CN1946399A - 治疗精神分裂症和/或葡萄糖调节异常的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在有需要的患者中治疗精神分裂症和/或葡萄糖调节异常的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐其中m是0、1或2；n是0、1或2；p是0或1；R各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；R1各自独立地是氢、C1－C6烷基、C1－C6链烯基、C1－C6烷酰基、卤素、氰基、－C(O)C1－C6烷基、－C1－C6亚烷基CN、－C1－C6亚烷基NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢或C1－C6烷基；－C1－C6亚烷基OC(O)C1－C6烷基或－CH(OH)R4，其中R4是氢或C1－C6烷基；R2是氢、任选地被卤素、羟基或苄氧基取代的C1－C6烷基；C1－C6链烯基、C1－C6炔基、－CO2C1－C6烷基或－R5－NR’R”，其中R5是C1－C6亚烷基、C1－C6亚链烯基或C1－C6亚炔基并且R’和R”各自独立地是氢、C1－C6烷基或者基团－NR’R”作为整体是1－吡咯烷基；且R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1－C6烷氧基、羟基或C1－C6烷基。

Description

治疗精神分裂症和/或葡萄糖调节异常的方法
                        发明背景
全世界人口中约有1％患有精神分裂症。据估计，仅在美国就有约280万人患有此症。尽管服用抗精神病药物，但30-40％的患者对治疗保持抵抗性。相似数量的患者保留显著的症状，具有残留的负性(见下文)及精神病(如幻觉和妄想)症状。另一方面，在精神分裂症中的精神病是一种恶化形式的缓解复发型疾病。即使接受维持性抗精神病治疗，60-80％的患者也会在1至2年内复发或恶化。虽然精神病症状是抗精神病药物治疗的信号，但是精神分裂症的其它临床方面在社会性和功能性方面更具失能作用。只有7％的患者完全就业，而仅有五分之一的患者能在其一生中工作一段时间。
抗精神病药物不能令人满意地治疗精神分裂症的认知损害或负性症状(negative sympotom)，包括社交能力和解决问题(例如Bellack等人，2004)。认知损害和负性症状被认为是此病症的核心。这两个方面均被认为是社交和职业功能退化、照顾负担加重及精神病复发危险增加的主要原因(Verdoux等人.，2002；van Kammen等人，未公布数据，1996)。
负性症状例如平淡感、社交和情感退隐、说话内容缺乏、动机缺乏、快感缺乏(不能体验快乐)、冷漠、运动迟缓及个人卫生缺乏是此症的主要失能症状，对抗精神病药物的反应不佳。在任何给定的时间，负性症状可能存在于60％的患者中。负性症状可能在发病之前即已存在，并随时间而恶化。虽然这些症状趋于稳定，但也确实随着精神病的好转而在某种程度上改善。抗精神病药物可通过多巴胺受体阻滞(锥体束外副作用或EPS)诱发负性症状(如情感低沉、情感退隐、运动迟缓)。由多巴胺受体阻滞、精神病或抑郁症诱发的负性症状称为继发(非持久性)负性症状。这些负性症状可能会响应于转用EPS较小的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(SDA)、降低抗精神病药物的剂量、使用抗胆碱能剂或抗抑郁剂。但是，抗胆碱能剂会诱发其本身(近期)记忆损害。持续的主要负性症状也称为缺陷综合征。这些症状对我们现今的抗精神病药物没有反应。负性症状的增加与更缓慢和更小的抗精神病反应有关，而更多的负性症状则说明认知损害更大。
认知异常普遍广泛存在于精神分裂症患者中。约85％的精神分裂症患者显示出某种程度的认知损害(Palmer等人.，1999；McGurk和Meltzer，2000；Meltzer和McGurk，1999)。其余15％的患者，其在某些认知测试中的得分属正常范围，通常表现出低于其兄弟姐妹及父母的水平，这说明这些患者可能没有以其全部潜能进行。在认知测试中，功能性核磁共振成像(fMRI)显示，他们可能仍有异常的区域性脑部活化(替代区域的活化或增加的活动)。持续的注意力几乎总是被损害(Goldstein等人，1999)。尽管精神分裂症患者有多种认知损害，但是基本上所有患者都具有某种形式的认知损害。这类缺陷存在于未用过抗精神病药物的初期(first episode)精神分裂症患者经治疗的慢性患者。较高IQ分数的患者更可能避免住院治疗(较大的补偿性储量(compensatory reserve)？)，但其精神病可能与其它病人同样严重。
在精神分裂症中，受到损害的有以下认知类别：持续注意力、工作记忆(即执行功能)、言语学习及记忆、视觉学习及记忆(视觉-空间)、处理速度及语言流畅、推理和解决问题以及社会认知。虽然凭直觉认为，精神病应干扰认知测试，但是随着时间的推移，正性症状(如幻觉、妄想)与认知损害或后果(Seaton等人，1999)或功能性后果(functional outcome)并不显著相关。而思维障碍、负性症状和认知损害则与其有关(Green，1996，1999)。神经心理损害与负性症状(例如精神运动缺乏)有关。此类损害包括a)工作记忆损害，b)以前储存的记忆对当前感知的影响减弱，并与受损的潜伏抑制有关，以及c)认知功能的异常单侧化，侧重左脑或右脑功能障碍。
通常，多数患者在成年期显示出相对的、稳定的认知损害，每年有相对轻微的下降。在简短智能评估(Mini-Mental Status Exam，MMSE)中，精神分裂症患者在50年中下降了2-3点，而相比之下，阿尔茨海默病患者每年下降1.5点。除了精神病出现之前的认知损害，随着第一次或第二次精神病的发作可能发生进一步退化。特别是执行功能、语义记忆和快速运动操作的损害，趋向随着时间的推移而恶化。有些患者在与早期精神病发作有关的初期恶化后会有轻微改善，但这种改善并不是在所有的测试中都能观察到。执行功能尤其对抗精神病药物治疗无反应。较早的发病年龄和较多的负性症状与较严重的认知损害(早发性痴呆)有关。尽管非典型性或SDA抗精神病药物的研究表明，利培酮(risperidone)、奥氮平、齐拉西酮或奎迪平可显著地改善精神分裂症的认知，但对这些药物的反应是相当小、不一致或不足的。用SDA并不能改善执行功能(工作记忆)。氯氮平已经显示具有最强的正性作用，但抗胆碱能的副作用干扰近期记忆。
此外，最近的证据表明，在精神分裂症患者中，较之幻觉或妄想，认知损害是社交功能及职业功能低下的更好的前兆(Green，1996；Green，1999)。特别地，二级(储存)记忆(secondary memory)也许是工作和社交功能的一致前兆。
人们提出了许多假说来解释认知缺陷的内在机理。连通性异常(例如神经元分枝减少、突触转换增加、白质神经元增加、白质损伤--特别是在勾束、纵束、胼胝体及前额叶、顶叶和颞叶中)、神经递质活性改变(如前额叶多巴胺减少、谷氨酸活性降低、乙酰胆碱减少、皮质醇增多症(hypercortisolemia)(Walker和Diforio，1997；Walder等人，2000；Newcomer等人，1991；Altamura等人，1991)、颞叶中烟碱受体刺激敏感性不足、背外侧前额叶皮层(DLPFC)中COMT活性增加、α受体活性及药理学机理改变(例如在PFC中D1受体阻滞、抗胆碱能机理、锥体束外副作用(Cassens等人，1990))。皮质醇增多症可能在不同水平上对认知缺陷起主要作用。它与谷氨酸活性增加(如对灰质和白质的影响)以及IL-6、IL1B和IL2的刺激(Zhang等人，出版中)有关。说句题外话，有趣的是，患有精神分裂症的女性患者组在认知测试上比相应的男性患者组得分高，包括对认知治疗的反应更佳。这一差别不能以雌激素为基础来解释。
灰质。自从1976年Eve Johnstone报道了第一个精神分裂症脑部CT扫描研究以来，精神分裂症患者脑量缩小这一现象就已经引起注意。随后的CT脑部扫描研究证明了这一发现，主要是皮质萎缩及侧脑室变宽(评论见Goetz和van Kammen，1984)。最初的PET扫描研究发现了前叶功能低下(Buchsbaum等人，1982)，随后的fMRI研究阐明了这一发现并表明，精神分裂症患者的背外侧前额叶皮层(DLPC)活化降低(Berman和Weinberger)以及尸体解剖研究发现了神经纤维网缩小(例如Selemon等人)。这种无细胞损失的灰质减少已经通过突触发生、树突棘及分枝的减少得到解释。在正常发育过程中，发生神经元修剪和突触发生增加。神经元修剪特别发生在青春期。到30岁时，我们已经损失了50％与生俱来的神经元。在正常大脑中，突触发生与突触减少同时发生。长期记忆(学习)需要神经元生长和突触发生。
表明白质区域特别是颞叶皮层的神经元增加的神经迁移模式改变的研究(如Jakob和Beckman，1986)已有报导，尽管并非始终一致。该发现提示了神经系统发育干扰。这些研究连同流行病学研究发现，在妊娠中三个月或末三个月及围产期(出现遗传异常)高度紧张或病毒感染或子宫出血/局部缺血的发生率增加，导致作为神经系统发育障碍，即正常脑部发育受到干扰的精神分裂症的形成，该症将在青春期或其后表现出来(Weinberger，1987；Murray，1987)。
关于工作记忆作业的fMRI研究表明DLPFC活性减少。这是除了DLPFC中脑量减少(见上文)的又一发现。在健康的对照组中，DLPFC前额叶皮层的刺激导致颞叶活化，但不是在精神分裂症中。广泛的心理生理学、MRI和PET研究表明在精神分裂症患者的大脑中，连通性及信息处理发生了改变。除了活性降低，还发现其它的脑部区域活性的增加，而在某些认知作业中，这些区域在健康的对照组中却未被活化(McCarley等人；Liddle等人)。随着脑部解剖和成像技术的改进，人们已经发现了神经纤维网缩小(例如神经元团(neuronal mass)缩小、分枝减少和突触蛋白改变、突触形成减少)，但是，也许除了某些皮质GABA能中间神经元之外，几乎没有证据表明实际的神经元损失(Lewis；Benes等人，1999)。灰质减少已经与精神分裂症的正性和负性症状以及认知缺陷和功能性后果差联系在一起。
白质。40％以上的脑量是白质。白质随时间推移而发育，并持续到40多岁，部分填补因神经元修剪和神经元损失(见灰质)而提供的空间。尽管皮层联合区在运动区之后完成其髓鞘形成，但前额叶皮层直到青春期才达到完全髓鞘形成。多巴胺系统属于最迟的髓鞘形成之列。发生正常的髓鞘形成需要正常的传导。髓鞘形成是最根本的神经保护，能确保最佳的神经传递。髓鞘形成的损害将导致传导速率下降，并且使神经元暴露于增多的代谢毒素中。这意味着神经元功能、脑储存和复原力降低。但是，髓鞘形成不是功能性轴突不可缺少的特性。没有髓鞘形成时，轴突仍能发挥功能。髓鞘形成只是神经成熟的一个标准。
自1998年，已经报道了在精神分裂症患者的PFC、颞叶、近膝(perigenual)扣带回、胼胝体、丘脑和顶叶中的白质量减少(评论见Davis等人.，2002和Bartzokis，2002)。此外，尸体解剖和遗传研究已经报道了精神分裂症中的髓鞘形成损害(见下文)。白质的改变已经与认知损害及负性症状增多有关(Kubicki等人，2003；Lim等人；Wolkin等人.1998；Foong等人，2000，2001)。因为与健康的对照组相比，白质量的不足随着年龄的增长而加剧，所以已经提出了髓鞘形成减少或停止过程(Bartzokis等人，2003；Andreassen)。研究者还报道了以下现象：
·MRI显示正常髓鞘形成抑制增加(Andreasen等人)：相对的脑生长下降、灰/白质比率降低-不同时间的两次MRI之间的降低更大，伴有更多的负性症状。负性
·少突神经胶质异常：
PFC(第9区)内少突神经胶质细胞数量减少：第III层为28％，第V和VI层为27％(Hof等人，2003)；在PFC和尾状核中(Miyakawa等人，1972；Deicken等人，1994；Keshavan等人，1998)少突神经胶质细胞数量也减少。
·电子显微镜：在额叶皮质活体解剖(Orlovskaya等人，2000；Uranova等人，2002)和事后(post-mortem)脑部分析(Miyakawa等人，1972；Orlovskaya等人，2000)中发现髓鞘层的超微结构异常；层间的同心包涵体、鞘致密性丧失、肿胀(Torrey等人，2000；Cotter等人，2000)，细胞凋亡和坏死迹象及少突神经胶质细胞的凋亡性细胞死亡和病灶性脱髓鞘(如MS)，在尾状核及PFC束中异染色质增加(Uranova等人，2000)。
·髓鞘质异常：磁化转移比(MTR)或扩散张量成像(DTI)测量白质束中的各向异性。该MRI研究已经表明，精神分裂症患者的主要神经束中层状结构(髓鞘形成)有损害并且与认知测试及负性症状有显著关联。(Foong等人，2000，2002；Buchsbaum等人1998；Lim等人1999；Shihabuddin等人2000；Agartz等人2001；Kubicki等人2002，2003；Wolkin等人1998，2003)。在健康的对照组中，MTR或DTI与认知得分之间没有联系，但在精神分裂症患者中则存在联系。
已有若干研究组显示，在精神分裂症中，与髓鞘形成有关的许多基因是异常的(Davis等人，2002；Tkachev等人，2003；Hakak等人.，2001；Pongrac等人.，2002；Mimmack等人.，2002；Stefansson等人.，2002)。虽然这些研究组普遍显示其髓鞘质相关基因异常，但并非所有研究组都已经确定了相同的基因，或在相同的方向观测到这种异常。特别是，较年轻的患者显示出髓鞘质相关基因活性的增加，而较年长的克雷珀林型(Kraepelinian)患者则显示此类基因减少(Davis等人，2002；Hakak等人.，2001)。据推测，未能提高基因活性以克服髓鞘形成的损害，终于在以后的生活中表现出来，在那些较年长的患者中显示出相关的快速退化。
多年来，精神分裂症的不连通性(或脑结构功能障碍)假说(McGuire和Frith，1996；Friston，1998)一直努力解释仅灰质异常而未产生白质异常的精神分裂症患者的信息处理困难。仅在近期才有大量有关白质的研究表明，白质异常确实存在于精神分裂症中，特别是在白质束中。以灰质改变为基础的神经系统发育假说主要解释了在青春期后期或成年初期精神分裂症的发病。精神分裂症的发病高峰出现在成年早期，但精神分裂症也可能迟至40多岁发病。有关白质变化一直持续到人生中第5个十年的近期报道使得神经系统发育假说和不连性假说与50多岁发病的临床资料更为一致。
脑部成像研究已经提供了特定脑部区域(如DLPC)脑量降低、代谢活性降低或脑部血流减少的证据，表明精神分裂症存在局部脑损害(Selemon；Goldman-Rakic；Benes)。尽管来自人类和动物的损害研究的证据表明特定的脑损害可引起记忆及其它认知问题，但并无证据表明此类局部损害与精神分裂症有关。可以追溯到19世纪末的脑部尸体解剖研究，未能明确此类特定的脑损害，既便是近期研究的方法有所改进。有趣的是，精神病可能发生在白质病患者身上，如多发性硬化症(MS)、异染色性脑白质营养不良(MLD)及创伤性脑损伤(TBI)，特别是当损害发生在额叶皮质束时。在MS这一最典型的白质病中，精神病与额叶皮质中的白质损害有关，而发生在青春期或成年初期的MLD则表可现为精神分裂症。TBI有时与精神病有关，此时额叶白质束被阻断(切断)。因此，无此类可识别损害的精神分裂症与MS、MLD或TBI以外的不同白质疾病有关。
对此数据更有说服力的解释是精神分裂症的功能性损害的常规假说。该功能性损害很可能就在损害的白质束中，如勾状束、纵束、颞顶束或额顶束(即DTI或MRT MRI的各向异性减弱)或在神经元的突触强度方面(Kubicki等人，2003；Foong等人；Lim等人；Buchsbaum等人，1998)。连通性是不同脑部区域互相有效沟通的能力。数位研究人员已经发现不同脑部区域之间的同步性或沟通在精神分裂症中发生了改变(Cleghorn等人，1992；Liddle等人；Woodruff等人，1997)。换言之，在功能正常的大脑中需要通过许多回路一起工作的不同脑部区域已失去功能上的联系。此类不连通假说是基于不同神经元区域之间神经元传递削弱或改变，导致必需的神经元回路活化降低或改变，但无实际的细胞损害或神经元损失。虽然不能排除其它原因，但是突触强度的改变、髓鞘形成的损害或两种因素一起可能引起这种不连通。已经提出了这样的问题：精神分裂症的白质异常是否如对灰质变化所假说的那样是基于神经系统发育干扰。这种改变可能降低长期记忆、工作记忆、处理速度和语言流畅性，以及产生负性症状。
为了使大脑有效地发挥功能，需要同时(同步性)启动多组神经元或网络。这一同步性(同时启动)发生变化表明信息处理效率低或无效。此类反应可用于确定传导速率的变化(即振幅的潜伏期、振幅)。平均诱发反应(AER)或事件相关电位(ERP)是相对于特定重复性刺激的EEG波幅。该脑电波的振幅将显著大于神经元随机启动时的振幅。振幅越大表明处理刺激的效率越高和同步性越大。由于白质或灰质改变的传导速率受损，可以解释精神分裂症的许多异常的(心理)生理学测试结果：精神分裂症患者的反应时间减少、潜伏期增加及AER振幅减小(如p300、N400、p50)、错配性负波减少(MMN)、反向眼球扫掠跟踪反应提前(SPEM)、嗅觉功能下降以及认知损害(如处理速度下降、倒行掩蔽、语言流畅性损害)、fMRI活化异常(如活性低下或过度，或脑部不同区域的活化)以及精神分裂症中社交和功能后果的损害。
总之，负性症状(主要的持续症状或缺陷综合征)、认知损害、改变的心理生理及脑部成像反应性很可能都是脑部潜在连通性低下或功能结构改变的表现：例如，传导速率下降，继发于髓鞘形成损害及突触无力。负性症状、认知缺陷、心理生理测量数据例如AER p300(潜伏期和振幅)以及脑部成像例如扩散张量成像或磁化转移MRI，可以随着传导速率和髓鞘形成的改善而改善。
较之普通人群，高血糖症和II型糖尿病在精神分裂症患者中更为常见。葡萄糖调节异常也与抗精神病药物本身的使用有关。Arch Gen Psychiatry.2002年4月；59(4)：337-45。较新的抗精神病药物，即所谓“非典型抗精神病药物”，诱发最小的锥体束外副作用(EPS)。EPS的缺乏据信是由于这些新的抗精神病药物对于某些非多巴胺能受体的亲合性大于较早期的常规抗精神病药物。但是，这种多受体亲合性可能是产生代谢副作用的原因，例如葡萄糖耐受不良、新发生的II型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒(DKA)和高甘油三酯血症。H.Jin等人.Schizophrenia Research 2004。
糖尿病是一组具有特征性高血糖的代谢性疾病，与胰岛素分泌、胰岛素作用的不足有关或与两者都有关。糖尿病被普遍认为是死亡和残疾的首要原因之一，1992年，仅在美国，就造成了超过169,000人的死亡。其损害逐年增多。
糖尿病有若干不同类型。II型(非胰岛素依赖型)糖尿病，其范围可从胰岛素抵抗性为主、伴有胰岛素相对不足，到分泌缺陷为主、伴有胰岛素抵抗性。II型糖尿病影响了多于1500万成年美国人，而且患病数还在上升。糖尿病患者因血糖水平居高不下造成的多种长期影响而经历严重疾病甚至死亡。这与重要器官例如心脏、眼睛和肾脏中的血管的损害有关。
虽然抗精神病药物相关性糖尿病的准确机理尚不清楚，但人们假设，组胺拮抗作用、很可能是5-羟色胺能拮抗作用诱发了体重增加。这种拮抗作用被认为引起了葡萄糖调节的变化。科学家们还假定，5-羟色胺1A的拮抗作用可能降低胰腺β-细胞反应性，导致胰岛素不适当的降低和高血糖症。Biol Psychiatry.1998 Oct 15；44(8)：778-83。
2003年，FDA表明了其立场：所有精神分裂症药物-称为非典型抗精神病药物-均应标明糖尿病风险增加的警告。因此，高度未得到满足的治疗需要找到对葡萄糖调节无副作用的新的抗精神病疗法。显而易见的是需要改进的抗糖尿病药物以抗击糖尿病的流行。
Kv2.1是遍及CNS及其它组织中发现的电压依赖型K+通道。Kv2.1通道的阻断与葡萄糖刺激的胰岛素释放增强有关。一种推定的Kv2.1通道的选择性阻断剂[双哌啶(bispidine)衍生物(C-1)]增强了葡萄糖刺激的胰岛素释放(MacDonald等人，2002)。Kv2.1通道阻断被认为增强膳食后的胰岛素反应(Roe等人，1996；MacDonald等人，2001；2002)。
最近显示，Kv1.3通道的阻断可提高小鼠的胰岛素敏感性(Xu等人，2004)。确实，当喂以高脂肪食物时Kv1.3剔除小鼠的体重增加小于对照组(Xu等人，2003)。
能够阻断Kv2.1通道或Kv1.3通道，或同时阻断两种通道的化合物，可作用于胰腺β-细胞以刺激胰岛素释放，特别是由葡萄糖刺激的胰岛素释放，从而使其可用作抗糖尿病药物。另外，另外具有增强传导速率及修复白质功效的化合物应能提供新的并且有用的抗精神病药物，即此种药物没有在精神分裂症患者中诱发糖尿病的倾向。
                       发明概述
本申请提供了在有需要的患者中增强葡萄糖刺激的胰岛素释放的方法。本申请还提供了治疗精神分裂症和/或葡萄糖调节异常的方法，该方法包括向有需要的患者施用式I化合物。
                       发明详述
美国申请序列号No.10/076191公开了式I化合物可提供独特的对钾和钠通道的阻断特性的组合。这种独特的阻断特性的组合意味着这些化合物可用作治疗药物，用于治疗脱髓鞘疾病或病症，例如多发性硬化、脊髓损伤、创伤性脑损伤和中风。该‘191申请也公开了这些化合物可用于中风康复、治疗膀胱刺激及功能障碍、治疗趋化因子诱发的疼痛(包括关节痛)及神经性疼痛。
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
R各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
R1各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、-C1-C6亚烷基NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢或C1-C6烷基；-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基，或-CH(OH)R4，其中R4是氢或C1-C6烷基；
R2是氢、任选地被卤素、羟基或苄氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基或-R5-NR’R”，其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基且R’和R”各自独立地是氢、C1-C6烷基，或基团-NR’R”作为整体是1-吡咯烷基；且
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
定义：
1)烷氧或亚烷基-除非另外规定或说明，术语“烷基”或“亚烷基”指的是支链或直链的烷基或亚烷基，对应于结构式以烷基中的碳原子数说明，例如，根据可能的情况，C1-C6烷基指的是含有1、2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链的烷基或亚烷基，或其任何范围，例如但不限于C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-C6、C3-C4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6、C5-6等。
2)C1-C6烷氧基-除非另外规定或说明，术语“C1-C6烷氧基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧基。所述烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直链和支链的戊氧基和己氧基。
3)卤素-除非另外规定或说明，术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
4)C1-C6链烷酸-除非另外规定或说明，术语“C1-C6链烷酸”指的是羧酸，其中的羧基与氢原子或含有1至5个碳原子的烷基相连。
5)C1-C6烷酰基-术语“C1-C6烷酰基”指的是通过从C1-C6链烷酸的羧基去除一个羟基而获得的基团，因此它包括例如甲酰基、乙酰基等。术语烷酰基、链烯酰基和炔酰基指的是分别通过从链烷酸、链烯酸和链炔酸的羧基去除一个羟基而获得的基团。因此，例如，从亚油酸衍生的亚油酰基是如上定义的术语链烯酰基的实例。
6)“可药用盐”指的是对于预期的用途而言适合患者治疗的酸加成盐或碱加成盐。
7)“可药用的酸加成盐”是任何由式I所代表的碱性化合物或其任何中间体的无毒的有机或无机酸加成盐。可形成适合的盐的说明性的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐例如正磷酸氢二钠和硫酸氢钾。可形成适合的盐的说明性的有机酸包括一元、二元和三元羧酸。说明性的这类酸是例如乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸以及磺酸例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可以形成单酸盐或二酸盐，并且该盐可以以水合物、溶剂合物或基本上无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐较易溶于水和多种亲水有机溶剂，并且与它们游离碱形式比较，通常表现出更高的熔点。
8)“可药用的碱加成盐”指的是式I化合物或其任何中间体的无毒的有机或无机碱加成盐。其实例是碱金属或碱土金属的氢氧化物例如钠、钾、钙、镁或钡的氢氧化物；氨以及脂肪族、脂环族或芳香族有机胺例如甲基胺、三甲基胺和甲基吡啶。适合的盐的选择标准是本领域技术人员公知的。
9)“立体异构体”是一个笼统的术语，用于仅在原子空间取向上具有差异的单个分子的所有异构体。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体，以及具有一个以上手性中心、互不为镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。
10)“患者”指的是温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠以及灵长类动物例如人类。
11)“治疗”指的是减轻症状，在暂时或永久的基础上消除症状的原因，或预防或减缓指定的病症或症状的出现。
12)“治疗有效量”指的是有效地治疗指定的病症、疾病或症状的化合物的量。
13)“可药用的载体”是一种无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或与活性成分混合的其它物质，以允许药物组合物即能够给药于患者的剂型的形成。此类载体的一个实例是典型用于非肠道给药的可药用油。
14)“葡萄糖调节异常”指的是葡萄糖调节过程中的异常。该异常与多种疾病或症状有关，包括但不限于体重过重和肥胖症、高血糖、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、糖尿病酮酸中毒以及高甘油三酯血症。
15)“抗精神病药物”指的是具有新陈代谢副作用的抗精神病药物。这类药物包括但不限于氯氮平、奥氮平、利培酮、奎迪平、氟哌啶醇和氟奋乃静。
16)“精神分裂症”是一种病症，其特征是病征和症状(正性和负性)的混合。这些病征和症状与明显的社交或职业功能障碍有关。它们包括一系列认知和情感的功能障碍，包括知觉、推理性思考、语言和沟通、行为监督、情感、思想和语言的流利程度和效率、快感能力、意志力和动力以及注意力。
典型症状可分为两个主要的类别：正性和负性。正性症状反映了正常功能的过度或扭曲。负性症状反映了正常功能的下降或丧失。正性症状包括如下：思想内容的扭曲(妄想)、知觉的扭曲(幻觉)、语言和思想过程的扭曲(语无伦次)，以及行为的自我监督的扭曲(大致为紊乱或紧张性行为)。负性症状包括如下：情感表达范围和程度的限制(情感平淡)，思想和语言流利程度和效率的限制(失语症)，以及开始有目的的行为的限制(缺乏动机)。
特别优选的是化合物中，R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。进一步优选的是化合物中，氨基与吡啶基的4位相连。还优选的是式I化合物中的R3是氨基并且与吡啶基的3位相连。
更优选的是式II化合物[本文中也称为HP184或N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺]和式III化合物(本文中也称为“8183”)。式IV、V、VI和VII化合物也是特别优选的。
Figure A20058001211400231
用于本文所要求保护的方法中的化合物可以通过美国专利No.4,970,218中公开的方法合成。本文引用的所有专利和其它出版物并入本文中作参考。
随着最近6年来精神分裂症中白质损害的证据不断增加，基于式I化合物对传导速度和白质修复的影响，本文所要求保护的方法对于精神分裂症应该有效。
例如，HP184增加传导速度并可能增加精神分裂症的髓鞘形成。因此可以预期HP184和其它式I化合物将可改善认知、减轻负性症状并改善具有其它抗精神病药物治疗后遗留症状的患者的功能性后果。不希望为理论所约束，已有人假设遗留症状和认知损害是由于传导速度的下降，妨碍了抗精神病药物的充分显效。HP184的其它机理，例如皮层多巴胺(前额叶皮质层)、乙酰胆碱(颞叶)和去甲肾上腺素的释放增加，预期也将在所假设的认知和临床改善中起作用。由于精神分裂症与改变的而不是慢性退化或即将死亡的神经元有关，所以随着认知损害和负性症状的改善，传导的改善将是可能的。
现已发现式I化合物阻断Kv2.1和Kv1.3通道。具有此活性的化合物应能提供治疗葡萄糖调节异常例如高血糖症和II型糖尿病的有效药物。此化合物也应可用于治疗已被确定为具有发展成糖尿病的高风险的精神分裂症患者群。精神分裂症患者群的葡萄糖调节的差异可能与疾病本身有关或可能是药物相关的。
以前，HP184和其它式为I化合物已显示抑制PC12细胞中的钾离子流。这种阻断作用与电压依赖性阻断是一致的，但其特征尚不充分。近来，申请人测试了HP184以观察该化合物是否能够阻断Kv2.1和Kv1.3通道。如上所述，Kv2.1通道的阻断已与葡萄糖刺激的胰岛素释放增加有关。在下面的实例中，HP184显示了在Syrian仓鼠胰岛瘤细胞(HIT-T15)和表达人类Kv2.1通道的U-373MG细胞中均可阻断电压活化的Kv2.1通道。这种阻断效果之大相当惊人，因为另一种钾通道阻断剂4-氨基吡啶(即“4-AP”)显示对人类Kv2.1通道低得多的亲和力。另外，如以前公开的，HP184影响神经递质释放的方式与4-AP不同。根据大鼠脑切片的研究，HP184在未加入钙的情况下可增加去甲肾上腺素、乙酰胆碱和5-羟色胺的释放，而4-AP的增加神经递质释放的性质则取决于加入的钙(Smith等人，1993；1996)。
同样有趣地指出：HP184不与蕈毒碱、α2-肾上腺素能或5-羟色胺1A受体相互作用，也非去甲肾上腺素或5-羟色胺的摄取载体(Smith等人，1993；1996)。这种与5-羟色胺1A受体相互作用的缺乏，使得HP184不同于若干非典型性抗精神病药物，后者被认为是使精神分裂症患者群中患高血糖症和糖尿病风险增加的原因。
申请人进行的最近实验显示，HP184也阻断Kv1.3通道。如前所述，这些通道已显示可以提高小鼠内胰岛素的灵敏度(Xu等人2004)。下述实例包括的数据显示，HP184阻断了存在于人类T细胞上的电压活化的K+流，该T细胞预先用CD3/CD28活化8次，而CD3/CD28可免疫性活化T细胞(Panyi等人，2003)。在这些条件下，优势的钾通道是Kv1.3型(Beeton等人，2003)。
目前旨在增加胰岛素分泌的II型糖尿病的治疗局限于磺酰脲类药物，此类药物以不依赖于葡萄糖的方式而起作用。HP184和其它的式I化合物既可以有效地作为单一的治疗药物，也可以作为其它药物的辅助治疗药物，用于治疗葡萄糖调节异常，例如II型糖尿病药物。
在治疗受累于上述症状或病症的患者时，式(I)化合物可以以能使该化合物以治疗有效量生物利用的任何形式或方式施用，包括口服、舌下、口腔、皮下、肌内、静脉、透皮、鼻内、直肠、局部等。根据选择用于所需治疗的症状或疾病的化合物、疾病的阶段、患者的状况以及其它有关情况的具体特征，制备制剂的本领域技术人员可以确定给药的适合形式和方式。例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo.(1990)，该文献并入本文中作参考。
式I化合物可作为单一治疗药物或辅助治疗施用。式I化合物可以单独施用或以与可药用载体组合的药物组合物的形式施用，其比例和性质由所选择化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径、标准的医药规范以及其它有关的准则确定。其它活性成分可以与式I化合物组合，特别用于协同改善功效。活性成分组合的施用可采取分别施用于患者活性成分或以多个活性成分存在于一种药剂中的组合产品的形式施用。
可以与式I化合物组合的其它活性成分包括抗糖尿病药物。这些药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(见www.lantus.com)或HMR1964、速效胰岛素(参阅US 6,221,633)、GLP-1衍生物例如Novo NordiskA/S的WO 98/08871中公开的那些衍生物，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类(meglitinides)、二唑啉二酮类(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂例如NovoNordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素敏化剂、涉及于糖原新生和/或糖原分解刺激的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类新陈代谢的化合物例如抗高血脂活性成分和降血脂活性成分、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于ATP-依赖性的β细胞钾通道的活性成分。
本发明的化合物可以以口服方式给药，例如以片剂、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、薄片剂(wafers)、咀嚼胶(chewing gums)等形式，并且可以含有一种或多种以下辅料：粘合剂，例如微晶质纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲基酯或橙味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上各种材料以外，它还可包含液态载体，例如聚乙二醇或脂肪油。其它的剂量单位形式可以包含改变剂量单位物理形式的其它多种材料，例如包衣。因此，片剂或丸剂可以用糖、紫胶或其它肠溶性包衣剂。糖浆剂中除了本发明的化合物外，可以含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染色剂、着色剂和矫味剂。
本发明的式(I)化合物也可以局部给药，在这种情况下，其载体可适当地包括溶液、软膏或凝胶基质。该基质例如可包括一种或多种矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇以及乳化剂和稳定剂。
溶液剂或混悬剂也可以包括一种或多种以下辅料：无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节渗透压的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可被封装在安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本发明的高亲脂性酯、酰胺和氨基甲酸酯衍生物，当以储库式制剂配制和施用时，例如，当与一种适当选择的可药用油一起注射时，能够在哺乳动物中持续释放达数天时间或约1至4周。优选的油是植物来源的油，例如芝麻油、棉籽油、玉米油、椰子油、豆油、橄榄油等，或是合成的脂肪酸酯和多官能醇，例如甘油或丙二醇。
本发明的储库式组合物是通过在无菌条件下将式I化合物的高亲脂性酯、酰胺或氨基甲酸酯衍生物溶于可药用油而制备。选择油以便获得活性成分能够在一段所需的时间内释放。适合的油可以参考已有技术或本领域技术人员无需额外的试验即可容易地确定。
式I化合物显示其治疗作用的剂量范围可根据所治疗的具体疾病或症状及其严重性、患者、制剂、该患者患有其它疾病以及可同时施用于该患者的其它药物而变化。通常，在每日约0.001-约100mg/(kg患者体重)的剂量范围内，式I化合物将显示出其治疗活性。
以下实例仅为了说明目的并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
                           实施例
实施例I：HP184对仓鼠胰岛瘤细胞中电压门控性钾通道的影响
该体外研究的目的是应用全细胞膜片钳技术评价HP184对仓鼠HIT-T15胰岛瘤细胞中电压门控性钾通道的影响。
在95％空气/5％CO2的气氛中，在加有10％胎牛血清和1x青霉素/链霉素的RPMI培养基中培养表达电压门控性钾通道的HIT-T15细胞(采自Syrian仓鼠的胰脏)。将用于膜片钳实验的细胞在使用前12-36小时接种于玻璃或塑料盖玻片上。采用全细胞形态膜片钳技术以Axopatch 200B放大器(Axon Instruments，Foster City，CA)于室温记录电流。简言之，用TW150F玻璃毛细管(World Precision Instruments，Sarasota，FL)拉制电极(电阻3-6MΩ)，并用电极溶液(以mM计：天冬氨酸钾120；KCl 20；Na2ATP 4；HEPES 5；MgCl2 1；用KOH调节pH 7.2)填充。先施加一个300毫秒的正电压脉冲(20mV)，再施加一个50毫秒的负电压脉冲(-100mV)，以引发电流并记录用于离线分析。一旦以对照外液(以mM计：NaCl130；KCl 5；乙酸钠2.8；MgCl2 1；HEPES 10；葡萄糖10；CaCl2 1；用NaOH调节pH 7.4)灌注的细胞产生的电流稳定，再以含有1μM HP184(批号：R.C.4.53.3；分子量：320.5；以当日配制的50mM在DMSO中的储备液稀释；在所有药物溶液中DMSO的终浓度不高于0.06％)的外液灌注。连续记录电流直到其达到稳态。用递增浓度(依次为3、10和30μM)的HP184重复上述步骤。对于来自每个细胞的每个浓度，以皮安(pA)为单位测量该20mV激发脉冲末端的稳态电流。将对应于每一浓度的以pA计的电流振幅与同一细胞对照溶液的电流振幅相比较，其结果以对照的百分比(％对照)表示。
HP184对仓鼠HIT-T15胰岛瘤细胞中电压门控性钾电流的影响概括于表1。该化合物以剂量依赖性方式阻断电流，IC50值为3.9μM(图1)。
表1.HP184对HIT-T15细胞中电压门控性钾电流的影响
浓度(μM)                              电压门控性钾电流(％对照)
  细胞#1   细胞#2   细胞#3   细胞#4   细胞#5   平均值   SEM
  0   100   100   100   100   100   100   0.0
  1   95.1   84.7   80.9   85.4   82.6   85.7   2.5
  3   86.4   61.5   46.4   58.8   59.3   62.5   6.5
  10   34.0   9.1   12.6   17.8   12.6   17.2   4.4
  30   2.6   0.8   0.9   1.2   1.4   0.4
Figure A20058001211400301
图1.HP184对HIT-T15细胞中电压门控性钾电流的影响。
误差棒表示平均值的标准差(SEM)(n＝4-5)
实施例II：HP184对克隆的人类KV2.1钾通道的影响
该体外研究的目的是应用全细胞膜片钳技术评价HP184对表达于U-373MG细胞的克隆的人类Kv2.1钾通道的影响。
在95％空气/5％CO2的气氛中，在加有10％胎牛血清、1x青霉素/链霉素和500mg/mL G418(Invitrogen，Carlsbad，CA)的DMEM培养基中培养表达人类Kv2.1通道的U-373MG细胞。将用于膜片钳实验的细胞在使用前12-36小时接种于玻璃或塑料盖玻片上。采用全细胞形态膜片钳技术以Axopatch 200B放大器(Axon Instruments，Foster City，CA)于室温记录电流。简言之，用TW150F玻璃毛细管(World Precision Instruments，Sarasota，FL)拉制电极(电阻2-4MΩ)，并用电极溶液(以mM计：天冬氨酸钾120；KCl 20；Na2ATP 4；HEPES 5；MgCl2 1；用KOH调节pH 7.2)填充。对于剂量依赖性，先施加一个300毫秒的正电压脉冲(20mV)，再施加一个50毫秒的负脉冲(-100mV)，以引发电流并记录用于离线分析。一旦以对照外液(以mM计：NaCl 130；KCl 5；乙酸钠2.8；MgCl2 1；HEPES10；葡萄糖10；CaCl2 1；用NaOH调节pH 7.4)灌注的细胞产生的电流稳定，再以含有1μM HP184(批号：R.C.4.53.3；分子量：320.5；以当日配制的50mM在DMSO中的储备液稀释；在所有药物溶液中DMSO的终浓度不高于0.06％)的外液灌注。连续记录电流直到其达到稳态。用递增浓度(依次为3、10和30μM)的HP184重复上述步骤。对于来自每个细胞的每个浓度，以皮安(pA)为单位测量该20mV激发脉冲末端的稳态电流。将对应于每一浓度的以pA计的电流振幅与同一细胞对照溶液的电流振幅相比较，其结果以对照的百分比(％对照)表示。为了进行比较，对浓度范围为100至10,000μM的4-氨基吡啶(4-AP)以类似方式进行了测试。HP184和4-AP对表达于U-373MG细胞的人类Kv2.1电流的影响分别概括于表1和表2。HP184以剂量依赖性方式阻断Kv2.1电流，IC50值为5.6μM，而4-AP阻断该电流的IC50＞10,000μM(图1)。
                                                       表1.HP184对克隆的人类KV2.1电流的影响
  浓度(μM)                                                                Kv2.1电流(％对照)
  细胞#1   细胞#2   细胞#3   细胞#4   细胞#5   细胞#6   细胞#7   细胞#8   细胞#9   细胞#10   细胞#11   细胞#12   细胞#13   平均值 SEM
  0   100   100   100   100   100   100   100   100   100   0.0
  1   96.0   91.6   95.0   90.5   94.5   83.5   91.8   95.5   90.5   91.0   89.2   91.7   1.1
  3   93.0   62.9   68.5   70.8   87.5   65.1   68.5   79.9   65.7   63.1   69.9   72.3   3.1
  10   58.2   24.4   17.1   38.5   43.8   13.1   19.1   12.5   19.0   37.7   28.3   4.9
  30   22.1   1.4   12.6   13.7   4.6   8.7   4.6   13.7   16.2   6.7   10.4   2.0
                                         表2.4-AP对克隆的人类KV2.1电流的影响
  浓度(μM)                                                     Kv2.1电流(％对照)
  细胞#1   细胞#2   细胞#3   细胞#4   细胞#5   细胞#6   细胞#7   细胞#8   细胞#9   细胞#10 平均值 SEM
  0   100   100   100   100   100   100   100   0.0
  100   90.2   94.3   95.9   92.0   92.9   83.8   91.5   1.7
  300   88.9   87.8   85.0   82.8   73.1   83.5   2.8
  1000   79.0   81.4   78.9   76.8   60.4   70.8   71.8   85.0   81.5   76.2   2.5
  3000   74.0   74.4   69.0   69.5   54.7   59.2   64.0   69.1   56.6   65.6   2.4
  10000   66.7   59.9   46.8   57.8   5.9
Figure A20058001211400321
图1.HP184(圆点)和4-AP(三角)对表达于U-373MG细胞的克隆的人类KV2.1电流的影响。
误差棒表示平均值的标准差(SEM)(n＝3-11)
实施例III：
该体外研究的目的是应用全细胞膜片钳技术评价HP184对活化的T细胞中电压门控性钾通道的影响。
将以Melinda Cilio(IP Cellular Immunology)的CD3/CD28(8X)活化的人类T细胞在使用前12-36小时接种于塑料盖玻片上。采用全细胞形态膜片钳技术以Axopatch 200B放大器(Axon Instruments，Foster City，CA)于室温记录电压门控性钾通道电流。简言之，用TW150F玻璃毛细管(World Precision Instruments，Sarasota，FL)拉制电极(电阻3-6MΩ)，并用电极溶液(以mM计：天冬氨酸钾120；KCl 20；Na2ATP 4；HEPES 5；MgCl21；用KOH调节pH 7.2)填充。先在一个保持在-80mV的电位基础上，施加一个100毫秒的20mV电压脉冲，以引发钾电流并记录用于离线分析。一旦以对照外液(以mM计：NaCl 130；KCl 5；乙酸钠2.8；MgCl21；HEPES 10；葡萄糖10；CaCl2 1；用NaOH调节pH 7.4)灌注的细胞产生的电流稳定，再以含有1μM HP184的外液进行灌注。连续记录电流直到其达到稳态。用10μM的HP184重复上述步骤。数据显示在下图中。
HP184对激活T细胞中电压门控性钾通道的影响
Figure A20058001211400331
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Claims (45)

1.治疗人类精神分裂症的方法，包括向所述人类施用治疗有效量的式I化合物
Figure A2005800121140002C1
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
R各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
R1各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、-C1-C6亚烷基NR’R”，其中R’和R”各自独立地是氢或C1-C6烷基；-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基，或-CH(OH)R4，其中R4是氢或C1-C6烷基；
R2是氢、任选地被卤素、羟基或苄氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基或-R5-NR’R”，其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R’和R”各自独立地是氢、C1-C6烷基或者基团-NR’R”作为整体是1-吡咯烷基；且
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基；或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
3.权利要求1的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140003C1
4.权利要求1的方法，其中化合物具有下式
5.治疗人类精神分裂症同时避免随之产生的与施用抗精神病药物相关的葡萄糖调节异常的倾向的方法，包括向所述人类施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
6.权利要求5的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；并且p是0。
7.权利要求5的方法，其中化合物具有下式
8.权利要求5的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140004C1
9.治疗人类精神分裂症同时避免随之产生的与施用抗精神病药物相关的葡萄糖调节异常的倾向的方法，包括向所述人类施用(i)治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐，和(ii)治疗有效量的抗精神病药物。
10.权利要求9的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
11.权利要求9的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140004C2
12.权利要求9的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140004C3
13.治疗人类与精神分裂症相关的认知功能障碍同时避免随之产生的与施用抗精神病药物相关的葡萄糖调节异常的倾向的方法，包括向所述人类施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
15.权利要求13的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140005C1
16.权利要求13的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140005C2
17.治疗人类与精神分裂症相关的认知功能障碍同时避免随之产生的与精神分裂症相关的葡萄糖调节异常的倾向的方法，包括向所述人类施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
19.权利要求17的方法，其中化合物具有下式
20.权利要求17的方法，其中化合物具有下式
21.治疗人类与精神分裂症相关的认知功能障碍和葡萄糖调节异常的方法，包括向所述人类施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
22.权利要求21的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
23.权利要求21的方法，其中化合物具有下式
24.权利要求21的方法，其中化合物具有下式
25.在有需要的患者中治疗葡萄糖调节异常的方法，包括向所述人类施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
26.权利要求25的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
27.权利要求25的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140007C1
28.权利要求25的方法，其中化合物具有下式
29.权利要求25的方法，其中葡萄糖调节异常是高血糖症。
30.权利要求25的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
31.权利要求25的方法，其中化合物具有下式
32.权利要求25的方法，其中化合物具有下式
33.权利要求25的方法，其中葡萄糖调节异常是II型糖尿病。
34.权利要求25的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
35.权利要求25的方法，其中化合物具有下式
36.权利要求25的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140008C2
37.在有需要的患者中治疗葡萄糖调节异常的方法，包括向所述患者施用(i)治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐，和(ii)治疗有效量的至少一种选自下组的其它活性成分：抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂、PPAR-α/γ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合物胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导物、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类、双胍类、格列奈类(meglitinides)、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于依赖ATP的β细胞钾通道的活性组分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲素(orexin)激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质激素(urocortin)激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、混合5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素、释放生长激素的化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白质2或3调节剂、瘦蛋白(leptin)激动剂、DA激动剂(溴麦角环肽、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。
38.治疗人类与精神分裂症相关的负性症状同时避免随之产生的与施用抗精神病药物相关的葡萄糖调节异常的倾向的方法，包括向所述人类施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
39.权利要求38的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
40.权利要求38的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140009C1
41.权利要求38的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140009C2
42.在有需要的患者中促进葡萄糖刺激的胰岛素释放的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
43.权利要求42的方法，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；且p是0。
44.权利要求42的方法，其中化合物具有下式
Figure A2005800121140010C1
45.权利要求42的方法，其中化合物具有下式
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