ES2334241T3 - Compuestos para tratar la esquizofrenia y/o anomalias en la regulacion de glucosa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; p es 0 ó 1; cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, benciloxi, hidroxi, nitro o amino; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcanoilo C1-C6, halógeno, ciano, -C(O)alquilo C1-C6, -alquileno(C1-C6)CN, -alquileno(C1-C6)NR''R'''' donde R'' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, -alquileno(C1-C6)OC(O)alquilo C1-C6, o -CH(OH)R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o benciloxi, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -CO2alquilo C1-C6, o -R5-NR'' R'''' donde R5 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 y R'' y R'''' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o alternativamente el grupo -NR''R'''' en conjunto es 1-pirrolidinilo; y R3 es hidrógeno, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi o alquilo C1-C6. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia en un ser humano.

Description

Compuestos para tratar la esquizofrenia y/o anomalías en la regulación de glucosa.

Antecedentes de la invención

La esquizofrenia está presente en aproximadamente 1% de la población mundial. Se calcula que aproximadamente 2,8 millones de personas en EE.UU. tienen este trastorno. A pesar de los fármacos antipsicóticos, 30-40% de los pacientes siguen siendo resistentes al tratamiento. Un número similar sigue siendo considerablemente sintomático con síntomas negativos residuales (véase a continuación) y psicóticos (p. ej., alucinaciones y delirios). Por otra parte, la psicosis en la esquizofrenia es un trastorno de recaída remitente, con formas de deterioro. De 60 a 80% de los pacientes recaerán o empeorarán en 1 a 2 años, incluso manteniendo el tratamiento antipsicótico. Aunque los síntomas psicóticos son la señal para el tratamiento con fármacos antipsicóticos, hay otros campos clínicos de la esquizofrenia que son social y funcionalmente más incapacitantes. Sólo 7% de los pacientes trabajará completamente, mientras que sólo uno de cada cinco trabajará en algún momento en su vida.

Los fármacos antipsicóticos no tratan satisfactoriamente los deterioros cognitivos o síntomas negativos de la esquizofrenia, incluyendo la capacidad social y resolución de problemas (p. ej., Bellack et al., 2004). Se considera que los deterioros cognitivos y síntomas negativos son el núcleo del trastorno. Se cree que ambos campos son la causa principal del deterioro del funcionamiento social y ocupacional, carga del cuidador, y mayor riesgo de recaída psicótica (Verdoux et al., 2002; van Kammen et al, datos no publicados, 1996).

Los síntomas negativos tales como embotamiento afectivo, retraimiento social y emocional, pobreza en el contenido del habla, falta de motivación, anhedonia (incapacidad para experimentar placer), apatía, retraso motor y falta de higiene personal, son los síntomas incapacitantes principales del trastorno, que no responden bien a los antipsicóticos. En cualquier momento dado, los síntomas negativos pueden estar presentes en 60% de los pacientes. Los síntomas negativos pueden estar presentes antes de la aparición de la enfermedad y pueden empeorar con el tiempo. Aunque tienden a ser estables, mejoran algo con la mejora de la psicosis. Los fármacos antipsicóticos pueden inducir síntomas negativos (p. ej., embotamiento afectivo, retraimiento emocional, retraso motor) por el bloqueo del receptor de dopamina (efectos secundarios extrapiramidales o EEP). Los síntomas negativos inducidos por el bloqueo del receptor de dopamina, psicosis o depresión, se llaman síntomas secundarios negativos (no duraderos). Esos síntomas negativos pueden responder al cambio a antagonistas de serotonina-dopamina (ASD) con menos EEP, reducción de la dosis de antipsicóticos, y a la prescripción de agentes anticolinérgicos o antidepresivos. Sin embargo, los agentes anticolinérgicos inducen sus propios deterioros en la memoria (reciente). Los síntomas negativos primarios duraderos también se llaman síndrome de déficit. Estos no responden a los antipsicóticos actuales. Síntomas negativos mayores están asociados con una respuesta antipsicótica más lenta y más pobre, mientras que más síntomas negativos indican un mayor deterioro cognitivo.

Las anomalías cognitivas están presentes generalizadamente en un amplio espectro de pacientes con esquizofrenia. Aproximadamente 85% de los pacientes con esquizofrenia presentan algún grado de deterioro cognitivo (Palmer et al., 1999; McGurk y Meltzer, 2000; Meltzer y McGurk, 1999). El 15% restante de los pacientes, que tienen una puntuación dentro del intervalo normal en algunas pruebas cognitivas, a menudo tienen niveles de rendimiento por debajo de los de sus hermanos y padres, indicando que estos pacientes pueden no estar funcionando a pleno potencial. Pueden tener una activación regional del cerebro anómala en la IRMf durante la prueba cognitiva (activación de regiones alternativas o mayor actividad). La atención prolongada casi siempre está deteriorada (Goldstein et al., 1999). A pesar de un deterioro cognitivo variable entre los pacientes con esquizofrenia, básicamente todos los pacientes tienen alguna forma de deterioro cognitivo. Estos déficits están presentes en pacientes no tratados con antipsicóticos anteriormente en los primeros episodios de esquizofrenia, así como en pacientes crónicos medicados. Los pacientes con puntuaciones del CI mayores es más probable que puedan evitar la hospitalización (¿mayor reserva compensatoria?), pero pueden ser tan psicóticos como otros pacientes.

Las siguientes categorías cognitivas están deterioradas en la esquizofrenia: atención prolongada, memoria de trabajo (p. ej., función de ejecución), aprendizaje y memoria verbales, aprendizaje y memoria visuales (visual-espacial), velocidad de procesamiento y fluidez verbal, razonamiento y resolución de problemas, y cognición social. Aunque intuitivamente parece lógico que la psicosis debería interferir en las pruebas cognitivas, los síntomas positivos (p. ej. alucinaciones, delirios) no se correlacionan sustancialmente con los deterioros o resultados cognitivos (Seaton et al, 1999) o resultados funcionales a lo largo del tiempo. Sí se correlacionan el trastorno del pensamiento, síntomas negativos y deterioros cognitivos (Green, 1996, 1999).

Los deterioros neuropsicológicos están asociados con síntomas negativos (p. ej., pobreza psicomotora). Incluyen a) deterioros en la memoria de trabajo, b) un debilitamiento de la influencia de la memoria almacenada de informaciones previas, en la percepción actual, que se asocia con la inhibición latente deteriorada, y c) lateralización anómala del funcionamiento cognitivo, con énfasis en la disfunción cerebral izquierda o derecha.

En general, la mayoría de los pacientes muestran un deterioro cognitivo estable relativo durante la edad adulta, con una disminución anual relativamente pequeña. En el examen del estado mental mínimo (MMSE, por sus siglas en inglés), los pacientes con esquizofrenia disminuyen 2-3 puntos en 50 años, en contraste con los pacientes con trastorno de Alzheimer que pierden 1,5 puntos por año. Además del deterioro cognitivo antes de la aparición de la psicosis, se puede producir un deterioro adicional en los primeros uno o dos episodios psicóticos. Particularmente, tienden a empeorar con el tiempo el deterioro de la función ejecutiva, memoria semántica y actividad motora acelerada. Algunos pacientes mejoran ligeramente después del empeoramiento inicial asociado con los primeros episodios psicóticos, pero esta mejora no se observa en todas las pruebas. La función ejecutiva es particularmente poco sensible al tratamiento con antipsicóticos. La aparición a una edad temprana y más síntomas negativos se asocian con mayor deterioro cognitivo (demencia precoz). Aunque los estudios con antipsicóticos atípicos o ASD indican que la risperidona, olanzapina, ziprasidona o quetiapina pueden mejorar significativamente la cognición en la esquizofrenia, la respuesta a estos agentes es bastante pequeña, inconsistente o insuficiente. La función ejecutiva (memoria de trabajo) no mejora con los ASD. Se ha mostrado que la clozapina tiene el efecto positivo más fuerte, sin embargo, los efectos secundarios anticolinérgicos interfieren con la memoria reciente.

Además, pruebas recientes sugieren que la disfunción cognitiva es un indicador mucho mejor del funcionamiento social y de trabajo pobre en pacientes con esquizofrenia que las alucinaciones o delirios (Green, 1996; Green, 1999). Particularmente, la memoria secundaria (almacenamiento) puede ser un indicador coherente de la función de trabajo y social.

Se han propuesto múltiples hipótesis para explicar los mecanismos subyacentes de los déficits cognitivos. La conectividad anormal (p. ej., menor arborización neuronal, mayor recaptación sináptica, aumento de las neuronas de la materia blanca, deterioros de la materia blanca, particularmente en el fascículo uncinado, fascículo longitudinal, cuerpo calloso, y en el lóbulo prefrontal, parietal y temporal), actividad neurotransmisora alterada (p. ej., menos dopamina prefrontal, menor actividad de glutamato, menos acetilcolina, hipercortisolemia (Walker y Diforio, 1997; Walder et al., 2000; Newcomer et al., 1991; Altamura et al., 1991, estimulación del receptor nicotínico a7 subsensible en el lóbulo temporal, mayor actividad de COMT en la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL), actividad receptora alfa y mecanismos farmacológicos alterados (p. ej., bloqueo del receptor D1 en la CPF, mecanismos anticolinérgicos, efectos secundarios extrapiramidales (Cassens et al.)). 1990)). La hipercortisolemia puede jugar un papel principal en el déficit cognitivo en diferentes niveles. Se asocia con la actividad aumentada del glutamato (p. ej, efectos en la materia gris y blanca) y estimulación de IL-6, IL1B e IL2 (Zhang et al, pendiente de publicación). Además, es interesante que como un grupo, los pacientes femeninos con esquizofrenia tienen mejor puntuación que sus homólogos masculinos en pruebas cognitivas, incluyendo mejor respuesta a la terapia cognitiva. Esta diferencia no se puede explicar en base a los estrógenos.

Materia gris. Desde 1976 se ha indicado el menor volumen cerebral en la esquizofrenia cuando Eve Johnstone describió el primer estudio de cerebro por escáner TC en la esquizofrenia. Posteriores estudios por escáner TC del cerebro confirmaron este descubrimiento resaltando la atrofia cortical y ventrículos laterales más anchos (para una revisión véase Goetz y van Kammen, 1984). Los estudios por escáner TEP iniciales identificaron una hipofrontalidad (Buchsbaum et al., 1982), que más tarde se aclaró con estudios de IRMf que indicaban una menor activación en la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL) en la esquizofrenia (Berman y Weinberger) así como menos neurópilo en los estudios de autopsias (p. ej., Selemon et al;). Esta disminución de la materia gris sin pérdida de células se ha explicado por una disminución de la formación de sinápsis, espinas dendríticas y arborización. Durante el desarrollo normal se produce una poda neuronal y un aumento de la sinaptogénesis. La poda neuronal se produce particularmente durante la adolescencia. A la edad de 30 años, ya hemos perdido 50% de las neuronas con las que nacimos. En el cerebro normal la sinaptogénesis y reducción sináptica se producen simultáneamente. La memoria a largo plazo (aprendizaje) requiere el crecimiento neuronal y sinaptogénesis.

Se han descrito estudios que indican modelos de migración de neuronas alterados, con aumento de neuronas en las zonas de materia blanca, particularmente en la corteza temporal (p. ej., Jakob y Beckman, 1986), aunque no sistemáticamente. Dichos descubrimientos sugieren alteraciones en el neurodesarrollo. Estos estudios combinados con estudios epidemiológicos de la mayor incidencia de estrés grave o infecciones víricas, o hemorragia/isquemia en el útero en el 2º y 3º trimestres y periodo perinatal (en presencia de anomalías genéticas), conducen a la formulación de la esquizofrenia como un trastorno del neurodesarrollo, es decir, interferencia con el desarrollo cerebral normal, que se expresa durante o después de la adolescencia (Weinberger, 1987; Murray, 1987).

Los estudios por IRMf con tareas de memoria de trabajo identificaron menor actividad de la CPFDL. Esto es además del menor volumen de la CPFDL (véase antes). En los testigos sanos, la estimulación de la corteza prefrontal CPFDL conduce a la activación del lóbulo temporal, pero no en la esquizofrenia. Amplios estudios psicofisiológicos por IRM y TEP identificaron la conectividad y procesamiento de la información alterados en los cerebros esquizofrénicos. Además de la hipoactividad, también se observó mayor actividad en otras zonas del cerebro no activadas en los testigos sanos durante algunas tareas cognitivas (McCarley et al; Liddle et al). Con la autopsia cerebral mejorada y la tecnología de imágenes, se ha identificado neurópilo menor (p. ej., contracción de la masa neuronal, disminución de la arborización y proteínas sinápticas alteradas, disminución de la formación sináptica), pero se han identificado menos pruebas de la pérdida neuronal actual, excepto quizás de algunas interneuronas GABAérgicas corticales (Lewis, Benes et al., 1999). La disminución de la materia gris se ha asociado con síntomas positivos y negativos, así como con déficits cognitivos y resultado funcional pobre en la esquizofrenia.

Materia blanca. Alrededor de 40% del volumen del cerebro es materia blanca. La materia blanca se desarrolla a lo largo del tiempo y continua expandiéndose en la 5ª década, compensando parcialmente el espacio provisto por la poda neuronal y pérdida neuronal (véase materia gris). Mientras que las zonas de asociación cortical completan su mielinización después de las zonas motoras, la corteza prefrontal no alcanza la mielinización completa hasta la pubertad. El sistema de dopamina está entre los últimos en ser mielinizados. Para que se produzca la mielinización normal, es necesaria la conducción normal. La mielinización es el neuroprotector final que asegura la neurotransmisión óptima. La mielinización deteriorada producirá una menor velocidad de conducción, y expone las neuronas a más toxinas metabólicas. Esto significa una disminución del funcionamiento neuronal, reserva y resistencia cerebral. Sin embargo, la mielinización no es una propiedad indispensable de los axones funcionales. Los axones también pueden funcionar sin mielinización. La mielinización es sólo un criterio de la maduración neural.

Desde 1998 se han descrito reducciones del volumen de materia blanca en la CPF, lóbulo temporal, circunvolución del cíngulo perigenual, cuerpo calloso, tálamo, y lóbulo parietal de pacientes con esquizofrenia (para una revisión véase Davis et al., 2002 y Bartzokis, 2002). Además, los estudios de autopsia y genéticos han descrito mielinización deteriorada en la esquizofrenia (véase a continuación). Las alteraciones en la materia blanca se han asociado con cognición deteriorada y aumento de los síntomas negativos (Kubicki et al., 2003; Lim et al; Wolkin et al., 1998; Foong et al., 2000, 2001). Debido a que el déficit de volumen de materia blanca aumenta con la edad comparado con testigos sanos, se ha sugerido un menor o una detención del proceso de mielinización (Bartzokis et al., 2003; Andreassen). También se han descrito las siguientes observaciones:

\quad

Detención de los aumentos de mielinización normales en IRM (Andreasen et al.): una disminución del crecimiento cerebral relativo, una disminución en las relaciones materia gris/blanca - mayor disminución entre dos IRM con el tiempo, asociado con más síntomas negativos

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Anomalías en la oligodendroglía:

\quad

Menor número de oligodendrocitos en la CPF (zona 9): 28% en la capa III y 27% en las capas V y VI (Hof et al., 2003); en la CPF y núcleo caudado (Miyakawa et al., 1972; Deicken et al, 1994; Keshavan et al., 1998).

\quad

Microscopía electrónica: anomalías en la ultraestructura de las láminas de vainas de mielina en la biopsia de la corteza cerebral (Orlovskaya et al., 2000; Uranova et al., 2002) y cerebros post-mortem (Miyakawa et al., 1972; Orlovskaya et al, 2000); cuerpos de inclusión concéntricos entre láminas, pérdida de compacidad de las vainas, hinchamiento (Torrey et al., 2000; Cotter et al., 2000), señales de apoptosis y necrosis, y muerte celular apoptótica de oligodendrocitos y desmielinización focal como en la esclerosis múltiple (EM), un aumento de heterocromatina en los tractos en el núcleo caudado y CPF (Uranova et al., 2000)

\quad

Anomalías en la mielina: La relación de transferencia de magnetización (RTM) o las imágenes por difusión de tensión (IDT) miden la anisotropía en los tractos de materia blanca. Dichos estudios de IRM han indicado laminación (mielinización) deteriorada en tractos principales en la esquizofrenia y correlaciones significativas con pruebas cognitivas y síntomas negativos. (Foong et al., 2000, 2002; Buchsbaum et al., 1998; Lim et al. 1999; Shihabuddin et al., 2000; Agartz et al., 2001; Kubicki et al., 2002, 2003; Wolkin et al., 1998, 2003). No se encuentran relaciones de RTM o IDT con las puntuaciones cognitivas en testigos sanos, pero si en pacientes con esquizofrenia.

Algunos grupos han mostrado que muchos de los genes implicados en la mielinización son anómalos en la esquizofrenia (Davis et al., 2002; Tkachev et al., 2003; Hakak et al., 2001; Pongrac et al., 2002; Mimmack et al., 2002; Stefansson et al., 2002). Aunque estos grupos de investigación en general han reproducido sus anomalías de genes relacionados con la mielina, no todos los grupos han identificado los mismos genes o los han observado en la misma dirección. Particularmente, los pacientes más jóvenes muestran un aumento de la actividad de genes relacionados con la mielina, mientras que los pacientes Kraepelinianos más mayores muestran una disminución de estos genes (Davis et al., 2002; Hakak et al., 2001). Se supone que los intentos fallidos de aumentar la actividad génica para superar los deterioros de la mielinización, finalmente terminan más tarde en la vida, con el rápido deterioro asociado en esos pacientes más mayores.

Durante años, con la hipótesis de la desconectividad (o arquitectura cerebral disfuncional) de la esquizofrenia (McGuire y Frith, 1996; Friston, 1998), se ha intentado explicar las dificultades de procesamiento de la información en la esquizofrenia sólo con las anomalías de la materia gris sin recurrir a las anomalías de la materia blanca. Sólo recientemente numerosos estudios sobre la materia blanca han indicado que realmente las anomalías de la materia blanca están presentes en la esquizofrenia, y en particular en los tractos de la materia blanca. La hipótesis del neurodesarrollo basada en los cambios de la materia gris, explica básicamente la aparición de la esquizofrenia al final de la adolescencia o pronto en la edad adulta. La aparición máxima de esquizofrenia se produce en jóvenes en la edad adulta, pero la aparición de la esquizofrenia se puede producir tan tarde como en la quinta década. Los informes recientes sobre los cambios de la materia blanca en la quinta década de vida, han hecho más coherentes las hipótesis de neurodesarrollo y desconexión con los datos clínicos, es decir, una edad de inicio a los 50.

Los estudios de imágenes del cerebro han proporcionado pruebas del menor volumen, actividad metabólica o flujo sanguíneo cerebral en regiones específicas del cerebro (p. ej., CPDL), sugiriendo lesión(es) cerebral(es) localiza-
da(s) en la esquizofrenia (Selemon; Goldman-Rakic; Benes). A pesar de las pruebas de estudios de lesiones humanas y animales, de que estas lesiones cerebrales específicas pueden producir problemas de memoria y otros problemas de cognición, no hay pruebas de que dichas lesiones localizadas estén implicadas en la esquizofrenia. Los estudios de autopsias cerebrales que se remontan al final del siglo 19 no han podido identificar dichas lesiones cerebrales específicas, incluso ni con las metodologías mejoradas de estudios recientes. Resulta interesante que la psicosis se pueda producir en pacientes con trastornos en la materia blanca tales como esclerosis múltiple (EM), leucodistrofia metacromática (LDM) y daño cerebral traumático (DCT), particularmente cuando las lesiones se producen en los tractos de la corteza frontal. En la EM, el trastorno de materia blanca por excelencia, la psicosis está asociada con lesiones en la materia blanca en la corteza frontal, mientras que la LDM que se produce en la adolescencia o al principio de la edad adulta se puede presentar como esquizofrenia. El DCT a veces se asocia con psicosis cuando los tractos de material blanca frontal están interrumpidos (partidos). Por lo tanto, la esquizofrenia sin dichas lesiones identificables se asocia con trastornos de la materia blanca diferentes de la EM, LDM o DCT.

Una interpretación más convincente de los datos es la hipótesis convencional de las lesiones funcionales en la esquizofrenia. Esta lesión funcional puede estar en los tractos de materia blanca deteriorados tales como fascículo uncinado, longitudinal, tractos temporoparietal o frontoparietal (es decir, menor anisotropía, con IDT o TRM IRM) o en la resistencia sináptica de las neuronas (Kubicki et al., 2003; Foong et al; Lim et al; Buchsbaum et al., 1998). La conectividad es la capacidad de diferentes regiones del cerebro para comunicarse entre ellas eficazmente. Algunos investigadores han mostrado que la sincronía o comunicación entre diferentes zonas del cerebro está alterada en la esquizofrenia (Cleghorn et al., 1992; Liddle at al; Woodruff et al., 1997). En otras palabras, las diferentes zonas del cerebro que necesitan trabajar juntas en los diferentes circuitos en el cerebro que funciona normal, están funcionalmente desconectadas. Estas hipótesis de desconectividad se basan en la transmisión neuronal debilitada o alterada entre diferentes zonas neuronales, que conduce a una activación menor o alterada de los circuitos neuronales necesarios, sin pruebas de lesiones celulares reales o pérdida neuronal. La resistencia sináptica alterada, mielinización deteriorada o ambos, pueden producir esta desconectividad, aunque no se pueden descartar otras causas. Se han planteado dudas de si estas anomalías de la materia blanca en la esquizofrenia se basan en una alteración del neurodesarrollo, como en la hipótesis de los cambios en la materia gris. Dichas alteraciones pueden reducir la memoria a largo plazo, la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento y la fluidez del habla, así como los síntomas
negativos.

Para el funcionamiento eficaz del cerebro, los grupos de neuronas o redes deben disparar al mismo tiempo (sincronía). Las alteraciones en esta sincronía (disparo simultáneo) indican un procesamiento de la información ineficiente o ineficaz. Dichas respuestas se pueden usar para identificar cambios en la velocidad de conducción (es decir, latencia de amplitud, amplitud). La respuesta media evocada (RME) o potenciales relacionados con evento (PRE) son amplitudes de onda del EEG para un estímulo repetido específico. La amplitud de dichas ondas cerebrales será significativamente mayor que cuando las neuronas disparan aleatoriamente. Una amplitud mayor sugiere un procesamiento más eficaz de los estímulos y mayor sincronía. La velocidad de conducción deteriorada, por las alteraciones de la materia blanca o gris, puede explicar los muchos resultados anómalos de las pruebas (psico)-fisiológicas en la esquizofrenia: menor tiempo de reacción, mayor latencia y menor amplitud en la RME (p. ej., p300, N400, p50), menor potencial de disparidad (MMN, por sus siglas en inglés), respuesta temprana del rastreo ocular antisacádico (SPEM, por sus siglas en inglés), menor función olfatoria, así como cognición deteriorada (p. ej., menor velocidad de procesamiento, enmascaramiento retrógrado deteriorado, fluidez verbal), activación anómala por IRMf (p. ej., hipo o hiperactividad, o activación de diferentes zonas regionales en el cerebro), y los resultados sociales y funcionales deteriorados en la esquizofrenia.

En resumen, los síntomas negativos (síntomas duraderos primarios o síndrome de déficit), el deterioro cognitivo, la psicofisiología y la sensibilidad a la formación de imágenes del cerebro alterados, pueden ser todos expresiones de una hipoconectividad subyacente o arquitectura funcional alterada del cerebro: p. ej., menor velocidad de conducción secundaria a la mielinización deteriorada y debilidad sináptica. Los síntomas negativos, déficit cognitivo, medidas psicofisiológicas tales como la RME p300 (latencia y amplitud) e imágenes del cerebro, p. ej. imágenes por difusión de tensor o por transferencia de magnetización ITM, pueden mejorar con la mejora de la velocidad de conducción y mielinización.

La hiperglucemia y la diabetes mellitus de tipo 2 son más comunes en la esquizofrenia que en la población general. Las anomalías de glucorregulación también se han asociado con el uso de los propios medicamentos antipsicóticos. Arch. Gen. Psychiatry. Abril 2002; 59(4):337-45. Los nuevos antipsicóticos, llamados "antipsicóticos atípicos" inducen efectos secundarios extrapiramidales (EEP) mínimos. Se cree que la falta de EEP se debe a la afinidad relativamente mayor de estos nuevos antipsicóticos por algunos receptores no dopaminérgicos, que sus homólogos convencionales más antiguos. Sin embargo, esta afinidad de polirreceptor puede ser responsable del desarrollo de efectos secundarios metabólicos tales como, por ejemplo, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 2 de nueva aparición, cetoacidosis diabética (CAD) e hipertrigliceridemia. H. Jin et al. Schizophrenia Research 2004.

La diabetes es un grupo de enfermedades metabólicas con la hiperglucemia característica, asociada con defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos. Se reconoce ampliamente que la diabetes es una de las causas que conducen a la muerte e incapacidad, que sólo en EE.UU. contribuyó en más de 169.000 personas muertas en 1992. Su número aumenta cada año.

Hay varios tipos diferentes de diabetes. La diabetes de tipo 2 (no dependiente de insulina) puede variar desde una predominante resistencia a la insulina con deficiencia de insulina relativa a un defecto predominante de secreción con resistencia a la insulina. La diabetes de tipo 2 afecta a más de 15 millones de americanos adultos y su frecuencia está aumentando. Las personas con diabetes sufren una enfermedad importante de una variedad de efectos a largo plazo de los niveles de glucosa en sangre elevados a, incluso, la muerte. Esto esta relacionado con el daño a los vasos sanguíneos en órganos importantes tales como el corazón, ojos, y riñones.

Aunque el mecanismo exacto de la diabetes asociada con los antipsicóticos no está claro, se ha planteado la hipótesis de que el antagonismo histamínico y posiblemente el serotoninérgico inducen aumento de peso. Se cree que este antagonismo produce cambios en la regulación de la glucosa. Los científicos también postulan que el antagonismo de la serotonina 1A puede reducir la sensibilidad de las células beta pancreáticas, dando como resultado insulina inadecuadamente baja e hiperglucemia. Biol Psychiatry. 1998 Oct 15;44(8):778-83.

En 2003, la FDA estipuló que todos los fármacos para la esquizofrenia, conocidos como antipsicóticos atípicos, debían llevar etiquetas advirtiendo del mayor riesgo de diabetes. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de encontrar nuevos productos terapéuticos antipsicóticos que no tengan efectos adversos en la regulación de la glucosa. También es evidente que son necesarios agentes antidiabéticos mejorados para combatir la epidemia de la diabetes.

El Kv2.1 es un canal de K+ dependiente del voltaje que se encuentra en todo el SNC así como en otros tejidos. El bloqueo de los canales Kv2.1 se ha asociado con una potenciación de la liberación de insulina estimulada por glucosa. Un bloqueador putativamente selectivo del canal Kv2.1 [derivado de bispidina (C-1)] potencia la liberación de insulina estimulada por glucosa (MacDonald et al., 2002). Se cree que el bloqueo el canal Kv2.1 potencia la respuesta postprandial a la insulina (Roe et al., 1996; MacDonald et al., 2001; 2002).

Recientemente se ha mostrado que el bloqueo de los canales Kv1.3 aumenta la sensibilidad a la insulina en ratones (Xu et al., 2004). De hecho, los ratones que no expresan Kv1.3 aumentan menos de peso que los testigos cuando se alimentan con dietas altas en grasas (Xu et al., 2003).

Un compuesto que bloquea el canal Kv2.1 o el canal Kv1.3 o ambos, puede actuar en las células \beta pancreáticas para estimular la liberación de insulina, especialmente la liberación de insulina estimulada por glucosa, haciéndolo útil como un agente antidiabético. Además, un compuesto que además sea capaz de potenciar la velocidad de conducción y reparar la materia blanca, proporcionaría un medicamento antipsicótico nuevo y útil, es decir, uno sin la propensión a inducir diabetes en la población de pacientes esquizofrénicos.

Sumario de la invención

La presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el aumento de la liberación de insulina estimulada por glucosa en un paciente que lo necesite. La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia y/o las anomalías de glucorregulación en un paciente que lo necesite.

Descripción detallada de la invención

La Solicitud de los Estados Unidos Núm. de Serie 10/076191 y la solicitud de patente internacional WO
02/064126A describen que los compuestos de fórmula I proporcionan una combinación única de propiedades bloqueantes para los canales tanto de potasio como de sodio. Esta combinación única de propiedades de bloqueo significa que estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos de desmielinización o afecciones tales como la esclerosis múltiple, daño en la médula espinal, daño cerebral traumático y apoplejía. La solicitud '191 también describe que los compuestos son útiles para la rehabilitación de la apoplejía, el tratamiento de la irritación y disfunción de vejiga, el tratamiento del dolor visceral inducido por quimioquina (incluyendo dolor artrítico) y del dolor neuropático.

100

donde

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

p es 0 ó 1;

cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, hidroxi, nitro o amino;

cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, -C(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno(C_{1}-C_{6)}CN, -alquileno(C_{1}-C_{6)}NR'R'' donde R' y R'' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno(C_{1}-C_{6)}OC(O)alquilo C_{1}-C_{6}, o -CH(OH)R_{4} donde R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o benciloxi, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, o -R_{5}-NR' R'' donde R_{5} es alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6} o alquinileno C_{2}-C_{6} y R' y R'' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alternativamente el grupo -NR'R'' en conjunto es 1-pirrolidinilo; y R_{3} es hidrógeno, nitro, amino, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}.

Otras referencias describen el uso de un compuesto de fórmula (I), incluyendo N-(4-Piridil)-N-propil-1H-indol-1-amina y N-(3-fluoro-4-Piridil)-N-propil-3-metil-1H-indol-1-amina, para tratar las convulsiones (solicitud de patente internacional 97/04777A); para tratar el trastorno compulsivo obsesivo (documento Núm. US 5356910); para tratar la enfermedad de Alzheimer (Drug Development Research, Vol. 30, No. 4, Diciembre 1993, páginas 203-212); para mejorar la memoria, como analgésico y como antidepresivo (documento Núm. EP0287982A).

Definiciones

1) Alquilo o alquileno - Salvo que se establezca o indique lo contrario, el término "Alquilo" o "alquileno" significa un grupo alquilo o alquileno de cadena ramificada o lineal, según sea adecuado para la fórmula, especificado por la cantidad de carbonos en el alquilo, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6} significa un alquilo o alquileno de cadena lineal o ramificada de uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis carbonos, según sea el caso, o cualquiera de sus intervalos, por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-C6, C3-C4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6, C5-6.

2) Alcoxi C_{1}-C_{6} - Salvo que se establezca o indique lo contrario, el término alcoxi C_{1}-C_{6} indica un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de éste se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y pentoxi y hexoxi de cadena lineal y ramificada.

3) Halógeno - Salvo que se establezca o indique lo contrario, el término halógeno significará flúor, cloro, bromo o yodo.

4) Ácido alcanoico C_{1}-C_{6} - Salvo que se establezca o indique lo contrario, la expresión ácido alcanoico C_{1}-C_{6} significará un ácido carboxílico en el que el grupo carboxilo está unido a hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

5) Alcanoilo C_{1}-C_{6} - El término alcanoilo C_{1}-C_{6} significará un grupo obtenido de eliminar un grupo hidroxi del grupo carboxilo de un ácido alcanoico C_{1}-C_{6}, y por lo tanto incluye por ejemplo formilo, acetilo. Los términos alcanoilo, alquenoilo, y alquinoilo significarán grupos obtenidos de eliminar un grupo hidroxi del grupo carboxilo del ácido alcanoico, ácido alquenoico y ácido alquinoico, respectivamente. Así, por ejemplo, el grupo linoleilo derivado del ácido linoleico es un ejemplo del término alquenoilo como se ha definido antes.

6) "Sales farmacéuticamente aceptables" significa cualquier sal de adición de ácido o sal de adición de base que es compatible con el tratamiento de los pacientes para el uso pretendido.

7) "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxico de los compuestos básicos representados por la Fórmula I o cualquiera de sus productos intermedios. Entre los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas se incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales metálicas ácidas tales como monohidrógeno-ortofosfato sódico e hidrógenosulfato potásico. En los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas se incluyen los ácidos mono, di y tricarboxílicos. Son ilustrativos de dichos ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicíclico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar sales de mono o diácido, y dichas sales pueden existir en forma hidratada, solvatada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son más solubles en agua y en diferentes disolventes orgánicos hidrófilos, y en comparación con sus formas de base libre, generalmente muestran puntos de fusión más altos.

8) "Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición de base orgánicas o inorgánicas no tóxicas de los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de sus productos intermedios. Son ejemplos hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, trimetilamina y picolina. El experto en la técnica conocerá los criterios de selección para la sal adecuada.

9) "Estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Se incluyen los isómeros imágenes especulares (enantiómeros), geométricos (cis/trans), e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereoisómeros).

10) "Paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, rata, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como seres humanos.

11) "Tratar" o "tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas de forma temporal o permanente, o evitar o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno o estado concreto.

12) "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto que es eficaz para tratar el trastorno, enfermedad o estado concreto.

13) "Vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico que se mezcla con el ingrediente activo con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se puede administrar al paciente. Un ejemplo de dicho vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral.

14) "Anomalías de glucorregulación" significa anomalías en la regulación de la glucosa. Dichas anomalías están asociadas con una variedad de enfermedades o estados que incluyen, aumento de peso excesivo y obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus de tipo 2, cetoacidosis diabética, e hipertrigliceridemia.

15) Agentes antipsicóticos se refiere a medicamentos antipsicóticos que tienen efectos secundarios metabólicos. Tales agentes incluyen, Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Haloperidol y Flufenazina.

16) La esquizofrenia es un trastorno caracterizado por una mezcla de señales y síntomas (tanto positivos como negativos). Dichas señales y síntomas están asociados con una notable disfunción social u ocupacional. Incluyen una variedad de disfunciones cognitivas y emocionales que incluyen percepción, pensamiento deductivo, lenguaje y comunicación, control del comportamiento, estado afectivo, fluidez y productividad del pensamiento y el habla, capacidad hedónica, volición e impulso, y atención.

Los síntomas característicos están en dos grandes categorías: positivos y negativos. Los síntomas positivos reflejan un exceso o una distorsión de las funciones normales. Los síntomas negativos reflejan una disminución o pérdida de las funciones normales. Los síntomas positivos incluyen los siguientes: distorsiones en el contenido del pensamiento (delirios), la percepción (alucinaciones), el lenguaje y procesos de pensamiento (habla desorganizada), y autocontrol del comportamiento (comportamiento extremadamente desorganizado o catatónico). Los síntomas negativos incluyen los siguientes: restricciones en la variedad e intensidad de la expresión emocional (embotamiento afectivo), en la fluidez y productividad del pensamiento y el habla (alogia), y en el inicio del comportamiento dirigido a un fin
(avolición).

Se prefieren particularmente los compuestos en los que R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o halógeno; y p es 0. Los compuestos preferidos adicionales son aquellos en los que el grupo amino está unido a la posición 4 del anillo de piridina. También se prefieren los compuestos de Fórmula I en los que R3 es amino y está unido a la posición 3 del anillo de piridina.

Incluso se prefieren más particularmente los compuestos de fórmulas II [también conocidos en esta memoria como HP184 o N-(3-fluoro-4-piridinil)- N-propil-3-metil-1H-indol-1-amina] y III (también conocido en esta memoria como "8183"). Los compuestos de fórmulas IV, V, VI y VII también son particularmente preferidos.

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Los compuestos usados en los métodos reivindicados en esta memoria se pueden sintetizar por procedimientos descritos en la patente de EE.UU. Núm. 4.970.218.

Con las pruebas cada vez más numerosas del deterioro de la materia blanca en la esquizofrenia a lo largo de los últimos 6 años, los métodos reivindicados en esta memoria deben ser eficaces en la esquizofrenia, basándose en los efectos de los compuestos de fórmula I en la velocidad de conducción y reparación de la materia blanca.

HP184, por ejemplo, aumenta la velocidad de conducción y puede aumentar la mielinización en la esquizofrenia. Por lo tanto, se espera que HP184 y otros compuestos de fórmula I mejoren la cognición, disminuyan los síntomas negativos y mejoren el resultado funcional en pacientes con síntomas residuales después del tratamiento con otros medicamentos antipsicóticos. Sin querer estar ligado por la teoría, se ha planteado la hipótesis de que los síntomas residuales y el deterioro cognitivo se deben a una menor velocidad de conducción, que evita que los fármacos antipsicóticos sean completamente eficaces. También se espera que otros mecanismos de HP184, tales como la liberación potenciada de dopamina cortical (corteza prefrontal), aceticolina (lóbulo temporal) y noradrenalina, jueguen un papel en las supuestas mejoras cognitivas y clínicas. Cuando la esquizofrenia está asociada con neuronas alteradas pero que no se deterioran crónicamente o mueren, debería ser posible la mejora de la conducción con la mejora del deterioro cognitivo y síntomas negativos.

Ahora se ha descubierto que los compuestos de fórmula I bloquean los canales Kv2.1 y Kv1.3. Los compuestos con dicha actividad deberían proporcionar agentes útiles para tratar las anomalías de glucorregulación tales como la hiperglucemia y la diabetes mellitus de tipo 2. Dichos compuestos también deberían ser útiles para tratar la población de pacientes esquizofrénicos que se ha identificado que tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes. Las diferencias en la regulación de la glucosa en la población de pacientes esquizofrénicos pueden estar relacionadas con la propia enfermedad o pueden estar relacionadas con la medicación.

Previamente se ha mostrado que HP184 y otros compuestos de Fórmula I inhiben las corrientes de potasio en células PC12. Este bloqueo está de acuerdo con un bloqueo dependiente del voltaje, y no se ha caracterizado completamente. Recientemente, los autores de la solicitud probaron HP184 para ver si el compuesto podía bloquear los canales Kv2.1 y Kv1.3. Como se ha indicado antes en esta memoria, el bloqueo de los canales Kv2.1 se ha asociado con la potenciación de la liberación de insulina estimulada por glucosa. En los siguientes ejemplos, se muestra que HP184 bloquea los canales Kv2.1 activados por voltaje tanto en células de insulinoma de hámster sirio (HIT-T15) como en células U-373MG que expresan el canal Kv2.1 humano. La magnitud del resultado del bloqueo era bastante sorprendente ya que la 4-amino-piridina (es decir, "4-AP"), otro bloqueador de canal de potasio, mostró una afinidad mucho menor por el canal Kv2.1 humano. Además, como se ha descrito previamente, HP184 afecta a la liberación de neurotransmisor en una forma diferente que la 4-AP. En cortes finos de cerebro de rata, HP184 potencia la liberación de norepinefrina, acetilcolina y serotonina en ausencia de calcio añadido, mientras que las propiedades de potenciación de la liberación de neurotransmisor de la 4-AP dependen del calcio añadido (Smith et al., 1993; 1996).

También es interesante indicar que HP184 no interacciona con receptores muscarínicos, adrenérgicos \alpha2 o de serotonina 1A, ni tampoco los vehículos de absorción noradrenérgicos o serotoninérgicos (Smith et al, 1993; 1996). Esta falta de interacción en el receptor de serotonina 1A diferencia HP184 de varios antipsicóticos atípicos que se cree que son responsables del mayor riesgo de hiperglucemia y diabetes en la población de pacientes esquizofrénicos.

Experimentos recientes llevados a cabo por los autores de la solicitud sugieren que HP184 también bloquea los canales Kv1.3. Como se ha expuesto antes, se ha mostrado que estos canales aumentan la sensibilidad a la insulina en ratones (Xu et al., 2004). Los siguientes ejemplos incluyen datos que muestran que HP184 bloquea las corrientes de K+ activadas por voltaje presentes en las células T humanas, previamente activadas ocho veces con CD3/CD28, que activan inmunológicamente las células T (Panyi et al., 2003). En estas condiciones, el canal de potasio predominante es de tipo Kv1.3 (Beeton et al., 2003).

Los tratamientos actuales de la diabetes de tipo 2 dirigidos a potenciar la secreción de insulina están limitados a fármacos de sulfonilureas, que actúan de forma independiente de la glucosa. HP184 y otros compuestos de Fórmula I pueden ser eficaces como agentes de monoterapia, o alternativamente como terapia adyuvante de otros agentes que se pueden usar para tratar las anomalías de glucorregulación, tales como por ejemplo, agentes para la diabetes de
tipo 2.

Para tratar a un paciente aquejado de un estado o trastorno descrito antes, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en cantidades terapéuticamente eficaces, incluyendo vía oral, sublingual, bucal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, tópica y similares. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede determinar la forma y modo de administración adecuados, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado para el estado o enfermedad que se va a tratar, la etapa de la enfermedad, el estado del paciente y otras circunstancias importantes. por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990).

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar como monoterapia o terapia adyuvante. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica combinados con vehículos farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida, práctica farmacéutica convencional y otros criterios importantes. Se pueden combinar ingredientes activos adicionales con los compuestos de fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos.

En los ingredientes activos adicionales que se pueden combinar con compuestos de fórmula I se incluyen agentes antidiabéticos. En estos agentes se incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento Núm. US 6.221.633), derivados de GLP--1 tales como por ejemplo los descritos en el solicitud de patente internacional WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral.

En los ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral se incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxazolidinodionas, tiazolidinodionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, agentes de apertura del canal de potasio como por ejemplo, los descritos en las solicitudes de patente internacional Núms. WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores a la insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o de la glucogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares, y pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes disgregantes tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato magnésico o Sterotex; agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina o un agente de sabor tal como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como revestimientos. Así, los comprimidos o píldoras se pueden revestir con azúcar, laca u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un agente edulcorante y algunos conservantes, colorantes y agentes de sabor.

Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, y cuando se hace así, el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, pomada o base de gel. La base puede comprender, por ejemplo, uno o más de vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes.

Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyectables, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil-parabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiple.

Los derivados de ésteres, amidas, y carbamatos altamente lipófilos de la presente invención pueden producir liberación sostenida en mamíferos durante un periodo de varios días o de una a cuatro semanas, cuando se formulan y administrar como preparaciones de depósito, tal como por ejemplo, cuando se inyectan en un aceite farmacéuticamente aceptable adecuadamente seleccionado. Los aceites preferidos son de origen vegetal tales como aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de soja, aceite de oliva y similares, o son ésteres sintéticos de ácidos grasos y alcoholes polifuncionales tales como glicerol o propilenglicol.

Las composiciones de depósito de la presente invención se preparan disolviendo un derivado de éster, amida o carbamato altamente lipófilo de un compuesto de fórmula I en un aceite farmacéuticamente aceptable en condiciones estériles. El aceite se selecciona para obtener una liberación del ingrediente activo en un periodo de tiempo deseado. El aceite adecuado puede determinarse fácilmente consultando la técnica anterior, o sin excesiva experimentación por un experto en la técnica.

El intervalo de dosificación al que los compuestos de Fórmula I presentan su capacidad de actuar terapéuticamente puede variar dependiendo de la enfermedad o estado particular que se va a tratar y de su gravedad, el paciente, la formulación, otros estados patológicos subyacentes que padece el paciente, y otros medicamentos que se pueden administrar simultáneamente al paciente. En general, los compuestos de Fórmula I presentarán sus actividades terapéuticas con dosificaciones entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente/día.

Los siguientes ejemplos tienen fines ilustrativos.

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Ejemplos

Ejemplo I

Efecto de HP184 en los canales de potasio dependientes de voltaje en células de insulinoma de hámster

El propósito de este estudio in vitro era evaluar los efectos de HP184 en los canales de potasio dependientes de voltaje en células de insulinoma HIT-T15 de hámster, usando la técnica del pinzamiento zonal de membrana de célula completa.

Se hicieron crecer células HIT-T15 (de páncreas de hámster sirio) que expresaban canales de potasio dependientes de voltaje, en medio RPMI complementado con suero bovino fetal al 10% y 1X penicilina/estreptomicina en una atmósfera de aire 95%/CO_{2} 5%. Se sembraron las células usadas para el pinzamiento zonal de membrana en cubreobjetos de vidrio o plástico 12-36 horas antes de usarlas. Las corrientes se registraron a temperatura ambiente usando la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal de membrana con un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Brevemente, se moldearon electrodos (resistencia 3-6 M\Omega) a partir de tubos capilares de vidrio TW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL) y se cargaron con solución de pipeta (en mM: aspartato potásico 120; KCl 20; Na_{2}ATP 4; HEPES 5; MgCl_{2} 1; pH 7,2 ajustado con KOH). Se iniciaron las corrientes mediante un pulso de voltaje positivo de 300 ms (20 mV) seguido de un pulso negativo de 50 ms (-100 mV) y se registraron para el análisis desconectado de la línea. Una vez que la corriente de una célula perfundida con una solución externa testigo (en mM: NaCl 130; KCl 5; acetato sódico 2,8; MgCl_{2} 1; HEPES, 10; glucosa 10; CaCl_{2} 1 a pH 7,4 ajustado con NaOH) se estabilizó, la célula se perfundió con solución externa que contenía HP184 1 M (lote: R.C.4.53.3; peso molecular: 320,5; diluido de una solución madre 50 mM en DMSO preparada diariamente; la concentración final de DMSO en todas las soluciones de fármaco no era mayor que 0,06%). Las corrientes se registraron continuamente hasta que alcanzaron el estado estacionario. Se llevó a cabo el mismo procedimiento con concentraciones crecientes de HP184 (3, 10 y 30 M, secuencialmente). Para cada concentración de cada célula, se midió la corriente de estado estacionario al final del pulso de activación de 20 mV, en picoamperios (pA).

Se comparó la amplitud en pA para cada concentración con la de la solución testigo de la misma célula, y se expresó como porcentaje del testigo (% del testigo).

El efecto de HP184 en las corrientes de potasio dependientes de voltaje en células de insulinoma HIT-T15 de hámster se resume en la Tabla 1. El compuesto bloqueó las corriente de forma dependiente de la dosis con un valor de CI_{50} de 3,9 \muM (Figura 1).

TABLA 1 Efectos de HP184 sobre las corrientes de potasio reguladas por voltaje en células HIT-T15

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Ejemplo II

El efecto de HP184 en el canal de potasio Kv2.1 humano clonado

El propósito de este estudio in vitro era evaluar los efectos de HP184 en los canales de potasio Kv1.2 humanos clonados expresados en células U-373MG usando la técnica de pinzamiento zonal de membrana de célula completa.

Las células U-373MG que expresaban los canales Kv2.1 humanos se hicieron crecer en medio DMEM complementado con suero bovino fetal al 10%, 1X penicilina/estreptomicina y G418 500 mg/mL (Invitrogen, Carlsbad, CA) en una atmósfera de aire 95%/CO_{2} 5%. Se sembraron las células usadas para el pinzamiento zonal de membrana en cubreobjetos de vidrio o plástico 12-36 horas antes de usarlas. Las corrientes de Kv2.1 se registraron a temperatura ambiente usando la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal de membrana con un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Brevemente, se moldearon electrodos (resistencia 2-4 M\Omega) a partir de tubos capilares de vidrio TW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL) y se cargaron con solución de pipeta (en mM: aspartato potásico 120; KCl 20; Na_{2}ATP 4; HEPES 5; MgCl_{2} 1; pH 7,2 ajustado con KOH). Para la dependencia de la dosis, se iniciaron las corrientes mediante un pulso de voltaje positivo de 300 ms (20 mV) seguido de un pulso negativo de 50 ms (-100 mV) y se registraron para el análisis desconectado de la línea. Una vez que la corriente de una célula perfundida con una solución externa testigo (en mM: NaCl 130; KCl 5; acetato sódico 2,8; MgCl_{2} 1; HEPES, 10; glucosa 10; CaCl_{2} 1 a pH 7,4 ajustado con NaOH) se estabilizó, la célula se perfundió con solución externa que contenía HP184 1 \muM (lote: R.C.4.53.3; peso molecular: 320,5; diluido de una solución madre 50 mM en DMSO; la concentración final de DMSO en todas las soluciones de fármaco no era mayor que 0,06%). Las corrientes se registraron continuamente hasta que alcanzaron el estado estacionario. Se llevó a cabo el mismo procedimiento con concentraciones crecientes de HP184 (3, 10 y 30 \muM, secuencialmente). Para cada concentración de cada célula, se midió la corriente de estado estacionario al final del pulso de activación de 20 mV, en picoamperios (pA). Se comparó la amplitud en pA para cada concentración con la de la solución testigo de la misma célula, y se expresó como porcentaje del testigo (% del testigo). Para comparar, se ensayó la 4-aminopiridina (4-AP) de una forma similar con concentraciones en el intervalo de 100 a 10.000 \muM. El efecto de HP184 y 4-AP en las corrientes de Kv2.1 humano expresado en células U-373MG se resumen en la Tabla 1 y 2, respectivamente. HP184 bloqueó la corriente de Kv2.1 de una manera dependiente de la dosis con un valor de CI_{50} de 5,6 \muM, mientras que 4-AP bloqueó la corriente con una CI50 >10.000 \muM (Figura 1).

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Ejemplo III

El propósito de este estudio in vitro era evaluar el efecto de HP184 en los canales de potasio dependientes de voltaje en células T activadas usando la técnica de pinzamiento zonal de membrana de célula completa.

Se sembraron células T activadas con CD3/CD28 (8X) de Melinda Cilio (IP Cellular Immunology) en cubreobjetos de plástico 12-36 horas antes de usarlas. Las corrientes del canal de potasio dependientes de voltaje se registraron a temperatura ambiente usando la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal de membrana con un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Brevemente, se moldearon electrodos (resistencia 3-6 M\Omega) a partir de tubos capilares de vidrio TW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL) y se cargaron con solución de pipeta (en mM: aspartato potásico 120; KCl 20; Na_{2}ATP 4; HEPES 5; MgCl_{2} 1; pH 7,2 ajustado con KOH). Las corrientes de potasio se iniciaron con un pulso de 20 mV de voltaje de 100 ms a partir de un potencial de reposo de -80 mV y se registraron para el análisis desconectado de la línea. Una vez que la corriente de la célula perfundida con una solución externa testigo (en mM: NaCl 130; KCl 5; acetato sódico 2,8; MgCl_{2} 1; HEPES, 10; glucosa 10; CaCl_{2} 1 a pH 7,4 ajustado con NaOH) se estabilizó, la célula se perfundió con solución externa que contenía HP184 1 \muM Las corrientes se registraron continuamente hasta que alcanzaron el estado estacionario. Se llevó a cabo el mismo procedimiento con HP184 10 \muM. Los datos se muestran en la siguiente figura.

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Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula I

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9

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donde

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

p es 0 ó 1;

cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, hidroxi, nitro o amino;

cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, -C(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno(C_{1}-C_{6)}CN, -alquileno(C_{1}-C_{6)}NR'R'' donde R' y R'' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno(C_{1}-C_{6)}OC(O)alquilo C_{1}-C_{6}, o -CH(OH)R_{4} donde R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o benciloxi, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, o -R_{5}-NR' R'' donde R_{5} es alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6} o alquinileno C_{2}-C_{6} y R' y R'' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alternativamente el grupo -NR'R'' en conjunto es 1-pirrolidinilo; y R_{3} es hidrógeno, nitro, amino, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}.

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia en un ser humano.

2. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de los agentes antipsicóticos.

3. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de los agentes antipsicóticos.

4. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías relacionadas con la esquizofrenia en la regulación de la glucosa.

5. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva y las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la esquizofrenia en un ser humano.

6. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de las anomalías en la regulación de la glucosa en un paciente.

7. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de los síntomas negativos asociados con la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de los agentes antipsicóticos.

8. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el aumento de liberación de insulina estimulada por glucosa en un paciente.

9. El compuesto para su uso reivindicado en las reivindicaciones 1-8, donde R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o halógeno; y p es 0.

10. El compuesto para su uso reivindicado en las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula

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10

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11. El compuesto para su uso reivindicado en las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula

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11

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12. El compuesto para su uso reivindicado en la reivindicación 6, donde la anomalía en la regulación de la glucosa es la hiperglucemia.

13. El compuesto para su uso reivindicado en la reivindicación 6, donde la anomalía en la regulación de la glucosa es la diabetes mellitus de tipo 2.

14. Un producto que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se define en la Reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antipsicótico para su uso simultáneo, separado, o secuencial en el tratamiento de la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de agentes antipsicóticos.

15. El producto para su uso reivindicado en la reivindicación 14, donde R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o halógeno; y p es 0.

\newpage

16. El producto para su uso reivindicado en la reivindicación 14, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula

12

17. El producto para su uso reivindicado en la reivindicación 14, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula:

13

18. Un producto que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se define en la Reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en:

antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteina(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de proteína de desacoplamiento 2 o 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta o anfetaminas,

para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de anomalías en la regulación de la glucosa en un paciente.