CN1402637A - 用于治疗cns疾病的吡咯烷乙酰胺衍生物或者其组合物 - Google Patents

用于治疗cns疾病的吡咯烷乙酰胺衍生物或者其组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1402637A
CN1402637A CN00816537A CN00816537A CN1402637A CN 1402637 A CN1402637 A CN 1402637A CN 00816537 A CN00816537 A CN 00816537A CN 00816537 A CN00816537 A CN 00816537A CN 1402637 A CN1402637 A CN 1402637A
Authority
CN
China
Prior art keywords
levetiracetam
valproate
treatment
chemical compound
gaba
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00816537A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100525761C (zh
Inventor
Y·兰伯蒂
A·马塔格尼
H·克里特加德
T·瓦杰曼斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of CN1402637A publication Critical patent/CN1402637A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100525761C publication Critical patent/CN100525761C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及(S)－(－)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺用于制备治疗特殊疾病的药物的用途以及含有(S)－(－)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的新颖药物组合物。

Description

用于治疗CNS疾病的吡咯烷乙酰胺衍生物或者其组合物
本发明涉及(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺用于制备用于治疗和/或预防性治疗两极神经细胞失调、偏头疼、慢性或神经性疼痛的药物的用途，并且涉及含有(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和至少一种诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物。
下式(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
Figure A0081653700051
也是已知的并且在下文中称之为左乙拉西坦[国际非专利商标名]。
欧洲专利EP-B-0 162 036中描述左乙拉西坦作为用于治疗和预防中枢神经系统(CNS)的低氧和局部缺血型攻击的保护剂的用途。所述化合物也可以在癫痫症的治疗中使用，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(A.J.GOWER等，欧洲制药杂志(Eur.J.Pharmacol.)，222，(1992)，193-203)。关于后一种化合物，EP-B-0 645 139也描述过其用于焦虑的治疗。
上述EP-B-0 162 036也描述了制备左乙拉西坦的方法，这需要合成通过拆分相应的消旋体而获得的起始反应物。英国专利GB 2 225 322描述了使用天然氨基酸制备左乙拉西坦的方法，其中已经有了期望的立体化学构型作为起始材料。
现在令人惊奇地发现左乙拉西坦具有治疗性能，使得其在治疗和预防两极神经细胞失调(bipolar disorder)、躁狂症、偏头疼，慢性或神经性疼痛中特别有用，对于右旋对映异构体(R)-(+)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺没有发现这些活性。
因此，本发明涉及左乙拉西坦用于制备用于治疗两极神经细胞失调、躁狂症、偏头疼，慢性或神经性疼痛的药物的用途。
本发明还涉及治疗两极神经细胞失调、躁狂症、偏头疼、慢性或神经性疼痛的方法，包括对需要这样的治疗的患者施用治疗剂量的左乙拉西坦。
这里使用的术语″治疗″指治愈性治疗和预防性治疗。
这里使用的术语″治愈性″指治疗正在发作疾病(例如，象两极神经细胞失调的躁狂期或抑郁期)的效力。
术语″预防性″指躁狂/抑郁型偏头痛或神经痛发作发生或复发的预防。
这里使用的术语″偏头痛″指特征在于复发的各种程度、各种频度和持续时间的头痛的疾病。头痛常见的是一侧疼痛并且常常与食欲缺乏、恶心、呕吐、音响恐怖和/或畏光有关。某些情况下，疾病先于神经病和心境忧虑发生或者与神经病和心境忧虑相关。偏头痛可以持续4小时至大约72小时。国际头痛学会(IHS，1988)将偏头痛分为有先兆偏头痛(典型偏头痛)和没有先兆的偏头痛(普通偏头痛)作为偏头痛的两个主要类型。有先兆偏头痛包括之前有特征性视觉、感觉、言语和运动症状的头痛期。没有这些症状时，所述头痛称为没有先兆的偏头痛。
发作一年的流行数字主要取决于年龄和性别(Ferrari MD，″偏头痛″，The Lancet(1998)；351：1043-1051-Sheffield RE，偏头痛的流行：文献综述(″Migraine prevalence：a literature review″)，头痛病(Headache)(1998)；38：595-601)。
一般人群的10％(男性中6％和女性中15％)受到偏头痛困扰。流行峰值对于女性是年龄35-50岁左右对于男性是年龄25-35岁左右。在10-19岁年龄组，广泛性随着年龄急剧增加，14-16岁左右达到峰值。在青春期之前，男性和女性之间有相等的流行性。对于成年人，女性与男性之比大约是2.5∶1。对于没有先兆偏头痛，一年期流行性比例比有先兆偏头痛的高1.5至7倍。
偏头痛治疗可以分为四种类型：全身性措施，姑息(abortive)性治疗，缓解疼痛措施和预防性治疗(Silberstein SD.偏头痛的预防性治疗：概述(″Preventive treatment of migraine：an overview″)，头痛(Cephalalgia)(1997)；vol.17 p 67-72-Diamond S，DiamondML.，头痛和偏头痛的同时诊断和治疗(″Contemporary diagnosis andmanagement of headache and migraine″)(1998)；第一次出版，健康护理公司手册(Handbooks in Health Care Co.)，Newtown，宾夕法尼亚，美国。
Diener HC，Kaube H，Limmroth V.，偏头痛的治疗和预防实践手册( ″A practical guide to the management and prevention ofmigraine″)，药物(Drugs)(1998)；vol.56(5)：p 811-824)。
全身性措施可以是有规律的睡眠时间表，有规律的饮食时间表，规定饮食等措施。有很多种物质可以用作姑息性治疗，范围从简单的止痛药例如乙酰水杨酸、非甾类抗炎药(NSAIDs)、麦角化合物，止吐药到最近期开发出的5-羟色胺(5-HT)激动剂(2，2，3-三甲基丁烷化合物)。
缓解疼痛措施可以包括NSAIDs、麻醉止痛药、或者挽救性治疗。对于急性治疗一样有多种用于偏头痛预防的药物治疗。通常每天实施预防性治疗持续数月或数年。应该考虑每月偏头痛发作两次或多次的患者。已经认识到β-肾上腺受体阻滞药-主要是普萘洛尔-在偏头痛预防中的效力。等效的是抗癫痫剂双丙戊酸钠。其它化合物是三环抗抑郁药(阿米替林)，钙通道阻滞剂(硝苯地平，氟桂利嗪，维拉帕米)，NSAIDs(酮洛芬，萘普生)，核黄素(维生素B2)，和5-HT拮抗剂。
偏头痛病理学传统理论是血管原理论和神经原理论。这些理论中不管哪一个都不能完全解释偏头痛发作期间观察到的所有临床现象。
偏头痛病理生理学最新观点考虑到发作开始中的神经作用和血管作用。内源神经生理作用激活脑干中的三叉神经血管纤维，接着血管周释放强大的血管活性的神经肽。在动物实验中这些神经肽促进神经原炎症应答，由血管舒张和硬脑膜血浆外渗组成。皮层扩散压抑(CSD)被描述为与先兆临床症状相关的皮质神经原的抑制作用的缓慢扩散波。实验CSD能够激活脑干中的三叉神经血管系统，提供先兆和头痛机制之间的可能的联系。
有一些证据关于5-HT作为偏头痛神经和血管成分中的神经递质和体液传介导体而起作用。
偏头痛患者患有全身性5-HT代谢紊乱。
推论有偏头痛倾向的人具有降低的神经原应激性阈值，可能是由于抑制神经递质γ-氨基丁酸(GABA)减小的活性。GABA在正常情况下降低神经递质5-羟色胺(5-HT)和谷氨酸盐的细胞作用，这两者似乎在偏头痛发作中都有涉及。
双丙戊酸钠是以1∶1摩尔比由丙戊酸钠和丙戊酸组成的稳定协同化合物。对偏头痛患者曾经报道过失调的GABA代谢并且偏头痛发作期间发现有脑脊髓GABA水平变化。认为双丙戊酸钠通过降低γ-氨基丁酸(GABA)的降解作用而提高其脑水平。GABA能系统提高的活性通过多种机制直接和间接影响偏头痛发生。潜在的间接机制包括降低背部缝核中5-羟色胺能神经元的放电速率。
这里使用的术语″丙戊酸盐″包括丙戊酸核衍生物，例如丙戊酰胺、丙戊匹酯，丙戊酸镁，双丙戊酸钠，丙戊酸钠和半-丙戊酸钠。
曾报道过丙戊酸盐提高脑啡肽的内源性脑水平，而脑啡肽在止痛中起着决定作用。
有人假定丙戊酸盐降低脑中兴奋性的氨基酸的水平，干扰CSD(Mathew NT和col..，双丙戊酸盐对偏头痛的预防(″Migraineprophylaxis with divalproex”)，Arch.Neurol.(1995)；vol.52：p 281-286-Welch KM，D’Andrea G，Tepley N，Barkley G，Ramadan NM.，偏头痛的概念是中枢神经元过度兴奋的状态(″The concept of migraineas a state of central neuronal hyperexcitability″)，临床神经学(Neurol.Clin.)(1990)；vol.8：p 817-828)。
对丙戊酸盐报道的最常见副作用是恶心、呕吐、消化不良、衰弱、嗜睡、头晕、震颤、体重增加和脱发。因为大多数副作用与剂量相关，患者和医生的目标在于最低的可能治疗剂量。
已知丙戊酸盐有肝衰竭危险，特别是对儿童。需要定期进行肝功能测定。据报道丙戊酸盐有产生畸形发生作用例如神经管缺陷。
不管怎样，预防偏头痛发作优选抑制发作，因为预防性治疗使得患者更加不受疾病的困扰。特别是在患者较高频率发作的更严重的情况下更是如此。所有情况下的最终目的是设法通过连续预防性处理而完全不再有进一步的发作。迄今为止，只有用丙戊酸盐才实现了这样一个目的，但是代价是如上所述的严重副作用和相反指征(例如，与其它药物的相互作用，特别是先天畸形的可能)。
需要不断开发其它替代品并且提供具有治疗范围(therapeuticmargin)的化合物，其更适合治疗和更特别用于预防性治疗这种病状。
为了证明左乙拉西坦特别适合用于治疗偏头痛、具有好的治疗范围，以技术人员公知的方法进行临床试验。
由于左乙拉西坦对GABA系统没有直接作用，所以这样的一种活性特别出人意料(H.Klitgaard和col.，左乙拉西坦在癫痫发作和癫痫的啮齿类动物模型中独特作用证明(″Evidence for a unique profile oflevetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy″)，欧洲制药杂志(European Journal of Pharmacology)(1998)；vol.353，p.191-206)。有人提出过GABA能抑制作用的效力，但是没有大量体外试验证明对55种不同的结合位点特异性的配体有明显替代作用，说述结合位点包括不同的受体系统、反复摄取位点、第二信使系统和通道蛋白质(M.Noyer和col.，新的抗癫痫药左乙拉西坦(ucb L059)表现出通过CNS膜中特异性结合位点而作用(″The novel antiepileptic druglevetiracetam(ucb L059)appears to act via a specific bindingsite in CNS membranes″)，欧洲制药杂志(European Journal ofPharmacology)(1995)，vol.286，p 137-146)。此外，左乙拉西坦不调节通过毒蝇蕈醇诱导的氯化物渗出。最后，对小鼠大脑神经化学研究报道没有对GABA水平和GABA转氨酶和谷氨酸脱羧酶的酶活性的作用(G.J.Sills和col，用新的抗惊厥药左乙拉西坦在小鼠大脑中的神经化学研究(″Neurochemical studies with the novel anticonvulsantlevetiracetam in mouse brain″)；欧洲制药杂志(European Journalof Pharmacology)；(1997)vol.325 p 35-40)。
此外，丙戊酸盐是已经证明对偏头痛头痛有预防性治疗效果的唯一一种抗癫痫药，因此，没有理由预期具有不同的至今还是未知的作用模式的抗癫痫药左乙拉西坦也特别适合偏头痛的治疗。
因为这些原因，可以预期左乙拉西坦在减少发作、改善生命和日常生活质量的治疗或预防性治疗中有组合的有益作用。
下面定义这里使用的术语″两极神经细胞失调″。
根据第四版神经疾病诊断和统计手册(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)(DSM-IV TM)，美国神经协会，华盛顿，DC，1994，两极神经细胞失调被分为心境失调。两极神经细胞失调一般特征在于自发性反复触发发作(例如至少两次)，其中患者过度激动，活动和情绪都受到明显干扰，在某些情况下这样的紊乱由情绪提高和提高的能量和活动构成(躁狂或者轻躁狂)，还有另外的发作，低落的情绪和降低的能量(抑郁)。
两极神经细胞失调在DSM-IV中被分为四种主要种类(I型两极神经细胞失调，II型两极神经细胞失调，循环性气质，以及没有另外具体说明的两极神经细胞失调)。
I型两极神经细胞失调的基本特征是以交替发作一种或多种严重抑郁的一种或多种躁狂发作为特征的临床过程。
II型两极神经细胞失调的基本特征是以伴随至少一种轻躁狂发作的一种或多种严重抑郁发作为特征的临床过程。不存在完全躁狂或者混合型发作。
循环性气质的特征在于达不到躁狂发作标准的轻躁狂症状的几个时期和不符合严重抑郁发作症状和时间标准的抑郁症状时期。
除了神经分裂症、妄想症或者另外没有说明的神经病的诊断之外，其它可以归为没有另外具体说明的两极神经细胞失调。如果在躁狂症状和抑郁症状之间有非常快速(几天)的改变(例如，几天单纯性躁狂症状之后接着几天单纯性抑郁症状)即不符合躁狂发作或者严重抑郁发作的最短时间标准，这种诊断就是没有另外具体说明的两极神经细胞失调。
所谓躁狂发作指一段不同的时间，期间有不正常的而且持续性的提高的扩张的易怒情绪，带有讲话压抑和精神运动激动症状。
所谓轻度躁狂指较不极端的躁狂发作，有低度级别的严重性。
所谓严重抑郁发作指至少两周的时间，期间或者是情绪压抑或者在几乎所有的活动中没有兴趣或者没有感到愉快，带有注意力不集中和神经运动迟缓症状。
所谓混合型发作一段时间(至少持续一周)，期间几乎每一天都即符合躁狂发作标准又符合严重抑郁发作标准。
几十年来，对两极神经细胞躁狂和躁狂复发的治疗基本上都是以使用锂盐(Li+)为基础。最近几年，对于两极神经细胞失调长期使用Li+惩罚性带来不完全保护和耐药性已经导致要考虑选择性治疗。临床研究表明在急性两极神经细胞失调期间，多达40％的患者对锂治疗不满意(Gustavo A.等，用于治疗躁狂抑郁症的抗惊厥药(Anticonvulsantsfor treatment of manic depression)；当今药物治疗(Current DrugTherapy)，vol.56，N°8，1989)。
已经发现很多与长期使用锂相关的安全问题。因此，接受两年以上治疗的患者中25％发生慢性间质肾炎、多尿症、尿崩症或者肾原性尿崩症。此外，锂的正常使用常常诱导发抖、颤栗、共济失调、甲状腺功能减退(头两年内30％的患者是这样)和阳痿。
最常见的替代治疗之一是使用一种抗惊厥药，丙戊酸盐，它已经被证实具有抗躁狂活性并且也能具有稳定情绪的活性。但是，得到的结果还不令人满意，而且丙戊酸盐容易诱导各种副作用。丙戊酸盐常见的副作用与胃肠道有关，例如恶心、呕吐、食欲不振和腹泻，如前面一段中所描述的。
药物试验证明，当对健康的对照啮齿类动物使用时，治疗活性剂量的丙戊酸盐诱导显著的功能亢进。因此，对患者预防性使用丙戊酸盐可能会诱导与期望的作用相反的效果和/或在每一次施用片剂之后产生轻微的功能亢进。类似地，在治疗期间，尽管躁狂期已经过去，但丙戊酸盐还能保持功能亢进作用。最后，该项研究证明了对患者使用有用剂量的锂或丙戊酸盐是困难的。因此，对于这两种化合物，稍微过剂量趋向于将啮齿类动物活力降低至低于对照物的水平。
确实需要开发锂或丙戊酸盐的其它替代物来避免它们这些众多的副作用，并且提供一种具有治疗范围的化合物，这种化合物更适合治疗这种病状。
令人吃惊地发现左乙拉西坦，除了它的抗躁狂活性外，对没有躁狂症状的对照大鼠只诱导非常弱的功能亢进。因此左乙拉西坦特别适合治疗躁狂。
左乙拉西坦的另一个没有预料到的好处是提供至对照物活力水平的正常化作用，而丙戊酸盐或者锂有超过该水平的倾向。
因此，在丙戊酸盐或者锂的情况下，针对正常状态的患者来说，这些化合物的剂量太高可能会导致活力不足，这是应该避免的。
因此，左乙拉西坦具有一些优点，其使得医师更容易采取对患者的给药剂量，而不冒由于超剂量而诱导活动减退的副作用的危险。
类似地，患者滥用片剂的结果将减至最小。
最后，左乙拉西坦以治疗剂量使用时也有这样的优点，即离能诱导副作用的剂量很远，而象丙戊酸盐或卡马西平具有低得多的安全性范围(safety margin)  (A.J.Gower等，欧洲制药杂志(Eur.J.Pharmacol.)，22，p 193-203(1992)-W.Locher和D.Hnack，欧洲制药杂志(Eur.J.Pharmacol.)，232，p 147-158(1993)-H.Klitgaard，A.Matagne，J.Gobert，E.Wulfert，欧洲制药杂志(Eur.J.Pharmacol.)，353，p 191-206(1998))。
该性质不可预计的范围意味着特别令人感兴趣的是左乙拉西坦制备用于治疗两极神经细胞失调的药物的用途。该化合物在使用中具有安全性范围，这是该类治疗药物从来没有达到过的。
这里使用的术语″慢性疼痛″逐渐被认识到是与急性疼痛截然不同的疾病过程。通常定义为疼痛的是持续时间超过恢复健康的正常时间，当一个人认识到疼痛变成了他们可遇见未来生活的一部分，就可以认为疼痛是慢性的。可能的是大多数慢性疼痛症状涉及神经病性疼痛，其通常比急性身体疼痛更难治疗。
大多数神经病性疼痛症状的最好的例子是糖尿病末梢神经病和带状疱疹后神经痛。主要的身体慢性疼痛症状可以举例的是患有类风湿性关节炎或者其他风湿性疾病的患者。另一方面，涉及与背部损伤相关的疼痛最常见的慢性疼痛症状经常涉及多个器官系统。慢性疼痛的另外的主要原因是癌症，已知其具有跨越组织边界和伤害或者压迫各种器官系统的能力。因此，大多数背部损伤和癌症患者患有与身体和神经病机理都相关的疼痛(H.C.Hansen，MD，用抗癫痫药进行慢性痛症的治疗：新的时代(″Treatment of chronic Pain With Antiepileptic Drugs：A NewEra″)，南方药物杂志-南方药协会(South Medical Journal-SouthernMedical Association)(1999)92(7)p 642-649)。
这里使用的术语″神经病性疼痛″是由神经中病理学变化引发的疼痛，当没有这样的可识别刺激存在时，它给出有害刺激存在的信号，导致假疼痛感觉。换句话说，似乎疼痛系统已经开启并且自身不能关闭。
这可能与神经系统中外周或中枢(脊髓或者脑)神经损伤或者机能障碍相关。神经病学疼痛可以表现为例如下面的症状的结果：神经损伤(例如手术、意外、事故)，影响四肢的外伤(有或者没有明显的神经损伤)、影响神经系统的疾病、与神经系统相关的梗塞、神经功能异常，脊椎和根部疼痛病。
所谓神经损伤是指这样的症状，例如，幻痛(称之为断肢性疼痛)、残肢性疼痛(截肢术部位疼痛)、幻肢(称之为实施截肢术的四肢的没有疼痛的感觉)、手术后疼痛、丘脑痛综合征(中枢中风后疼痛)。所谓影响四肢的疼痛是指这样的症状，例如，反射症状性营养不良、灼疼。所谓影响神经系统的疼痛是指这样的症状，例如糖尿病性神经病和其他神经病、三叉神经神经痛(TN)，带状疱疹后神经痛(PHN)、多发性硬化，AIDS-相关神经病、癌症相关的神经病(化疗之后继发的神经病)(S.Troel，M.D.Jensen，神经病疼痛机理(″Mechanisms of NeuropathicPain″)，疼痛(Pain)1996-迄今为止的综述，IASP Press SEATTLE(1996)，p 77-86)。
慢性和/或神经病性疼痛保持疼痛症状，它们是最难以治疗的并且确实需要开发新的活性成分。
近三十年来，对慢性和神经病性疼痛的药物治疗取得非常小的进展，这还局限于抗抑郁药、非甾类化合物抗炎药、局部麻醉剂和抗惊厥药的使用。
多种抗惊厥药例如丙戊酸盐或者卡马西平在这些疼痛症状的治疗中具有活性，但是其他的例如戊巴比妥是无效的(H.L.Fields等，兴奋阻滞剂(Excitability Blockers)，p93-116-H.C.Hansen，MD用抗癫痫药治疗慢性疼痛：一个新的时期(″Treatment of chronic Pain WithAntiepileptic Drugs：A New Era″)，南方药物杂志-南方药协会(SouthMedical Journal-Southern Medical Association)(1999)92(7)p642-649)。
当使用卡马西平时一定要考虑预防措施，这是第一条治疗路线，因为治疗剂量和诱导副作用剂量之间的差异非常小。此外，诱导这些作用的剂量学根据患者而有所变化。因此，当对每个要治疗的患者确定剂量时医生一定要非常注意。副作用可以包括镇静、共济失调、头晕、视力模糊，还有恶心和呕吐。此外，大约10％的患者表现出轻度白血球减少症(H.L.Fields等，兴奋阻滞剂(Excitability Blockers)p 93-116)。
卡马西平，抗癫痫药种类中的一种，其作用是作为慢性或神经病性疼痛领域的药物研究的参考，在抑制人工诱导的疼痛或者痛觉过敏中具有显著活性。但是，药物研究证实剂量活性曲线不只是将疼痛逆转至对照阈值(痛觉过敏的逆转)，而且将超过它并且诱导受治疗患者的部分脱敏感作用(正常阈值的改变)。因此，在治疗应用剂量中，观察到抗感受伤害作用，动物不再感觉到其正常状态下感觉到的疼痛。这样的脱敏感作用就患者无风险使用方面来说特别棘手。因此，如果一位想减轻慢性或者神经性疼痛的患者接受了太高剂量的卡马西平，他将有部分的脱敏感作用。因此，其敏感性阈值大于正常人，他感觉任何外部刺激例如热、擦等等的感觉减小很多，因此，将有伤害他自身或灼烧自身的风险。
药物研究已经证明左乙拉西坦以不可意料的方式在治疗慢性疼痛或神经性疼痛中起作用。与卡马西平相反，该分子将剂量/活性曲线正常化至对照疼痛阈值(即诱导糖尿病之前的反应)。因此使用左乙拉西坦在过剂量作用下具有高得多的风险安全性范围。
此外，在使用的治疗剂量中，左乙拉西坦也具有远离其能诱导次级作用的剂量的好处，而象卡马西平这样的化合物具有大大降低的安全性范围。
这种性质的出人意料的范围意味着使用左乙拉西坦对于制备用于治疗慢性和/或神经性疼痛疾病的药物是特别重要的。
本发明需要施用有效剂量的左乙拉西坦用于治疗两极神经细胞失调、偏头痛和慢性或神经性疼痛。根据本发明需要的剂量应该足够高以使得缓解两极神经细胞失调、偏头痛和慢性或神经性疼痛。
含有左乙拉西坦的药物组合物可以例如口服或者肠胃外例如静脉内、肌内或者皮下或者鞘内施用。
因此本发明也涉及用于治疗两极神经细胞失调、头疼、性或神经性疼痛的含有治疗有效量的左乙拉西坦和药学可接受载体的药物组合物。
可以用于口服的药物组合物可以是固体或液体并且可以是例如片剂、丸剂、衣丸、明胶胶囊、溶液、糖浆等形式。
结果，左乙拉西坦可以与惰性稀释剂或者无毒药学可接受赋形剂例如淀粉或者乳糖混合。任选地，这些药物组合物也可以含有粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或者明胶，崩解剂例如藻酸，润滑剂例如硬脂酸镁，滑动剂(glidant)例如胶体二氧化硅，甜味剂例如蔗糖或者糖精，或者着色剂或者矫味剂例如薄荷或者水杨酸甲酯。它们也包括能够以控制方式释放活性成分的组合物。可以用于肠胃外施用的药物组合物是已知用于该给药方式的药物形式，并且是一般装在安瓿、一次性注射器、玻璃或者塑料小瓶或者输液容器中的水溶液或者油溶液形式。
除了活性成分之外，这些溶液或者悬浮液可以任选地含有无菌稀释剂例如注射用水、生理盐水、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它合成溶剂，抗菌剂例如苯甲醇，抗氧化剂例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠，螯合剂例如乙二胺四乙酸，缓冲液例如乙酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐以及用于调节渗透压的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。
使用制药技术人员通常使用的方法制备这些药物形式。
对患者施用的活性成分的每日剂量可以在很宽浓度范围内，并且取决于多种因素，例如患者性别、年龄、体重和医疗状况以及给药方法。因此，用于口服的组合物中活性成分量至少是相对于组合物重量的0.5％，并且可以至多80％。
对健康志愿者的临床研究表明左乙拉西坦可以单一剂量(至多5,000g)和重复剂量(1500mg/天，进行14天)被很好地耐受。耐受性研究的初步数据提示癫痫患者好的耐受性最大是4000mg/天。
对于优选的口服组合物，该剂量单位是50-3000毫克(mg)范围，并且优选是250至1500mg的左乙拉西坦。
用于肠胃外给药的组合物中，左乙拉西坦存在的量至少是相对于组合物重量的0.5％，并且可以至多是33％。对于优选的肠胃外组合物，该剂量单位是1mg至400mg范围的左乙拉西坦。
日剂量可以是很宽的左乙拉西坦单位剂量范围，并且通常是5-70毫克/千克(kg)范围内。但是，要明白医生可以根据各个患者的需要对特殊情况可以采取具体剂量。
可以单独应用左乙拉西坦或者与至少一种用于这些病症的其它药物活性成分组合的左乙拉西坦。可以用于与左乙拉西坦组合的这些化合物的非限制性例子是抗病毒剂，镇痉剂(例如：巴氯芬)，止吐药，抗躁狂情绪稳定剂，止痛药(即：阿司匹林，布洛芬，扑热息痛)，麻醉镇痛药，局部麻醉剂，类鸦片止痛药，锂盐，抗抑郁药(即：米安色林，氟西汀，曲唑酮)，三环抗抑郁剂(即：丙咪嗪，地昔帕明)，抗惊厥药(即：丙戊酸盐，卡马西平，苯妥英...)，抗精神病药(即：利培酮，氟哌啶醇)，neuroleptics，苯并二氮类(即：安定，氯硝西泮)，吩噻嗪(即：氯丙嗪)，钙通道阻滞剂，苯丙胺，可乐定，利多卡因，美西律，辣椒辣素，咖啡因，quetiapine，5-羟色胺拮抗剂，β-阻滞剂、抗心律失常药、2，2，3-三甲基丁烷、麦角衍生物。
特别地，已经发现左乙拉西坦有加强GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的活性的作用而不会加剧相关的副作用。作为此没有预料到的药学性质的结果，用这些化合物在单一治疗期间在没有显著副作用下获得他们的症状的控制的患者通过用与左乙拉西坦组合的小剂量组合给药可以获得他们的治疗结果的显著改善。
因此，本发明还涉及这样的出人意料的事实，即已知为抗癫痫化合物的左乙拉西坦是抗惊厥药的有效加强剂，并且是丙戊酸盐、氯硝西泮、利眠宁、苯巴比妥及其药学可接受盐的抗躁狂活性的有效促进剂。
GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物的例子我们认为有如下的化合物：苯并二氮类，巴比妥类，类固醇类和抗惊厥药例如丙戊酸盐，氨己烯酸、硫加宾或者其药学可接受盐。
苯并二氮类包括1，4-苯并二氮类，例如安定和氯硝西泮，和1，5-苯并二氮类，例如氧异安定。优选的化合物是氯硝西泮。
巴比妥类包括苯巴比妥和戊巴比妥。优选的化合物是苯巴比妥。
优选的抗惊厥药包括丙戊酸、丙戊酰胺、丙戊匹酯、丙戊酸钠、半-丙戊酸钠、双丙戊酸盐(divalproex)、氯硝西泮、苯巴比妥、氨己烯酸，硫加宾。
优选的化合物是丙戊酸、丙戊酰胺、丙戊匹酯、双丙戊酸盐、丙戊酸钠、半-丙戊酸钠，更优选丙戊酸钠。对于治疗癫痫症，在欧洲对成人推荐的初始剂量是600mg/天，以三天的间隔逐渐递增200mg直到实现癫痫发作受到控制或者预防副作用被进一步加强。通常的范围是1-2g/天(20-30mg/kg体重/天)，每天最大剂量是2.5g。对体重20kg以上的儿童推荐的每天剂量是20-30mg/kg/天。对体重低于20kg的儿童推荐20mg/kg/天的剂量；在要求高于40mg/kg/天的剂量的情况下，应该监测临床化学和血液学参数。对于老年人，要求的丙戊酸盐的剂量应该较低，因为药物动力学参数不同。对于大多数患者，治疗血浆丙戊酸盐浓度范围是40-100μg/ml。根据本发明该方面的活性成分(GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的左乙拉西坦和化合物)的量应该根据施用该组合物的哺乳动物、待治疗的疾病、存在的其它活性成分等而变化。一般情况下，对于给定组合物和剂量形式，利用常规方法容易确定GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物的量和左乙拉西坦的量。
结果，本发明涉及含有左乙拉西坦和至少一种GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物和治疗有效量的左乙拉西坦，优选地，比例在2和15之间。
根据本发明的组合物可以如上所述口服或者经肠胃外给药。
含有减小剂量的丙戊酸盐的组合物也存在一些优点。
本发明的组合物可以用于治疗癫痫症和用于控制癫痫发作，用于治疗抑郁，两极神经细胞失调，慢性和神经病性疼痛和用于治疗偏头痛和其它用GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物控制的疾病。需要的每日有效剂量取决于要治疗的症状和患者的个体特征。
在本发明的药物组合物中，左乙拉西坦的量至少足以加强GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物的活性。
优选的组合物含有至少足以减少GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物的量同时保持目标治疗效果量的左乙拉西坦。
另一种优选的组合物含有一定量的如果单独施用则没有治疗效果的GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物和至少足以获得期望的治疗效果量的左乙拉西坦。
如下面实施例4中提到的，左乙拉西坦对药效的增强，意味着GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物的通常有效量大约可以降低3-15倍，同时保留期望的治疗作用。作为例子，用于癫痫症的丙戊酸盐通常的范围是每天1-2.5g，因此，当给予足量左乙拉西坦以获得治疗效果时，有可能将丙戊酸盐的日用量减小为70mg-180mg之间，并且优选70mg-140mg之间。
左乙拉西坦的足够量可以最多低于单一施用时正常有效量的2.5倍。
因此，与使用用于控制癫痫发作的GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物例如单独的丙戊酸盐相比，本发明的组合物具有好的活性而且有降低的副作用。
本发明还涉及所述药物组合物用于治疗癫痫症、酒精脱瘾(alcoholwithdrawal)、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症，局部缺血和头部外伤的用途。
本发明还涉及所述药物组合物用于制备用于在下面的疾病中的治疗性应用的药物的用途，所述疾病选自：癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤。
本发明还涉及所述通过应用所述药物组合物治疗人类患者的方法。
本发明还涉及所述药物组合物用作治疗所述疾病的药物的用途。
本发明还涉及所述药物组合物制备用于所述疾病的治疗性应用的药物的用途。
本发明还涉及含有左乙拉西坦的药物组合物治疗施用一定量的至少一种如果单独施用则没有治疗效果的GABAA受体介导的诱导神经抑制作用化合物的患者的用途。
本发明还涉及制备要在所述疾病中治疗性应用的药物的方法，其特征在于使用药物组合物。
本发明还涉及通过施用药物组合物治疗人使减轻疾病的方法。
本发明还涉及通过施用至少足以降低保持期望的治疗效果需要的GABAA受体介导的诱导神经抑制作用化合物量的一定量的左乙拉西坦治疗人类使之减轻疾病的方法。
本发明还涉及治疗施用一定量的至少一种如果单独施用则没有治疗效果的GABAA受体介导的诱导神经抑制作用化合物的患者的方法，包括对这样一种哺乳动物施用治疗有效量的左乙拉西坦用于治疗下面的疾病：癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤。
本发明还涉及治疗选自癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤的疾病的方法，包括对患有这样的疾病的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述用于治疗这样一种疾病的组合物。
本发明还涉及治疗施用了无效量的至少一种GABAA受体介导的诱导神经抑制作用化合物的患者的方法，包括对这样一种哺乳动物施用治疗有效量的左乙拉西坦。
所谓无效量是指如果单独施用则没有治疗效果的活性成分的量。
本发明还涉及选择性加强GABAA受体介导的诱导神经抑制作用化合物的治疗效果而不增加与此相关的不期望的副作用的方法，包括共同施用一定量的丙戊酸盐(其如果单独施用则没有治疗效果)和一定量的在产生期望的治疗效果中有效的左乙拉西坦。
所谓共同施用指同时、分开或者顺序施用。
已经证明左乙拉西坦在药学模型中具有有效加强丙戊酸盐、氯硝西泮、眠宁和苯巴比妥作用的能力。左乙拉西坦增强的效果使得丙戊酸盐或者其药学可接受盐的量减少，因此与丙戊酸盐治疗相关的副作用减小。因此，在用丙戊酸盐单一治疗期间以明显副作用为代价获得症状改善的患者通过用小剂量的丙戊酸盐和左乙拉西坦组合给药而可以获得治疗结果的显著的改善。用氯硝西泮、利眠宁和苯巴比妥治疗也是同样的。
在癫痫症的两种不同的动物模型中评价左乙拉西坦对丙戊酸盐的增强效果：对声音敏感的小鼠，全身性癫痫症的模型，扁桃体-诱发大鼠，具有继发性全身性的部分复合性癫痫发作。也测定了rotarod试验中性能的降低。左乙拉西坦表现出促进用丙戊酸盐、氯硝西泮、利眠宁和苯巴比妥获得的对癫痫发作的保护作用，但是没有与丙戊酸盐、氯硝西泮、利眠宁和苯巴比妥相关的副作用。
用来评价药物活性的躁狂模型包括啮齿动物中由右苯丙胺和利眠宁的混合物诱导的反应过度的动物模型。该模型用来评价左乙拉西坦和丙戊酸盐单独施用或者组合施用时的抗躁狂性质，并且强调这两种药物之间的超过相加的相互作用。
组合治疗的应用可能与由于药物的血浆和脑水平的修饰即药物动力学参数的修饰的改变的反应和/或更高发生率的副作用和更大的毒性有关。单独用丙戊酸盐、安定和苯巴比妥或者与左乙拉西坦组合进行的药物动力学研究证明恒定的脑/血浆比。这证明药物模型中观察到的丙戊酸盐、氯硝西泮、利眠宁和苯巴比妥和左乙拉西坦之间的协同作用不是由于药物动力学因素。
施用本发明的药物组合物导致疾病的发生率和严重程度大大减小。与使用更高剂量的GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物相比，本发明的药物组合物能够减小不期望的副作用的发生率，实现类似的治疗效果。
下面药学试验的结果详细说明左乙拉西坦治疗偏头痛、两极神经细胞失调、慢性或神经性疼痛的效果(实施例1-3)。实施例4-7的结果详细说明左乙拉西坦增强GABAA受体介导的诱导神经抑制作用的化合物的作用，特别是对抗癫痫药。
这些实施例详细说明本发明而在任何方面不限制其范围。
实施例1：治疗两极神经细胞失调的药理学数据
Y迷津试验
运动活动度增加是躁狂疾病的常见症状，作为结果，其常常被用作实验动物躁狂模型。很多种化合物或者化合物的组合能够引起功能亢进；但是，不是所有形式的功能亢进都能够由锂反转。此外，不是所有的活性试验都适合观察可重复的机能亢进。
一些研究人员使用在对称的“Y”迷津中测试的啮齿类动物中由右苯丙胺和利眠宁(DEX-CDP)的混合物诱导的机能亢进来研究锂的作用(CoxC.等，锂减弱大鼠中“躁狂”活动度(″Lithium attenuates″manic″activity in rats″)，自然(Nature)(1971)，vol.232 p 336-338-ValeA.L.和Ratcliffe F.，在可能的躁狂动物模型中施用锂对大鼠大脑5-羟基吲哚水平的影响(″Effect of lithium administration on rat brain5-hydfoxyindole levels in a possible animal model of mania″)，神经药理学(Psychopharamacol.)(1987)，vol.91 p 352-355)，或者更最近的抗癫痫药“丙戊酸盐”的效果(effect of theantiepileptic″Valproate″)(Cao B.J.和Peng N.A.，啮齿动物中丙戊酸镁减轻右苯丙胺和利眠宁混合物诱导的机能亢进(″Magnesiumvalproate attenuates hyperactivity induced bydexamphetamine-chlordiazepoxide mixture in rodents″)，欧洲制药杂志(Eur.J.Pharmacol.)(1993)，vol.237，p 177-181)。那两种化合物临床上已经被用来治疗两极神经细胞失调，即急性躁狂及其管理(参见Gelenberg A.J.和Hopkins H.S，对两极神经细胞失调治疗效果的报告(″Report on efficacy of treatments for bipolardisorder″)，Psychopharmacol.Bull.(1993)，vol.29，p 447-456)，并且在“Y”迷津中测试的啮齿类动物中显著减轻了DEX-CDP诱导的机能亢进。因此该模型公认是用于研究躁狂的可能的动物模型。
因此使用上述模型研究了用于治疗躁狂的(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的效果，使用用DEX-CDP混合物诱导了机能亢进的大鼠。也试验了锂和丙戊酸盐并且用作参考化合物。
使用的动物是体重210至290克的雄性Sprague-Dawley大鼠(来源：OFA，IFFA CREDO，比利时)。他们以每组8只关养在不锈钢钢笼中。实验之前的这一天，将他们放在macrolon笼中(每个笼子4只动物：38×27×15厘米(cm))，笼底铺有碎屑。将笼子放在空调下的放动物的室中，照明时间是6：00至18：00。随意进食食品和水。
使用的仪器是Y迷津(每条臂长40cm，宽15cm，带有35cm的壁)，用灰色有机玻璃制成，放在光照暗淡的房间(小于5Lux基础水平)并且用来测量大鼠的活动度。通过记录5分钟期间内进入到迷津臂的次数估计活动度。在该仪器之上一米的高度处放置一个视频摄象机并且与隔壁房间中放置的监视器连接，隔壁房间中一名实验人员记录进入到迷津臂的次数。
在下面的条件下对大鼠注射不同的化合物。将12.5mg/kg的利眠宁和1.18mg/kg的D-硫酸苯丙胺溶解于盐溶液中(0.9％)，并且在实验之前通过以1ml/kg的体积皮下注射35分钟同时施用。将17和54mg/kg的左乙拉西坦溶解于盐水溶液中(0.9％)并且在实验之前腹膜内注射30分钟(表4)。将50、100和200mg/kg的丙戊酸钠溶解于盐水溶液中(0.9％)并且在实验之前腹膜内注射15分钟(表2)。将2和4毫当量(meq)的Li-/kg的氯化锂溶解于盐溶液(0.9％)并且在实验之前腹膜内注射215分钟(表1)。以5ml/kg的体积注射试验药物。
分别研究不同药物的作用。在各实验中，以随机方式将动物放在不同的组中(n＝11或者13/组)。试验期间，将每一只大鼠放在所述仪器的中间并且记录进入臂的次数作为活动度指数。
对于适当统计学分析的这些结果，将它们以第一和第三四分位数的中值表达。对于对照和化合物本身的作用使用Kruskal-Wallis检验进行统计学的一般比较。该项实验也用来比较(DEX-CDP)混合物的作用，和化合物针对(DEX-CDP)混合物诱导的机能亢进的作用。
如果有显著差异，利用Siegel和Castellan提出的方法(无参数统计学(Non parametric statistics).McGraw Hill，第二版(1989))估计Kruskal-Wallis检验下的多个后hoc比较(multiple post hoccomparisons)。应用Mann Whitney检验(Non parametric statistics).McGraw Hill，第二版(1989))进行对照组和DEX-CPD混合物组之间的比较。
这些药理学研究的结果总结在表1-4中。
在各项实验中混合物诱导可比较的而且显著的机能亢进的DEX-CDP的施用。
氯化锂(表I)显著抵抗DEX-CDP以剂量依赖方式诱导的机能亢进。其甚至将该活性降低至低于没有机能亢进的对照大鼠的活性。氯化锂本身在非机能亢进对照活动度中诱导稍微不明显的降低。
                                   表I
    治疗     光顾臂的次数     P对混合物     P对对照物
    对照     26.5(25.5-28)     0.0005**     -
    混合物     45(39-48.5)     -     0.0005**
    混合物+氯化锂2mEq/kg     31.5(27-36)     NS     -
    混合物+氯化锂4mEq/kg     14(10.5-17.5)     ＜0.001*     ＜0.0001**
    氯化锂2mEq/kg     25(21-26.5)     -     NS
    氯化锂4mEq/kg     20(16-23)     -     NS
Y-迷津试验中氯化锂对利眠宁和D-苯丙胺的混合物诱导的机能亢进的作用。结果表示为圆括号中Q1和Q3的中值。
*Kruskal Wallis下的多个比较试验；
**Mann-Whitney检验；NS＝没有明显作用。
P＝显著差异的概率
P对混合物＝试验组和混合物之间的显著差异的概率。
丙戊酸钠(表II)在200mg/kg剂量下显著抵抗机能亢进。和锂的情况一样，丙戊酸钠在处理过的大鼠中趋向于引起活动减退。最后，观察到丙戊酸钠本身在非机能亢进对照物中诱导强的剂量依赖性机能亢进。
                                  表II
    治疗     光顾臂的次数     P对混合物     P对对照物
    对照物     25(24-28)     ＜0.0001**     -
    混合物     43(34-44)     -     ＜0.0001**
    混合物+丙戊酸钠50mg/kg     38(36-41)     NS     -
    混合物+丙戊酸钠100mg/kg     39(32-41)     NS     -
    混合物+丙戊酸钠200mg/kg     20(14-26)     ＜0.001*     0.06**
    丙戊酸钠50mg/kg     28(24-31)     -     NS
    丙戊酸钠100mg/kg     34(32-36)     -     ＜0.05*
    丙戊酸钠200mg/kg     40(28-43)     -     ＜0.01*
Y-迷津试验中丙戊酸钠对利眠宁和D-苯丙胺的混合物诱导的机能亢进的作用。结果表示为圆括号中Q1和Q3的中值。
*Kruskal Wallis下的多个比较试验；
**Mann-Whitney检验；NS＝没有明显作用。
P＝显著差异的概率
P对混合物＝试验组和混合物之间的显著差异的概率。
左乙拉西坦(表III)显著抵抗54mg/kg剂量DEX-CDP诱导的机能亢进。左乙拉西坦本身在17mg/kg剂量下只诱导稍微的机能亢进。
最后，实验数据分析证明当用最高剂量的左乙拉西坦治疗机能亢进大鼠(DEX-CDP)时出人意料地正常化至没有机能亢进对照物的活动度水平。
                                   表III
    治疗     光顾臂的次数     P对混合物     P对对照物
    对照物     25(22-29)     ＜0.0001**     -
    混合物     40(36-48)     -     ＜0.0001**
    混合物+左乙拉西坦17mg/kg     36(32-38)     NS -
    混合物+左乙拉西坦54mg/kg     26(12-33)     ＜0.001*     NS
    左乙拉西坦17mg/kg     31(29-33)     -     ＜0.05*
    左乙拉西坦54mg/kg     28(26-28)     -     NS
Y-迷津试验中左乙拉西坦对利眠宁和D-苯丙胺的混合物诱导的机能亢进的作用。结果表示为圆括号中Q1和Q3的中值。
*Kruskal Wallis下的多个比较试验；
**Mann-Whitney检验；NS＝没有明显作用。
P＝显著差异的概率
P对混合物＝试验组和混合物之间的显著差异的概率。
总之，这些结果证明左乙拉西坦对于治疗两极神经细胞失调具有出人意料的效力。
实施例2：治疗慢性或神经性疼痛的药理学数据
为了研究左乙拉西坦在慢性或神经性疼痛方面的活性，申请人以Randall试验-″对发炎组织测定止痛活性的方法(A method formeasurement of analgesic activity on inflamed tissue)；Arch.Int.pharmacodyn.，1957，CXI，No4.P 409-419″为基础进行了一系列实验。利用该方法，能够测定左乙拉西坦矫正啮齿动物中继发于诱导新陈代谢起点神经病问题的痛觉过敏。
用通过注射链脲霉素人工诱导了糖尿病的大鼠进行该项研究。这样诱导的糖尿病性神经病使得通过使用左乙拉西坦引起的痛觉过敏的矫正得以测定。
用于这些实验的动物是收到之后已经接受糖尿病诱导一周的体重250-280克(g)的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，法国)。雄性Sprague-Dawley大鼠(200-220g)接受一次溶解于蒸馏水的链脲霉素(75 mg/kg，i.p.)(Zanosar，Upjohn，法国)腹膜内注射。通过使用Dextrostix反应条带读数仪(Ames)使用比色计(Ames Division，Miles Laboratoires，法国)通过测定血液葡萄糖的量(尾部穿刺)在诱导之后一周确诊高血糖症。大于14毫摩尔(mM)的动物被认为是糖尿病。诱导糖尿病之后3周测定疼痛阈值。只选择阈值降低15％的动物。
根据COURTEIX等，链脲霉素-诱导的糖尿病大鼠.慢性疼痛模型的行为证据”(″Streptozocin-induced diabetic rats.Behaviouralevidence for a model of chronic pain″)，疼痛(Pain)  (1993)，vol.53，p81-88中的描述使用该模型。使用下面的化合物进行研究：
-左乙拉西坦：(UCB实验室)，溶解于蒸馏水。
-卡马西平：(Sigma)，溶解于羟基丙基甲基纤维素。
如上文已经提到的，进行下面解释的试验来刺激动物反应，对后腿进行机械感受伤害刺激。使用无痛量器(Ugo Basile，type 7200)逐渐增加压力，直到发出尖叫，将这一点作为疼痛阈值，以克表示。
如下定义实验方法和测定的参数。
测定了基础阈值之后，动物接受研究治疗(赋形剂，左乙拉西坦，17、54、95.2和120 mg/kg，卡马西平，10和30mg/kg)，腹膜内施用(i.p.)，使用相等的封闭方法来避免任何慢性生物学影响。因此在相同的时间里测定不同的治疗效果。在施用之后15、30、45、60、90、120和180分钟(min)测定反应阈值。每次治疗用8种不同的动物盲法进行所有的实验。
                                 表A：进行的治疗
组号 试验 受治疗大鼠的序号    化合物(毫克/千克) 剂量            给药途径           体积
  1   Randall   56   左乙拉西坦   17；5495.2；120   i.p.   2毫克/千克
  和
  Selitto   56   卡马西平赋形剂   10；30
No＝序号
i.p.＝腹膜内
这些结果表示为平均值±平均标准误差(S.E.M.)。
克服糖尿病诱导的痛觉过敏的50％的剂量计算为″抗痛觉过敏有效剂量50″。
利用两道方差分析接着进行Fischer’s PLSD倍数比较检验来分析暂时效果。
通过正常的动物，申请人指没有诱导糖尿病的动物。
对申请人获得的数据的研究表明下面的事实。
通过机械痛觉过敏完成糖尿病的诱导，证实在所有的使用的动物中发音阈值显著减小，从309.4±15.2g减小至152.8±8.0g。注射赋形剂不显著改变发音阈值(表B)。表B左乙拉西坦和卡马西平对糖尿病大鼠痛觉过敏的影响
  化合物 糖尿病之前                                                          糖尿病之后
    0     15     30     45     60     90     120     180
  赋形剂左乙拉西坦17mg/kg左乙拉西坦54mg/kg左乙拉西坦95.2mg/kg左乙拉西坦120mg/kg卡马西平10mg/kg卡马西平30mg/kg 306.6(10.93)282.2(5.48)296.3(10.12)306.6(11.73)309.4(15.25)300.9(12.31)280.3(9.92) 174.4(4.19)181.9(3.09)180.0(5.30)169.7(6.00)161.3(7.23)170.6(5.26)152.8(8.01)   180.0(2.83)211.9(7.19)*238.1(22.04)*264.4(13.58)*331.9(31.75)*217.5(18.59)*450.0(44.10)* 183.8(4.70)206.3(10.12)*243.8(15.97)*283.1(24.62)*315.0(30.00)*333.8(14.66)*425.6(39.98)*     181.9(5.97)193.1(7.19)230.6(14.44)*234.4(11.32)*262.5(27.04)*273.8(12.60)*311.3(36.05)* 166.9(3.40)185.6(4.86)189.4(13.87)180.0(12.36)213.8(13.52)*206.3(10.51)*230.6(24.86)* 166.9(5.97)178.1(3.40)176.3(8.39)180.0(8.02)176.3(7.36)187.5(8.02)196.9(14.01)* 166.9(5.26)180.0(2.83)176.3(6.80)159.4(3.95)174.4(6.30)174.4(3.95)174.4(7.99) 166.9(4.43)176.3(2.45176.3(6.80)163.1(4.43)168.8(4.70)174.4(3.95)170.6(6.30)
左乙拉西坦和卡马西平对糖尿病大鼠发音阈值(g)的影响。结果表示为括号之间SEM平均值。*＝与对照的显著差异(赋形剂)。+＝注射左乙拉西坦和卡马西平之后的时间(分钟)。
在该项试验中(表B)，在注射之后最大15分钟，120mg/kg剂量的左乙拉西坦引起通过发音阈值统计学显著性增加表示的痛觉过敏的完全矫正，在注射之后60分钟持续至最大。用另外的三种剂量观察到的阈值的增加对于95.2和54mg/kg剂量是从注射之后15分钟至最大45分钟为显著，对于17mg/kg的剂量是30分钟为显著。抗痛觉过敏有效剂量50是35.1±1.8mg/kg。
对于所使用的2个剂量用作阳性对照引起糖尿病痛觉过敏的完全逆转的卡马西平(表B)。从注射30mg/kg剂量之后15分钟变得抗痛觉过敏，并且该作用持续90分钟。
10mg/kg的剂量只在注射之后30分钟引起逆转的痛觉过敏，该作用保持60分钟。
这些数据还证明活性剂量30mg/kg的卡马西平将动物的阈值改变至远在正常动物水平之上的水平(即在诱导糖尿病之前反应)，这对适应疼痛感觉是有害的。
应该注意在30mg/kg剂量下，具有延迟效果的卡马西平(注射之后30分钟)诱导自发运动活动度的减少(我们没有定量测定)。不管怎样，这意味着在该剂量下，卡马西平有一些副作用，象镇静、运动不能或者共济失调。
总之，这些结果提示左乙拉西坦具有意料不到的作为用于治疗和/或预防性治疗慢性或神经病性疼痛的药物的潜力。
实施例3：治疗偏头痛的药理学数据
为了证明左乙拉西坦用于治疗偏头痛的口服片剂的药效和安全性，给出例如下面描述的临床研究。
该项治疗性探索性研究的主要目的是评价750mg b.i.d.左乙拉西坦对于预防如IHS(国际头痛协会头痛分类委员会(HeadacheClassification Committee of the International Headache Society(IHS))“头痛疾病、颅侧神经痛和面部疼痛的分类和诊断标准”(″Classification and diagnostic criteria for headache disorders，cranial neuralgias，and facial pain″)；头痛(Cephalalgia)(1988)，No8(增刊7)，p 19-28中定义的有或者没有先兆的偏头痛的药效和安全性。
该项18-周的研究使用了多中心、随机化、安慰剂对照的、平行组设计。该项研究由4-周单盲安慰剂基线期、12-周双盲评价期和最后观察点发生于研究药物最后给药之后两周的后治疗期(Post-Treatment)组成。每4周进行研究观测，可以有+/-一周的时间窗。该项研究随机找到受试者，其在基线期每4周患偏头痛3-8次，有或者没有如IHS定义的征兆。每一位随机受试者在随机抽取之前一定要有偏头痛症状史1年以上，并且在患者记录中一定要有至少3个月偏头痛用药记录。该项研究在大约8个中心登记了80名受试者。
在更长的研究期间研究左乙拉西坦(大约4个月)，来评价药物处理的预防性(防止性)效果和/或治疗(abortive)(抑制)效果。在该项研究中登记的患者是慢性偏头痛患者，他们符合IHS提议的诊断标准。通过测定偏头痛发作的频率降低来评价用来评价治疗的预防性效果的主要功效参数，包括将3-月评价期(用左乙拉西坦或者安慰剂治疗)与4-周基线(每月发作3至8次的患者)相比较。另外的功效端点包括应答者比例(每一组患者数偏头痛发作减少50％或者以上)、没有偏头痛的天数和偏头痛发作对患者日常生活和生活质量的影响(MIDAS评分和偏头痛具体化生活质量调查表(Migraine Specific Quality of LifeQuestionnaire))。
实施例4：在预防音源性诱导的阵挛性惊厥中左乙拉西坦和丙戊酸盐之间的相互作用并且用旋杆(rotarod)试验评价副作用
该项研究的目的是评价左乙拉西坦对声音敏感小鼠即一种反射性癫痫发作的遗传动物模型中丙戊酸盐的抗惊厥功效的影响。在该全身性癫痫模型中，没有电或者化学刺激癫痫就能发作，并且癫痫发作类型至少部分类似于人发生的癫痫的临床现象(Lscher W.& Schmidt D.，癫痫症研究(Epilepsy Res.)(1988)，2，145-181；Buchhalter J.R.，癫痫症(Epilepsia)(1993)，34，S31-S41)。
雄性遗传声音-敏感小鼠(15-29g；N＝10)(来自最初由声学生理学实验室(Laboratory of Acoustic Physiology)(巴黎)的Lehmann博士筛选的DBA品系、并且从1978年起在UCB Pharma Sector农业单位饲养)一方面诱导音源性癫痫，另一方面进行转动杆试验。该项实验设计由接受赋形剂的一组、单独接受5.5mg/kg剂量的左乙拉西坦的另一组以及单独接受不同剂量的丙戊酸盐或者与左乙拉西坦组合的其它组组成。也单独测试了左乙拉西坦。在诱导音源性癫痫或者测定rotarod性能之前分别腹膜内施用60和30分钟的剂量体积是10ml/kg体重的左乙拉西坦和丙戊酸盐。左乙拉西坦和丙戊酸钠都溶解于0.9％盐溶液，分别得到pH6.4和6.2的溶液。
对于音源性癫痫试验，将小鼠放入减音房间内的笼中，每笼一只小鼠。使习惯30秒之后，通过扬声器发出音响刺激(90dB，10-20kHz)30秒。在该间隔期间内，观察小鼠并且记录3期癫痫发作活动的存在，即失控乱跑、挛性惊厥和强直性惊厥。计算针对阵挛性惊厥受保护的小鼠的比例并且用作抗惊厥活性的端点。
对于旋杆试验，将小鼠放在旋杆杆上，在杆上不能停留至少60秒的动物被认为是具有削弱的性能。
下面描述用于计算和统计学分析的方法：
-对药物治疗的响应表示为受保护的动物与诱导惊厥的动物的比例，或者显示各剂量下旋杆性能的削弱。当在独立的实验中测定相同化合物的相似剂量，它们的结果是(用于比例均匀性的Chi-Square检验)并且如果没有显著性(P＞0.05)将它们组合。
-各化合物的剂量-响应曲线符合LOGIT-LOG DOSE线性重量回归形式。拟合得好的Chi-Square检验被用来评价拟合方法的适当性。
当认为与丙戊酸盐相关的左乙拉西坦的剂量本身没有活性时，拟合如上所述的通常的LOGIT-LOG DOSE回归。如果证实左乙拉西坦的剂量本身是活性的，原则上根据Abbott’s方法(Roberts M.& Boyce C.B.C.，微生物学方法(Methods in Microbiology)(1972)，Eds.Norris J.R.& Ribbons D.W.Academic Press.Vol 7A，153-189)和Bartholomew’s方法(Fleiss J.L.，比率和比例的统计学方法(Statistical methods forrates and proportions).第2版(1981).Eds.Wiley J.and Sons)，通过减去由于左乙拉西坦的效果矫正观察到的混合物的比例。
-利用两种相互作用理论模型来评价丙戊酸盐和左乙拉西坦的组合效果：加和模型和独立模型。当以与药物的相对功效成比例的量用另一种药物替代药物上剂量的一部分而保持相同的效果时，效果定义为是加和的(Plummer J.L.& Short T.G.，药学方法杂志(J.Pharmacol.Methods)(1990)，23，297-309)。独立模型以两种药物不同的作用方式为基础(Chou T.C.& Talalay P.，Adv.Enz.Regul.(1984)，22，27-55)。在这些模型中，当剂量-反应曲线的斜率(HILL-样系数)不同时出现了困难。但是，通过应用中位数效应原理，其是形成该模型的理论基础，其显示在限制条件中，其中p＝0.5(50％保护)，可以忽略斜率值。理论模型推导得到的公式是：
对于加和模型，Vm50/V50+Lm50/L50＝1，
对于独立模型，
Vm50/V50+Lm50/L50+(Vm50×Lm50)/(V50×L50)＝1
其中Vm50 and Lm50分别是在应该导致50％保护的混合物中的丙戊酸盐和左乙拉西坦的剂量；V50和L50分别是当单独试验时丙戊酸盐和左乙拉西坦的ED50值。从这些公式可以计算认为是期望值的丙戊酸盐的剂量，其应该与为了获得50％保护的左乙拉西坦的恒定剂量相关，为：
对于加和模型：
Vm50＝V50×(1-Lm50/L50)
对于独立模型：
Vm50＝V50×[(L50-Lm50)/(L50+Lm50)]
然后可以将这些计算的剂量(预期的Vm50)与观察的与诱导相应于50％保护的效果的恒定剂量的左乙拉西坦组合的丙戊酸盐的剂量(观察到的Vm50)相比较。在超过加和效果的情况下，预期的Vm50与观察到的Vm50之比大于1并且可以认为是左乙拉西坦存在下提供50％保护时需要的丙戊酸盐的剂量减小的量度。
-另一种方法，也利用了″不平行的剂量-响应曲线方法″(Plummer J.L.& Short T.G.，药学方法杂志(J.Pharmacol.Methods)(1990)，23，297-309)，它不限制对p＝0.5定义的观察到的和预测的反应的比较，并且考虑要组合的两种化合物的各剂量-响应曲线的不同的斜率。因此，对丙戊酸盐和左乙拉西坦的各试验混合物计算期望的响应并且与观察到的响应相比较，从比较可以对各种水平的效果和剂量提出相互作用类型的诊断(加和-超加和-拮抗作用)。试验的剂量组合数足够多的情况下，以混合物的比例为基础，使用初步的统计学试验来评价结果的统计学意义，证明观察的和预期的响应之间的一致方向的偏斜(考虑观察到的和作为无约束力假设的预期的结果之间的随机阳性和阴性差异的Two-sidedBinominal检验)。
音源性癫痫发作试验结果如下：
-表xx1中给出来自线性化LOGIT-LOG DOSE回归的估计的参数。
                        表xx1
    丙戊酸盐     左乙拉西坦
    ED50(毫克/千克)     122     10
    斜率     4.29     2.29
-从调节到单独的左乙拉西坦的结果的剂量-响应关系推断，5.5mg/kg剂量的左乙拉西坦本身具有显著活性：20％的动物受到该剂量的保护。考虑该比例来矫正用如上解释的混合物观察到的受保护动物的比例。从得到的矫正曲线估计能提供对50％动物的抗音源性诱导的阵挛性惊厥的保护的与5mg/kg的左乙拉西坦组合的丙戊酸盐的剂量：观察到的Vm50＝3.9mg/kg
-表xx2给出了从相互作用的加和和独立理论模型得到的结果，并且可以解释为超加和相互作用。在左乙拉西坦的存在下获得保护50％的动物抗音源性诱导的阵挛性惊厥保护所需要的丙戊酸盐的剂量下降9对14(nine to fourteen)。
该结果可以解释为超加和相互作用。
                           表xx2
    预期的Vm50     观察的Vm50 预期的Vm50/观察的Vm50
  加和模型     54.9     3.9     14.1
  独立模型     35.4     3.9     9.1
在旋杆试验中性能降低如下：-表xx3中给出了从线性化LOGIT-LOG DOSE回归估计的参数。
                        表xx3
    丙戊酸盐     左乙拉西坦
  ED50(毫克/千克)     178.5     360.7
  斜率     2.21     0.77
-从调节到单独的左乙拉西坦的结果的剂量-响应关系推断，5.5mg/kg剂量的左乙拉西坦本身稍微具有活性：4％的动物表现出旋杆性能的减弱。考虑该比例来以LOGIT-LOG DOSE形式拟合对与左乙拉西坦相关的丙戊酸盐剂量的响应相关的曲线。从矫正曲线估计能提供对50％动物的旋杆性能的减弱的与5.5mg/kg的左乙拉西坦组合的丙戊酸盐的剂量：观察到的Vm50＝127.5mg/kg
-根据加和和独立理论模型计算期望的Vm50值，并且与相应的观察到的丙戊酸盐的剂量相比较(表xx4)。在左乙拉西坦的存在下获得对50％的动物产生旋杆性能减弱所需要的丙戊酸盐的剂量的稍微减小，这是一个提示适中的超加和相互作用的结果。
                             表xx4
  预期的Vm50   观察的Vm50   预期的Vm50/观察的Vm50
    加和模型     175.8     127.5     1.38
    独立模型     173.1     127.5     1.36
结论如下：
-该项研究表明对声音敏感小鼠组合施用丙戊酸盐和左乙拉西坦提供了意想不到的抗音源性-诱导的阵挛惊厥超加和相互作用保护作用。在旋杆试验中性能减退不能排除最小超加和相互作用，但是这种相互作用清楚地显示更加离散，正如下面表中观察到的预期的Vm50/观察的Vm50之比所示(表xx5)。
                           表xx5
音源性癫痫发作试验   旋杆试验
预期的Vm50/观察的Vm50   加和模型     14.1     1.4
预期的Vm50/观察的Vm50   独立模型     9.1     1.4
由于保护抗声音-诱导的阵挛性惊厥(ED50＝122mg/kg)和减弱旋杆性能(TD50＝178mg/kg)的剂量的最小间隔，声音-敏感小鼠的丙戊酸盐的治疗比例是低的。但是，抗阵挛性惊厥的保护作用中的超加和相互作用和旋杆试验中观察到的最小相互作用使得在用丙戊酸盐和左乙拉西坦组合给药之后获得持续的癫痫发作保护，优点是丙戊酸盐的剂量以及由此在旋杆试验中获得的削弱能够大大降低(表xx6)。
                         表xx6
    诱导50％以内声音-敏感小鼠抗音源性相同-诱导的阵挛惊厥的保护作用的治疗     在旋杆试验中治疗后获得的性能的减弱
    丙戊酸盐(122毫克/千克)+盐水     30％
    丙戊酸盐(3.9毫克/千克)+左乙拉西坦＜5.5毫克/千克     0.1％
为了评价左乙拉西坦和其他GABA能试剂即氯硝西泮、利眠宁和苯巴比妥之间的相互作用进行类似实验。
对声音敏感小鼠来说左乙拉西坦增强氯硝西泮、利眠宁和苯巴比妥提供的抗惊厥活性。当5.5mg/kg的左乙拉西坦与氯硝西泮组合(降低系数为4.5-7.0)、利眠宁组合(降低系数为3.7-5.8)和苯巴比妥组合(降低系数为3.5-5.5)时，保护50％的动物抗音源性-诱导的阵挛惊厥需要的剂量显著减少。这种超加和相互作用与类似的副作用潜力增加无关。因为对于丙戊酸盐，用5.5mg/kg剂量的左乙拉西坦组合治疗不影响氯硝西泮、利眠宁和苯巴比妥诱导的旋杆性能的减弱。
实施例5：扁桃体诱发大鼠中继发性全身性运动性癫痫发作中左乙拉西坦和丙戊酸盐之间的相互作用以及用旋杆试验的副作用的评价
该项研究的目的是评价在预防扁桃体诱发大鼠继发性全身性运动性癫痫发作中左乙拉西坦和丙戊酸盐之间的药物动力学相互作用，这是一种反复推荐的反映人继发性全身性复合部分癫痫发作的模型(Loscher W.& al.，实验神经学(Exp.Neurol.)(1986)，93，211-226；McNamaraJ.O.，神经学年鉴(Ann.of Neurol.)(1984)，16(增刊)，S72-S76)。
在该模型中，大鼠扁桃体的病灶电刺激诱导扁桃体电癫痫发作活动的发生(充电之后)和行为癫痫发作，一般涉及面部痉挛、头部晃动、前肢痉挛，抬头和带有抬头和跌倒的全身引发癫痫发作，伴随有全身性痉挛癫痫发作(Racine R.J.，电脑造影术和临床神经生理学(Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.)(1972)，32，281-294)。
根据Locher描述的方法(Loscher W.& al.，实验神经学(Exp.Neurol.)(1986)，93，211-226)对雄性Sprague Dawley大鼠(200-250g)诱发兴奋。
在诱发诱导或者测定旋杆性能之前，分别腹膜内施用60分钟和30分钟的剂量体积是5ml/kg体重的左乙拉西坦和丙戊酸盐。左乙拉西坦(17、54和108mg/kg)丙戊酸钠(50、100、150、200和300mg/kg)两者都溶解于0.9％NaCl中分别得到pH5.9和6.3的溶液。对照大鼠接受相当剂量体积的合适的赋形剂。
对于诱发实验，在腹膜内注射盐水之后60分钟和30分钟，用和对诱发诱导使用的一样的刺激参数对所有的诱发动物(n＝8)刺激一次。两天之后，测试药物。根据Racine评分规则(Racine R.J.，电脑造影术和临床神经生理学(Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.)(1972)，32，281-294)，将刺激的行为效果分级。对于每一组计算受保护抗继发性全身性运动癫痫发作的大鼠(分值是3，4或5)的比例并且用作抗惊厥药活性的端点。
也在旋杆杆上测试扁桃体-诱发大鼠(n＝8)。在试验之前分别腹膜内施用左乙拉西坦和丙戊酸盐60和30分钟预处理动物。只有三次随后的1分钟努力之后不能保持在杆上的动物被认为是具有减弱的性能。如实施例1所述分析结果。
抗继发性全身性运动癫痫发作的保护作用如下：
-表xx7中给出了从线性化LOGIT-LOG DOSE回归估计的参数：
                          表xx7
    丙戊酸盐     左乙拉西坦
  ED50(毫克/千克)     197     307
  斜率     5.38     0.88
-从调节到单独的左乙拉西坦的结果的剂量-响应关系推断这些剂量中的每一个本身都具有显著活性。计算的单独的三种剂量的左乙拉西坦保护的动物的比例分别是7，18和28.5％。考虑这些比例来矫正如前面所解释的用混合物保护的动物的观察到的比例。从上面矫正的曲线，估计分别在17、54或108mg/kg的左乙拉西坦存在下，在50％动物中能提供抗继发性全身性运动癫痫发作保护作用的丙戊酸盐的剂量(表xx8)。
                            表xx8
    观察到的Vm50(毫克/千克)
    丙戊酸盐+17毫克/千克的左乙拉西坦     68.5
    丙戊酸盐+54毫克/千克的左乙拉西坦     27.5
    丙戊酸盐+108毫克/千克的左乙拉西坦     26.5
根据加和和独立理论模型计算当与恒定剂量的左乙拉西坦组合时在50％动物中能提供抗继发性全身性运动癫痫发作的保护作用的丙戊酸盐的剂量。表xx9中给出了这些计算的结果(预期的Vm50)，将其与相应剂量的丙戊酸盐相比较，发现当与左乙拉西坦组合时给出50％保护作用(观察的Vm50)。在左乙拉西坦存在下可以获得50％动物保护需要的丙戊酸盐剂量减少3-5倍，该结果可以解释为超加和相互作用。
                                      表xx9
           加和模型                独立模型
  预期的Vm50 预期的Vm50/观察的Vm50   预期的Vm50 预期的Vm50/观察的Vm50
    丙戊酸盐+左乙拉西坦17毫克/千克     186     2.7     176.4     2.6
    丙戊酸盐+左乙拉西坦54毫克/千克     162     5.9     138     5.0
    丙戊酸盐+左乙拉西坦108毫克/千克     127.8     4.8     94.6     3.5
旋杆试验中性能减弱如下：
-表xx10给出了从线性LOGIT-LOG DOSE回归估计的丙戊酸盐参数。该项试验中所试验的左乙拉西坦的三个剂量(108、170和540mg/kg)中没有一个减弱扁桃体诱发大鼠的性能，因此认为与丙戊酸盐(108和170mg/kg)组合使用的左乙拉西坦的剂量被认为是没有活性的。
                  表xx10
    丙戊酸盐
    ED50(毫克/千克)     205
    斜率     3.64
-独立的LOGIT-LOG VALPROATE剂量回归与在两个恒定剂量的左乙拉西坦：108和170mg/kg存在下获得的结果拟合。表xx11报道了从这些拟合估计的参数。
                       表xx11
    观察的Vm50(mg/kg)
    丙戊酸盐+108mg/kg的左乙拉西坦     161
    丙戊酸盐+170mg/kg的左乙拉西坦     174
-当丙戊酸盐与左乙拉西坦组合时在剂量-响应曲线中观察到稍微向左偏移。但是，不存在一致的左乙拉西坦的剂量-相关效果，正如可以用诱导超加和作用的药物而预期的。从这些剂量-响应曲线估计的对丙戊酸盐的Vm50值的比较，证实该观察(对于0，108和170mg/kg剂量的左乙拉西坦组合205，161和174mg/kg的丙戊酸盐)。
结论如下：
该项研究揭示了用丙戊酸盐和左乙拉西坦组合给药在扁桃体诱发大鼠中抗继发性全身性运动癫痫发作表达中提供的保护作用中出人意料的超加和相互作用。相反，就旋杆试验中性能定量的副作用来说没有观察到显著的相互作用。后者是预期得到的，因为在该项研究中使用的左乙拉西坦剂量本身没有活性。
-用接近相等的剂量限制扁桃体-诱发的大鼠中丙戊酸盐的治疗比例，导致抗继发性全身性运动癫痫发作的保护作用(ED50＝197mg/kg)和旋杆试验中的减弱(TD50＝205mg/kg)。但是，抗继发性全身性运动癫痫发作的超加和相互作用和旋杆试验中没有任何显著的相互作用使得在用丙戊酸盐和左乙拉西坦组合给药之后能够持续癫痫发作控制，优点是丙戊酸盐的剂量以及由此在旋杆试验中获得的削弱能够大大降低(表xx12)。
                          表xx12
    诱导50％以内扁桃体-诱发大鼠抗继发性全身性运动癫痫发作的保护作用的治疗     在旋杆试验中相同治疗后获得的性能的减弱
    丙戊酸盐(197毫克/千克)+盐水     46％
    丙戊酸盐(68.5毫克/千克)+左乙拉西坦(17毫克/千克)     2％
    丙戊酸盐(27.5毫克/千克)+左乙拉西坦(54毫克/千克)     ＜0.1％
    丙戊酸盐(27毫克/千克)+左乙拉西坦(108毫克/千克)     ＜0.1％
-另一方面，单独的左乙拉西坦或者与丙戊酸盐组合的活性曲线比较得出这样的结论，即使用两种药物的组合总是令人感兴趣的，即使使用高剂量的左乙拉西坦。左乙拉西坦的剂量效果曲线斜率非常小，这意味着用非常高剂量的左乙拉西坦，100％的动物能够受到抗诱导的-惊厥保护。附加的少量的丙戊酸盐使得100％的动物受到更加可接受剂量的左乙拉西坦的保护。
实施例6：大鼠中右苯丙胺-利眠宁的混合物诱导的机能亢进的减弱
本实验的目的是研究Y-形迷津仪器中评价单独施用左乙拉西坦或者与丙戊酸盐组合施用左乙拉西坦对右苯丙胺-利眠宁的混合物(DEX-CDP)诱导的大鼠机能亢进的影响，该项试验认为躁狂模型。增加的运动活动度是躁狂疾病常见的症状，因此，经常用作实验室动物躁狂模型。经FDA通过的预防和治疗两极神经细胞失调和躁狂的药物锂以及指明用于治疗与两极神经细胞失调相关的躁狂发作的丙戊酸盐已经显示在此躁狂模型中有活性(Vale A.L.& Ratcliffe F.，精神药理学(Psychopharmacol.)(1987)，91，352-355；Cao B.J.& Peng N.A.，欧洲制药杂志(Eur.J.  Pharmacol.)(1993)， 37，177-181)。
如Vale A.L.(Vale A.L.& Ratcliffe F.，精神药理学(Psychopharmacol.)(1987)，91，352-355)所述，用右苯丙胺-利眠宁的混合物对体重210-290g(每组n＝13或15)的雄性Sprague Dawley大鼠诱导机能亢进。将12.5mg/kg利眠宁和1.18mg/kg D-硫酸苯丙胺溶解于盐水溶液(0.9％)并且在试验之前以1ml/kg的体积皮下共同给药35分钟。将左乙拉西坦17mg/kg溶解于盐水溶液(0.9％)并且在试验之前腹膜内注射30分钟。将丙戊酸钠150mg/kg溶解于盐水溶液(0.9％)并且在试验之前腹膜内注射15分钟。以5ml/kg的体积注射试验药物。
将每一只大鼠放在用灰色有机玻璃制成的Y迷津(每条臂长40cm并且宽15cm，带有35cm的壁)的中心。通过记录5分钟期间内进入到臂的迷津次数作为活动度指数。
结果以第一和第三四分位数的中值表达。一方面对于化合物本身的作用另一方面对化合物抗混合物诱导的机能亢进的作用采用Kruskal-Wallis检验进行总的统计学比较。在显著结果情况下，根据Siegel和Castellan提出的方法(Siegel S.& CastellanN.J.，无参数统计学(Non parametric statistics)(1989)，MacGraw Hill，第二版)计算Kruskal-Wallis试验下多个后hoc比较。应用Mann Whitney检验进行对照组和DEX-CPD混合物组之间的比较。
通过组合无活性剂量的左乙拉西坦(17mg/kg)和丙戊酸钠(150mg/kg)评价左乙拉西坦和丙戊酸盐之间抗DEX-CDP诱导的机能亢进的可能的相互作用(表xax1)。17mg/kg左乙拉西坦和150mg/kg丙戊酸盐之间的组合诱导抗DEX-CDP混合物诱导的机能亢进的重要作用。组合的效果是统计学显著性的(p＜0.05)，而单独施用17mg/kg左乙拉西坦和150mg/kg丙戊酸盐与单独施用混合物的动物组观察的效果没有不同。用左乙拉西坦和丙戊酸盐的组合治疗动物与没有用混合物治疗的对照动物没有不同。
                          表xax1
Y-迷津试验中左乙拉西坦和丙戊酸盐对利眠宁加D-苯丙胺的混合物
                   诱导的机能亢进的影响
结果表示为圆括号中Q1和Q3的中值。*Kruskal Wallis下的多个比较试验；**Mann-Whitney检验；NS＝没有明显作用。P＝显著差异的概率，P对混合物：对DEX-CDP混合物的概率(试验组和混合物之间的显著差异的概率)。
    治疗     n     光顾臂的次数   P对混合物 P对混合物+左乙拉西坦17+丙戊酸盐150
    对照     13     23(20-28)     ＜0.001**     NS**
    混合物(1)     13     48(44-51)      -     ＜0.05*
    左乙拉西坦17毫克/千克+丙戊酸盐150毫克/千克+混合物(1)     13     16(14-25)     ＜0.05*     -
    左乙拉西坦17毫克/千克+混合物(1)     13     46(41-49)     NS     ＜0.05*
    丙戊酸盐150毫克/千克+混合物(1)     13     41(18-49)     NS     ＜0.05*
(1)：混合物＝DEX-CDE混合物。
实施例7：血浆和脑水平-在预防小鼠音源性癫痫发作中左乙拉西坦和丙戊酸盐之间的相互作用
该项药理学研究的目的是研究左乙拉西坦和丙戊酸盐之间可能的相互作用。
对雄性遗传声音-敏感小鼠(17-30g；N＝10)(来自最初由声学生理学实验室(Laboratory of Acoustic Physiology)(巴黎)的Lehmann博士筛选的DBA品系、并且从1978年起在UCB Pharma Sector农业单位饲养)诱导音源性癫痫。在诱导音源性癫痫前60分钟，单独地或组合地口服施用左乙拉西坦(5.4mg/kg)和丙戊酸钠(166.2mg/kg)。为了测试音源性癫痫发作，将小鼠放入减音房间内的笼中，每笼一只小鼠。使习惯30秒之后，通过扬声器发出音响刺激(90dB，10-20kHz)30秒。在该间隔期间内，观察小鼠并且记录3期癫痫发作活动的存在，即失控乱跑、阵挛性惊厥和强直性惊厥。
所有的动物中，在轻微二氧化碳麻醉下通过心脏穿刺在癫痫发作试验之后立即(给药之后1小时)将血液样品收集到肝素化微管中。样品以12000r.p.m.离心5分钟并且将分离的血浆转移到聚丙烯微试管中并且在-20℃下冷冻储存。同时取出全部大脑，在液氮中冷冻并且在-20℃下储存。这些样品的一半用于测定左乙拉西坦浓度，另外一半用于测定丙戊酸盐浓度。通过有质量检测的验证的气相色谱分析测定血浆和脑样品中的左乙拉西坦。
使用丙戊酸钠，采用荧光极化免疫分析。
                       表xx13
    测定方法                 定量限
血浆(微克/毫升) 脑(微克/毫升)
    左乙拉西坦     GC-MS     0.02     0.4
    丙戊酸盐     FPIA     43.2     43.2
对于丙戊酸盐和左乙拉西坦的血浆和大脑浓度，以及对于大脑/血浆之比，计算平均值+标准偏差。应用统计学软件STATGRAPHICS(5.1版)进行统计学分析。应用学生t-检验评价对照组(单独的左乙拉西坦或者丙戊酸钠)和试验组之间的统计学差异。在应用参量方法之前检查分布和方差齐性的常态。如果其是不可应用的，则使用Mann-Whithney U-检验。
下面研究中左乙拉西坦血浆浓度是大约4.3μg/ml。当单独给予或者与丙戊酸盐组合给予时浓度没有不同。脑浓度大约是血浆浓度的50％。当与丙戊酸盐组合给予时不改变左乙拉西坦的大脑/血浆之比，这表明在丙戊酸盐的存在下左乙拉西坦的分布曲线(即大脑穿透性)不改变。
与左乙拉西坦组合施用丙戊酸盐获得血浆浓度降低33％(统计学显著的)(表xx14)。但是，丙戊酸盐的大脑/血浆之比没有改变。这意味着共同施用左乙拉西坦没有改变丙戊酸盐的穿透性。
                                   表xx14
   血浆(微克/毫升) 大脑(微克/克)   大脑/血浆之比
    只有丙戊酸盐166.2毫克/千克     222.5±44.7     29.1±8.2     0.13±0.02
    丙戊酸盐166.2毫克/千克+左乙拉西坦5.4毫克/千克     149.3±32.4     21.1±6.6     0.14±0.03
为了评价左乙拉西坦和其它GABA试剂、即安定和苯巴比妥之间的可能的药物动力学相互作用而进行类似的实验。
当单独给予或者与苯巴比妥组合给药时左乙拉西坦血浆浓度没有不同。与安定组合施用左乙拉西坦获得血浆浓度提高22％。但是，和对于苯巴比妥和丙戊酸盐一样，当与安定组合给药时左乙拉西坦的大脑/血浆之比没有改变。这表明在这些化合物的存在下左乙拉西坦的分布曲线没有改变。此外，当单独给予或者与左乙拉西坦组合给药时，安定和苯巴比妥的血浆浓度和大脑/血浆之比没有改变，表明在左乙拉西坦的存在下这些化合物的分布曲线没有改变。

Claims (20)

1.左乙拉西坦用于制备用于治疗两极神经细胞失调、躁狂、偏头疼、慢性或神经性疼痛的药物的用途。
2.含有治疗有效量的左乙拉西坦和药学可接受载体的用于治疗两极神经细胞失调、躁狂、偏头疼、慢性或神经性疼痛的药物组合物。
3.含有左乙拉西坦和至少一种诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物的药物组合物。
4.权利要求3的药物组合物，特征在于所述诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物选自苯并二氮类，1，4-苯并二氮类，1，5-苯并二氮类，巴比妥类，类固醇类，丙戊酸盐，氨己烯酸，硫加宾或者其药学可接受盐。
5.权利要求3的药物组合物，特征在于优选的化合物选自丙戊酸，丙戊酰盐，丙戊酰胺，丙戊匹酯，丙戊酸钠，半-丙戊酸钠，双丙戊酸盐，氯硝西泮，利眠宁，安定，氧异安定，苯巴比妥，戊巴比妥，氨己烯酸，硫加宾或者其药学可接受盐。
6.权利要求3的药物组合物，特征在于其含有一定量的如果单独施用将没有治疗有效性的诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物和至少足够量的获得期望的治疗效果的左乙拉西坦。
7.权利要求6的药物组合物，特征在于其含有一定量的诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物，就通常有效治疗剂量来说，该量减少了3-15倍。
8.权利要求6的药物组合物，特征在于其含有一定量的诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物和有效治疗量的左乙拉西坦，比例在2和15之间。
9.权利要求6-8的药物组合物用于治疗选自癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤的疾病的用途。
10.权利要求3-8的药物组合物用于制备用于选自下面的疾病的治疗应用的药物的用途：癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤。
11.含有左乙拉西坦的药物组合物治疗患者的用途，所述患者施用了一定量的至少一种如果单独施用将没有治疗有效性的诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物。
12.权利要求11的用途，特征在于就通常有效治疗剂量来说，诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物的量减少了3-15倍。
13.权利要求11或12的用途，特征在于所述患者患有选自癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤的疾病。
14.权利要求11或13的用途，特征在于对患者施用70毫克和180毫克之间、优选70毫克和140毫克之间量的丙戊酸盐。
15.治疗施用一定量的至少一种如果单独施用将没有治疗有效性的诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物的患者的方法，包括对这样的哺乳动物施用治疗有效量的左乙拉西坦来治疗选自癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤的疾病。
16.治疗选自癫痫症、酒精脱瘾、震颤、两极神经细胞失调、躁狂、强迫观念与行为的失调、恐慌症、焦虑和焦虑症、抑郁、偏头痛、头痛、疼痛症、局部缺血和头部外伤的疾病的方法，包括对患有这样症状的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求3-8所述的组合物来治疗这样的症状。
17.权利要求5和16的方法，其中就通常有效治疗剂量来说，诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物的治疗有效量减少了3-15倍。
18.选择性增强诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物的治疗效果同时不增加与此相关的副作用的方法，包括共同施用一定量的如果单独施用将没有治疗有效性的丙戊酸盐和一定量的有效产生期望的治疗效果的左乙拉西坦。
19.治疗施用了无效量的至少一种诱导GABAA受体介导的神经抑制作用的化合物的患者的方法，包括对这样的哺乳动物施用治疗有效量的左乙拉西坦。
20.权利要求3-8中所述的组合物，权利要求9-14中所述的用途或者权利要求15-19中所述的方法，其中左乙拉西坦的量最多低于单独施用所需的正常有效剂量的2.5倍。
CNB008165378A 1999-12-01 2000-11-27 用于治疗cns疾病的吡咯烷乙酰胺衍生物或者其组合物 Expired - Fee Related CN100525761C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99123803 1999-12-01
EP99124269 1999-12-01
EP99124269.4 1999-12-01
EP99123803.1 1999-12-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1402637A true CN1402637A (zh) 2003-03-12
CN100525761C CN100525761C (zh) 2009-08-12

Family

ID=26153183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008165378A Expired - Fee Related CN100525761C (zh) 1999-12-01 2000-11-27 用于治疗cns疾病的吡咯烷乙酰胺衍生物或者其组合物

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6903130B1 (zh)
EP (4) EP1600167A3 (zh)
JP (2) JP4249415B2 (zh)
KR (1) KR20030016205A (zh)
CN (1) CN100525761C (zh)
AR (1) AR026610A1 (zh)
AT (1) ATE361751T1 (zh)
AU (1) AU773418B2 (zh)
BG (1) BG106708A (zh)
BR (1) BR0015974A (zh)
CA (2) CA2392879C (zh)
CO (1) CO5261590A1 (zh)
CZ (1) CZ20021904A3 (zh)
DE (1) DE60034815T2 (zh)
EE (1) EE200200274A (zh)
ES (1) ES2287039T3 (zh)
HK (1) HK1052647B (zh)
HU (1) HUP0204023A3 (zh)
IL (2) IL149530A0 (zh)
IS (1) IS6377A (zh)
MX (1) MXPA02005275A (zh)
MY (1) MY127980A (zh)
NO (1) NO20022585L (zh)
NZ (1) NZ518901A (zh)
PL (1) PL357472A1 (zh)
RO (1) RO121085B1 (zh)
RU (1) RU2261093C2 (zh)
SA (1) SA01210655B1 (zh)
SK (1) SK7492002A3 (zh)
TW (1) TWI238062B (zh)
WO (1) WO2001039779A1 (zh)
YU (1) YU37602A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113272292A (zh) * 2019-01-07 2021-08-17 雅盖隆大学 (2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(苯基)-乙酰胺衍生物及其在治疗神经系统疾病中的用途

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US7683071B2 (en) 2000-07-26 2010-03-23 Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
US6756379B2 (en) 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
JPWO2002053153A1 (ja) 2000-12-28 2004-04-30 第一製薬株式会社 神経因性疼痛治療及び予防薬
AU2002245486B2 (en) * 2001-02-23 2006-11-16 Ucb Pharma, S.A. Treatment of tics, tremors and related disorders
WO2003000180A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
EP1625378A4 (en) * 2002-12-03 2007-05-16 Ucb Sa METHOD OF IDENTIFYING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CEREALS, NEUROLOGICAL DISEASES, ENDOCRINOPATHIES AND HORMONE DISEASES
MXPA05006271A (es) 2002-12-11 2006-01-30 Taro Pharmaceuticals Ind Ltd Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento usando derivados de acido barbiturico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
GB0307860D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1637161A4 (en) * 2003-04-22 2007-06-27 Astellas Pharma Inc MEANS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE ILLNESSES OF THE BRAIN WITH PPAR [delta] AGONIST
DE602004032165D1 (de) * 2003-10-03 2011-05-19 Ono Pharmaceutical Co Nervenregenerationsförderer
EP1871363A4 (en) * 2005-03-30 2009-01-21 Genpharm Inc COMBINED STAGE PROCESS FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2006127300A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Cambrex Charles City, Inc. SYNTHESIS OF (S)-α-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE
PE20070216A1 (es) 2005-07-26 2007-03-27 Ucb Sa Nuevas composiciones farmaceuticas que comprenden levetiracetam y proceso para su preparacion
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
FR2890563B1 (fr) * 2005-09-09 2007-10-19 Servier Lab Nouvelle association entre l'agomelatine et un agent thymoregulateur et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US20070172521A1 (en) * 2006-01-24 2007-07-26 Julia Hrakovsky Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
EP2037965B1 (en) * 2006-06-15 2017-08-30 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
EP2051735B1 (en) * 2006-07-17 2012-08-29 Ramot, at Tel Aviv University Ltd. Conjugates comprising a psychotropic drug or a gaba agonist and an organic acid and their use treating pain and other cns disorders
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
AU2007346591A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
ITMI20070770A1 (it) * 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
AU2012201853B2 (en) * 2007-04-16 2013-06-27 Neurotune Ag Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain
US8207369B2 (en) 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
US20110207718A1 (en) 2008-08-06 2011-08-25 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd. Compositions and methods for treating psychiatric disorders
AU2009303834B2 (en) 2008-10-16 2016-08-11 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
PL389364A1 (pl) * 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CN102858345A (zh) 2010-02-24 2013-01-02 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 奋乃静-gaba的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法
US8822539B2 (en) * 2010-03-28 2014-09-02 Children's Medical Center Corporation Combination therapies: inhibitors of GABA transaminase and NKCC1
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same
AU2018208662B2 (en) * 2012-11-14 2020-07-23 The Johns Hopkins University Methods and Compositions for Treating Schizophrenia
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
KR101690175B1 (ko) * 2013-07-02 2016-12-27 경희대학교 산학협력단 고본 추출물을 유효성분으로 포함하는 불면증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2538724C1 (ru) * 2013-12-19 2015-01-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства Способ лечения эпилепсии
WO2015110435A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
RU2563124C1 (ru) * 2014-04-28 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФМИЦПН им. В.П. Сербского" Минздрава России) Способ диагностики шизофрении
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
CA3040482A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Scott P. Falci Treating neuropathic pain in spinal cord injured individuals

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP0408782A1 (en) 1989-07-18 1991-01-23 Nauchnoissledovatelski Chimikopharmatzevtichen Institut Antihypoxic agent
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US5998380A (en) 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
JP2002508362A (ja) * 1997-12-16 2002-03-19 ワーナー−ランバート・カンパニー １−置換−１−アミノメチル−シクロアルカン誘導体（＝ガバペンチン類縁体）、その製造および神経学的疾患の治療におけるその使用
EP1047414A1 (en) 1998-01-23 2000-11-02 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
DE19820381B4 (de) * 1998-05-07 2007-01-25 Trw Fahrwerksysteme Gmbh & Co Kg Verfahren zur Beeinflussung der Ventilkennlinie
US6495601B1 (en) 1998-12-23 2002-12-17 Cytoscan Sciences Llc Methods and compositions for treating conditions of the central and peripheral nervous systems using non-synaptic mechanisms
AU2384500A (en) * 1998-12-23 2000-07-12 Cytoscan Sciences L.L.C. Compounds, methods of screening and methods of treatment for central and peripheral nervous system disorders
ES2246485T3 (es) * 1999-07-01 2006-02-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.
US20070021356A1 (en) * 2002-03-18 2007-01-25 Cady Roger K Preemptive prophlyaxis of migraine
US20040116506A1 (en) * 2002-06-20 2004-06-17 Krusz John Claude Use of levetiracetam for treating or preventing acute headaches
EP1625378A4 (en) * 2002-12-03 2007-05-16 Ucb Sa METHOD OF IDENTIFYING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CEREALS, NEUROLOGICAL DISEASES, ENDOCRINOPATHIES AND HORMONE DISEASES

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113272292A (zh) * 2019-01-07 2021-08-17 雅盖隆大学 (2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(苯基)-乙酰胺衍生物及其在治疗神经系统疾病中的用途
CN113272292B (zh) * 2019-01-07 2024-04-12 雅盖隆大学 (2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(苯基)-乙酰胺衍生物及其在治疗神经系统疾病中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
RO121085B1 (ro) 2006-12-29
SA01210655B1 (ar) 2006-10-29
IL149530A (en) 2007-07-04
JP4249415B2 (ja) 2009-04-02
AR026610A1 (es) 2003-02-19
HUP0204023A2 (hu) 2003-03-28
BG106708A (bg) 2003-02-28
SK7492002A3 (en) 2003-02-04
EP1600168A3 (en) 2009-09-23
DE60034815T2 (de) 2008-01-31
RU2002117279A (ru) 2004-02-27
RU2261093C2 (ru) 2005-09-27
JP2008056697A (ja) 2008-03-13
NZ518901A (en) 2004-08-27
EP1244456A1 (en) 2002-10-02
CO5261590A1 (es) 2003-03-31
US20050187205A1 (en) 2005-08-25
NO20022585D0 (no) 2002-05-31
US6903130B1 (en) 2005-06-07
WO2001039779A1 (en) 2001-06-07
ES2287039T3 (es) 2007-12-16
TWI238062B (en) 2005-08-21
EP1600169A2 (en) 2005-11-30
EP1600167A2 (en) 2005-11-30
CA2475026A1 (en) 2001-06-07
AU773418B2 (en) 2004-05-27
YU37602A (sh) 2005-07-19
CA2392879C (en) 2005-03-29
EP1600168A2 (en) 2005-11-30
EP1600169A3 (en) 2009-09-23
ATE361751T1 (de) 2007-06-15
CA2392879A1 (en) 2001-06-07
JP2003515564A (ja) 2003-05-07
MXPA02005275A (es) 2003-02-17
NO20022585L (no) 2002-07-25
PL357472A1 (en) 2004-07-26
IL149530A0 (en) 2002-11-10
IS6377A (is) 2002-05-10
AU1524101A (en) 2001-06-12
CN100525761C (zh) 2009-08-12
EP1600167A3 (en) 2009-09-30
EP1244456B1 (en) 2007-05-09
HK1052647A1 (en) 2003-09-26
DE60034815D1 (de) 2007-06-21
HUP0204023A3 (en) 2005-03-29
EE200200274A (et) 2003-06-16
KR20030016205A (ko) 2003-02-26
BR0015974A (pt) 2002-07-23
MY127980A (en) 2007-01-31
CZ20021904A3 (cs) 2002-11-13
HK1052647B (zh) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1402637A (zh) 用于治疗cns疾病的吡咯烷乙酰胺衍生物或者其组合物
Ghamari et al. Histamine H3 receptor antagonists/inverse agonists: Where do they go?
Findling Open-label treatment of comorbid depression and attentional disorders with co-administration of serotonin reuptake inhibitors and psychostimulants in children, adolescents, and adults: a case series
CN1146421C (zh) 治疗疼痛的组合物以及药物在制备所述组合物中的应用
US20230033195A1 (en) Methods and compositions for improving cognitive function
US6277875B1 (en) Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
US10154988B2 (en) Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2375900B1 (en) Methods for treating multiple sclerosis using tetracyclic pyrazinoindoles
CN1175213A (zh) 用于抑制疼痛,炎症和痉挛的冲洗液和方法
AU2020210168B2 (en) Methods and compositions for improving cognitive function
US20220218670A1 (en) Methods of treating diseases characterised by vasoconstriction
EP3827820A1 (en) Brivaracetam for improving cognitive function
CN1946399A (zh) 治疗精神分裂症和/或葡萄糖调节异常的方法
US20160030391A1 (en) Methods and compositions for improving cognitive function
Kapoor et al. Structural and clinical impact of anti-allergy agents: an overview
TW201827048A (zh) 包含t型鈣通道阻斷劑之醫藥組合
CN1529598A (zh) 治疗脱髓鞘疾病或情况的方法
EP1707202A1 (de) Organische Verbindungen
MXPA03006411A (es) Empleo de flumazenilo en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la dependencia de alcohol.
Gastpar et al. Preliminary studies with citalopram (Lu 10-171), a specific 5-HT-reup-take inhibitor, as antidepressant
CN1247578C (zh) 含有2－芳基－8－氧化二氢嘌呤衍生物作为活性成分的痴呆症治疗剂
EP4129293A1 (en) Nerve cell degeneration inhibitor
CN1193767C (zh) 神经节苷脂和灯盏花提取物组成的药物和保健品及其应用
Naudts et al. P. 4.037 Tic reduction in Tourette's disorder with olazapine
Fukuta et al. Subclinical rhythmic electrographic discharge of adults (SREDA) in a case with spinocerebellar degeneration improved clinically by thyrotropin‐releasing hormone

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1052647

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090812

Termination date: 20131127