JP2018521127A - 前頭前皮質プロセシング疾患、歩行及び四肢障害の治療 - Google Patents

Abstract

メチルフェニデート、特にデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを対象に投与して、遺伝的に獲得された前頭前皮質プロセシング疾病又は疾患、特に多発性硬化症、脳性麻痺、アンジェルマン症候群、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群に続発する歩行又は四肢障害を治療する。【選択図】図１

Description

先行関連出願
本願は、２０１５年７月８日に出願された米国特許出願第１４／７９３，８２９号で現在は米国特許第９，３０７，９４２号であるＰＣＴ出願であり、また、２０１５年７月８日に出願された前記米国特許出願第１４／７９３，８２９号であって現在は米国特許第９，３０７，９４２号の分割出願である、２０１５年１２月１６日に出願された米国特許出願第１４／９７１，３２５号の優先権を主張し、そしてまた、２０１５年１２月１６日に出願された前記米国特許出願第１４／９７１，３２５号の一部継続出願である、２０１６年３月２１日に出願された米国特許出願第１５／０７５，３７５号の優先権を主張し、また２０１５年７月８日に出願された前記米国特許出願第１４／７９３，８２９号の分割出願である、２０１５年１０月１３日に出願された米国特許出願第１４／８８１，５１６号であって現在は米国特許第９，３３３，１９８号の優先権を主張し、これら出願はその全体を参照により本明細書に援用される。

本発明は、歩行又は四肢障害（gait or limb impairment）、特に疾病又は疾患に続発する障害を含む歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入及び方法に関する。本発明はまた、四肢に運動障害のある対象に対する薬剤介入にも関する。さらに具体的には、本発明はまた、特に脳又は中枢神経系病変がある、前頭前皮質プロセシング疾病又は疾患（pre-frontal cortex processing disease or disorder）に続発する歩行、四肢及び発話障害を治療するための薬剤介入にも関する。さらに具体的には、本発明はまた、多発性硬化症、（ＭＳ）、脳性麻痺（ＣＰ）、アンジェルマン症候群（ＡＳ）、レット症候群（ＲＳ）及び脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の結果として生じる歩行又は四肢の異常又は障害を治療するための薬剤介入にも関する。

脳性麻痺（ＣＰ）は、皮質、特に前頭前皮質と、脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）の他の部分及び末梢神経系における筋肉との間の接続を含む、脳の修復できない損傷又は障害部分を含む非進行性疾病又は疾患である。国立衛生研究所（ＮＩＨ）の国立神経疾患脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）は、脳性麻痺を、乳児期又は幼児期早期で現れ、そして永久的に身体運動及び筋肉の協調運動に影響を及ぼすが、経時的に悪化しない多くの神経疾患のいずれかと定義し、そしてＮＩＨは脳性麻痺が治癒し得ないことを明らかにしている。

小児性脳性麻痺（ＩＣＰ）とは、運動に影響を及ぼす疾患を指す。小児性痙攣性脳性麻痺とは、痙攣性運動欠陥を伴うＩＣＰを指す。概して、小児性痙攣性脳性麻痺は２つの群、すなわち：（１）四肢すべての両側で対称的であるが、脚部でより程度が大きな関与を示す両麻痺と、下肢が等しく関与する対麻痺とを含む対称性麻痺、及び（２）片麻痺、単麻痺、三肢麻痺及び四肢麻痺を含む非対称麻痺とに分けることができる。四肢麻痺は、四肢すべてが、程度の差はあるが不規則に関与し、多くの場合、腕において同等以上の痙縮がある点で、両麻痺とは異なる。

最も一般的なタイプの痙攣性脳性麻痺は痙攣性両麻痺である。痙攣性両麻痺のあるほとんどの個人ははさみ状歩行を示す。はさみ状歩行は、股関節の内転及び内部回転、振動時の脚の固縮及び過度の内転、膝での屈曲、足首関節でのプラントン屈曲（ｐｌａｎｔｏｎ ｆｌｅｘｉｏｎ）及び痙攣性筋肉の収縮によって特徴づけられる。他の脳性麻痺による歩行障害には、爪先が下方向内側に向いたトーダウン（ｔｏｅ ｄｏｗｎ）が含まれる。そのような歩行障害は、正しいヒール・トゥ・トー（ｈｅｅｌ−ｔｏ−ｔｏｅ）ステップとは対照的にトー・トゥ・ヒール（ｔｏｅ−ｔｏ−ｈｅｅｌ）ステップとなる。トー・トゥ・ヒールステップは次に個人にとって相当な痛みを引き起こす。一部の個人は、そのような特徴の組み合わせを示すことができる。

多発性硬化症（ＭＳ）は、脳性麻痺（ＣＰ）と同様に、前頭前皮質プロセシング疾患であり、脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）における病変を伴う場合が多い。ＭＳ及びＣＰは、その結果として、発話、歩行又は四肢における欠損又は障害が起こる。これらの障害の例として、構音障害音声、歩行又は四肢障害、例えばトーダウン、尖足、痙攣、運動失調及び関連する疲労が含まれる。本発明は、前頭前皮質プロセシング疾患、特に例えばＭＳ及びＣＰに続発する歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入を想定する。

レット症候群（ＲＳ）は、続発する四肢障害、特に非特異的手もみ運動（ｈａｎｄ ｗｒｉｎｇｉｎｇ）を伴う遺伝的に獲得された前頭前皮質プロセシング疾患である。アンジェルマン症候群（ＡＳ）も、ＲＳと同様に、続発する四肢障害、特に非特異的腕の羽ばたき運動（ａｒｍ ｆｌａｐｐｉｎｇ）、並びに歩行及び発話障害を伴う遺伝的に獲得された前頭前皮質プロセシング疾患である。本発明は、遺伝的に獲得された前頭前野プロセシング疾患、特に例えばＲＳ及びＡＳに続発する歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入を想定する。

ＭＳ及びＣＰは、ＲＳ及びＡＳと同様に、遺伝的に獲得され得る神経性障害である。しかしながら、ＭＳ、ＣＰ、ＲＳ及びＡＳに続発する歩行又は四肢障害は、対象の人生でその後に現れることが多い。本発明は子どもにおいて障害が発生した際の薬剤介入を想定する。

歩行障害及び痙縮を治療する試みには、１９７９年３月２０日に発行されたUrbanの米国特許第４，１４５，０８３号明細書で開示されるような治療用椅子（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｈａｉｒ）などの装置；１９８９年７月４日に発行されたLissの米国特許第４，８４４，０７５号明細書で開示されるような経頭蓋電極刺激；２０１１年１１月３日に公開されたJohnston et al.の米国特許出願公開第２０１１／０２７０３４５（Ａ１）号明細書で開示されているような経頭蓋磁気刺激；２００５年８月３０日に発行されたSvadovskiyの米国特許第６，９３６，０４９号明細書で開示されているような神経外科術；２００８年５月２７日に発行されたGrahamの米国特許第７，３７８，３８９号明細書で開示されているようなボツリヌス毒素；及び２００８年１１月１３日に公開されたHeinen et al.の米国特許出願公開第２００８／０２７９８９６（Ａ１）号明細書で開示されるようなボツリヌス毒素と自動化運動療法（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）との組み合わせが含まれる。Heinen et al.は、ボツリヌス毒素の前及びボツリヌス毒素と組み合わせた薬剤的筋刺激及び自動化運動介入とのさらなる組み合わせを開示している。注射可能な薬剤、例えばインターフェロン誘導体、特に例えばPlegridy（登録商標）（ペグインターフェロンβ−１ａ）は、多発性硬化症の治療で公知であり、そのような注射物質は消耗性の痛みを引き起こす。サリドマイド及びそのアナログは多発性硬化症を治療することが知られている。

パーキンソン病は、特に基底核で生じるドーパミン不足から起こる特定の運動系に影響を及ぼす大脳神経系の変性疾病である。パーキンソン病は、通常６０歳以上の年齢の個人で発症する特発性変性疾病である。パーキンソン病の個人の脳スキャンから、脳性麻痺や多発性硬化症とは異なり、脳傷害はないことが明らかである。パーキンソン病は、凝り又は固縮、動きが緩慢及び低下し、その結果としての歩行の不安定性や容易に認識可能なパーキンソン病特有のすり足（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｓｈｕｆｆｌｅ）によって特徴づけられる。パーキンソン歩行固縮は、脳性麻痺痙攣性とは明らかに区別される。パーキンソン病がドーパミンの損失に起因する限りにおいて、一つの治療法は、Methylphenidate for the Treatment of Gait Impairment in Parkinson’s Disease;NIH Clinical Trials, pp 1-5; October 27, 2009で開示されているような、ドーパミンアゴニスト、特にメチルフェニデート；及び２０１２年９月４日に発行されたHauskeの米国特許第８，２５８，３０５号明細書で開示されているようなドーパミントランスポータ阻害剤の投与である。

当該技術分野では、機械的、電気機械的、侵襲的及び毒性介入を必要とせず前頭前皮質プロセシング疾患の結果として起こる歩行又は四肢障害の薬剤介入又は治療が望まれている。

当該技術分野ではまた、遺伝的に獲得された前頭前皮質プロセシング疾患に続発する歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入及び方法を含め、上述のような治療も望まれる。

当該技術分野ではまた、抗痙攣又は抗ガン薬レジメンの結果としておこる副作用である歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入及び方法を含め、上述のような治療も望まれる。

当該技術分野では、障害が軽減され、薬剤介入がもはや有効に存在しない場合でも障害の軽減が持続し継続する、上述のような薬剤介入が望まれる。

当該技術分野ではまた、ＭＳ、ＣＰ、ＡＳ、ＲＳ及びＦＸＳに続発する歩行又は四肢障害の同時治療のための上述のような薬剤介入並びに薬剤の組み合わせも望まれる。

当該技術は、容易に投与され、有効かつ安全で、障害の即時かつ持続的軽減をもたらす、上述のような歩行又は四肢障害のための薬剤介入も望まれる。

本発明は前記必要性に対する解決策を提供する。

本発明は、一つの主な態様では、対象において前頭前皮質プロセシング疾患に続発する歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入である。薬剤介入は、気分高揚又は抗鬱作用を有する精神刺激薬、特にＮＤＲＩである。好ましい態様において、薬剤介入はメチルフェニデートであり、最も好ましくはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートである。

本発明は、特にアンジェルマン症候群（ＡＳ）及びレット症候群（ＲＳ）を含む、遺伝的に獲得された疾患に対する上述のような薬剤介入である。

本発明は、特に脳性麻痺（ＣＰ）及びアンジェルマン症候群（ＡＳ）を含む、概して非変性又は非進行性疾患に対する上述のような薬剤介入である。

本発明は、疾患が、遺伝的に、子宮中で、出生時に、又は出生後すぐに獲得され、障害が後に発現する薬剤介入である。遺伝的に獲得された疾患及び子宮中で獲得された疾患、特に例えば脳性麻痺（ＣＰ）、アンジェルマン症候群（ＡＳ）及びレット症候群（ＲＳ）は本発明の想定内である。

本発明の薬剤介入によって治療される障害としては、具体例として、痙攣、下垂足又は尖足、非特異的手もみ運動及び非特異的腕の羽ばたき運動が挙げられる。

本発明は、一つのさらなる態様において、疾病又は疾患を有効に治療するが、歩行異常又は歩行もしくは四肢障害という有害な副作用を有する第一薬剤と、精神刺激薬を含む第二薬剤との組み合わせであり、薬剤の組み合わせの結果、歩行又は四肢障害が回避又は軽減される。抗痙攣薬及び抗がん剤に起因する歩行異常及び感覚消失障害は本発明によって治療される。

本発明は、さらなる具体的な態様において、レット症候群に続発する発話障害及び四肢障害を治療するための薬剤介入及び方法である。レットの特徴、特に発話失行及び非特異的手もみ運動は本発明の薬剤介入で軽減される。

前述の本発明は、薬剤介入が気分高揚又は抗鬱特性を有するＮＤＲＩ、例えばメチルフェニデート、特に例えばデキストロ−スレオ−メチルフェニデートであるものである。

いかなる理論又は機序によっても拘束されることを望まないが、投与されたＮＤＲＩ、特に例えばメチルフェニデート、さらに詳細にはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートは、前頭前皮質から伸びる神経経路を提供又は回復させて、改善されたプロセシング管理及び制御を提供し、結果として発話、歩行又は四肢障害が軽減されると考えられる。

いかなる理論又は機序によっても拘束されることを望まないが、本発明にしたがって投与されたメチルフェニデートが脳及び脊椎の上部運動神経病変部分間の神経経路に影響を及ぼすか又は回復することができることも考えられる。

図１は、参加者１〜５Ａについて、本発明の薬理学的介入の初回投与時および投与後の％トー・トゥ・ヒールステップによる歩行と比較した％ヒール・トゥ・トーステップによる歩行を示す。

図２は、参加者１〜７について本発明の薬理学的レジメン前後のＧＦＣＳレベルを示す。図２は、本発明の薬理学的介入のレジメン後のＧＭＦＣＳレベル数が、レジメン前よりも少なくとも１レベル数低いことを示す。

図３は、参加者５Ａについて、初回診察／検査における薬剤介入の前後、およびその後の診察／検査における、階段を昇降する際に階段の手すりにつかまっている時間のグラフである。実線は特定の診察／検査の測定時間前後におけるもので、破線は各診察／検査間におけるものである。

図４は、参加者５Ａについて、初回診察／検査における薬剤介入の前後、およびその後の診察／検査における、階段を昇降する３０秒以内にヒール・トゥ・トー歩行を行う時間のグラフである。実線は特定の診察／検査の測定時間前後におけるもので、破線は各診察／検査間におけるものである。

図５は、参加者５Ｂについて、初回診察／検査における薬剤介入の前後、およびその後の診察／検査における、階段を昇降する際に正しいヒール・トゥ・トー歩行を行う時間の割合（％）のグラフである。

図６は、参加者５Ｂについて、初回診察／検査における薬剤介入の前後、およびその後の診察／検査における、階段を昇降する際に足を外側に曲げたままになる時間の割合（％）のグラフである。

図７は、参加者６について、初回診察／検査における薬剤介入の前後、およびその後の診察／検査における、歩行６０秒以内に足首関節が内側に曲がり足首関節が交差してしまう時間（秒）のグラフである。

図８は、参加者６について、初回診察／検査の際に平坦面上を一定距離を歩行により渡るステップ数、及びその後の診察／検査において同じ距離を渡るステップ数である。

図９は、参加者６についての薬理学的介入レジメンにおける診察／検査で測定された、歩行中に非特異的手もみ運動をして費やされる時間である。

図１０は、参加者７について、診察／検査において、脚を地面につけ、身体を座位から持ち上げて歩行器を用いて立ち上がる時間のグラフである。

図１１は、参加者７についての薬理学的介入の過程で１０フィート（３．０４８メートル）歩くのにかかった時間のグラフである。

「対象」という語は、本明細書全体にわたって使用する場合、ヒト又は他の哺乳類を意味し、患者、又は研究もしくは臨床試験の参加者を包含する。

「治療上有効な用量」又は「治療上有効な投与量」という語は、本明細書全体にわたって使用する場合、障害の軽減を提供するために充分である投与された物質の量を意味する。

「精神刺激薬」という語は、本明細書全体にわたって使用する場合、抗鬱又は気分高揚特性を有し、本明細書中でさらに後述するＮＤＲＩを含むように広義に定義される。

「ＭＰＨ」及び「ＭＰＤ」という語は、本明細書全体にわたって使用する場合、ラセミメチルフェニデートを指す。

「遺伝的に獲得された（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ａｃｑｕｉｒｅｄ又はａｃｑｕｉｒｅｄ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ）」という語は、本明細書全体にわたって使用する場合、遺伝的に受け継がれた欠陥及び突然変異、及び染色体欠損、並びに遺伝的伝達による又はその傾向がある疾患を包含する。

「ＧＭＦＣＳ」という語又は頭字語は粗大運動機能分類体系を意味する。脳性麻痺のある子ども及び若年者の粗大運動技能（例えば、着座及び歩行）は、粗大運動機能分類体系（ＧＭＦＣＳ）と呼ばれるツールを使用して５つの異なるレベルに分類することができる。ＧＭＦＣＳレベルは次のとおりである：レベルＩ−制限なく歩く；レベルＩＩ−制限付き歩行。制限には、長距離歩行及び平衡が含まれるが、レベルＩと同等に走ったり跳躍したりすることはできず、最初に歩行を学習する時、通常は４歳前でモビリティ（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）装置の使用が必要な場合があり、家庭から外へ出て長距離を移動する場合は車輪付モビリティに依存する場合がある；レベルＩＩＩ−補装具の支援を受けて歩行。室内で歩くために手持ち式モビリティ支援（ｍｏｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ）を必要とし、一方、地域社会や学校で屋外では車輪付きモビリティを利用し、一人で又は限定された外部支援で座ることができ、立って移動する際にある程度独立性を有する；レベルＩＶ−自力での移動には動力付き移動支援を使用する。座る際に通常は支持され、自力での移動は限定され、手動車椅子又は動力付モビリティで移動する可能性が高い；及びレベルＶ−頭部及び胴体の制御が非常に制約される。介助術及び身体介助を大いに活用する必要があり、動力付き車椅子を操作することを学習することによって自力移動ができなければ手動車椅子で移動する。

「診察」、「検査」又は「診察／検査」という語は、小児神経科医による参加者の検査を指す。

本発明は、メチルフェニデートを含み、特にデキストロ−スレオ−メチルフェニデート、（フォカリン：Focalin（登録商標））、及び非線状低級アルキルフェニデートを含み、特にイソプロピルフェニデートを含む様々なＮＤＲＩ又はドーパミンアゴニストの一つ以上の治療上有効な量の投与を含む。

本発明は、脳性麻痺があり、それに続発する歩行障害及び発話障害を含む障害があると診断された対象、特に子どもを治療する。脳性麻痺に続発する発話障害の治療は、２０１４年８月６日に出願された同時係属出願第１４／４５３，０１４号明細書、及び２０１３年１０月２２日に出願された親出願第１４／０５９，５４１号明細書、現在は米国特許第８，８８３，８１５号明細書で開示されており、その全体を参照により本明細書に援用される。

本発明は、二つの薬剤、つまり、ある特定の疾病又は疾患を有効に治療するが、有害な副作用、すなわち、歩行又は四肢異常又は障害及び／又は発話障害を有する第一薬剤と、第二薬剤、すなわち、特に、歩行、四肢又は発話障害を軽減する、メチルフェニデートを含む気分高揚又は抗鬱特性を有する精神刺激薬との組み合わせを想定する。

当該技術では、２００５年８月１８日に公開されたZeldis et alの米国公開第２００５／０１８２０９７号で開示されているように、ＡＬＳの治療でサリドマイドを使用できることを開示している。本発明の薬剤介入は、遺伝的に獲得されたＡＬＳ及び他の遺伝的に獲得された疾患のサリドマイド又はそのアナログによる治療に起因する発話、四肢又は歩行障害、あるいは組み合わせて治療するために同様に用いることができる。

サリドマイドもしくはサリドマイドアナログ、又は歩行異常の副作用を有することが知られているAbraxane（登録商標）を、本発明の精神刺激薬、特にメチルフェニデート、さらに詳細にはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートと組み合わせるか又は同時投与して、サリドマイドレジメン、Abraxane（登録商標）レジメン又は疾病又は疾患に伴う歩行、四肢及び発話障害を軽減又は排除しつつ、障害を有効に治療することも本発明の想定内である。発作、特にてんかん発作に付随する四肢障害も本発明の想定内である。

驚くべきことに本発明の薬剤介入及び方法は前記障害を軽減させることが見出され、障害及び痛みの軽減は、薬剤介入がもはや有効に存在しない場合で持続する。

以下、実施例を記載する。

参加者１

参加者１は男性であり、本発明による最初の薬理学的介入時には８歳であった。参加者１は発話と言語に遅れがあった。参加者１は腰に痙攣性両麻痺（ｄｉｐｌｉｇｅａ）、両側拘縮があると診断された。参加者１は薬理学的介入前には下肢装具を着用し、初診で装具を外した。本発明の薬理学的介入前に、参加者１はボトックス注射、経口バクロフェン及び矯正器具での治療を受けた。参加者１の両親は、歩行の改善が見られなかったので、そのような治療をすべてやめた。

最初の薬理学的介入は２ｃｃ（１０ｍｇ）のQuillivant XR（登録商標）であり、一か月後、５ｍｇのラセミメチルフェニデート（ＭＰＤ）／日に替えた。図１〜２は参加者１について、初診時の約４５分後、及び５ｍｇのメチルフェニデート／日で毎日治療した後に歩行の改善を示す。

参加者２

参加者２は女性であり、本発明による最初の薬理学的介入時には１５歳であった。参加者２は１８月齢になって初めて歩き始め、発話と言語発達が大幅に遅れていた。彼女は５歳になるまで文章で話さなかった。

参加者２は痙攣性両麻痺（ｄｉｐｌｉｇｅａ）及び有痛性歩行と診断された。付随する痛みを避けるために歩行を控えたため、参加者２の体重は増加した。

約１年間メチルフェニデートを毎日投与した後、参加者２は、メチルフェニデートがもはや体内に効果的に存在しない場合でも、柔軟に平坦面上及び階段を上下に歩くことができた。

参加者２は痛みがないと報告し、学芸会に参加して、学校で行われる１５分のダンスルーチンを発表している。

参加者３

参加者３は女性であり、本発明による最初の薬理学的介入時には１５歳であった。

参加者３の初期診断は、脳性麻痺、てんかん性脳症、全体的な発育遅延、左片麻痺及び右側よりも左側で重い痙直型両麻痺（ｄｉｐｌｉｇｅａ）であった。初診時に、参加者３は身体検査を受け、受容及び表現言語の量が限られ、身体の左側が右側よりもはるかに小さく、左片麻痺、左ひじの収縮があり、左手を開くことができず、指を握りしめたままであることが見出された。参加者３は、椅子から立ち上がる時に補助されなければバランスを失って倒れる。平坦面上を歩いている時、彼女は左ひじを９０度に保ち、左手は握りしめたままであり、トー・トゥ・ヒール歩行で、両側左側（ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｌｅｆｔ）が右側よりも大きい。そして、自身の左足に躓くのを避けるために、彼女は、左足が地面に最初に当たるのを回避するために手足と充分な間隔をあけるために、左足を伸ばしたままにして左脚が確実に胴体から離れるようにする。

４００ｍｇ／日のGabapentin（登録商標）レジメンが処方された。２ヶ月後、５ｍｇのＭＰＤの初回投与を行った。これに続いて、５ｍｇのＭＰＤ／日を１１ヶ月間投与した。図１〜２は、初回介入時、及び１１か月の前記レジメン後の参加者３の歩行改善を示す。

参加者３は、ＭＰＤがもはや効果的に存在しなくても、スポーツをしていると報告している。

参加者４

参加者４は女性であり、本発明の最初の薬理学的介入時に約１９歳あった。参加者４は２４週に未熟児で生まれた。参加者４には双子がいた。双子は１日目に死亡した。参加者４は出生時に低酸素症になった。参加者４は２歳を過ぎて初めて歩き始め、よく話すようになった。参加者４は脳性麻痺及び全体的な発育遅延、橋本甲状腺炎、てんかん、脊柱側彎及び痙直型両麻痺（ｄｉｐｌｉｇｅａ）と診断された。脳のＭＲＩによって脳室周囲白質軟化症が明らかになった。初診により、参加者４は膝屈曲歩行（ｃｒｏｕｃｈｅｄ ｇａｉｔ）で、股関節及び膝を曲げ、横方向に固定されて収縮し、そしてトー・トゥ・ヒール歩行を余儀なくされ、歩いている時に痛みを伴い、歩いていない時にふくらはぎの筋肉痛があることが明らかになった。本発明の薬理学的介入のかなり前及び介入中に投与された医薬には抗痙攣薬オキスカルバゼピン（Trilepal（登録商標））が含まれていた。オキスカルバゼピン（Trilepal（登録商標））は副作用として歩行異常を引き起こすと報告されている。

ＭＰＤを毎日２週間投与した後の歩行及びステップの改善を表Ｉに示す。

参加者４の例は、歩行障害副作用を有する抗痙攣薬の同時投与でステップを含む歩行において改善を示す。

特に参加者４の例で示されるように、本発明の薬理学的介入を、疾病又は疾患を治療するためであるが歩行異常又は障害という副作用を伴う薬剤と組み合わせることによって疾病又は疾患を治療し、障害の副作用を排除又は軽減することは、本発明の想定内である。

参加者５Ａ

参加者５Ａは、本発明による初回検査の時点で１３歳である。参加者５Ａには一卵性双生児がいて、本明細書中で以下、参加者５Ｂと呼ぶ。参加者５Ａ及び５Ｂは薬物中毒のアルコール依存症の女性の子として生まれ、脳性麻痺に続発する発話障害及び歩行障害と診断された。参加者５Ａは発語−言語障害及び痙攣性両麻痺があった。参加者５Ａは、痙直型両麻痺（ｄｉｐｌｉｇｅａ）のために足首関節で屈伸運動して足を動かすことができないので、自身の脚に躓くのを避けるために、両脚を伸ばさなければならなかった。

初回の診察／治療で、５ｍｇのメチルフェニデートを参加者５Ａに投与した。投与前に、参加者５Ａにはヒール・トゥ・トー機能はなかった。投与後、参加者５Ａは、概して、歩行及び階段昇降時に両足で４３％のヒール・トゥ・トー歩行時間を有していた。図１を参照。参加者５Ａは歩行後に痛みを訴えなかった。

特に図３及び５を参照すると、階段を歩く際のヒール・トゥ・トーステップにおいて、参加者５Ａに関して、特にラセミメチルフェニデートレジメンの代わりにフォカリン（登録商標）レジメンで、劇的な改善が示される。

参加者５Ｂ

参加者５Ｂは参加者５Ａの一卵性双生児である。参加者５Ｂは脳性麻痺に続発する重度の発話障害と診断された。参加者５Ｂは、双子である参加者５Ａとは異なり、それほど重度の歩行障害はなかった。しかしながら、参加者５Ｂは足をまっすぐに保つことができず、階段を上り下りする際に手すりにつかまらなければならなかった。

１回目の検査で、発話障害が非常に重いので、参加者５Ｂは知的発達が遅れていると診断された。意志のある発語はなかった。参加者５Ｂは２年生レベルの読解又は理解ができなかった。

二回目の検査で、５ｍｇのＭＰＤ／日のレジメンが登校前に摂取するように処方された。

二回目の検査の約１か月後の三回目の検査の開始時に、５ｍｇのＭＰＤを投与した。４０分後、参加者５Ｂは、初回の検査で２〜３語の能力であったのに対して、４〜６語を自発的に発話した。参加者５Ｂは２年生レベルの理解力であった。登校前に１０ｍｇのＭＰＤ／日の修正レジメンが処方された。

四回目の検査は三回目の検査の約１か月後に行った。参加者５Ｂに１０ｍｇのフォカリン（登録商標）を投与した。４０分後、参加者５Ｂは歩行時に足をまっすぐに保つことができ、転倒しそうに感じなかった。

参加者５Ｂは次の１４日間、１０ｍｇ／日のフォカリン（登録商標）のレジメンを受けた。五回目の検査は１４日のフォカリン（登録商標）の後に行われた。五回目の検査の開始時に、１０ｍｇの用量のフォカリン（登録商標）を投与した。４５分後、参加者５Ｂは、７年生レベルの理解を示す本を完全に理解した。この理解レベルは、フォカリン（登録商標）がもはや有効に存在しない場合でも持続した。

特に図６を参照して、参加者５Ｂが階段を歩く際に、内側のトーダウンに対して足を外側に向けて保つ時間の割合の改善が示される。改善はラセミメチルフェニデートレジメンの代わりにフォカリン（登録商標）レジメンを用いると最も劇的である。

参加者５Ａ及び５Ｂ例は、脳性麻痺に続発する発話障害及び歩行障害の両方で軽減を示した。歩行、発話及び理解における改善は、フォカリン（登録商標）を毎日投与するレジメンで特に顕著であった。

参加者６

参加者６は女性である。２〜３歳で脳性麻痺と診断された。

参加者６は８歳の時に初めて診察又は検査を受けた。歩行障害、恒常的な手もみ運動及び発話失行が観察された。歩行障害は、足首関節が内側に曲がり、歩く際に交差するはさみ状歩行であった。

５ｍｇのＭＰＤ用量を参加者６に投与した。４０分後、歩行に顕著な改善があった。５ｍｇのＭＰＤ／日のレジメンを処方し、１年間続け、その時点で、用量を５ｍｇのＭＰＤ／１日２回、朝食後１回及び昼食後１回まで増加させた。その後の診察／検査における参加者６の観察事項を図６〜９に記載し、参加者６がＭＰＤをやめてから２４時間観察した。

前記治療の過程で、遺伝子の精密検査が処方された。参加者６は多形異型接合体遺伝子欠陥、すなわち変異体ＭＥＣＰ２遺伝子を有することが確認された。結果として、レット症候群にかかっていると診断された。参加者６は運動失行があることが観察された。レット症候群と一致する、一定した非特異的手もみ運動を示した。

レット症候群（ＲＳ）は、ほぼ女児だけがかかる神経発生疾患である。レット症候群のほぼすべての症例において、メチルＣｐＧ結合タンパク質２、又はＭＥＣＰ２遺伝子に突然変異がある。症状は初期では見落とされがちである。症候群が進行するにつれ、子どもは四肢及び歩行障害で痙攣があり、子どもは自身の手を意図的に使用できず、恒常的に手を洗うか又は非特異的手もみ運動によって特徴づけられる。後期段階では、失行、そして特に発話失行が起こる。レット症候群の治療法は知られておらず、ＮＩＨのアメリカ国立神経疾患脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）“Rett Syndrome Fact Sheet,” NINDS Pub. Nov. 2002、２０１５年２月２３日更新で報告されているように、平均余命はせいぜい約４０歳である。

特に図７〜９を参照すると、２年の期間にわたるＭＰＤレジメンにおいて参加者６について歩行の改善が示される。参加者６は運動の計画及び実行において引き続き改善を示し、特に内向きの足首関節及びトーダウンの障害の除去を示した。２０１３年１０月１７日以前に、参加者６は６０秒で２５フィート（７．６２メートル）しか歩くことができなかったが、２０１５年５月２２日までに、参加者６は６０秒で６６フィート（２０．１１６８メートル）歩くことができた。これらの改善は運動失行の軽減と歩く際の非特異的手もみ運動の除去に起因した。

図２及び図７〜９で示されるように、治療のＭＰＤコースの結果、レベル数３からレベル数１までのＧＭＦＣＳ改善が起こり、本質的にははさみ状歩行の完全な軽減及び手もみ運動の本質的に完全な軽減が起こった。発話言語等価性（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）は、治療効率又は発語失行の軽減の過程で劇的に改善された。

参加者６の例は、特にレット症候群に続発する非特異的手もみ運動及び発話失行を含む四肢障害に対する医薬的な治療を示す。

参加者７

参加者７は２００４年生まれの女性である。初回調査は、参加者７Ａが年齢約３歳４か月の時であった。参加者７は発話しなかった。参加者７は両側足首関節クローヌス、両側バビンスキー及び痙攣性両麻痺（ｄｉｐｌｉｇｅａ）と診断された。参加者７は車椅子に乗っていた。ＭＲＩにより、脳性麻痺と一致する脳損傷が明らかになった。

二回目の調査は参加者７が年齢４歳半の時であった。参加者７は車椅子に乗ったままである。参加者７は車椅子に座ったまま、自身の脚を動かすことができたが連続的ではなかった。参加者７は下肢装具をつけている。

三回目の検査で、参加者７は引き続き下肢装具を装着しているので、順調に治ってはいないと判断された。

四回目の検査は三回目の検査の約３年後であった。参加者７は約８歳である。四回目の検査の１か月前、参加者７は５ｍｇのＭＰＤ／日を処方された。四回目の検査で、５ｍｇのＭＰＤを投与した。参加者７は、補助付きで、車椅子から降りることができ、若干より適切な姿勢をとった。朝夕５ｍｇのＭＰＤのレジメンが処方された。

五回目の検査は四回目の検査の約一か月後であった。母親及び介護者によって、参加者７は先月よりも多く話すことが報告された。参加者７は車椅子で自身の足を動かすのにさらなる改善を示した。装具は依然として装着している。

６回目の調査は、５回目の調査の１か月後である。参加者７はより多く発話する。装具は装着したままである。

その後、二年半あけ、その間、さらなる検査も本発明の介入に従った薬剤投与も行わなかった。検査は二年半後に再開した。

１１回目の検査で、装具を装着したままであり、二年半の間中、基本的に装着していたようである。長期使用の結果として彼女の脚には装具の跡があった。参加者７の脚は弱くなっていた。参加者７の座りがちなライフスタイルが今度は、車椅子から降りて歩行器で歩こうと試みる際の痛みの悪化又は激化を引き起こした。

その後の診察の過程で（１２回目及び１３回目の検査）、約１か月の期間中、参加者７は５ｍｇのＰＤ、次いで１１回目の検査の２週間後、５ｍｇのフォカリン（登録商標）の一日投与レジメンを受け、装具を永久的に外すことに同意した。その２週間後、参加者７がもはやＭＰＤを２４時間受けなかった時に、参加者７Ａはより容易に車椅子から立ち上がり、より容易に歩くことができ、そして歩行器を用いて曲がることができることを示した。彼女は足をもっと持ち上げることができ、躓きにくかった。

図１０は、第１１回目（２０１５年４月１７日）、１２回目（２０１５年５月１日）、及び１３回目（２０１５年５月２２日）の検査の間、参加者が車椅子から立ち上がって歩行器へ行く際に支援なしで費やす時間（秒）を示す。

特に図１０及び１１を参照して、参加者７は、２０１５年５月１１日の診察／検査から２０１５年５月２２日の診察／検査までの期間で５ｍｇ／日のフォカリン（登録商標）のレジメンを開始した。図１０及び１１は、約３週間の期間にわたってフォカリン（登録商標）レジメンでの劇的な改善を示す。

参加者７の例は、ＭＰＤ及び特にフォカリンの持続レジメンで、下肢装具を外して、障害が有意に軽減され、特に車椅子から出て、躓くことなく歩行器で使用できたことを示す。

参加者７はしたがって、図２に示すようにレベル５ＧＦＭＣＳからレベル３ＧＦＭＣＳまで改善された。概してＧＦＭＣＳレベル５の子どもは改善されないでＧＦＭＣＳレベル５にとどまるので、これは驚くべき予想外の結果である。

参加者８

参加者８は、原発性進行性多発性硬化症（ＭＳ）と診断された３９歳の男性である。

参加者８は、長い間、歩行、特に階段の昇降、さらに詳細には階段を下りるのが困難であった。

参加者８は、長年、イムラン、バクロフェン、並びに注射後の痛みのために局所コルチゾンを含む様々な薬剤を処方されていた。

初回検査時に、本発明の介入にしたがって、参加者８はPlegridy（登録商標）（ペグインターフェロンβ−１ａ）の注射を二週間おきに受けた。

本発明の介入にしたがって、初期検査により、対象は２０／２００右目を有し、法律上は右目が見えないことが明らかになった。しかしながら、目はあらゆる方向に等しく対称的に動いた。対象の反射は、左アキレス腱反射がないことを除いて、どこでも２＋であった。足首関節クローヌスはなかった。バランスをとるのが困難であった。わずかにがに股の小脳性歩行であった。参加者８は曲がること、階段を歩くこと、特に階段を降りることが困難であった。対象は脚の痙攣を訴えた。対象は、鉛筆又は道具をつかんでいることができないという希少エピソードを報告した。

ＭＲＩにより、右前頭葉及び視神経を含む右頭頂及びパラフェルシン（ｐａｒａｆａｌｃｉｎｅ）病変が明らかになった。

参加者８はすべての薬剤をやめ、５ｍｇのジェネリックフォカリンの毎日投薬レジメンを処方された。ジェネリックフォカリンレジメンの１か月後、対象を検査した。

参加者８はもはや足首関節に痛みはないと報告した。彼は、速度を速めて階段を昇降していると報告した。彼の歩幅は増加した。そして彼は、平坦面上及び階段でためらわずに曲がる。

本発明の介入前に、参加者８は特定の階段を昇降するのに１５．４秒かかった。本発明の介入後、参加者８は１２．０秒間で階段を上下に横切った（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅｄ）。本発明の介入前に、参加者８は階段を昇降するのに７．０秒を要した。本発明の介入後、参加者８は階段の昇降に４．０秒しか必要としなかった。

本発明は二つの薬剤、つまり、ある特定の疾病又は疾患を有効に治療するが、有害な副作用、すなわち歩行異常又は障害を有する第一薬剤と、歩行又は発話障害を軽減する第二薬剤、すなわち気分高揚又は抗鬱特性を有する精神刺激薬、特にメチルフェニデートとの組み合わせを想定する。第一薬剤は、典型的には抗がん薬又は抗痙攣薬である。

オキスカルバゼピン（Trileptal.RTM.）を含む抗痙攣薬並びにサリドマイド、サリドマイドアナログ及びAbraxane.RTM.を含むがん治療薬は有害な副作用を有し、顕著な割合の歩行異常又は障害及びはるかに低い割合の発話障害に至ることが広く報告されている。抗ガン薬誘発性末梢神経毒性は主に感覚性である。足部及び脚部における感覚消失は、次に感覚性運動失調及び歩行異常又は障害を引き起こし得る。本発明の薬剤介入を抗痙攣薬又は抗がん薬と組み合わせるか又は同時投与することは本発明の想定内である。

特に好適な本発明に従う精神刺激薬としては、例として、参照により本明細書中で援用される、２０１２年５月１７日に出願された係属出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３８３１２号明細書、及び２０１３年１０月１６日に出願された米国特許出願第１４／１１２，０６５号明細書で議論されているようなメチルフェニデート、モダフィニル、アルモダフィムル（ａｒｍｏｄａｆｉｍｌ）及びデキストロ−メチルフェニデートを含むノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）が挙げられる。持続放出、制御放出及び即時放出形態メチルフェニデートが有用な精神刺激薬として想定される。即時放出性メチルフェニデートは好ましい精神刺激薬である。

好ましい精神刺激薬としてはさらに、低級アルキルフェニデート、例えばSchweri et al., [³H] Threo-(±)-Methylphenidate Binding to 3,4-Dihydroxyphenylamine Uptake Sites in Corpus Striatum: Correlation with the Stimulant Properties of Ritalinic Acid Esters, J. of Neurochemistry, vol. 45, no. 4, pp. 1062-70, (1985)、及びPortoghese et al, Relative Hvdrolvtic Rates of Certain Alkyl (b) dl-α-(2-Piperidl)-phenylacetrates, J. Pharmaceutical Science, vol. 50, no. 6, pp. 494-51、及び２００３年３月４日に発行されたZeitlin, et al.の米国特許第６，５２８，５３０号で開示されているものが挙げられる。好ましい精神刺激薬としてはさらに、非線状低級アルキルフェニデート、すなわちイソプロピル、イソブチル、ｄ−イソプロピル、ｄ−イソブチル、ｄ−スレオ−イソプロピル、ｄ−スレオ、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。

その全体を参照により本明細書に援用される、１９５０年５月１６日に発行されたHartmann et alの米国特許第２，５０７，６３１号、１９６０年１０月２５日に発行されたRometschの米国特許第２，１５７，８８０号、及び１９９９年６月１日に発行されたZeitlin et alの米国特許第５，９０８，８５０号で開示されるように、アルキルフェニデート、ラセミ混合物及び単離された個々の異性体は、当該技術分野で公知である。アルキルフェニデートは商業的に入手可能であり、例えば具体例として、デキストロ−スレオ−メチルフェニデート（フォカリン（登録商標））及びイソプロピルフェニデートが挙げられる。

いかなる理論又は機序によっても拘束されることを望まないが、非線状低級アルキルフェニデートは不当なエステル化を妨害し、これは次に有害な副作用、特に子どもにおいて有害な副作用を引き起こすと考えられる。

子どもにおける多動性、特にＡＤＤ及びＡＤＨＤの治療に関連する技術分野において、メチルフェニデートを投与する実施が確立されている。２００６年９月１９に発行されたGlatt et alの米国特許第６，１２１，２６１号；及びCreager et al., Journal of Speech and Hearing Research, 623-628 (1967)で開示されているように、心理社会的行動障害、例えば注意の欠如及び言葉の退行（ｖｅｒｂａｌ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）はメチルフェニデートの投与によって改善される。メチルフェニデートを行動心理学的及び神経心理学的障害を患っている子どもに毎日投与する。行動の改善は長続きせず、メチルフェニデートの投与後、せいぜい数時間しか持続しない。そのような一日投与量が維持されなければ、対象は注意欠陥及び多動性が戻る。

一つのさらなる最も好ましいメチルフェニデートは、その全体を参照により本明細書に援用される、２０１３年１月３日に公開されたMetha et al.の米国特許出願公開第２０１３／０００４５７１（Ａ１）号で開示されているような水性懸濁液中の持続放出性粉末である。水性懸濁液は特に小児性脳性麻痺の子どもたちに投与される。

４．５．６．７−テトラヒドロイソキサゾロル（５，４−ｃ）ピリジン−３−オール（ＴＨＩＰ）としても知られるGaboxadol（登録商標）、及びそのアナログは、アンジェルマン症候群及び脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）を治療することが想定される。本発明は、精神刺激薬、特に例えばメチルフェニデートを、ＴＨＩＰ又はＴＨＩＰのアナログと組み合わせて、ＡＳ又はＴＨＩＰレジメンの結果として続発する障害である発話、歩行又は四肢障害を治療することを想定する。

サリドマイド及びそのアナログは、多発性硬化症（ＭＳ）を治療することが想定される。本発明は、精神刺激薬、特にメチルフェニデートを、サリドマイド又はアナログと組み合わせて、ＭＳ又はサリドマイドレジメンの結果として続発する障害である発話、歩行及び四肢障害を治療することを想定する。

上述の実施例は、続発する発話、歩行及び四肢障害を有する前頭前皮質プロセシング疾病又は疾患について実証するものである。

前頭前皮質プロセシング疾患に続発する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬を含み、
それによって、歩行又は四肢障害が軽減される、前記薬剤介入。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、対象が子どもである。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、疾患は遺伝的に獲得される。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、疾患は遺伝的に、子宮中、出生時又は乳児期に獲得され、障害は対象において後に現れる。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、疾患は多発性硬化症（ＭＳ）を含む。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、前記疾患はレット症候群（ＲＳ）を含む。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、前記疾患はアンジェルマン症候群（ＡＳ）を含む。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、前記精神刺激薬はメチルフェニデートを含む。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、前記精神刺激薬はデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１２９]に記載の薬剤介入であって、前記精神刺激薬はデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

多発性硬化症に続発する発話、歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる発話、歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬を含み、
それによって、歩行又は四肢障害が軽減される、前記薬剤介入。

段落[０１３８]に記載の薬剤介入であって、前記精神刺激薬はメチルフェニデートを含む。

段落[０１３８]に記載の薬剤介入であって、前記精神刺激薬はデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１３８]に記載の薬剤介入であって、前記メチルフェニデートは非線状低級アルキルフェニデートを含む。

段落[０１３８]に記載の薬剤介入であって、非線状低級アルキルフェニデートはイソプロピルフェニデートを含む。

多発性硬化症に続発する歩行又は四肢障害の治療を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害を治療するための方法であって、前記方法は、
気分変化又は抗鬱作用を有する精神刺激薬の治療上有効な量を対象に投与することを含み、
それによって、障害が軽減される、前記方法。

段落[０１４４]に記載の方法であって、精神刺激薬はＮＤＲＩを含む。

段落[０１４４]に記載の方法であって、精神刺激薬はメチルフェニデートを含む。

段落[０１４４]に記載の方法であって、メチルフェニデートはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

前頭前皮質プロセシング疾患に続発する発話、歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる発話、歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
治療上有効な量のメチルフェニデートを含み、
それによって、障害が軽減される、前記薬剤介入。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、疾患は脳性麻痺（ＣＰ）及び多発性硬化症（ＭＳ）、アンジェルマン症候群（ＡＳ）及びレット症候群（ＲＳ）から選択される一つを含む。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、疾患は遺伝的に獲得されるか又は子宮中で獲得され、脳性麻痺、アンジェルマン症候群（ＡＳ）及びレット症候群（ＲＳ）の一つを含む。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、対象は疾患と一致する脳病変（brain lesions consistent with the disorder）を有する。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートはデキストロ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、デキストロ−メチルフェニデートはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートはデキストロ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、デキストロ−メチルフェニデートはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、対象は疾患と一致する脳病変を有する。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる。

段落[０１４８]に記載の薬剤介入であって、対象は非特異的手もみ運動又は非特異的腕の羽ばたき運動を含む四肢障害を有する。

疾病又は疾患を治療するための医薬レジメンと組み合わせて発話、歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
メチルフェニデートを含み、
それによって、障害が軽減される、前記薬剤介入。

段落[０１５９]に記載の薬剤介入であって、前記メチルフェニデートはデキストロ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１５９]に記載の薬剤介入であって、医薬レジメンはＴＨＩＰ又はＴＨＩＰのアナログを含む。

段落[０１５９]に記載の薬剤介入であって、医薬レジメンはサリドマイド又はサリドマイドのアナログを含む。

段落[０１５９]に記載の薬剤介入であって、前記疾病又は疾患は前頭前皮質プロセシング疾患を含む。

前頭前皮質プロセシング疾患の治療を必要とする対象において、前頭前皮質プロセシング疾患を治療する第一薬剤介入であって、前記疾患は遺伝的に獲得され、疾患に続発する歩行又は四肢障害がある、第一薬剤介入と、
障害を治療する第二薬剤介入との組み合わせであって、
それによって、疾患を治療しつつ障害が軽減される。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、障害が小児期で現れる。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、疾患がレット症候群（ＲＳ）を含み、歩行又は四肢障害が非特異的手もみ運動を含み、第二薬剤介入がメチルフェニデートを含む。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、疾患が多発性硬化症を含み、第二薬剤介入がメチルフェニデートを含む。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、疾患がアンジェルマン症候群（ＡＳ）を含み、歩行又は四肢障害が非特異的腕の羽ばたき運動を含み、第二薬剤介入がメチルフェニデートを含む。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、障害が歩行障害を含み、デキストロ−スレオ−メチルフェニデートがもはや対象において有効に存在しない場合でも歩行障害の軽減が持続する。

段落[０１６５]に記載の組み合わせであって、メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる。

段落[０１６５]に記載の組み合わせであって、疾患は遺伝的に獲得され、アンジェルマン症候群（ＡＳ）又はレット症候群（ＲＳ）を含む。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、障害が、非特異的手もみ運動又は非特異的腕の羽ばたき運動を含む。

段落[０１６４]に記載の組み合わせであって、メチルフェニデートはデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

ＴＨＩＰ又はＴＨＩＰのアナログと、
気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬との組み合わせ。

段落[０１７５]に記載の組み合わせであって、精神刺激薬がメチルフェニデートを含む。

段落[０１７５]に記載の組み合わせであって、メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

サリドマイド又はサリドマイドのアナログと、
気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬との組み合わせ。

段落[０１７８]に記載の組み合わせであって、精神刺激薬がメチルフェニデートを含む。

段落[０１７８]に記載の組み合わせであって、メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

抗痙攣薬レジメンに起因する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする子どもにおける、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、治療上有効な量のデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる薬剤を含み、歩行又は四肢障害が軽減され、そしてデキストロ−スレオ−メチルフェニデートが子どもにおいてもはや有効に存在しない場合でも軽減が存続する。

抗痙攣薬レジメンに起因する歩行又は四肢障害の治療を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害の治療をするための薬剤であって、前記薬剤は治療上有効な量のメチルフェニデートを含み、それによって歩行又は四肢障害が軽減される。

段落[０１８２]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、前記メチルフェニデートがデキストロ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１８１]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、前記メチルフェニデートがメチルフェニデートのアナログを含む。

段落[０１８４]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、メチルフェニデートの前記アナログが非線状低級アルキルフェニデートを含む。

段落[０１８２]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、前記メチルフェニデートがメチルフェニデートのアナログから本質的になる。

段落[０１８６]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、メチルフェニデートの前記アナログが非線状低級アルキルフェニデートを含む。

段落[０１８７]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、前記非線状低級アルキルフェニデートがイソプロピルフェニデートを含む。

段落[０１８２]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、歩行又は四肢障害が子どもにおけるものである。

段落[０１８２]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、治療が歩行を改善する効果があり、その歩行の改善は、メチルフェニデートがもはや有効に存在しない場合も持続する。

段落[０１８２]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、メチルフェニデートが本質的にデキストロ−スレオ−メチルフェニデートからなる。

段落[０１８２]に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤であって、対象が子どもである。

遺伝的又は子宮中で獲得された神経性疾病又は疾患に続発する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記介入はＮＤＲＩを含み、障害は軽減され、疾病又は疾患は持続し、ＮＤＲＩがもはや有効に存在しない場合でも障害の軽減が持続する。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、歩行障害が痙攣性両麻痺を含む。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、痙攣性両麻痺がトー・トゥ・ヒール歩行を含み、薬剤介入後はヒール・トゥ・トー歩行がトー・トゥ・ヒール歩行よりも多くなる。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、ＮＤＲＩがもはや有効に存在しない場合も持続してヒール・トゥ・トー歩行のほうが多い。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、疾病又は疾患が脳性麻痺を含む。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、疾病又は疾患がレット症候群を含む。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、対象が子どもである。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、ＮＤＲＩがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

段落[０１９３]に記載の薬剤介入であって、疾病又は疾患がレット症候群を含み、障害が、非特異的手もみ運動を含む四肢障害を含む。

脳性麻痺に続発する歩行障害の治療を必要とする子どもにおける、かかる歩行障害を治療するための薬剤介入であって、前記薬剤介入が
メチルフェニデートを含み、
それによって、歩行障害が減少し、
歩行障害の軽減は、メチルフェニデートがもはや子どもにおいて有効に存在しない場合も持続する。

段落[０２０２]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

段落[０２０２]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートがメチルフェニデートのアナログを含む。

段落[０２０４]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートアナログが非線状低級アルキルフェニデートを含む。

段落[０２０５]に記載の薬剤介入であって、非線状低級アルキルフェニデートがイソプロピルフェニデートを含む。

段落[０２０２]に記載の薬剤介入であって、薬剤介入の投与後のＧＭＦＣＳレベル数が、介入前よりも少なくとも１レベル数少ない。

段落[０２０２]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートが本質的にデキストロ−スレオ−メチルフェニデートからなる。

段落[０２０７]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートが本質的にデキストロ−スレオ−メチルフェニデートからなる。

脳性麻痺に続発する歩行障害の治療を必要とする子どもにおける、かかる歩行障害を治療するための薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
メチルフェニデートを含み、
歩行障害は軽減され、歩行障害の軽減が、介入前よりも少なくとも１レベル数少ないＧＭＦＣＳレベルで持続する。

段落[０２１０]に記載の薬剤介入であって、メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む。

本発明を、そのある特定の実施形態を参照して記載し図示してきたが、当業者であれば、手順及びプロトコルの様々な適合、変化、修正、置換、削除、又は追加を、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなすことができると理解してよい。例えば、本明細書中で記載した特定の投与量以外の有効な投与量は、上述した本発明の化合物で適応症のいずれかについて治療される対象の反応性の変動の結果として適用できる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物又は薬剤的担体が存在するか否か、並びに採用された処方及び投与様式の種類に従うか又は依存して変わる可能性があり、そのような予想される結果の変動又は相違は、本発明の目的及び実施にしたがって想定される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって規定され、したがってそのような特許請求の範囲は妥当であるほど広いことが意図される。

Claims (83)

1. 前頭前皮質プロセシング疾患に続発する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
   気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬を含み、
   それによって前記歩行又は四肢障害が軽減される、前記薬剤介入。
2. 前記対象が子どもである、請求項１に記載の薬剤介入。
3. 前記疾患は遺伝的に獲得される、請求項１に記載の薬剤介入。
4. 前記疾患は遺伝的に、子宮内、誕生時又は乳児期に獲得され、前記障害は前記対象において後に現れる、請求項１に記載の薬剤介入。
5. 前記疾患が多発性硬化症（ＭＳ）を含む、請求項１に記載の薬剤介入。
6. 前記疾患がレット症候群（ＲＳ）を含む、請求項１に記載の薬剤介入。
7. 前記疾患がアンジェルマン症候群（ＡＳ）を含む、請求項１に記載の薬剤介入。
8. 前記精神刺激薬がメチルフェニデートを含む、請求項１に記載の薬剤介入。
9. 前記精神刺激薬がデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項１に記載の薬剤介入。
10. 前記精神刺激薬がデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項３に記載の薬剤介入。
11. 多発性硬化症に続発する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
    気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬を含み、
    それによって、前記歩行又は四肢障害が軽減される、前記薬剤介入。
12. 前記精神刺激薬がメチルフェニデートを含む、請求項１１に記載の薬剤介入。
13. 前記精神刺激薬がデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項１２に記載の薬剤介入。
14. 前記メチルフェニデートが非線状低級アルキルフェニデートを含む、請求項１２に記載の薬剤介入。
15. 前記非線状低級アルキルフェニデートがイソプロピルフェニデートを含む、請求項１４に記載の薬剤介入。
16. 多発性硬化症に続発する歩行又は四肢障害の治療を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害を治療するための方法であって、前記方法は、
    前記対象に対して気分変化又は抗鬱作用を有する精神刺激薬の治療上有効な量を投与することを含み、
    それによって前記障害が軽減される、前記方法。
17. 前記精神刺激薬がＮＤＲＩを含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記精神刺激薬がメチルフェニデートを含む、請求項１６に記載の方法。
19. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項１６に記載の方法。
20. 前頭前皮質プロセシング疾患に続発する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
    治療上有効な量のメチルフェニデートを含み、
    それによって前記障害が軽減される、前記薬剤介入。
21. 前記疾患が、脳性麻痺（ＣＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アンジェルマン症候群（ＡＳ）、及びレット症候群（ＲＳ）から選択される一つを含む、請求項２０に記載の薬剤介入。
22. 前記疾患は遺伝的に獲得されるか又は子宮内で獲得され、脳性麻痺（ＣＰ）、アンジェルマン症候群（ＡＳ）、及びレット症候群（ＲＳ）のうちの一つを含む、請求項２０に記載の薬剤介入。
23. 前記対象が前記疾患と一致する脳病変を有する、請求項２２に記載の薬剤介入。
24. 前記メチルフェニデートがデキストロ−メチルフェニデートを含む、請求項２０に記載の薬剤介入。
25. 前記デキストロ−メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項２４に記載の薬剤介入。
26. 前記メチルフェニデートがデキストロ−メチルフェニデートを含む、請求項２２に記載の薬剤介入。
27. 前記デキストロ−メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項２６に記載の薬剤介入。
28. 前記対象が前記疾患と一致する脳病変を有する、請求項２７に記載の薬剤介入。
29. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる、請求項２８に記載の薬剤介入。
30. 前記対象が、非特異的手もみ運動又は非特異的腕の羽ばたき運動を含む四肢障害を有する、請求項２０に記載の薬剤介入。
31. 疾病又は疾患を治療するための医薬レジメンと組み合わせて歩行又は四肢障害を治療するための薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
    メチルフェニデートを含み、
    それによって前記障害が軽減される、前記薬剤介入。
32. 前記メチルフェニデートがデキストロ−メチルフェニデートを含む、請求項３１に記載の薬剤介入。
33. 前記医薬レジメンがＴＨＩＰ又はＴＨＩＰのアナログを含む、請求項３１に記載の薬剤介入。
34. 前記医薬レジメンがサリドマイド又はサリドマイドのアナログを含む、請求項３１に記載の薬剤介入。
35. 前記疾病又は疾患が前頭前皮質プロセシング疾患を含む、請求項３１に記載の薬剤介入。
36. 前頭前皮質プロセシング疾患の治療を必要とする対象において、前頭前皮質プロセシング疾患を治療する第一薬剤介入であって、前記疾患は遺伝的に獲得され、前記疾患に続発する歩行又は四肢障害がある、前記第一薬剤介入と、
    前記障害を治療する第二薬剤介入との組み合わせであって、
    それによって、前記疾患を治療しつつ前記障害が軽減される、前記組み合わせ。
37. 前記障害が小児期に現れる、請求項３６に記載の組み合わせ。
38. 前記疾患がレット症候群（ＲＳ）を含み、前記障害が非特異的手もみ運動を含み、前記第二薬剤介入がメチルフェニデートを含む、請求項３６に記載の組み合わせ。
39. 前記疾患が多発性硬化症を含み、前記第二薬剤介入がメチルフェニデートを含む、請求項３６に記載の組み合わせ。
40. 前記疾患がアンジェルマン症候群（ＡＳ）を含み、前記障害が非特異的腕の羽ばたき運動を含み、前記第二薬剤介入がメチルフェニデートを含む、請求項３６に記載の組み合わせ。
41. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項３９に記載の組み合わせ。
42. 前記障害が歩行障害を含み、前記歩行障害における前記軽減は、前記デキストロ−スレオ−メチルフェニデートがもはや前記対象において有効に存在しない場合でも持続する、請求項４１に記載の組み合わせ。
43. 前記メチルフェニデートが、デキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる、請求項３９に記載の組み合わせ。
44. 前記疾患は遺伝的に獲得されたものであり、アンジェルマン症候群（ＡＳ）又はレット症候群（ＲＳ）を含む、請求項３６に記載の組み合わせ。
45. 前記障害が非特異的手もみ運動又は非特異的腕の羽ばたき運動を含む、請求項４４に記載の組み合わせ。
46. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項４５に記載の組み合わせ。
47. ＴＨＩＰ又はＴＨＩＰのアナログと、
    気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬との組み合わせ。
48. 前記精神刺激薬がメチルフェニデートを含む、請求項４７に記載の組み合わせ。
49. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項４８に記載の組み合わせ。
50. サリドマイド又はサリドマイドのアナログと、
    気分高揚特性又は抗鬱作用を有する精神刺激薬との組み合わせ。
51. 前記精神刺激薬がメチルフェニデートを含む、請求項５０に記載の組み合わせ。
52. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項５１に記載の組み合わせ。
53. 抗痙攣薬レジメンに起因する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする子どもにおける、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記薬剤介入は、治療上有効な量のデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる薬剤を含み、前記歩行又は四肢障害が軽減され、前記軽減は、前記デキストロ−スレオ−メチルフェニデートが前記子どもにおいてもはや効果的に存在しなくなっても持続する、前記薬剤介入。
54. 抗痙攣薬レジメンに起因する歩行又は四肢障害の治療を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害の治療をするための薬剤であって、前記薬剤が治療上有効な量のメチルフェニデートを含み、それによって前記歩行又は四肢障害が軽減される、前記薬剤。
55. 前記メチルフェニデートがデキストロ−メチルフェニデートを含む、請求項５４に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
56. 前記メチルフェニデートがメチルフェニデートのアナログを含む、請求項５４に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
57. 前記メチルフェニデートのアナログが非線状低級アルキルフェニデートを含む、請求項５６に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
58. 前記メチルフェニデートがメチルフェニデートのアナログから本質的になる、請求項５４に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
59. 前記メチルフェニデートのアナログが非線状低級アルキルフェニデートを含む、請求項５８に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
60. 前記非線状低級アルキルフェニデートがイソプロピルフェニデートを含む、請求項５９に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
61. 前記歩行又は四肢障害が子どもにおけるものである、請求項５４に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
62. 前記治療が歩行を改善する効果があり、前記歩行の改善は、前記メチルフェニデートがもはや効果的に存在しない場合も持続する、請求項５４に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
63. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる、請求項５４に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
64. 前記対象が子どもである、請求項６３に記載の歩行又は四肢障害用の薬剤。
65. 遺伝的又は子宮中で獲得された神経性疾病又は疾患に続発する歩行又は四肢障害に対する薬剤介入を必要とする対象における、かかる歩行又は四肢障害に対する薬剤介入であって、前記介入がＮＤＲＩを含み、前記障害が軽減され、前記疾病又は疾患が持続し、前記ＮＤＲＩがもはや有効に存在しない場合も前記障害における軽減が持続する、前記薬剤介入。
66. 前記歩行障害が痙攣性両麻痺を含む、請求項６５に記載の薬剤介入。
67. 痙攣性両麻痺がトー・トゥ・ヒール歩行を含み、前記薬剤介入後はヒール・トゥ・トー歩行がトー・トゥ・ヒール歩行よりも多くなる、請求項６６に記載の薬剤介入。
68. 前記ＮＤＲＩがもはや有効に存在しない場合も持続してヒール・トゥ・トー歩行のほうがより多い、請求項６７に記載の薬剤介入。
69. 前記疾病又は疾患が脳性麻痺を含む、請求項６５に記載の薬剤介入。
70. 前記疾病又は疾患がレット症候群を含む、請求項６５に記載の薬剤介入。
71. 前記対象が子どもである、請求項６５に記載の薬剤介入。
72. 前記ＮＤＲＩがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項６５に記載の薬剤介入。
73. 前記疾病又は疾患がレット症候群を含み、前記障害が非特異的手もみ運動を含む四肢障害を含む、請求項６５に記載の薬剤介入。
74. 脳性麻痺に続発する歩行障害の治療を必要とする子どもにおける、かかる歩行障害を治療するための薬剤介入であって、前記薬剤介入は
    メチルフェニデートを含み、
    それによって前記歩行障害が軽減され、
    そして前記メチルフェニデートがもはや前記子どもにおいて有効に存在しない場合も前記歩行障害の軽減が持続する、前記薬剤介入。
75. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項７４に記載の薬剤介入。
76. 前記メチルフェニデートがメチルフェニデートのアナログを含む、請求項７４に記載の薬剤介入。
77. 前記メチルフェニデートのアナログが、非線状低級アルキルフェニデートを含む、請求項７６に記載の薬剤介入。
78. 前記非線状低級アルキルフェニデートがイソプロピルフェニデートを含む、請求項７７に記載の薬剤介入。
79. 前記薬剤介入を施した後のＧＭＦＣＳレベル数が、前記介入前よりも少なくとも１レベル数低い、請求項７４に記載の薬剤介入。
80. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる、請求項７４に記載の薬剤介入。
81. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートから本質的になる、請求項７９に記載の薬剤介入。
82. 脳性麻痺に続発する歩行障害の治療を必要とする子どもにおける、かかる歩行障害を治療するための薬剤介入であって、前記薬剤介入は、
    メチルフェニデートを含み、
    前記歩行障害が軽減され、そして歩行障害の軽減が前記介入の前よりも少なくとも１レベル数低いＧＭＦＣＳレベル数で持続する、前記薬剤介入。
83. 前記メチルフェニデートがデキストロ−スレオ−メチルフェニデートを含む、請求項８２に記載の薬剤介入。

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