KR20130016127A - 외상성 뇌손상의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 외상성 뇌손상, 뇌진탕, 및/또는 신경계 손상을 치료하는 방법으로서, 외상성 뇌손상, 뇌진탕, 및/또는 신경계 손상으로 진단되는 개체를 제공하는 단계; 및 에리트로포이에틴을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

Description

외상성 뇌손상의 치료 {Treatment of traumatic brain injury}

본 발명은 전반적으로 외상성 뇌손상, 뇌진탕, 및 뇌, 두/경부 및/또는 신경계 손상을 포함하는 기타 상태의 치료에 관한 것이다.

후천적 뇌손상의 형태인 외상성 뇌손상 (Tranumatic brain injury, TBI)은, 갑작스러운 외상으로 뇌가 손상을 입을 때 발생한다. TBI는 머리가 물체에 갑작스럽고 격렬하게 부딪히거나, 물체가 두개골을 뚫고 뇌조직으로 들어갈 때 발생할 수 있다. TBI의 증상은 뇌에 대한 손상의 정도에 따라, 경도 (mild), 중등도 (moderate), 또는 중증 (severe)일 수 있다. 경도 TBI를 갖는 사람은 의식을 유지할 수 있거나, 수 초 또는 수 분 동안 의식의 상실을 경험할 수 있다. 경도 TBI의 다른 증상은 두통, 혼돈, 현기증 (lightheadedness), 어지러움 (dizziness), 흐릿한 시야 또는 눈의 피로, 귀 울림, 쓴 맛 (bad taste in the mouth), 피로 또는 졸음증, 수면 패턴의 변화, 행동 또는 기분 변화, 및 기억, 집중, 주의, 또는 사고의 곤란을 포함한다. 중등도 또는 중증 TBI를 갖는 사람은 이와 동일한 증상을 나타낼 수 있다. 또한 악화되거나 사라지지 않는 두통, 반복된 구토 또는 오심, 경련 또는 발작, 잠에서 깨어날 수 없음, 한쪽 또는 양쪽 동공의 확장, 불명료 언어, 사지의 약화 또는 마비, 조정의 상실, 및 증가된 혼돈, 안절부절, 또는 초조함을 가질 수 있다.

역사적으로, 외상에 의해 야기된 초기 뇌 손상을 회복 또는 치료하기 위한 방법은 거의 없었다. 그래서 의료진은 통상적으로 TBI를 갖는 개인을 안정화시키기 위해 노력하고 추가적 손상을 예방하는데 초점을 맞추었다. 주된 방법은 뇌 및 신체의 나머지 부분에 적절한 산소 공급을 보충하고, 적절한 혈류량을 유지하고 혈압을 조절하는 것이었다.

영상 진단법(imaging test)은 TBI 환자의 진단 및 예후를 결정하는 데 도움이 된다. 경도 내지 중등도 손상을 갖는 환자는 골절 또는 척추 불안정성을 체크하기 위해 두개골 및 경부 방사선 검사 (X-ray)를 받을 수 있다. 중등도 내지 중증의 경우에는, 영상 진단법은 종종 컴퓨터 단층촬영 (computed tomography, CT) 스캔이다.

중증 두부-손상 (head-injured) 환자의 약 절반은 혈종(파열된 혈관) 또는 타박상(멍든 뇌조직)을 제거하거나 치료하기 위해 수술을 필요로 한다. TBI로부터 초래된 장애는 손상의 중증도, 손상의 위치, 및 개인의 나이와 전신 건강에 따라 달라질 수 있다. 일부 공통된 장애는 인지장애(사고, 기억, 및 추론), 감각 처리 장애(시각, 청각, 촉각, 미각, 및 후각), 의사소통장애(표현 및 이해), 및 행동 또는 정신 건강장애(우울증, 불안, 인격 변환, 공격, 행동화 (acting out) 및 사회적 부적합)를 포함한다. 보다 심각한 두부 손상은 혼미, 개인이 날카로운 통증과 같은 강한 자극에 의해 잠시 흥분될 수 있는, 무반응 상태; 개인이 완전히 무의식, 무반응, 무지각 (unaware), 및 무각성 (unarousable)인 상태인, 혼수 (coma); 개인이 무의식 상태이고 그의 또는 그녀의 환경을 지각하지 못하나, 계속해서 수면-기상 주기 및 각성 (alertness)의 기간을 갖게 되는, 식물 상태; 및 개인이 한 달 이상 식물 상태에 머무르는, 지속 식물 상태 (persistent vegetative state, PVS)를 야기할 수 있다.

중등도 내지 중증 손상 환자는, 물리 치료, 작업 요법, 언어 치료, 물리 요법 (physiatry) (물료 의학), 심리학/정신의학, 및 사회적 지지의 영역 내에서 개인 맞춤 치료 프로그램을 포함하는 재활을 종종 받는다. 중요함에도 불구하고, 전통적인 재활 치료는 전형적으로, 상대적으로 더딘 개선을 가져온다.

그러므로, TBI를 갖는 개인에 있어서 재활의 속도 및 정도를 개선시킬 수 있는 보다 효과적인 의학적 치료에 대한 필요성이 기술 분야에 있다.

본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은 그 전체가 완전히 개시되어 있는 것과 같이 참조에 의해 포함된다. 다르게 정의되지 않는다면, 본 명세서에서 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에게 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. Singleton 등, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001); March, Advanced Organic Chemistry Reactions , Mechanisms and Structure 5 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001); 및 Sambrook and Russel, Molecular Cloning : A Laboratory Manual 3 rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2001)은 통상의 기술자에게 본 출원에서 사용된 많은 용어에 대한 일반적 지침을 제공한다.

통상의 기술자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 균등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 기술된 방법 및 재료에 전혀 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된:

약어 “TBI"는 외상성 뇌손상 (traumatic brain injury)을 의미한다.

약어 “SOD"는 수퍼옥시드 디스뮤타제 (superoxide dismutase)를 의미한다.

약어 “XO"는 크산틴 옥시다제 (xanthine oxidase)를 의미한다.

약어 “MDA"는 말론디알데히드 (malondialdehyde)를 의미한다.

약어 “NO"는 일산화질소 (nitric oxide)를 의미한다.

약어 “FGF"는 섬유아세포 성장 인자 (fibroblast growth factor)를 의미한다.

약어 “VEGF"는 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor)를 의미한다.

약어 “EPO"는 에리트로포이에틴 (erythropoietin)을 의미한다.

약어 “EPOR"은 EPO 수용체 (EPO receptor)를 의미한다.

약어 “rhEPO"는 재조합 사람 에리트로포이에틴 (recombinant human erythropoietin)을 의미한다.

약어 “MCA"는 중간대뇌동맥 (middle cerebral artery)을 의미한다.

약어 “DTI"는 확산텐서영상 (diffusion tensor imaging)을 의미한다.

약어 “GMFCS"는 대운동 기능 분류 시스템 (gross motor functional classification system)를 의미한다.

EPO는 내인성 30.4-kDa 조혈 당단백질로서, 세포 표면상에서 두 분자의 EPO 수용체 (EPOR)의 동종이량체화를 유도할 수 있다. EPO는 주로 성인의 신장 내에서 및 태아의 간세포 내에서 간질 섬유모세포 (interstitial fibroblast)에 의해 생산된다. EPO는 처음에 적혈구 생성에서, 적혈구의 아폽토시스를 방지함으로써 적혈구의 생성을 조절하는, 그의 역할을 하는 것이 확인되었다. 지금까지, rhEPO는 성인에서의 만성신부전증 및 암으로 인한 빈혈, 및 영유아에서 조숙으로 인한 빈혈을 치료하는데 임상적으로 사용되고 있다.

EPO 발현은 성상교세포, 희소돌기아교세포, 내피세포, 신경세포 및 미세아교세포에서 발견되었고 (Masuda 등, 1994; Bernaudin 등, 2000; Chin 등, 2000; Sugawa 등, 2002; Meloni 등, 2006), EPOR 동종이합체의 이합체화로부터의 신호 전달은 신경세포, 성상교세포, 내피세포 및 미세아교세포의 원형질막 상에서 개시될 수 있었다 (Yamaji 등, 1996; Bernaudin 등, 1999; Brines 등, 2000; Nagai 등, 2001). EPO는 희소돌기아교세포의 분화 및 성숙을 촉진시키는 것으로 제안되었다 (Sugawa 등, 2002). 특정한 이론에 의해 구속되기를 원치 않으면서, EPO는 또한 자가분비 방식으로 성상교세포와 상호작용할 수 있고, 이 때 EPO-자극된 성상교세포는 희소돌기아교세포의 성숙을 가속화시킬 수 있을 것이다. 그러므로, EPO는 그의 효능을 증진시킴으로써 희소돌기아교세포 계통 세포가 뇌에서 미엘린 회복을 촉진시키는 능력에 영향을 미칠 수 있다.

EPOR의 동종이량체화는 JAK2의 인산화를 유도할 수 있다. 결과적으로, JAK2는 PI3K, NFκB, 및 STAT 경로를 활성화시킬 수 있다 (도 1). JAK2-STAT 경로는 EPO의 항아폽토시스 활성을 위한 중요한 분지로 간주된다. 미숙한 뇌에 대한 저산소 손상은 뇌실주위 백색질 희소돌기아교세포 전구세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 보이고, 이는 저산소 손상으로부터 회복된 후에도 지속될 수 있다. 염증 및 아폽토시스를 조절하기도 하는, JAK2-NFκB 경로의 활성화는, 신경발생을 자극함으로써 치료적 효과를 가질 수 있다.

EPO의 혈관신생 효과는 또한 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 활성화시키는 것으로부터 관찰될 수 있었다 (Li 등, 2007). EPO는 내피 전구 세포의 증식, 기질 금속단백질 분해효소 (matrix metalloproteinase-2, MMP-2)의 생산, 내피 세포의 혈관 위치로의 이동, 및 모세관의 형성을 또한 자극할 수 있다.

어느 하나의 특정한 이론에 의해 구속되기를 원치 않으면서, 일부 연구는, EPO 투여에 의한 최적의 신경보호는, EPO가 뇌 손상 (brain insult) 후 즉시 주어질 때 관찰된다는 것을 나타낸다. 반면에, EPO 투여가 지연되었을 때 감소된 신경보호가 관찰되었다. 특정한 이론에 의해 구속되기를 원치 않으면서, 허혈성 뇌졸중 후 EPO 처리를 위한 치료 가능 시기 (therapeutic window)는 3 시간인 것이 바람직하다. EPO의 최대 신경보호 효과는 많은 생체 내 연구로부터 관찰되었고, 여기서 EPO는 뇌 손상 전 또는 뇌 손상시 투여되었다. 뇌 손상으로부터 가장 긴 시간 간격의 경우조차 (24 시간), EPO의 투여가 신경보호 효능을 나타낼 수 있다.

임상적 경험 및 실험을 통해, 본 발명자는, 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 여러 중요한 발견을 이루었다: 1) 이전에 보고된 것보다 더 긴, TBI를 갖는 환자에 EPO 처리를 위한 치료 가능 시기가 존재한다; 2) EPO는 유아부터 노인에 이르기까지의 넓은 범위 연령의 TBI 환자를 위한 효과적인 치료이다; 3) EPO 투여가 TBI를 갖는 환자를 치료하기 위해 줄기 세포 치료와 결합될 때 유의성 있는 치료적 상승 효과가 있다.

일 구체예에서, EPO를 유효 성분으로 포함하는 외상성 뇌손상, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 외상성 뇌손상은 외상으로 인해 뇌에 손상을 입은 상태를 의미한다. 일반적으로 뇌손상은 뇌산소 결핍이나 외상에 의해 발생하며 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 허혈성 뇌손상, 치매 등으로 분류된다. 외상성 뇌손상은 두개나 그에 가까운 부위에 외부의 물리적 힘이 주어져 뇌에 손상이 일어나는 것이다. 손상의 부위나 정도에 따라 차이가 있으나 몸의 균형 및 조화, 운동기능, 힘 및 지구력 등과 같은 신체적 기능, 언어, 의사소통, 정보진행, 기억 등의 인지기능 및 성격 변화 및 심리적 부조화와 같은 정신적 기능에 악영향을 미친다.

이때, 상기 약학적 조성물은 줄기 세포를 더 포함할 수 있다. 상기 줄기 세포는 동종 줄기 세포일 수 있으며, 타가 또는 자가 줄기 세포일 수 있다. 또한, 상기 줄기 세포는 제대혈 세포, 배아 줄기 세포, 골수 세포, 중간엽 줄기 세포, 지방조직-유래 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 치수 줄기 세포, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.

이 때, 상기 EPO(에리트로포이에틴)는 재조합 에리트로포이에틴 일 수 있다. 특정 구체예에서, 재조합 에리트로포이에틴은 재조합 사람 에리트로포이에틴이다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 동물로부터 유래된 것이다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 합성된 것이다. 일부 구체예에서, 실질적으로 동일한 치료적 특성을 갖는 에리트로포이에틴의 유사체가 사용된다. 특정 구체예에서, 화학적으로 변형된 에리트로포이에틴이 사용된다. 특정 구체예에서, 글리코실화된 에리트로포이에틴이 사용된다. 특정 구체예에서, 글리코실화된 에리트로포이에틴은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: EPO-알파, EPO-베타, 또는 이들의 조합. 특정 구체예에서, 다르베포이에텐 (darbepoieten)이 사용된다.

특정 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 에리트로포이에틴의 함량은 50 IU/kg, 100 IU/kg, 150 IU/kg, 200 IU/kg, 250 IU/kg, 300 IU/kg, 350 IU/kg, 400 IU/kg, 500 IU/kg 또는 그 이상이다. 일 구체예에서, 에리트로포이에틴의 함량은 250 IU/kg이다. 일 구체예에서, 에리트로포이에틴의 함량은 500 IU/kg이다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 1년에 1회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 한 달에 1회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 1주에 1회 이상 투여된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 주당 2회, 피하로 투여된다. 일 구체예에서, 250 IU/kg이 주당 2회 내지 3회 피하로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 500 IU/kg이 주당 2회 내지 3회 피하로 투여된다.

다양한 구체예에서, 에리트로포이에틴은 에리트로포이에틴의 치료적 유효량과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제 (pharmaceutically acceptable excipient)"는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 및 바람직한, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학 용도뿐 아니라 사람의 약학적 용도로도 허용가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기체일 수 있다.

비경구용 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 동결건조된 분말의 형태일 수 있다. 장관 경로용 조성물은, 정제, 겔 캡슐, 당-코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼 (emulsion), 조절된 방출을 허용하는, 미소구, 나노구 또는 지질 소포 또는 중합체 소포의 형태일 수 있다. 국소 경로용 조성물은 피부 및 점막을 치료하기 위해 제제화될 수 있고 연고 (oinment), 크림, 밀크, 연고 (salve), 분말, 함침된 패드 (pad), 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태이다. 약학적 조성물은 또한, 조절된 방출을 허용하는 미소구 또는 나노구 또는 지질 소포 또는 중합체 소포 또는 중합체 패치 및 히드로겔의 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체 (pharmaceutically acceptable carrier)"는 목적 화합물을 하나의 조직, 기관 또는 신체의 부분으로부터 다른 조직, 기관 또는 신체의 부분으로 운반하거나 수송하는데 관여되는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 소포를 말한다. 예를 들면, 담체는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 담체의 각 구성성분은 제제의 다른 성분과 적합해야 한다는 점에서 "약학적으로 허용가능"해야 한다. 또한, 담체는 그것이 접촉할 수 있는 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하는데 적합해야 하고, 독성, 자극 (irritation), 알러지 반응, 면역원성, 또는 그의 치료적 이득을 과도하게 넘어서는 다른 합병증의 위험을 가져서는 안 된다는 것을 의미한다.

본 발명의 약학적 제제는 정제 형태의 경우, 제분, 혼합, 과립화, 및 필요한 경우, 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태의 경우 제분, 혼합 및 충진을 포함하는 종래의 약제학 기술을 따라 제조된다. 액상 담체가 사용될 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르 (elixir), 에멀젼 또는 수성 또는 비-수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 직접 경구로 또는 연질 젤라틴 캡슐 (soft gelatin capsule) 내로 채워져 투여될 수 있다.

또 다른 구체예에서, EPO 및 줄기 세포를 포함하는 외상성 뇌손상, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상 치료용 키트를 제공한다.

상기 키트는 TBI, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상을 치료하는 본 발명의 방법을 실시하기 위해 유용하다. 상기 키트는 하나 이상의 본 발명의 조성물을 포함하는, 물질 또는 조성물의 집합이다. 그러므로, 일부 구체예에서 상기 키트는 전술된 바와 같은 에리트로포이에틴 및/또는 줄기 세포를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명의 키트에 구성된 구성요소의 정확한 본성은 그의 의도된 목적에 의존한다. 예를 들면, 일부 구체예는 TBI를 치료하는 목적을 위해 구성된다. 하나의 구체예에서, 상기 키트는 특히 포유동물 개체를 치료하는 목적으로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 상기 키트는 특히 사람 개체를 치료하는 목적으로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 상기 키트는 청소년, 어린이, 또는 유아기의 사람 개체를 치료하기 위해 구성된다. 추가의 구체예에서, 가축, 사육 동물, 및 실험 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 개체를 치료하는, 수의학적 적용을 위해 구성된다.

사용 설명서가 키트 내에 포함될 수 있다. "사용 설명서 (instructions for use)"는 TBI를 치료하는 것과 같은, 바람직한 결과에 영향을 미치는 키트의 구성성분을 사용하는데 이용될 기법을 기술하는 구체적 표현을 포함한다. 사용 설명서는 에리트로포이에틴의 1회 분량을 1주일에 1 내지 10회 투여하기 위한 지시사항을 포함할 수 있다. 특히, 사용 설명서는 250 IU/kg rhEPO를, 피하로, 1주일에 두 번 투여하기 위한 지시사항을 포함할 수 있다. 대안적으로, 사용 설명서는 500 IU/kg rhEPO를 투여하기 위한 지시사항을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 설명서는 모든 투여량이 동일하지 않은 것인 확립된 치료 프로토콜에 따라 변하는 투여량을 나타낼 수 있다. 선택적으로, 상기 키트는 또한 희석제, 완충제, 약학적으로 허용가능한 담체, 주사기, 도관 (catheter), 애플리케이터 (applicator), 피펫팅 또는 측정 도구, 붕대 (bandaging material) 또는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 즉시 인식될 다른 유용한 장치를 포함한다.

상기 키트 내에 집합된 물질 또는 구성성분은 그의 작동성 및 유용성을 보존하는 편리하고 적합한 방법으로 저장되어 실시자에게 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 구성성분은 용해된, 탈수된, 또는 동결건조된 형태일 수 있다; 구성성분은 상온, 냉장 또는 냉동 온도로 제공될 수 있다. 상기 구성성분은 통상적으로 적합한 포장 재료(들) 내에 담긴다. 본 명세서에서 사용된, 어구 "포장 재료 (packaging material)"는 발명의 조성물 등과 같은 키트의 내용물을 수용하기 위해 사용되는 하나 이상의 물리적 구조물을 말한다. 상기 포장 재료는 잘 알려진 방법으로, 바람직하게는 무균, 오염물질 불포함 환경을 제공하도록 구성된다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "포장 (package)"은 유리, 플라스틱, 종이, 호일 등과 같은, 개개의 키트 구성성분을 담을 수 있는 적합한 고체 매트릭스 또는 물질을 말한다. 그러므로, 예를 들면, 포장은 적합한 양의 에리트로포이에틴을 담기 위해 사용되는 하나 이상의 유리 바이알 (vial) 또는 플라스틱 용기일 수 있다. 포장 재료는 일반적으로 키트 및/또는 그의 구성성분의 함량 및/또는 목적을 나타내는 외부 표지를 갖는다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 개체에서 외상성 뇌손상을 치료하는 방법을 교시한다: 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체를 제공하는 단계, 및 상기 개체에 EPO를 투여하는 단계. 특정 구체예에서, 상기 방법은 또한 개체에게 줄기 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 투여된 줄기 세포는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 제대혈 세포, 배아 줄기 세포, 골수 세포, 중간엽 줄기 세포, 지방조직-유래 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 치수 줄기 세포, 태반 줄기 세포, 후각 세포 (olfactory ensheathing cell), 신경 전구 세포 및 이들의 조합. 특정 구체예에서, 이식된 줄기 세포는 자기유래이다. 일부 구체예에서, 이식된 줄기 세포는 동종이다.

특정 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 에리트로포이에틴은 재조합 에리트로포이에틴이다. 특정 구체예에서, 재조합 에리트로포이에틴은 재조합 사람 에리트로포이에틴이다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 동물로부터 유래된 것이다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 합성된 것이다. 일부 구체예에서, 실질적으로 동일한 치료적 특성을 갖는 에리트로포이에틴의 유사체가 사용된다. 특정 구체예에서, 화학적으로 변형된 에리트로포이에틴이 사용된다. 특정 구체예에서, 글리코실화된 에리트로포이에틴이 사용된다. 특정 구체예에서, 글리코실화된 에리트로포이에틴은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: EPO-알파, EPO-베타, 또는 이들의 조합. 특정 구체예에서, 다르베포이에텐 (darbepoieten)이 사용된다. 특정 구체예에서, 투여된 에리트로포이에틴의 투여량은 50 IU/kg, 100 IU/kg, 150 IU/kg, 200 IU/kg, 250 IU/kg, 300 IU/kg, 350 IU/kg, 400 IU/kg, 500 IU/kg 또는 그 이상이다. 일 구체예에서, 투여량은 250 IU/kg이다. 일 구체예에서, 투여량은 500 IU/kg이다. 예를 들면, 신부전 환자에게 투여되는 총량과 거의 같게 하여 총량이 과다함으로써 발생하는 부작용을 낮추고, 1회 투여량은 많게 하여 뇌척수액에 들어갈 확률 및 신경계에 대한 효과를 높일 수 있다.

일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 1년에 1회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 한 달에 1회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 1주에 1회 이상 투여된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 주당 2회, 피하로 투여된다. 일 구체예에서, 250 IU/kg이 주당 2회 내지 3회 피하로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 500 IU/kg이 주당 2회 내지 3회 피하로 투여된다. 특정 구체예에서, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 에리트로포이에틴은 투여의 대안적 경로 (alternative route)에 의해 투여된다. 특정 구체예에서, 개체의 혈액을 채취하고 (drawn) 완전한 적혈구의 계수가 치료 과정 동안 1주에 1회 이상 수행된다. 특정 구체예에서, 개체의 헤모글로빈 수치는 1주에 1회 이상 시험된다. 특정 구체예에서 에리트로포이에틴 투여는, 개체에서 검출된 헤모글로빈 수준이 15 g/dl에 도달하는 경우 중단된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴 투여는, 개체에서 검출된 헤모글로빈 수준이 16 g/dl에 도달하는 경우 중단된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴 투여는, 개체의 혈소판 계수가 400,000/㎕에 도달한다면 중단된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴 투여는 헤모글로빈 및/또는 혈소판 수준이 정상으로 복귀할 때 재개된다.

특정 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 방법에 따라 치료되는 개체는 동물이다. 특정 구체예에서, 개체는 포유동물이다. 특정 구체예에서, 개체는 사람이다. 일부 구체예에서, 개체는 유아이다. 다른 구체예에서, 개체는 어린이이다. 일부 구체예에서, 개체는 성인이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 방법에 따라 치료되는 개체는 도 2 내지 8에 표시된 하나 이상의 영상과 일치하는 TBI의 유형을 지속시켰다. 특정 구체예에서, 개체는 외상성 경막하혈종으로 인한 사지마비로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 뇌교 출혈로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 저산소 뇌손상으로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 뇌좌상으로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 뇌성마비로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 편측마비로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 지주막하출혈로 진단되었다. 일부 구체예에서, 개체는 뇌내출혈로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 경막외출혈로 진단되었다. 특정 구체예에서, 개체는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 상태 또는 손상으로 진단되었다: 뇌경색, 횡단성 척수염, 척수 손상, 말초신경 손상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 파킨슨 증후군, 다양한 원인에 의한 치매, 다발경화증, 복합성 위축 및 이들의 조합. 특정 구체예에서, 개체는 표 1, 2, 3에 기술된 하나 이상의 손상 및/또는 상태로 진단되었다.

표 1, 2, 3은 본 발명의 일 구체예에 따라서, 본 발명의 방법에 따라 치료된 환자로부터 얻은 임상 데이터를 설명한다. 표 1은 환자 "ID."에 따라 정리된, 환자 데이터 및 임상 소견의 특정 부분을 포함한다. 표 2는 표 1의 연속으로, 동일 환자 "ID." 번호로 정리된, 동일 환자 및 동일 실험에 대한 추가의 환자 데이터 및 임상 소견을 포함한다. 표 3은 표 1 및 표 2의 연속으로, 동일한 환자 "ID." 번호로 정리된, 동일 환자 및 동일 실험에 대한 추가의 환자 데이터 및 임상 소견을 포함한다.

ID	성별	진단	나이	원인	손상일	수술명	수술일	EPO투여 1일차	손상과 EPO 투여 사이의 경과시간 (d)	줄기 세포 치료	줄기 세포치료일
153	M	사지마비	20	외상성 SDH	2010년 3월 6일	두개절제술 및 혈종제거	2010년 3월 6일	2010년 9월 16일	194	동종제대혈세포치료- 2회	2010-09-17 2011-02-25
154	F	사지마비	23	외상성 SDH	2006년 8월 3일	두개절제술 및 혈종제거	2006년 8월 3일	2010년 5월 16일	1382	동종제대혈세포치료- 2회	2010-05-17 2011-03-05
155	F	사지마비	25	SAH, cbll AVM	2008년 10월 29일	체외뇌실배액 색전술 & 혈종제거	2008년 10월 29일 2008년 10월 30일	2009년 9월 30일	336	자가골수세포 - 2회	2009-09-30 2010-02-23
156	M	사지마비	36	외상성 SDH, EDH, SAH	2006년 8월 20일	없음(보존)		2010년 6월 13일	1393	동종제대혈세포치료	2010년 6월 14일
157	M	사지마비	47	교뇌출혈	2009년 6월 7일	없음(보존)		2010년 1월 13일	220	자가골수줄기세포	2010년 1월 13일
158	M	우측편마비	48	외상성 ICH	2009년 10월 6일	두개절제술 및 혈종제거	2009년 10월 6일	2010년 6월 14일	251	자가골수줄기세포	2010년 6월 14일
159	F	좌측편마비	55	ICH, Rt BG	2006년 2월 7일	체외뇌 실배액 및 두개절제술	2006년 2월 7일	2010년 8월 26일	1661	동종제대혈세포치료- 2회	2010-08-27 2011-05-20
160	M	사지마비	56	자발성 ICH, Rt.BG & IVH	2010년 4월 27일	두개절제술 및 혈종제거	2010년 4월 27일	2010년 8월 26일	121	동종제대혈세포치료- 2회	2010-08-27 2011-05-18
161	M	우측편마비	56	Lt.BG 경색증	2009년 5월 25일	없음(보존)		2009년 7월 22일	58	자가골수세포 - 2회	2009-07-22 2009-09-18
162	F	사지마비	57	Rt.BG ICH	2009년 1월 9일	두개절제술 및 혈종제거	2009년 1월 9일	2010년 10월 19일	648	동종제대혈세포치료	2010년 10월 20일
163	F	사지마비	62	저산소 뇌손상	2005년 5월 31일	없음 (보존)		2009년 11월 21일	1635	동종제대혈세포치료	2010년 6월 29일
164	M	우측편마비	62	Lt-F-P에서 외상성 ICH	2008년 8월 19일	혈종제거	2008년 8월 19일	2010년 9월 25일	402	자가골수세포	2009년 9월 25일
165	F	사지마비	67	Lt.BG ICH 및 오래된 Rt.시상 ICH	2002년 3월 29일	동맥류 포장 (wrapping)	2002년 3월 29일	2010년 9월 13일	3090
166	F	사지마비	69	외상성 SAH, ICH	2009년 7월 1일	두개절제술 및 혈종제거	2009년 7월 1일	2010년 4월 23일	296

ID	EPO와 줄기 세포 사이의 경과시간 (d)	EPO의 총투여량 (IU)	각 주사에서 EPO 투여량 (IU)	EPO 치료의 #	치료 빈도	EPO 투여 후 보고된 개선점
153	1 1	108000 77500	27000(500iu/kg) 13500(250iu/kg) 31000(500iu/kg) 15500(250iu/kg)	2 4 2 1	1주 2회 1주 2회 1주 2회 1주 2회	치료 전 지속적인 미열 (37.5~38.5℃)에도 불구하고 fever focus가 발견되지 않았던 반면에, 치료 후, 열이 내려갔다. 또한, 눈 충혈이 사라졌고 뱀부-플루트에 대한 반응이 관찰되었다.
154	1 1	151250 16500	27500(500iu/kg) 13750(250iu/kg) 27500(500iu/kg) 13750(250iu/kg)	2 7 2 8	1주 2회 1주 2회 1주 2회 1주 2회	주의력이 감소하였고, 수의적 동작, 물건을 물어뜯는 것, 근처에 있는 사람을 때리는 것과 같은 과민하고, 공격적인 행동이 관찰되었다. 그러나, 입으로부터 손을 내려놓았고, 사람을 움켜잡은 후 즉시 놓아주었으며, 이전의 공격적인 행동을 조절하려고 노력하였고 (2010.07.02), 미술치료에서, 주의 시간이 증가했고, 선 따라 그리는 것, 색을 매칭하는 것과 같은 시각적 지각이 개선되었고 (2010.07.02) 색깔에 따라 분류하는 것이 가능하게 되었다 (2011.04.06) 주의력 : 수행 중에 지속시간 증가됨 구두 지시사항 수행: '고개를 들어라', '손을 내어달라!' (2010.05.28) 왼손의 보조를 받은 오른손으로 함께 폐들 드럼 (paddle drum) 연주가 가능했다 (2010.06.16)
155	0 -1	57000 25000	11750(500iu/kg) 10000(500iu/kg) 12500(500iu/kg)	4 1 2	1주 4회 (qw) 1주 4회	침대에 누운 상태로부터 워커(walker)를 사용해 걷는 상태로 개선되었다 (2010.11.29); 3 또는 4회의 미팅 후 낯선 사람을 기억할 수 있었다
156	1	40000 15000	20000(<500iu/kg) 15000(<250iu/kg)	2 1	1주 2회 1주 2회	저녁에 때때로 머리를 조절했다 (2011.06.23); 일을 본 후 대변인지 소변인지를 표현할 수 있었다 (2010.07.27); "좋은지 싫은지"의 표현이 분명해졌다 (2010.07.27)
157	0	33400	16700(250iu/kg)	2		휠체어에 의존한 이동으로부터 걸을 수 있게 되었다
158	0	30000	30000(500iu/kg)	1		대화의 양이 증가했고 감정과 의견의 표현이 증가했다; 다양한 얼굴 표정; 우측 팔꿈치 구부리기와 같은 근력이 보통 (fair)+에서 우수 (good) 등급으로 개선되었다
159	1 0	32500 28900	32500(500iu/kg) 28900(500iu/kg)	1 1		시표추적 (eye track) 및 혼자서 목 회전을 할 수 있게 되었다; 옷을 입을 때 상지 및 하지의 움직임이 더 유연해졌다.
160	1 1	80000 142500	10000(250iu/kg) 28500(500iu/kg) 14250(250iu/kg)	8 2 8	1주 2회 1주 2회	치료 후, 머리와 눈은 치료 전에 관찰하지 못했던 움직이는 물체의 앞면 (upfront)을 따라 움직였다; 혼자서 머리를 가누기 시작하였다; 증가된 좌측 하지 움직임, 증가된 시선 따라감과 맞춤 (eye following and contact), 눈의 초점이 더 분명해졌고, 사람을 인식하고 그에게 인사하는 것을 관찰했다. 질문에 대해 고개를 끄덕였고 특정한 사람을 알아보고 고개를 끄덕였다 (2010.08.29)
161	0 0	35000 17500	17500(250iu/kg) 17500(250iu/kg)	2 1		침 흘림이 감소하였다
162	1	120000	20000(500iu/kg) 10000(250iu/kg)	2 8	1주 2회 1주 2회	사람을 인식하는 것처럼 보였다 (2011.03.31)
163	220	50000 71500	10000 5750 10000	5 2 6	1주 2회 1주 2회 1주 2회	말을 이해하고 시선을 맞추는 것이 개선되었다
164	0	37500	18750(250iu/kg)	2	1주 2회
165		35000	10000(250iu/kg) 12500(250iu/kg)	1 2		사지의 움직임이 나아졌고, 음식 섭취량이 증가하였다 (첫 단계에서 연하곤란 권고량의 20%-->80%)
166		174000	3000 9000	4 18	1주 2회 1주 2회	눈을 뜨는 것이 개선되었다

ID	수동 근육 검정 (힘)	물리 치료 평가	작업 요법 평가	심리 평가	언어 평가
153
154	운동 기능 평가(MAS) 14(2009.03.04)-->MAS 24 (2011.04.08)	치료사의 도움에도 불구하고 걸을 수 없었다 (2009.03.11)-->적절한 도움을 받아 걸을 수 있게 되었다 (2011.04.08)	MBI 0(2009.03.05)-->MBI 12 (2010.06.21), Fugl Meyer 검사 15/60 (2010.04.27)-->18/60(2010.06.21)
155	우측 어깨 T-->F, 좌측 어깨 T-->F, 좌측 엉덩이 P+-->F	앉기, 서있기 균형을 체크할 수 없는 상태-->앉기 균형 정적-P, 동적-P (2009.02.02) & 서있기 균형 정적-P, 동적-T (2009.02.02), MAS 8 (2009.02.02)-->26(2010.10.14)	Fugl Meyer 검사: 체크할 수 없는 상태(2009.02.02)-->59/59 (2010.10.18)		AQ 18.8 (2009.09.15)-->AQ 38.4(2010.02.16)
156
157	좌측 U/Ex:T/T/T->P-/P/P,L/Ex:T/T/T->F/P+/T
158
159	좌측 어깨 굴지근 F->F+, 우측 팔꿈치 굴지근 F->F+, 우측 손목 굴지근 F->F+
160
161	우측 어깨 T->P	구르기, 와서 앉기가 개선되었고, 침대에 누운 상태(2009.06.11)-->적당한 도움을 받아 실내에서 보행(2010.09.30)	주의가 개선되었다	MMSE :23 (2009.06.11)-->(2009.09.30):29
162
163
164	우측 U/Ex:F/P/T-->F/P+/P+, 우측 L/Ex:F+/F/T->F+/F+/T, 약력:U.C-->3.5kg
165	우측 U/Ex:T/P/F--->P/F/F, L/Ex:P/P/P->F-/F-/P, U/Ex:P/F-/F-, L/Ex:P/P/P-->F/F-/P	앉기 균형 : 정적 T & 동적 Z-->정적 F & 동적 P	MBI : 0/100-->2/100	MMSE:17-->20
166

다양한 구체예에서, 에리트로포이에틴은 손상 후 즉시 투여된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 손상 후 한 달 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 손상 후 한 달 이상 후에 투여된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 수술 후 1년 이상 후에 개체에게 투여된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은 본 명세서에 기술된 만성 손상 또는 상태를 갖는 개체에게 투여된다.

다양한 구체예에서, 줄기 세포 치료는 손상 후 즉시 적용된다. 일 구체예에서, 줄기 세포 치료는 개체의 건강 및 수술 상태가 안정화된 후 적용된다. 일부 구체예에서, 에리트로포이에틴은 줄기 세포 치료의 1시간 내지 2.5일 이상 전에 투여된다. 일 구체예에서, 에리트로포이에틴은 줄기 세포 치료의 3시간 내지 2.5일 이상 전에 투여된다. 특정 구체예에서, 에리트로포이에틴은, 본 명세서에 개시된 권장 투여량에 따라, 줄기 세포 이식에 앞서 1주에 2회 이상 투여된다. 일 구체예에서, 줄기 세포 치료는 개체가 견딜 수 있는 정도로 반복된다. 특정 구체예에서, 줄기 세포 치료는 앞선 줄기 세포 치료로부터 면역억제 및/또는 관련된 효과가 진정될 때 반복된다. 다양한 구체예에서, 줄기 세포 치료는 6개월 후 반복된다.

다양한 구체예에서, 에리트로포이에틴은 에리트로포이에틴의 치료적 유효량과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제 (pharmaceutically acceptable excipient)"는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 및 바람직한, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학 용도뿐 아니라 사람의 약학적 용도로도 허용가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기체일 수 있다.

다양한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 투여 경로를 통한 수송을 위해 제제화될 수 있다. "투여 경로 (route of administration)"는 당해 기술 분야에서 알려진, 에어로졸, 비강, 구강, 경점막, 경피 또는 비경구를 포함하나 이에 제한되지 않는, 투여 경로를 말한다. "경피 (transdermal)" 투여는 국소 크림 또는 연고를 사용하여 또는 경피 패치에 의해 달성될 수 있다. "비경구 (parenteral)"는, 일반적으로 안와내, 주입 (infusion), 동맥내, 관절낭내, 심장내, 진피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척추강내, 흉골내, 경막내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막하, 피하, 경점막, 또는 경기관을 포함한, 주사와 관련된 투여 경로를 말한다. 비경구 경로를 통해, 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 동결건조된 분말의 형태일 수 있다. 장관 경로를 통해, 약학적 조성물은, 정제, 겔 캡슐, 당-코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼 (emulsion), 조절된 방출을 허용하는, 미소구, 나노구 또는 지질 소포 또는 중합체 소포의 형태일 수 있다. 비경구 투여를 통해, 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 국소 경로를 통해, 본 발명에 따른 화합물에 기반한 약학적 조성물은 피부 및 점막을 치료하기 위해 제제화될 수 있고 연고 (oinment), 크림, 밀크, 연고 (salve), 분말, 함침된 패드 (pad), 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태이다. 약학적 조성물은 또한, 조절된 방출을 허용하는 미소구 또는 나노구 또는 지질 소포 또는 중합체 소포 또는 중합체 패치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 이와 같은 국소-경로 조성물은 임상적 적응증에 따라 무수 형태 또는 수성 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체 (pharmaceutically acceptable carrier)"는 목적 화합물을 하나의 조직, 기관 또는 신체의 부분으로부터 다른 조직, 기관 또는 신체의 부분으로 운반하거나 수송하는데 관여되는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 소포를 말한다. 예를 들면, 담체는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 담체의 각 구성성분은 제제의 다른 성분과 적합해야 한다는 점에서 "약학적으로 허용가능"해야 한다. 또한, 담체는 그것이 접촉할 수 있는 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하는데 적합해야 하고, 독성, 자극 (irritation), 알러지 반응, 면역원성, 또는 그의 치료적 이득을 과도하게 넘어서는 다른 합병증의 위험을 가져서는 안 된다는 것을 의미한다.

본 발명의 약학적 제제는 정제 형태의 경우, 제분, 혼합, 과립화, 및 필요한 경우, 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태의 경우 제분, 혼합 및 충진을 포함하는 종래의 약제학 기술을 따라 제조된다. 액상 담체가 사용될 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르 (elixir), 에멀젼 또는 수성 또는 비-수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 직접 경구로 또는 연질 젤라틴 캡슐 (soft gelatin capsule) 내로 채워져 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료적 유효량으로 전달될 수 있다. 정확한 치료적 유효량은 주어진 개체에서 치료의 효능의 관점에서 가장 효과적인 결과를 산출할 조성물의 양이다. 이 양은 치료 화합물의 특성 (활성, 약물동태학, 약역학, 및 생체이용률을 포함한), 개체의 생리학적 상태 (나이, 성별, 질병 유형 및 단계, 일반 건강 상태, 주어진 투여량에 대한 반응성, 및 약의 형태를 포함), 제제 내의 약학적으로 허용가능한 담체(들)의 속성, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는, 많은 요인에 의존적으로 변할 것이다. 임상 및 약리학 분야의 통상의 기술자는, 예를 들면, 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 모니터링하고 이에 따라 투여량을 조정함으로써, 통상적인 실험을 통해 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 추가적인 안내를 위해서, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)을 참조한다.

에리트로포이에틴 및/또는 줄기 세포 유효량의 전형적인 투여량은 생체 외 반응 또는 동물 모델에서의 반응에 의해 통상의 기술자에게 알려진 바와 같을 수 있다. 실제 투여량은 의사의 판단, 환자의 상태, 및 치료 방법의 효과에 의존할 것이다.

전술된 기술이 본 발명의 특정한 구체예를 말하기는 하지만, 다수의 변형이 그의 사상 (spirit)으로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 현재 개시된 구체예는, 그러므로, 모든 관점에서 설명적이며, 제한적이지는 않은 것으로 고려되어야 한다. 통상의 기술자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본 명세서에 개시된 것과 유사하거나 균등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 기술된 방법 및 물질에 전혀 한정되지 않는다. 본 발명의 다양한 구체예가 발명의 내용 (Description of the Invention)에 전술된다. 이 내용이 직접적으로 전술된 구체예를 기술하기는 하지만, 통상의 기술자는 본 명세서에서 표시되고 기술된 특정의 구체예에 대한 변형 및/또는 변경을 고안할 수 있다는 것으로 이해된다. 이 내용의 범위 내에 포함되는 변형 또는 변경은 그 안에 또한 포함되는 것으로 의도된다. 구체적으로 언급되지 않으면, 명세서 및 청구항 내의 단어 및 어구는 적용가능한 기술 분야(들)에서 통상의 기술자에게 통상적이고 익숙한 의미로 주어지는 것이 본 발명자의 의도이다.

본 출원이 제출되는 시기에 본 출원인에게 알려진 본 발명의 많은 구체예의 전술된 내용이 제시되었고 설명 및 기술의 목적으로 의도된다. 본 기술은 완전하거나 또는 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않고 전술된 교시에 비추어 많은 변형 및 변이가 가능하다. 기술된 구체예는 본 발명의 원리 및 그의 실제 적용을 설명하고 및 당해 기술분야의 통상의 기술자가 많은 구체예에서 및 고려되는 특정의 용도에 맞는 많은 변형으로 본 발명을 이용할 수 있게 한다. 그러므로, 본 발명은, 본 발명을 수행하기 위해 개시된 특정의 구체예에 제한되지 않도록 의도된다.

본 발명의 특정의 구체예가 표시되고 기술되긴 하지만, 본 명세서의 교시에 기초한, 변화 및 변형이 본 발명 및 그의 넓은 측면으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있고, 그러므로, 첨부된 청구항은 그 범위 내에 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 있는, 이러한 모든 변화 및 변형을 포괄한다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 게다가, 본 발명은 오로지 첨부된 청구항에 의해서만 정의되는 것으로 이해되어야 한다. 일반적으로, 본 명세서에서 및 특히 첨부된 청구항에서 (예를 들면, 첨부된 청구항의 본체) 사용되는 용어는 일반적으로 "개방된" 용어로서 (예를 들면, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 제한되지 않는" 것으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로서 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 함) 의도된다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 또한 만일 특정한 수의 도입되는 청구항 기재가 의도된다면, 이러한 의도는 청구항 내에 명백하게 언급될 것이고, 이러한 기재가 없는 경우 이러한 의도는 존재하지 않는 것으로 이해할 것이다. 예를 들면, 이해에 도움을 주기 위해, 하기 첨부된 청구항은 청구항 기재를 도입하기 위해 도입구 "적어도 하나" 및 "하나 이상의"의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 구의 사용은 부정관사 ("a" 또는 "an")에 의한 청구항 기재의 도입이, 동일한 청구항이 도입구 "하나 이상의" 또는 "적어도 하나" 및 "a" 또는 "an"과 같은 부정관사를 포함할 때조차, 이러한 도입된 청구항 기재를 포함하는 특정의 청구항을 단지 하나의 이러한 기재를 포함하는 발명에 한정하는 것을 의미한다고 해석되어서는 안 된다 (예를 들면, 하나 ("a" 및/또는 "an")는 전형적으로 "적어도 하나" 또는 "하나 이상의"를 뜻하는 것으로 해석되어야 한다); 청구항 기재를 도입하는데 사용되는 정관사의 사용의 경우에도 마찬가지이다. 게다가, 특정한 수의 도입된 청구항 기재가 명백하게 언급됨에도 불구하고, 통상의 기술자는, 이러한 기재가 일반적으로 기재된 수 이상을 의미하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다 (예를 들면, 다른 수식어 없이 "두 기재 (two recitations)"의 단순한 기재는, 적어도 두 개, 또는 두 개 이상의 기재를 전형적으로 의미한다).

예시적 구체예가 참고 도면에서 설명된다. 본 명세서에 개시된 구체예 및 도면은 제한적이지 않고 설명적인 것으로 고려되도록 의도된다.
도 1은, 본 발명의 하나 이상의 구체예에 따라서, 뇌에서 에리트로포이에틴 (EPO)의 일부 작용 메커니즘을 묘사한다.
도 2는, 본 발명의 구체예 (실시예 1, 사례 1)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 좌측 전두엽에서 뇌연화증 (encephalomalatic change)이 관찰된다.
도 3은, 본 발명의 구체예 (실시예 1, 사례 2)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 양측 전두엽에서 타박상이 관찰된다.
도 4는, 본 발명의 구체예 (실시예 1, 사례 4)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 감압성 두개절제술 이후 상태이다. 양측 전두엽 및 좌측 측두엽에서 오래된 타박상의 뇌연화증 (contusional encephalomalacia)이 관찰된다. 우측 기저핵, 난형중심, 및 좌측 측두엽 백질에서 오래된 열공경색증이 관찰된다.
도 5는, 본 발명의 구체예 (실시예 2, 사례 1)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 좌측 전두엽 및 두정엽의 상내측 부위에서 공동성 뇌연화증 (cavitary encephalomalacia)이 관찰된다. 좌측 뇌줄기에서 월러 변성이 관찰된다.
도 6은, 본 발명의 구체예 (실시예 2, 사례 2)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 다초점의 작은 오래된 출혈과 함께 전반적 대뇌 위축 (diffuse brain atrophy)이 관찰된다.
도 7은, 본 발명의 구체예 (실시예 2, 사례 3)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 전체 대뇌에서 위축을 갖는 뇌연화증이 관찰된다.
도 8은, 본 발명의 구체예 (실시예 2, 사례 4)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 양측 전두엽 및 측두엽에서 뇌연화증이 관찰된다. 뇌실-복강단락술 이후 상태이다. 확대된 좌심실 (left ventricle)이 관찰된다.
도 9는, 본 발명의 구체예 (실시예 1, 사례 5)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 좌측 전두엽, 후두엽 및 좌측 기저핵에서 다발성 타박성 뇌출혈이 관찰된다. 우측 반구의 회백질과 백질 부위의 미만성 축삭 손상을 의심할 수 있는 작은 다발성 출혈이 관찰된다. 소량의 뇌실내 출혈이 관찰된다.
도 10은, 본 발명의 구체예 (실시예 2, 사례 5)에 따라서, 본 발명의 하나 이상의 방법에 의해 치료 가능한 외상성 뇌손상으로 진단받은 개체의 뇌의 영상을 묘사한다. 양측 전두엽에서 오래된 타박상이 관찰된다.
도 11은, 실시예 2, 사례 3에서 EPO 및 제대혈 줄기세포 시술 전후 환자의 뇌의 영상을 묘사한다.
도 12는 EPO 또는 제대혈 줄기세포 치료를 받지 않은 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상을 묘사한다 (42세 여자).
도 12a는 교통사고 후 약 4개월 후에 촬영한 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상이다. 우측 기저핵에 약간 감소된 관류 (perfusion)가 나타난다.
도 12b는 교통사고 후 약 36개월 후에 촬영한 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상이다(EPO 및/또는 줄기세포 미투여). 우측 기저핵과 관련해서 도 12a 영상과 비교하여 의미 있는 변화가 나타나지 않는다. 좌측 전두, 두정, 및 측두 피질의 널리 감소된 관류가 나타난다. 우측 소뇌에서 감소된 관류, 교차소뇌해리가 의심된다.
도 13은 EPO 또는 제대혈 줄기세포 치료를 받지 않은 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상을 묘사한다 (72세 남자).
도 13a는 교통사고 후 약 3개월 후에 촬영한 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상이다. 좌측 전두두정엽에서 관류결손 및 주위의 감소된 관류가 나타난다. 좌측 측두 피질, 좌측 기저핵, 및 좌측 시상에서 감소된 관류가 나타난다. 우측 소뇌에서 감소된 관류, 교차소뇌해리가 의심된다.
도 13b는 교통사고 후 약 10개월 후에 촬영한 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상이다(EPO 및/또는 줄기세포 미투여). 좌측 전두두정엽 및 주위에서 의미 있는 변화가 나타나지 않는다. 좌측 측두 피질에서 의미 있는 변화가 나타나지 않는다. 좌측 기저핵 및 좌측 시상에서 인터벌 향상된 (interval improved) 관류가 나타난다. 우측 측두 피질에서 경증 관류저하가 관찰된다. 우측 소뇌에서 감소된 관류, 교차소뇌해리가 의심된다.
도 14는 EPO 또는 제대혈 줄기세포 치료를 받지 않은 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상을 묘사한다 (63세 남자).
도 14a는 낙상 후 약 3개월 후에 촬영한 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상이다. 우측 측두에서 후두엽 부위에 중증 거대 관류결손이 나타난다. 우측 기저핵에서 약간 감소된 관류가 나타난다.
도 14b는 낙상 후 약 16개월 후에 촬영한 외상성 뇌손상 환자의 뇌 영상이다(EPO 및/또는 줄기세포 미투여). 좌측 두정엽 피질에서 약간 감소된 관류가 나타난다. 우측 측두엽에서 중등도 내지 중증 거대 관류 결손이 나타난다. 우측 기저핵 및 시상에서 약간 감소된 관류결손이 나타난다.

< 실시예 1>

외상성 뇌손상 환자에서 에리트로포이에틴 단독의 치료 효과에 대한 사례 보고

사례 번호 1 (도 2).

1. 성별/나이: 여자/4 (체중 14kg)

2. 진단 : 외상성 경막하혈종으로 인한 사지마비 (발병일 : 2010년 6월 5일)

3. 주산기 이력 : 자궁내 기간 37주, 특별한 문제 없음

4. 현재 질병

이전에는 건강했던 어린이가 2010 6월 5일, 그녀가 약 3년 8개월령일 때, 자동차 사고를 당했다. 그 사고에서, 차는 전복되었고 어린이는 차에서 튕겨져 나왔다. 그녀는 병원으로 후송되었다. 뇌 CT는 급성 양측 전두 경막하혈종 및 뇌좌상을 나타냈다. 그녀는 2주 동안 중환자실에서 보살핌을 받았다. 그 후, 사지마비가 발병되었고 재활치료가 시작되었다.

5. 2010년 12월 11일, MRI 판독

A. 양측 전두엽, 우측 측두엽, 및 두정엽에서 오래된 출혈과 함께 다초점의 작은 구뇌 타박상.

B. 양측 전두 부위에서 결함을 갖는 작은 부피의 섬유로.

6. 방문 기록

A. 2010년 10월 11일, 첫 방문

B. 에리트로포이에틴 치료가 2010년 11월 11일에 시작되었다. 각 치료에서, 그녀는 1회당 3500 IU (250 IU/kg, 14kg)를 투여받았고, 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 8회 주사가 완료되었다.

C. 2011년 1월 14일, 추적 검사 (follow up)

7. 에리트로포이에틴 투여 후 개선된 측면

A. 증가된 범위의 안구 운동

B. 초기 치료기간에 거의 없었던, 오른손 활동성 증가

C. 휘돌림 (circumduction) 및 족지 보행과 같은 개선된 병적 보행 패턴

D. 증가된 언어 표현

8. 평가

A. 2010년 11월 4일, 최초 GMFM (Gross Motor Function Measurement, 대동작 기능 평가도구)

A : 100%, B : 98%, C : 100%, D : 79%, E : 56%

2010년 12월 17일, 추적 GMFM

A : 100%, B : 98%, C : 100%, D : 95%, E : 64%

B. 2010년 11월 4일, 최초 GMPM (대동작 수행능력 측정도구)

1. 분리된 움직임 20 (57%)

2. 협응력 27 (54%)

3. 정렬 47 (49%)

4. 체중 이동 24 (48%)

5. 안정성 30 (55%)

총 점수 : 52.6 %

2010년 12월17일, 추적 GMPM

1. 분리된 움직임 21 (67%)

2. 협응력 30 (60%)

3. 정렬 56 (59%)

4. 체중 이동 30 (60%)

5. 안정성 33 (60%)

총 점수 : 59.8 %

C. 2010년 11월 4일, 베일리 영유아 발달검사-II

정신 원점수: 140, 운동 원점수: 91

2010년 12월 17일, 추적 베일리 영유아 발달검사-II

정신 원점수: 147, 운동 원점수: 91

사례 번호 2 (도 3).

1. 성별/나이 : 남자/11세 0개월

2. 진단 : 외상성 뇌손상으로 인한 사지마비 (발병일: 8월 25일, 2007)

3. 주산기 이력: 자궁내 기간 40주, 발달상의 문제 없음

4. 현재 질병

이전에는 건강했던 어린이가 2007년 8월 25일, 그가 약 7년 2개월령일 때, 보행자 교통사고를 당했다. 그는 병원으로 후송되었고 뇌 CT는 두개저부골절 및 두개내출혈을 보였다. 그는 4주 동안 중환자실에서 보살핌을 받았다. 그는 ICU에 입원한 동안 급성 인두염으로 인한 저산소 뇌손상을 겪었던 것으로 의심되었다. 그 후, 사지마비가 발병되었고 그는 재활 치료를 받기 시작하였다.

5. MRI 판독 (2010년 11월 22일 검사)

A. 양측 전두엽의 기저에 오래된 타박상.

6. 방문 기록

A. 2008년 3월 25일, 첫 방문

B. 2010년 12월 20일, 에리트로포이에틴 치료가 시작되었다. 각 치료에서, 그는 1회당 9,000IU (250IU/kg, 39kg)를 투여받았고, 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 6회 주사가 완료되었다.

C. 2011년 1월 27일 추적 검사

D. 두 번째 에리트로포이에틴 치료가 2011년 5월 19일에 시작되었다. 각 치료에서, 그는 1회당 10,000IU (250IU/kg, 40 kg)를 투여받았고, 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 6회 주사가 완료되었다.

E. 2011년 6월 13일 추적 검사

7. 에리트로포이에틴 투여 후 개선된 측면

A. 크게 개선된 청력.

B. 바닥에 앉아있을 때 약간 굽었던 그의 무릎이 교정되었다.

C. 증가된 운동 근력: 전에는 불가능했었던, 의자에 앉을 때 5초 동안 약 10도로 그의 엉덩이를 굽힐 수 있게 되었다.

8. 평가

A. 도수근력검사에 의한 근력 (2010년 12월 20일부터→ 2011년 7월 8일)

i. 우측 하지

1. 엉덩이 굴곡근/무릎 신전근/발목 배굴근: 양호 (fair)/양호/양호- → 양호+/양호+/양호

ii. 좌측 하지

1. 엉덩이 굴곡근/무릎 신전근/발목 배굴근: 양호/양호/양호- → 양호+/양호+/양호

사례 번호 3.

1. 성별/나이: 남자/4 (체중 13kg)

2. 진단 : 뇌성 마비, 편측 마비, 오른쪽

3. 주산기 이력 :

달이 다 찬 (full term) 자궁내 기간 37주, 체중 3.1kg로 태어남, 제왕절개술

4. 현재 질병:

그는 어느 특정한 주산기 문제 없이 태어나 정상적인 발달 과정에 있었다. 그러나, 생후 100일에 그가 큰 장난감 자동차에 부딪혔을 때, 발작 유사 행동을 보였다. 그 사고 후 2일째에, 우측 근육 약화가 관찰되었다. 부모는 그를 종합 병원에 데려갔고, 뇌 CT는 좌뇌 손상 및 뇌부종을 밝혔다. 유아는 응급 수술을 받았다. 그 후, 그는 발달지체를 보였다.

5. 방문 기록

A. 2010년 11월 18일, 첫 방문

B. 에리트로포이에틴 치료가 2010년 12월 2일에 시작되었다. 각 치료에서, 그는 1회당 3,000IU (250IU/kg, 13kg)를 투여받았고, 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 6회 주사가 완료되었다.

C. 2011년 1월 27일 추적 검사

7. 에리트로포이에틴 투여 후 개선된 측면

A. 단어를 모방하는 모습을 보임; 예를 들면, 그는 문자 그대로 영어의 "uncle"를 뜻하는 한국어 "아-저-씨"의 소리 "아"를 내었다. 다른 예는 "차"를 말하는 대신에 경적 소리를 내고 한국어로 할머니와 동일한 "할-머-니"의 "하" 소리를 내었다.

B. 의료인이 그에게 앉으라고 말할 때, 그는 지시를 따랐다.

C. 그는 첫 EPO 주사 후 50일에 앉아서 이동할 수 있게 되었다. 게다가, 양반다리로 앉고 무릎을 꿇는 것이 가능해졌다.

사례 번호 4 (도 4).

1. 성별/나이 : 여자/68 (체중 46kg)

2. 진단 : 외상성 경막하혈종, 지주막하 출혈, 뇌내출혈로 인한 사지마비 (발병일 : 2009년 7월 1일)

3. 과거 병력 : 고혈압, DM, 수술 내력 : 2009년 5월에 관상동맥 우회술

4. 현재 질병

A. 환자는 2009년 7월 1일에 그녀의 집 2층에서 1층으로 떨어졌다. 뇌 CT는 외상성 경막하혈종, 지주막하출혈, 뇌내출혈을 나타냈고 그녀는 혈종 제거술 및 두개절제술을 받았다.

B. 그녀의 정신상태는 혼미했고 의미있는 시선 맞춤 없이 전달할 수 없는 상태였다.

5. MRI 판독 (2009년 12월 10일 검사)

A. S/P 감압성 두개절제술, 왼쪽

B. 양측 전두엽 및 좌측 측두엽에서 오래된 타박상의 뇌연화증

C. 우측 기저핵, 난형중심, 및 좌측 백색질에서 오래된 열공경색증

D. 유양돌기염, 양측

E. 3D DTI (확산 텐서 영상)상의 좌측 정면 및 두정 부위에서 감소된 섬유 부피

6. 방문 기록

A. 2009년 9월 17일, 첫 방문

B. 에리트로포이에틴 치료가 2010년 4월 23일에 시작되었다. 각 치료에서, 최초 4회의 세션 동안, 그녀는 1회당 3000IU (65IU/kg, 46kg)를 투여받았고, 다음 2회의 세션에 1회당 9,000IU (200IU/kg)를 투여받았다. 2010년 5월 13일, 에리트로포이에틴 치료가 한 번 더 개시되었고, 1회당 9,000IU (200IU/kg)를 투여받았고, 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 12회의 주사가 완료되었다.

C. 2011년 7월 12일 추적 검사

7. 개선된 측면

A. 개선된 눈 뜸

B. 정신 상태는 더 기민해졌다

C. 증가된 손발가락사이 근육 두께

사례 번호 5 (도 9).

1. 성별/나이 : 남자/7세 4개월

2. 진단 : 외상성 뇌손상, 외상성 지주막하 출혈로 인한 사지 마비 (발병일 : 2011년 8월 9일)

3. 과거 병력 : 교통 사고 전에는 무의미

4. 현재 질병

A. 이전에는 건강했던 환자

B. 2011년 8월 9일 보행자 교통 사고

C. 뇌 CT는 외상성 지주막하출혈, 좌측 기저핵의 뇌내출혈을 나타냈다

D. 그는 혈종 제거와 같은 응급 수술을 겪었고, 삽관한 상태로 중환자실에 입원하였다.

5. 방문 기록

A. 2011년 8월 9일 첫 방문

B. 2011년 8월 16일, 1차 조합된 에리트로포이에틴 치료

i. 그는 1회당 6,500IU (250IU/kg)를 투여받았고, 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 20회 주사가 완료되었다.

D. 2011년 11월 24일 추적 검사

E. 2011년 3월 22일 추적 검사

6. MRI 판독 (2011년 8월 15일, 검사됨)

A. 놔측 전두엽과 후두엽, 좌측 기저핵의 다발성 타박성 뇌출혈

B. 우측 반구의 회백질과 백질 부위의 미만성 축삭 손상을 의심할 수 있는 작은 다발성 출혈

C. 소량의 뇌실내 출혈

7. 개선된 측면

A. 1차 에리트로포이에틴 치료에 대한 반응

i. 초기 2011년 9월 8일 재활의학과 전과시 bed rest 상태에서 11월 10일 퇴원시 혼자서 빠르게 걷기까지 가능해짐

ii. 초기 전과시 발성이 거의 되지 않아 대화가 불가능하였으나, 퇴원시 질문에 바로바로 대답을 하고 의사소통에 문제가 없음.

iii. 초기 전과시 눈으로만

iv. 평가

1. GMFCS (Gross Motor Function Classification System, 대동작 기능 분류 시스템) 수준 평가 (2011년 9월 8일 → 2011년 11월 9일)

5 → 1

2. GMFM 평가 (2011년 9월 8일 → 2011년 11월 9일)

13% → 96%

3. MMT 평가 (2011년 9월 8일 → 2011년 11월 9일)

좌측 상하지 양호, 우측 상하지 미량 (trace) → 좌측 상하지 좋음 (good), 우측 상하지 양호로 호전

4. MMSE (2011년 10월 5일 → 2011년 11월 9일)

16 → 24

5. 한국 베일리 영유아 발달 검사 II (2011년 9월 9일 → 2011년 11월 9일)

인지 56 (5개월), 동작 26 (4개월) → 인지 173 (42개월), 동작 96 (30개월)

6. WeeFIM 평가 (2011년 9월 9일 → 2011년 11월 9일)

19 → 114

7. MAS 평가 (2011년 9월 9일 → 2011년 11월 9일)

8. 손 평가 (hand evaluation) (2011년 9월 9일 → 2011년 11월 10일)

평가 불가 → 악력 (grasp power) 7kg / 8kg, 열쇠 집기 (lateral pinch) 1.5kg / 3kg, 세다리 집기 (tripod pinch) 2kg / 3.5kg

사례 번호 6 (도 10). (실시예 2의 사례 번호 5와 동일한 환자로 줄기세포 치료 전 EPO만으로 치료받은 후 나타난 변화 내용)

1. 성별/나이 : 남자/11세

2. 진단 : 외상성 뇌손상 및 저산소성 뇌손상으로 인한 사지마비 (발병일 : 2007년 8월 25일)

3. 과거 병력 : 교통 사고 전에는 무의미

4. 현재 질병

A. 이전에는 건강했던 환자

B. 2007년 8월 25일 (7세 2개월)에 보행자 교통 사고

C. 뇌 CT는 머리뼈 골절과 뇌내 출혈을 나타냈다

D. 중환자실에 입원한 상태에서 급성 인두염에 의해 저산소성 뇌손상을 받았을 것으로 의심된다.

E. 이후로 사지 근력 저하 있어 재활치료 받아왔다.

5. 방문 기록

A. 2008년 3월 25일 첫 방문

B. 2010년 12월 20일, 1차 조합된 에리트로포이에틴 치료

i. 1회당 9,000IU (250IU/kg)를 1주일에 2회 투여함으로써 6회 주사가 완료되었다.

D. 2011년 1월 17일 추적 검사

E. 2011년 5월 19일, 2차 조합된 에리트로포이에틴 치료

i. 1회당 10,000IU (250IU/kg)를 1주일에 2회 투여함으로써 6회 주사가 완료되었다.

F. 2011년 6월 13일 추적 검사

G. 2011년 6월 30일 대퇴동맥경유 제대혈 시술

5. MRI 판독 (2010년 11월 22일, 검사됨)

A. 양측 전두엽의 바닥부에 오래된 타박상

B. DTI에서 양측 전두엽과 두정엽의 섬유 감소

6. 개선된 측면

A. 1차 및 2차 에리트로포이에틴 치료에 대한 반응

i. 듣는 능력이 매우 호전되었다.

ii. 바닥에 앉아있을 때에 양측 무릎이 10-20도 가량 굴곡된 상태에서 완전히 펼 수 있게 되었다.

iii. 의자에 앉은 상태에서 양측 고관절을 10도 가량 굴곡시켜 5초가량 버틸 수 있게 되었다. 그 전에는 같은 자세에서 고관절을 전혀 굽히지 못하였다.

iv. 양측 고관절, 무릎, 발목관절의 근력이 양호에서 양호+로 향상되었다.

< 실시예 2>

외상성 뇌손상 환자에서 에리트로포이에틴 및 줄기세포의 치료 효과에 대한 사례 보고

사례 번호 1 (도 5).

1. 성별/나이 : 남자/62 (체중 75kg)

2. 진단 : 외상성 경막하혈종, 뇌내출혈 (좌측 기저핵)으로 인한 우측 마비 (발병일 : 2008년 8월 19일)

3. 과거 병력 : 고혈압

4. 현재 질병

환자는 10년 동안 항고혈압제를 복용한 것을 제외하고는 건강했다. 그가 물건을 운반하다가 넘어진 후, 병원으로 후송되었다. 뇌 CT는 외상성 경막하혈종, 좌측 기저핵에서의 뇌내출혈을 나타냈다. 그는 수술을 받았고 그 후, 우측 마비가 발병되었다.

5. MRI 판독 (2009년 9월 24일 검사)

A. 좌측 전두엽 및 두정엽의 상내측 부분의 공동성 뇌연화증 (cavitary encephalomalacia).

B. 좌측 뇌줄기의 월러 변성 (Wallerian degeneration).

C. 3D DTI 상에서 뇌들보무릎 및 앞이마의 백색질 (anterior frontal white matter)을 보존하는, 좌대뇌반구의 대부분에서 섬유층 결손. 섬유층 결손은 피질척수로 및 시상피질로 부챗살 (thalamo-cortical radiation)을 포함하는 좌반구에서 나타났다.

6. 방문 기록

A. 2009년 9월 8일, 첫 방문

B. 2009년 9월 25일, 자가 골수 줄기 세포 이식

조합된 에리트로포이에틴 치료: 각 치료에서 1회당 18,750IU (250IU/kg 체중 75kg) 투여, 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 2회의 주사가 완료되었다.

C. 2009년 9월 28일, 좌측 이두근, 손가락 굴곡근에 알코올 운동점 차단술 및 보톡스 주사

D. 2009년 10월 16일 추적 검사

E. 개선된 측면 (2009년 9월 8일→2009년 10월 16일)

F. 개선된 근력

i. 우측 상지

어깨 외전근/팔꿈치 굴곡근/손목 신전근

: 양호/부실 (poor)/미량 (trace) → 양호/부실+/부실+

ii. 우측 하지

엉덩이 굴곡근/무릎 신전근/발목 배굴근

: 양호+/양호/미량 → 양호+/양호+/미량

G. 약력 : 체크할 수 없는 상태 → 3.5kg

H. 증가된 보행 속도

사례 번호 2 (도 6).

1. 성별/나이: 남자/32 (체중 61kg)

2. 진단 :

A. 외상성 뇌손상, 외상성 경막하혈종, 경막외출혈, 지주막하출혈로 인한 사지마비 (발병일: 2006년 8월 20일)

B. 미만성 축삭손상, 연하곤란, 실어증, 신경성방광장 (neurogenic bladder bowel)

3. 과거 병력 : 교통 사고 전에는 유의한 것이 없음

4. 현재 질병

그는 2006년 8월 20일, 보행자로서 교통 사고를 당했고 병원으로 후송되었다. 뇌 CT는 외상성 경막하혈종, 경막외혈종 및 지주막하출혈을 보였고 환자는 응급 수술을 받았다. 그 사고 후, 환자는 사지마비 및 의사소통할 수 없는 상태가 되었다.

5. MRI 판독 (2010년 5월 25일 검사됨)

A. 진전된 전반적 대뇌 위축

B. 양측 이마엽, 좌측 측두엽, 뇌들보, 좌측 근심 측두엽, 좌측 시상, 중간뇌에서 타박상과 함께 다초점의 작은 오래된 출혈.

C. 양측 후방 이마 부위에서 얇은 섬유로를 보존하는, 양측 대뇌 반구의 대부분의 영역에서의 결손.

6. 방문 기록

A. 2006년 9월 30일, 첫 방문

B. 2010년 6월 14일, 동종 제대혈 줄기 세포 이식

조합된 에리트로포이에틴 치료: 각 치료에서 1회당 30,000IU (500IU/kg 체중 61kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 3회의 주사가 완료되었다.

C. 2011년 3월 18일, 동종 제대혈 줄기 세포 이식 + EPO 같은 용량 1회 주사

D. 추적검사 : 2010년 7월 2일, 2011년 2월 6일, 2011년 4월 14일까지는 거의 차이가 없었음-기본 상태가 약한데다 면역억제 등으로 더욱 좋지 않아 두 번째 제대혈 시술 후 퇴원시까지는 상지 경직이 MAS 2단계에서 1단계로 감소한 것만 관찰되었음. 이후 2012년 6월 12일에 명지병원 평가에서 향상된 기능이 관찰됨.

7. 개선된 측면

A. 좋고 싫은 것에 대해 보다 분명해졌다.

B. 배뇨 또는 배변 후 대변인지 소변인지 정확하게 표현할 수 있게 되었다.

C. 처음에는 서있을 수 없었으나, 대략 10분 동안 등을 기대고 평행바에서 사이드 레일을 잡고 서있을 수 있게 되었다.

D. 개선된 근력 (2010년 6월 14일→2010년 7월 2일→2012년 6월 12일: 마지막은 타병원인 명지병원에서 측정한 결과임)

i. 우측 상지

어깨 외전근/팔꿈치 굴곡근/손목 신전근

: 부실/부실/미량 → 양호/양호/부실 → 양호+/양호+/양호+

ii. 우측 하지

엉덩이 굴곡근/무릎 신전근/발목 배굴근

: 부실/부실/미량 → 부실+/부실+/미량 → 좋음(good)/좋음/좋음

iii. 좌측 상지

엉덩이 굴곡근/무릎 신전근/발목 배굴근

: 미량/미량/미량 → 부실/부실/미량

E. 일상생활동작 평가 (modified Barthel Index Score)

: 계속 0점 (2010년 6월, 7월, 2011년 2월, 4월) → 2012년 6월 12일 7점으로 측정됨

사례 번호 3 (도 7).

1. 성별/나이 : 남자/20 (체중 62kg)

2. 진단

A. 좌측 전두-측두-두정엽에서 외상성 뇌손상, 외상성 경막하혈종으로 인한 사지마비 (발병일: 2010년 3월 6일)

3. 과거 병력 : 교통 사고 전에는 유의한 것이 없음

4. 현재 질병

그는 2010년 3월 6일, 보행자로서 차에 치였다. 병원으로 후송된 후, 뇌 CT는 좌측 전두-측두-두정엽에서 급성 경막하혈종을 밝혔다. 그는 두개절제술 및 경막하혈종 제거술과 같은 신경외과 수술을 받았다. 그러나 그는 의식이 없었고 식물인간 상태로 남아있었다.

5. MRI 판독 (2010년 9월 22일, 검사됨)

A. 전체 대뇌에서 위축을 갖는 뇌연화증.

B. DTI에 의해 섬유로가 보이지 않음.

6. 방문 기록

A. 2010년 8월 12일, 첫 방문

B. 2010년 9월 17일, 1차 동종 제대혈 줄기 세포 이식

C. 1차 조합된 에리트로포이에틴 치료

1회당 27,000IU (500IU/kg 54kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 2회의 주사가 완료되었다.

D. 1회당 13,500IU (250IU/kg 54kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 4회의 주사가 완료되었다.

E. 2010년 12월 23일 추적 검사

F. 2011년 2월 25일, 2차 동종 제대혈 줄기 세포 이식

G 2차 조합된 에리트로포이에틴 치료

H. 1회당 31,000IU (500IU/kg 62kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 2회의 주사가 완료되었다.

I. 1회당 15,500IU (250IU/kg 62kg), 및 1회의 주사가 투여되었다.

J. 2011년 3월 7일 추적 검사

7. 개선된 측면

A. 1차 줄기 세포 및 에리트로포이에틴 치료에 의한 반응

i. 환자는 특정 소리에 대해 새로운 반응을 나타내었다. 특히 그는 아버지의 뱀부 플루트 (bamboo flute) 소리에 반응했다.

ii. 한 달 이내에 감소된 경직 (수정된 Ashworth 척도)

1. 오른쪽 팔꿈치 굴곡근 : G1 → G0

2. 왼쪽 팔꿈치 굴곡근 : G1 → G0

3. 오른쪽 무릎 굴곡근: G2 → G1+

4. 왼쪽 무릎 굴곡근 : G2 → G1+

iii. 근력에서 시간 간격에 따른 변화가 없음

1. MMT (도수 근력 검사)의 관점에서 0등급

iv. 원인불명의 비정상적으로 높은 체온의 유의성 있는 사라짐 및 빈맥으로부터 정상화된 맥박수

B. 2차 줄기 세포 및 에리트로포이에틴에 의한 반응

i. 그는 특정 종류의 친근한 목소리 또는 소리에 어느 정도 반응을 보였다. 예를 들면, 그가 휴대전화를 통해 그의 형제의 목소리를 들었을 때, 그는 어떤 소리를 내었다.

사례 번호 4 (도 8).

1. 성별/나이 : 여자/23

A. 진단 : 외상성 뇌손상, 외상성 경막하혈종으로 인한 사지마비 (발병일 : 2006년 8월 3일)

2. 과거 병력 : 교통 사고 전에는 무의미

3. 현재 질병

A. 이전에는 건강했던 환자

B. 2006년 8월 3일 보행자 교통 사고

C. 뇌 CT는 외상성 경막하혈종, 좌뇌 종창을 나타냈다

D. 그녀는 두개절제술 및 혈종 제거와 같은 응급 수술을 겪었다.

E. 2006년 10월 23일 검사된 뇌 CT는 수두증을 나타냈고, 그녀는 수술을 받았다: 뇌실-복강단락술.

4. 방문 기록

A. 2007년 11월 28일 첫 방문

B. 2010년 5월 17일, 1차 동종 제대혈 줄기 세포 이식

C. 1차 조합된 에리트로포이에틴 치료

i. 1회당 27,500IU (500IU/kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 2회 주사가 완료되었다.

ii. 1회당 13,750IU (250IU/kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 8회의 주사가 완료되었다.

D. 2010년 12월 23일 추적 검사

E. 2011년 3월 5일, 2차 동종 제대혈 줄기 세포 이식

F. 2차 조합된 에리트로포이에틴 치료

i. 1회당 27,500IU (500IU/kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 2회의 주사가 완료되었다.

ii. 1회당 13,750IU (250IU/kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 8회의 주사가 완료되었다.

G. 2011년 5월 19일 추적 검사

5. MRI 판독 (2010년 5월 15일, 검사됨)

A. 양측 전두엽 및 측두엽에서 뇌연화증

B. S/P 뇌실-복강단락술 (VP shunt)

C. 확대된 좌심실

D. 양측 전두 및 측두 부위에서 섬유조직의 결손

E. 좌측 대뇌 두정에서 인공음영 (artifact).

6. 개선된 측면

A. 1차 줄기 세포 및 에리트로포이에틴 치료에 대한 반응

i. 치료 전에 그녀는 중증 공격성을 나타내었지만, 그녀는 공격성을 제어하려는 시도를 시작하였다. 그녀의 주의 지속시간은 증가되었다.

ii. 예를 들면, 선 따라 그리기 및 색채 매칭과 같은, 시각 기능이 개선되었다.

iii. 어느 행동 중에 포함되지 않은, 증가된 오른손의 사용.

iv. 한 달 동안 개선된 서 있기 평형

정적 평형 : 부실→양호 , 동적 균형 : 0→부실

v. 평가

1. 수정된 Barthel 척도의 점수 (2009년 3월 5일 → 2010년 6월 21일)

0 → 26

2. Fugl-Meyer 평가 (2010년 4월 27일 → 2010년 6월 21일)

우측 상지 15 →30

3. 운동 평가 스케일 점수

14 (2009년 3월 4일) →22 (2011년 1월 29일) →24 (2011년 4월 8일)

B. 2차 줄기 세포 및 에리트로포이에틴 치료에 대한 반응

i. 그녀는 휠체어로부터 똑바로 일어설 수 있게 되었다. 그녀는 그녀의 옷을 더 이상 물어뜯지 않았다.

ii. 그녀는 치료사의 도움에도 불구하고 걸을 수 없었다. 그러나, 치료 후, 그녀는 적당한 도움을 받으며 걸을 수 있었다.

사례 번호 5 (도 10). (실시예 1의 사례 번호 6과 동일한 환자로, 줄기세포 치료 및 3차 EPO 치료 후 변화된 임상 양상 추가함.)

1. 성별/나이 : 남자/11세

2. 진단 : 외상성 뇌손상 및 저산소성 뇌손상으로 인한 사지마비 (발병일 : 2007년 8월 25일)

3. 과거 병력 : 교통 사고 전에는 무의미

4. 현재 질병

A. 이전에는 건강했던 환자

B. 2007년 8월 25일 (7세 2개월)에 보행자 교통 사고

C. 뇌 CT는 머리뼈 골절과 뇌내 출혈을 나타냈다

D. 중환자실에 입원한 상태에서 급성 인두염에 의해 저산소성 뇌손상을 받았을 것으로 의심된다.

E. 이후로 사지 근력 저하 있어 재활치료 받아왔다.

4. 방문 기록

A. 2008년 3월 25일 첫 방문

B. 2010년 12월 20일, 1차 조합된 에리트로포이에틴 치료

i. 1회당 9,000IU (250IU/kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 6회 주사가 완료되었다.

D. 2011년 1월 17일 추적 검사

E. 2011년 5월 19일, 2차 조합된 에리트로포이에틴 치료

i. 1회당 10,000IU (250IU/kg), 1주일에 2회 주사를 투여함으로써 6회 주사가 완료되었다.

F. 2011년 6월 13일 추적 검사

G. 2011년 6월 30일 대퇴동맥경유 제대혈 시술:

5. MRI 판독 (2010년 11월 22일, 검사됨)

A. 양측 전두엽의 바닥부에 오래된 타박상

B. DTI에서 양측 전두엽과 두정엽의 섬유 감소

6. 개선된 측면

A. 1차 및 2차 에리트로포이에틴 치료에 대한 반응

i. 듣는 능력이 매우 호전되었다.

ii. 바닥에 앉아있을 때에 양측 무릎이 10 내지 20도가량 굴곡된 상태에서 완전히 펼 수 있게 되었다.

iii. 의자에 앉은 상태에서 양측 고관절을 10도가량 굴곡시켜 5초가량 버틸 수 있게 되었다. 그 전에는 같은 자세에서 고관절을 전혀 굽히지 못하였다.

iv. 양측 고관절, 무릎, 발목관절의 근력이 fair에서 fair+로 향상되었다.

B. 1차 제대혈 및 3차 에리트로포이에틴 치료에 대한 반응

i. 2011년 7월 9일 퇴원 시 bench sitting 자세에서 고관절 굴곡하여 다리 들어올리는 것이 가능해졌으며, 발을 10초가량 뗀 상태에서 5초가량 버틸 수 있게 되는 등 양측 하지의 근력이 증가되었음.

ii. 2011년 8월 25일 다리가 좀 가볍게 움직이게 됨. 차에 올라가게 될 때 한 발로 가고, 그 다음 발이 빨리 올라갈 수 있게 되었으며, 바로 누운 자세에서 머리를 들어 (head up) 어깨까지 조금 올라가게 되었음.

Claims (9)

1. EPO를 유효 성분으로 포함하는 외상성 뇌손상, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상 치료용 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 줄기 세포를 더 포함하는 외상성 뇌손상, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상 치료용 약학적 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 줄기 세포는 동종 줄기 세포인 것인 외상성 뇌손상, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상 치료용 약학적 조성물.
4. 제2항에 있어서, 상기 줄기 세포는 제대혈 세포, 배아 줄기 세포, 골수 세포, 중간엽 줄기 세포, 지방조직-유래 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 치수 줄기 세포, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 외상성 뇌손상, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상 치료용 약학적 조성물.
5. EPO 및 줄기 세포를 포함하는 외상성 뇌손상, 뇌진탕 및/또는 신경계 손상 치료용 키트.
6. 외상성 뇌손상, 뇌진탕, 및/또는 신경계 손상으로 진단된 개체를 제공하는 단계; 및
   에리트로포이에틴을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는
   외상성 뇌손상 (traumatic brain injury), 뇌진탕, 및/또는 신경계 손상을 치료하는 방법.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 개체에 줄기 세포를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
8. 청구항 7에 있어서, 상기 줄기 세포는: 제대혈 세포, 배아 줄기 세포, 골수 세포, 중간엽 줄기 세포, 지방조직-유래 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 치수 줄기 세포, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 개체에게 재활 치료를 제공하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
   

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