根据权利要求65所述的药物干预，其特征在于，所述疾病或病症包括脑瘫。
70.根据权利要求65所述的药物干预，其特征在于，所述疾病或病症包括Rett综合征。
71.根据权利要求65所述的药物干预，其特征在于，所述受试者是儿童。
72.根据权利要求65所述的药物干预，其特征在于，NDRI包含右旋-苏式-哌甲酯。
73.根据权利要求65所述的药物干预，其特征在于，所述疾病或病症包括Rett综合征，且所述障碍包括肢体障碍，所述肢体障碍又包括非特异性手部扭动。
74.一种用于治疗继发于脑瘫的步态障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类治疗的儿童，所述药物干预包含：
哌甲酯；
由此步态障碍减少；
且当哌甲酯不再有效地存在于儿童体内时，步态障碍持续减少。
75.根据权利要求74所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯包含右旋-苏式-哌甲酯。
76.根据权利要求74所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯包含哌甲酯的类似物。
77.根据权利要求76所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯的类似物包含非线性低级烷基哌甲酯。
78.根据权利要求77所述的药物干预，其特征在于，所述非线性低级烷基哌甲酯包含哌啶酸异丙酯。
79.根据权利要求74所述的药物干预，其特征在于，在施用所述药物干预后，GMFCS的级别数比在药物干预之前的级别数至少小了一级。
80.根据权利要求74所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
81.根据权利要求79所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯基本包含右旋-苏式-哌甲酯。
82.一种用于治疗继发于脑瘫的步态障碍的药物干预，所述药物干预用于需要这类治疗的儿童，所述药物干预包含：
哌甲酯；
由此步态障碍减少，且步态障碍持续减少，其中GMFCS的级别比在药物干预之前的级别数至少小一级。
83.根据权利要求82所述的药物干预，其特征在于，所述哌甲酯包含右旋-苏式-哌甲酯。
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