CN106361734A - 一类治疗精神分裂症药物 - Google Patents

Abstract

精神分裂症(schizophrenia)是一种非常顽固、使人非常痛苦的精神疾病，而且患者人数众多。目前，临床所使用的都是精神分裂症控制药物，其药理都是通过堵塞控制中枢多巴胺的运动，来控制精神分裂症，而且都有严重的副作用。我们新发明了一类治疗精神分裂症药物，通过疏导多巴胺正常运动方式，来治疗和控制精神分裂症。该药物原料源自于植物萃取分离、通过两步化学反应获得生物碱化合物，然后采用手性分离柱分离获得手性的化合物，制成新药物。生物测定实验证明该药物分子能够疏通多巴胺保护分子通道，促使体系内多巴胺功能系统正常运转。老鼠动物试验证实本申请的药物具有治疗精神分裂症的效果，是一种安全有效的药物。

Description

一类治疗精神分裂症药物

技术领域

精神分裂症(schizophrenia) 是一种非常顽固、使人非常痛苦的一种精神疾病，是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境不协调为主要特征的疾病。精神分裂症是精神病中最常见的一类疾病，在中国有超过1500万，全世界有超过6000万精神分裂症病人约占全球总人口的1%。精神分裂症主要病因是中枢多巴胺水平增高，功能亢进，并且通过多巴胺分子通道系统传递亢进的多巴胺功能，造成各种脑系统紊乱，使身体和精神出现不协调和异常，出现精神分裂症。人体正常运动、思维、情感等活动需要正常的多巴胺功能水平及其正常的多巴胺系统来调控。目前，临床所使用的抗精神病药均为中枢神经系统多巴胺受体的阻滞剂，也就是通过堵塞控制中枢多巴胺的运动，控制精神分裂症病人的病情，还没有通过疏通和引导多巴胺正常运动方式，来治疗和控制精神分裂症。

背景技术

目前临床所使用的都是精神分裂症控制药物，包括利培酮、奥氮平、氯氮平、舒必利、五福利多、氯丙嗪和氟哌啶醇等药物。这些抗精神分裂症药物，通过堵塞控制中枢多巴胺的运动，控制精神分裂症病的过程中，显然同时也严重破坏了中枢多巴胺功能作用及其多巴胺系统正常运转，因此，这些控制药物都有严重的副作用。而且，抗精神分裂症控制药物，无法从根本上消除精神分裂症病根，也就是说病根还在，随时可以复发精神分裂病症，因此，精神分裂症病人需要长期服用抗精神分裂症控制药物，甚至是一辈子服药。所以，精神分裂症病人不仅有来自于精神分裂症的严重伤害，而且这些控制药也给他们带来了严重的伤害。

发明内容

我们新发明了一类治疗精神分裂症药物，是通过疏通和引导多巴胺正常运动方式，不是通过堵塞和破坏性的控制多巴胺正常运动的方式，来治疗和控制精神分裂症。该类新药物是生物碱化合物，最初来自于植物，通过对植物萃取分离、再通过两步化学反应获得这类生物碱化合物，然后通过手性分离柱分离获得手性的化合物，配方制备成新药物。通过生物测定实验证明，这类药物能够打通多巴胺保护分子通道，帮助引导多巴胺分子离开功能区，避免过量释放多巴胺导致功能亢进引起精神分裂症，因而可以治疗精神分裂症。通过老鼠动物实验证明证实，该类药物能够治疗精神分裂症，具有治疗精神分裂症的效果。所以，这类S型手性苯丙胺类型生物碱药物是通过疏通多巴胺保护分子通道，而不是通过阻滞或堵住中枢神经系统多巴胺受体中的多巴胺功能分子通道，可以从根本上避免多巴胺通过功能通道长时间定向释放造成的精神分裂症，修复和保持多巴胺平衡的功能，达到治疗和治愈精神分裂症的目的。由于该药物与正常人所使用相同的畅通的多巴胺通道，而不是采用堵塞和破坏正常的多巴胺通道系统方式，因此，该类型药物，在安全的用药量范围内，没有副作用，是一种安全的、有效的半植物药物，因为原料药物源自于植物提取物。对于精神分裂症患者，初期可以通过本药物与精神分裂症控制药物联合使用，提高治疗效果，尽快的、尽可能的控制精神分裂症对患者造成深度的伤害。通过一段时间的联合使用治疗，逐步减少精神分裂症控制药物的使用。最后，仅仅使用本申请的药物就可以治疗和控制精神分裂症。本申请的药物，不仅能治疗和控制精神分裂症病情，而且也能消除精神分裂症病根，恢复病人的健康。同时，还能消除精神分裂症控制药物给精神分裂症患者带来的伤害。目前，尚无相关此类药物的报道。

附图说明

图1是生物实验测定新药物分子在多巴胺分子通道上自由能变化结果图。图中的结果显示新型药物分子在多巴胺保护分子通道自由能变化为103～128kJ.mol^-1，远小于在多巴胺功能分子通道上的自由能变化为168kJ.mol^-1。因此，本申请的药物分子能够疏通多巴胺保护分子通道，促使大量的多巴胺通过保护分子通道进入到细胞膜膜层不发挥功能作用，从而避免和防止过量的多巴胺通过功能分子通道发挥亢进功能的作用，达到治疗和控制精神分裂症的效果。因此，测定实验证明本申请药物分子能够疏通多巴胺保护分子通道，从而能够使多巴胺功能及其系统正常运转。

具体实施方式

1）合成线路：脱甲基麻黄碱和脱甲基伪麻黄碱（或麻黄碱和伪麻黄碱，这些从麻黄草中提取的化合物购置于市场）+ 红磷 + 45% HI溶液，油浴回流，室温冷却，加蒸馏水抽滤，滤液加NaOH溶液调至中性，甲苯萃取，合并有机相，加HCl溶液酸化，真空蒸馏得到产物。

2）手性拆分：合成的生物碱苯丙胺类产物通过手性分离柱和高相液相色谱技术拆分成S型生物碱苯丙胺类和R型生物碱苯丙胺类产物。本申请药物是手性纯的S型生物碱苯丙胺类化合物。化合物分子式为S-C₆H₅CH₂CH(CH₃)NHR, 其中R=H、CH₃、OH、SH等。

3）生物测定实验：采用1-棕榈酰-2-油酰-卵磷脂(POPC)原料组成磷脂双层膜，小鼠多巴胺D3受体从上海信裕生物科技有限公司购买，建立D3受体- POPC双层膜测定体系，通过玻璃电极分别测定双层膜中间，双层膜里外氢离子浓度和梯度，测定新型药物分子通过多巴胺分子通道过程的自由能变化（Proc. Natl. Acad. Sci. 1980, 77(4), 2038）。测定结果显示在附图1中。这是一种经典的测定方法，具有可靠性，也与其它测定方法所取得的结果相似。生物测定实验证明和证实本申请药物分子能够疏通多巴胺保护分子通道，从而能够使多巴胺功能及其系统正常运转。

4）老鼠动物试验：地卓西平马来酸盐(MK-801，美国Sigma公司)溶于生理盐水，配置成2mg/ml的储备液，使用前稀释成0.1mg/ml的工作液。昆明种大白鼠24只（200 ± 25g，购置于昆明医科大学动物中心），分成两组，一组是实验组16只（MK-801组），每只鼠腹腔注射MK-801, 0.5 mg/kg，每天2次，连续注射14天；另外一组8只对照组(NS，注射等体积的生理盐水)。自制旷场实验箱(100 ×100 ×50 cm规格的木质敝箱)，底部划分为25个大小均等的方格。实验在上午9：00～12：00于暗光、安静的房间内进行，抓住大鼠尾根部，轻轻放人旷场实验箱正中格内并开始计时，观察记录大鼠在3分内的穿越格子数。结果是MK-801组实验鼠穿越格子平均数约为对照组鼠穿越格子平均数的一半。水迷宫是80 × 50 × 20 cm 双层不透明有机玻璃箱，内设起始点、终点平台和4个盲端，平台附近为安全区。实验时迷宫水深10 cm，水温室温，迷宫周围一切空间标志在整个实验过程中保持不变。正式实验前1天，帮助每只大鼠在迷宫中熟悉水环境15分钟，第2天开始正式实验。大鼠面向壁在起始点放入水中，记录大鼠放入水中到达终点平台时间。结果是给药两周的MK-801组实验鼠穿越迷宫需要平均时间约为对照组鼠需要的平均时间一倍。然后，MK-801组鼠分成两组，各8只，MK-801组和治疗组，治疗组鼠每天注射两次本申请的新药，药量0.5 mg/kg，连续三天，MK-801组和对照组鼠只是自由进水和食物不再另外注射。三天后继续做穿越格子和水迷宫实验。实验结果是，MK-801组8只鼠穿越格子平均数和水迷宫平均时间实验结果保持不变，而8只治疗组鼠与8只对照组鼠穿越格子平均数和水迷宫平均时间实验结果基本相同。MK-801方法是目前最常用和最可靠产生精神分裂症动物模型的方法。我们的老鼠动物试验证明和证实本申请的新药具有治疗精神分裂症的明显效果。另外，初步的人体志愿试验也证实本申请的新药具有治疗精神分裂症的明显效果，同时还证明本申请的新药具有调节病人的分泌系统、消化系统、免疫系统和外皮系统等系统，能够使它们恢复正常的功能，所以能够治愈了次生并发症。在人体中，多巴胺功能及其系统能调节和控制着各个子系统。精神分裂症病人由于多巴胺功能亢进，使得身体内部的多巴胺系统产生混论，因而造成一系列子系统包括分泌系统、消化系统、免疫系统和外皮系统等系统的混论，因而产生一些次生并发症（例如：消化不良、舌苔、呕吐、闭经、不感冒、毛囊炎、白发等）。本申请的新药能够调节精神分裂症病人的多巴胺功能系统，并且使之恢复正常，从而能够使子系统也恢复正常，自然就能治愈这些次生并发症。

Claims (2)

1.S型手性苯丙胺为主体结构的化合物及其衍生物用于治疗和控制精神分裂症药物，化合物分子式为S-C₆H₅CH₂CH(CH₃)NHR, 其中R=H、CH₃、OH、SH等。

2.通过疏通多巴胺保护分子通道方式治疗和控制精神分裂症的方法及其药物。