TWI238062B

TWI238062B - A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders

Info

Publication number: TWI238062B
Application number: TW089125114A
Authority: TW
Inventors: Yves Lamberty; Alain Matagne; Henrik Klitgaard; Tony Waegemans
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1999-12-01
Filing date: 2000-11-27
Publication date: 2005-08-21
Also published as: HK1052647A1; CA2392879C; AR026610A1; MY127980A; EP1600169A3; EP1600167A2; US20050187205A1; MXPA02005275A; NZ518901A; RU2002117279A; RU2261093C2; EP1600167A3; SK7492002A3; YU37602A; HUP0204023A3; CA2475026A1; CO5261590A1; RO121085B1; ATE361751T1; IL149530A

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 _ B7______ 五、發明說明（1 ) 本發明係有關使用（S)-(-)_a -乙基-2-酮基-1-吡咯啶乙醯胺用於製備雙極病症、偏頭痛、慢性或神經病變疼痛之治療及/或預防性處理用藥之用途，以及包含（s ) -(-)-α -乙基-2 -氧基-1 - Π比略p定乙醯胺，以及至少一種可誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物之醫藥組合物。下式（S ) - ( - ) - α -乙基-2 -酮基-1 -吡咯啶乙醯胺：

H3C—C—C 一 CONH0 Η2 Η 2 亦爲已知，後文稱作左堤西坦（levetiracetam)[國際非專屬名稱]。使用左堤西坦作爲中樞神經系統（CNS )的缺氧及缺血類型激躁的治療及預防保護劑述於歐洲專利案EP-B-〇1 6 2 0 3 6。該化合物也用於治療癲癇，已經證實其右旋對映異構物（R )-( + )- α -乙基<2 -酮基-1 -吡咯啶乙醯胺完全對癲癇此種治療適應症不具有活性（A GOWER等人，歐洲藥理期刊，222,( 1 992 ) ,1 93 - 203 )。此種後述化合物也述於歐洲專利案ΕΡ-Β- 0 645 1 39用於治療焦慮症。前文引述之ΕΡ-Β-0 162 036也敘述左堤西坦之製法，要求經由光學分割對應外消旋混合物合成起始反應物。央國專利案GB 2 225 322欽述使用已經具有預定立體化學組態的天然胺基酸作爲起始物料而製備左堤西坦之方法。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I ----I---訂---------

1238062 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7____五、發明說明（）今曰出乎意外地發現左堤西坦具有治療性質因此特別可用於治療及預防雙極病症、躁症、偏頭痛以及慢性或神經病變疼痛。此等活性未曾於右旋對應異構物（R ) - ( + ) -α -乙基-2 -醒基-1 - P比略D定乙醯胺觀察得。如此本發明係有關使用左堤西坦製備雙極病症、躁症、偏頭痛以及慢性或神經病變疼痛治療用藥之用法。本發明亦係關於治療偏頭痛、雙極病症、躁症以及慢性或神經病變疼痛之方法，包含對需要此種治療的病人投與治療劑量之左堤西坦。用於此處『處理』一詞表示治療性處理以及預防性處理。用於此處『治療』一詞表示治療正在進行的痛程的效果（例如類似雙極病症的躁症期或鬱症期）。『預防』一詞表示預防躁鬱症、偏頭痛或神經病變疼痛的發作或復發。『偏頭痛』一詞用於此處表示以頭痛復發爲特徵的病症而其強度、頻率及持續時間上有寬廣變化◦頭痛常爲單側，且經常關聯有食欲缺乏、噁心、嘔吐、畏聲及/ 或畏光。某些情況下係以神經及/或情緒障礙進行或關聯。偏頭痛可持續4小時至約7 2小時。國際頭痛學會 (IHS ,1 988年）將偏頭痛分類成有預兆的偏頭痛（典型偏頭痛）以及無預兆的偏頭痛（普通偏頭痛）兩大類。有預兆的偏頭痛係由頭痛期組成而出現特徵性視覺、感官、言語或運動症狀。無此種症狀的頭痛稱作無預兆的偏頭 -4- (請先閱讀背面之注意寫本頁)

I —^i I -1^ I I II 一. 0, i^i ϋ 1 ϋ ϋ 1 n I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（）痛。 --年的流行數據主要與年齡與性別有關（Ferrari MD. 「偏頭痛」，刺胳針（1998) ; 35 1 ·· 1 043 - 1 05 1 - Shef f 1 e 1 d RE。「偏頭痛流行；文獻綜論」，頭痛（1 9 9 8 ) ; 3 8 : 5 9 5 -601)。10% —般族群（6%男性以及15%女性）經常罹患偏頭痛。流行尖峰在女性爲35至50歲而男性爲25至35 歲。1 0至1 9歲族群隨著年齡的增加普及率遽增，尖峰出現於約1 4 -1 6歲。於青春期之前男性與女性的發生率相等。於成人女性對男性的比率約爲2 . 5 : 1。一年無預兆偏頭痛普及率比有預兆偏頭痛高1 . 5至7倍。偏頭痛處理可分成四大類：一般措施，消除性治療，疼痛緩和措施以及預防性處理（Silberstem SD.「偏頭痛預防性處理：綜論」，頭痛學（1 9 9 7年）1 7卷6 7 - 7 2頁 -Diamond S，Diam〇nd ML.「今日頭痛及偏頭痛診斷及處理」（1 998年）第一版。健康照護公司手冊，美國賓州紐頓；Diener HC，Kaube H，Limmroth V.「偏頭痛的處理及預防之實用指南」藥物（1 998年）56(5 )卷：81 1-824 頁）。一般措施係規則睡眠，規則的飮食，膳食措施等。有多種藥物可用於消除處理包括簡單止痛劑例如乙醯水楊酸、非類固醇抗發炎藥（NSAID)、麥角化合物、止吐劑至最近發展的血淸素（5HT )促效劑（崔坦（t r i p t an )化合物）。解除疼痛方法包括NS A I D、麻醉性止痛劑或解救療效本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

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1238062 A7 B7 五、發明說明（4) 。至於急性處理，有多種藥物可用於預防偏頭痛。預防性處理通常係經月或經年每日投藥。考慮病人可能每個月發作偏頭痛兩次或兩次以上。Θ腎上腺素受體遮斷劑主要爲普帕諾羅（p r op r ano 1 ο 1 )已經辨識出具有偏頭痛預防效果。同等有效者爲抗癲癇藥帝凡普（divalproex) 鈉。其它化合物包括參環抗鬱劑（阿米翠提林 (amitriptyline))，鈣通道遮斷劑（尼費帝平 (η 1 f e d 1 p i n e )，福那利辛（f 1 u n a r i z 1 n e )，費拉帕米 (verapamil), NSAID(克拓波芬（ketoprofen)，拿波辛 (naproxen))，核糖黃素（維生素B2)及5-HT拮抗劑。偏頭痛病因的傳統理論包括血管發生性理論及神經發生性理論。但此等理論皆無法完全解釋當偏頭痛發作時觀察到的全部臨床現象。目前對偏頭痛的病理生理學的觀點考慮神經及血管兩方面皆引發偏頭痛發作。內生性神經生理情況激活腦幹的三叉神經血管周圍，隨後血管周圍釋放出強力血管活性神經肽。於動物實驗，此等神經肽促成神經發生發炎反應’包括血管擴張以及硬腦膜血漿外滲。皮質展開抑制（CSD)被描述爲與預兆的臨床症狀有關的皮質神經元緩慢展開波的抑制。實驗性CSD可激活腦幹的三叉神經血管系統，促成硬膜與頭痛機轉間可能的關聯。有若干證據顯示5 - HT可作爲偏頭痛神經及血管成份的神經傳遞物質以及體液媒劑物質。偏頭痛病人有系統性5 - HT代謝障礙。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------丨#-裝 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 B7 五、發明說明（）假設容易偏頭痛病人的神經元激活的閾値降低，可能原因係抑制作用神經傳遞物質7胺基丁酸（GABA )的活性減低之故。GABA通常可降低神經傳遞物質血淸素（5 _ HT ) 以及麩胺酸酯的細胞作用，二者顯然皆與偏頭痛發作有關。帘凡普鈉是一種穩定的配位化合物包含凡普酸鈉 (sodium valproate)及凡普酸（valproic acid)呈 1:1 莫耳比例關係◦偏頭痛病人報告有GABA代謝障礙以及偏頭痛發作期間腦脊髓液的GABA濃度改變。帝凡普鈉相信係經由減少GABA的分解而升高腦中r胺基丁酸（GABA )濃度。GABA激性系統活性增高經由多種機轉直接或間接影響偏頭痛的生成。可能的間接機轉包括減少血淸素激性神經元於背縫核的擊發速率。「凡普酸鹽」一詞用於此處包括凡普酸及其衍生物例如凡普醯胺（valpromide)，凡普酸鹽匹佛塞（pivoxil) ，凡普酸鎂，帝凡普鈉，凡普酸鈉及凡普酸半鈉。已報告凡普酸可提高內生腦部腦啡肽（enkepha 1 i η )濃度，腦啡肽於止痛上扮演決定性的角色。推定凡普酸鹽可降低腦中興奮劑胺基酸濃度而干擾 CSD(Mathew NT及其同仁「使用帝凡普預防偏頭痛」，神經學論文集（ 1 995年）52期：28 1 - 286頁-Welch KM， D'Andrea G，Tepley N，Barkley G，Ramadan NM。「偏頭痛呈中樞神經元高度興奮的構想」，神經學臨床（1 990 年）；第 8 期：8 1 7 - 828 頁）。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

I ϋ ·ϋ ·ϋ 1 ^e,、 I I ϋ n ϋ I #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) -----------#-裝 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 顯示對5 5個不同結合位置的特異性配體有任何顯著置換，55個不同結合位置包括不同受體系統、再攝取位置、二次信使系統及通道蛋白質（Μ · N 〇 y e r及其同仁「新穎抗癲癇藥左堤西坦（ucb L059 )顯然係透過特定結合位置作用於CNS膜」，歐洲藥理學期刊（1 995年），286期，137 -1 4 6頁）。此外，左堤西坦不會調整由於馬西模 (m u s c 1 m ο 1 )誘發的氯傳輸。最後，由小鼠腦部及神經化 .學硏究報告左堤西坦對GABA濃度以及GABA轉胺酶及麩胺酸脫羧酶的酶活性無影響（G .S 1 1 1 s及其同仁「使用新穎抗抽搐劑左堤西坦於小鼠腦之神經化學硏究」，歐洲藥理學期刊（ 1 997年），325期，35 - 40頁）。此外，凡普酸鹽爲唯一已經證實於偏頭痛的預防性處理上有效的抗癲癇藥，因此無理由預期具有全然不同且尙未知的作用模式，抗癲癇藥左堤西坦也特別適合用於治療偏頭痛。因此理由故，使用左堤西坦之處理或預防性處理，預期係組合減少偏頭痛發作，以及改良生活品質及每曰生活機能的合倂效果。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製「雙極病症」一詞用於此處之定義如後。雙極病症根據精神病症診斷及統計手冊第4版（精神病症診斷及統計手冊（DSM-I V TM)，美國精神科學會華盛頓特區1 9 9 4年）被歸類爲情緒_礙。雙極病症通常係以自行觸發型重複（亦即至少兩次）發作爲特徵，其中病人高度興奮，活性及情緒受到顯著干擾。此種干擾於某些情 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1238062 A7 B7 五、發明說明（8) 況包括情緒的升高以及能量及活動量的增加（躁症或輕躁症），以及於其它情況爲情緒的降低以及能量及活動性的減低（鬱症）。雙極病症於DSM-IV被分成四大類（雙極I病症、雙極II 病症、循環性精神病以及未做特別歸類的雙極病症）。雙極I病症的主要特徵爲臨床病程，係以一或多次躁症發作交替攙雜一或多次重大鬱症發作爲特徵。雙極11病症的主要特徵爲臨床病程，係以一或多次重大躁症發作伴隨至少一次輕躁症發作爲特徵。但不存在有完整的躁症或混合性發作。循環性精神病的特徵有無數輕躁症症狀期但不符合躁症發作標準，以及有多期鬱症症狀斯但不符合重大鬱症發作的症狀或持續時間標準。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

未特別歸類的雙極病症則可作爲精神分裂、妄想症或其它未特別歸類的精神症的除外診斷。若於躁症症狀與鬱症症狀間有極爲快速的交替（經歷數日）（例如數日純然躁症症狀，接著爲數日純然鬱症症狀）而未符合躁症發作或重大鬱症發作的最低時間標準，則診斷爲未特別歸類的雙極病症。「躁症症狀」一詞表不有一^段時間情緒有異常且持久的升筒、自我膨脹或易受刺激且帶有強迫性談話以及精神運動激動徵象。輕躁症一詞表示較不極端的躁症發作且嚴重等級較輕。重大鬱症發作一詞表示爲期至少兩週，該段期間情糸者 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 ___B7___ 五、發明說明（9 ) 抑鬱或幾乎對所有活動皆喪失興趣或愉快，帶有注意力不集中以及精神運動遲滯特徵。混合性發作一詞表示於一段時間（至少維持一週），其中幾乎每日皆符合躁症發作以及重大鬱症發作兩種標準◦ 數十年來，雙極病症的躁症及躁症復發的治療主要係使用鋰鹽（Li + )。近年來長期使用鋰鹽用於雙極病症的保護不完全以及耐受性，結果導致考慮使用其它替代治療。臨床硏究指出於雙極病症的急性期，高達40%的病人無法對鋰鹽的治療產生滿意的反應（G u s t a v ο A等人，抗抽搐劑用於治療躁鬱症；現代藥物治療第56卷，第8期， 1 989 年）◦ 觀察到長期使用鋰鹽造成多種安全性問題。接受鋰鹽治療超過兩年的病人有25%出現慢性間質性腎病變、多尿、尿崩症或腎原性尿崩症。此外，正常使用鋰鹽也常誘發發育不良、震顫、運動失調、甲狀腺功能低下（頭兩年病人發生率爲30%)以及陽萎。最常見的替代治療係使用抗抽搐劑凡普酸鹽，凡普酸鹽顯不具有抗躁症活性，同時也具有情緒穩定活性。但所得結果未能令人滿意，此外，凡普酸鹽容易誘發多種副作用。凡普酸鹽的尋常副作用係有關胃腸道例如噁心、嘔吐、缺乏食慾及腹瀉，如前段所述。藥理試驗驗證於治療有效劑量，凡普酸鹽給予正常對照組齧齒類可誘發顯著活性過高。病人預防性使用凡普酸鹽，因而於投予一錠後可誘發與預定效果相反的效果 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------I 裝-----I--訂·--I---- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 ____B7 10 五、發明說明（）及/或產生略爲活性過大◦同理，於積極治療期間，凡普酸鹽可維持高度活性效果，即使於躁症期已經過去亦如此。最後此項硏究驗證難以對病人調整適當有用的鋰鹽或凡普酸鹽劑量。如此對此二種化合物略爲地用藥過量，則可能將齧齒類活性降至低於對照組的程度。因此確實需要發展其它鋰鹽或凡普酸鹽的替代之道來避免其多項副作用，以及提供具有治療邊際的化合物，其更佳適合用於治療此種病症。出乎意外地發現左堤西坦除了具有抗躁症活性外，於不具躁症徵象的大鼠僅誘發極爲輕微的活動性過高。如此左堤西坦特別適合用於治療躁症。進一步出乎意外地左堤西坦的優點係可規度化至對照組的活動程度，而凡普酸鹽或鋰鹽則容易超過對照組的程度。如此於凡普酸鹽之一鋰鹽之例，此等化合物用藥劑量過高將導致比病人正常狀態的活動性更低而需避免。如此左堤西坦具有某種優點，其讓臨床醫師更容易調整劑量適合病人而無由於用藥過量造成活動性降低的副作用風險。同理，也可減低當病人濫用攝食藥錠時造成的後果。最後，於使用的治療劑量，左堤西坦也有下述優點’ 可遠離可能誘發副作用的劑量，而例如凡普酸鹽或卡巴氮雜草（c a r b a m a z e p i n e )化合物之安全性邊際則速較低 (A.〗 .Gower，等人，歐洲藥理學期刊，22期’ 1 93 - 20 3 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱3 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝

ϋ 1 一一OJ· ϋ ϋ ϋ a.1 ϋ ϋ ϋ I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 __B7__ 11 五、發明說明（）頁（1 9 9 2年）-W . L 〇 s c h e r，及D . Η ο n a c k，歐洲藥理學期刊，232，1 47 - 1 58 頁（ 1 993 年）-H.Klitgaard，A.Matagne， J.Gobert，E.Wulfert，歐洲藥理學期刊，353,1 9 1 - 206 頁（1 998 年））。此種無法預見的性質範圍表示使用左堤西坦雙極病症治療用藥特別令人感興趣。此種化合物具有此類治療藥物類別從來未曾達到的使用上的安全邊際。「慢性疼痛」一詞用於此處逐漸被辨識爲與急性疼痛的病程有別。習知定義爲疼痛持續操作正常痊癒時間，當個體認爲疼痛將成爲其生命中可預見的未來持久性的一部分時，也可將該疼痛視爲慢性疼痛。可能大半慢性疼痛症候群皆牽涉到神經病變成份，通常比急性的肉體疼痛更難處理。主要神經病變疼痛症候群最佳例如爲糖尿病性周邊神經病變以及疱疹後神經痛。主要身體慢性疼痛症候群例如爲類風濕性關節炎或其它風濕疾病病人的疼痛◦它方面，最常見的慢性疼痛症候群涉及背部受傷相關疼痛且常牽涉到多重器官系統。其它慢性疼痛的主因有癌症，已知可跨過組織邊界且損傷或壓迫多種器官系統。因此大半背部受傷之癌症病人皆有肉體及神經病變機轉之兩種疼痛（H . C . H a n s e η，MD「使用抗癲癇藥治療慢性疼痛：新紀元」，南方醫學期刊，南方醫學會（1999年）92(7) 642-649 頁）◦ 「神經病變疼痛」一詞用於此處表示一種經由神經的 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

-I « I 1-— ϋ ·ϋ emmt n ϋ^δ,ν · ϋ ϋ ^1 ϋ ·ϋ I 1238〇62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（12) 病理性改變所引發的疼痛，當無此種可辨識的刺激存在時，神經發出一種有害的刺激信號而造成一種錯誤的疼痛感。換言之，顯然疼痛系統被開啓而無法自行關閉。可能與神經系統的周邊或中樞（脊髓或腦）神經病變或功能的障礙有關。神經病變的疼痛表現爲由於下列病情的結果例如神經受傷（例如手術、意外、截肢），創傷的患肢（有或無明顯神經病灶），影響神經系統的疾病，與神經系統有關的梗塞，神經功能異常，脊髓及神經根疼痛障礙。「神經受傷」一詞表示例如幻肢痛（被截肢肢體的疼痛），殘肢痛（截肢部位的疼痛），幻肢（對截肢無疼痛感），術後疼痛，丘腦疼痛症候群（中樞腦中風後疼痛）。創傷患肢一詞表不反射性症候性營養失調，灼傷痛。影響中樞系統的疾病一詞表示例如糖尿病性神經病變以及其它神經病變，三叉神經痛（TN)，疱疹後神經痛（PHN)，多發性硬化，愛滋病相關神經病變，癌症相關神經病變 (化學治療繼發性神經病變）（S · T r q e 1，M . D e n s e η「神經病變疼痛機轉」，疼痛1 996 - An更新綜論，IASP出版社西雅圖（1996年），77-86頁）。慢性及/或神經病變疼痛仍屬最難治療而迫切需要開發新穎活性藥物的疼痛症候群。幾乎3 0年時間有關慢性疼痛及神經病變疼痛的藥物治療上極少有進展，仍然限於抗憂鬱劑、非類固醇抗炎藥、局部麻醉劑以及抗抽搐劑。 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I I I I I I I I — — — — — — II ^ ' — — — — — — I. (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1238062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 多種抗抽搐劑例如凡普酸鹽或卡巴氮雜罩於此等疼痛病情的治療上具有活性，但其它例如戊基巴比妥 (pentobarbital)則無效（H.L.Fields等人，刺激性遮斷劑，93-Π6頁4丄.以1^611，^^，「使用抗癲癇藥治療慢性疼痛：新紀元」，南方醫藥期刊，南方醫藥期刊 (1 999 年）92 ( 7 ) 642 - 649 頁）。使用卡巴氮雜萆時需要相當小心，卡巴氮雜萆屬於第一線治療，由於其治療劑量以及誘發副作用劑量間的差異極小。此外，產生此等效果的劑量因病人而異。如此臨床醫師於對接受治療的個體調整藥量時需極爲謹慎。副作用包括鎭靜、運動失調、頭昏眼花、視覺模糊也包括噁心及嘔吐。此外約有1 0%病人出現輕度的白血球減少（H.L .Fields等人，刺激性遮斷劑93-116頁）。卡巴氮雜罩屬於抗癲癇藥物的成員，作爲慢性或神經病變疼痛的藥理學硏究上的參考品，卡巴氮雜罩於抑制人工誘發的疼痛或痛覺過敏上具有獨特作用活性。但藥理硏究證實劑量-活性曲線不僅將疼痛逆轉至對照閾値 (逆轉痛覺過敏），同時也超過該點誘發接受治療個體的部分不敏感（變更正常閾値）。如此於使用的治療劑量，觀察到抗感官效果，且動物不再感覺於正常狀態時未感覺的疼痛。此種脫敏作用對於病人的無風險性使用上特別棘手。如此若病人想減輕慢性或神經病變疼痛而服用過高劑量卡巴氮雜罩時，將暴露於部分脫敏狀態。如此由於敏感度的閾値高於正常閾値，故對任何外來刺激例 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -ϋ ϋ ϋ n 1 n an I ϋ ϋ I ϋ a^i ϋ 1 一〔口、a ϋ n I .^1 ϋ ι (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1238062 Α7 Β7 14 五、發明說明（）如熱、割傷等不敏感，而可能有割傷自己或燒傷自己的風險。樂理學硏九威不左堤西坦係以出乎意外的方式作用方令治療慢性或神經病變疼痛。與卡巴氮雜萆相反，此種分子將劑量，活性曲線規度化至對照疼痛閾値（亦即誘發糖尿病前的反應）◦如此使用左堤西坦於用藥過量的情況具有遠較高的安全邊際。進一步於所用治療劑量，左堤西坦也有遠離誘生繼發影響的劑量，而卡巴氮雜草等化合物之安全性邊際大爲縮小。出乎意外的性質範圍表示使用左堤西坦可特別重要地用於製造慢性及/或神經病變疼痛治療用藥之用途。本發明要求投予有效劑量之左堤西坦治療雙極病症、偏頭痛及慢性或神經病變疼痛。根據本發明所述劑量需夠高俾解除雙極病症、偏頭痛以及慢性或神經病變疼痛。包含左堤西坦之醫藥組合物例如可經口或經腸外投藥 ’例如靜脈、肌肉或皮下或鞘內投藥。如此本發明亦係關於一種包含治療有效量之左堤西坦 ’及醫藥可接受性載劑之治療雙極病症、躁症、偏頭痛 Μ及慢性或神經病變疼痛之醫藥組合物。可供口服投藥之醫藥組合物可爲固體或液體且例如可呈錠劑、九劑、糖衣錠、明膠膠囊劑、溶液劑、糖漿劑等劑型。爲達此項目的，左堤西坦可混合惰性稀釋劑或無毒醫 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2l〇 x 297公釐） -----------裝 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ϋ· n 一一口、I ϋ· ϋ H ϋ ϋ —Bi I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）藥可接受性媒劑如澱粉或乳糖使用。選擇性地，此等醫藥組合物也含有黏結劑例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠，崩散劑如褐藻酸，潤滑劑如硬脂酸鎂，滑動劑如膠體二氧化矽，甜味劑如蔗糖或糖精，或著色劑或矯味劑如薄荷或水楊酸甲酯。也包含可以控制方式釋放活性成份之醫藥組合物。可供腸外投藥用之醫藥組合物係呈已知可供此種模式投藥之醫藥劑型，呈水性或油性溶液劑或懸浮液劑通常含於安瓿、拋棄式注射器、玻璃或塑膠小瓶或輸入容器。除了活性成份外，此等溶液劑或懸浮液劑也選擇性含有無菌稀釋劑例如注射用水，生理鹽水溶液，油類，聚乙二醇類，甘油，丙二醇或其它合成溶劑，抗菌劑例如苄醇，抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，螯合劑例如伸乙基二胺四乙酸，緩衝劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及滲透壓調節劑例如氯化鈉或葡萄糖。此等醫藥劑型可使用藥師例行常用的方法製造。活性成份投與病人的每日劑量可列入寬廣濃度範圍且依據多項因素決定，例如病人性別、年齡、體重及醫事情況以及投藥方法。如此口服投藥用組合物之活性成份量相對於組合物重量至少爲0 · 5%重量比而可高達80%重量健康自願者之臨床硏究顯示左堤西坦於單劑（高達5 〇〇〇克）及重複多齊!I (每日1 5 0 0毫克經歷1 4日）之耐受性良好。耐受性硏究的初步資料提示癲癇病人高達每日4⑼〇毫克 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) I --------^-------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

1238062 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------— ------- B7 _五、發明說明（16 ) 劑量具有良好耐受性。用於較佳口服組合物，單位劑量係於50至3000毫克之範圍，及更佳於250至1500毫克左堤西坦之範圍。於腸外投藥用組合物，左堤西坦相對於組合物重量之存在量至少爲0.5%重量比而可高達33%重量比。用於較佳腸外組合物，單位劑量係於1毫克至400毫克左堤西坦之範圍。每曰劑量係落於寬廣左堤西坦劑量單位之範圍，且通常係於5至70毫克/千克之範圍。但須瞭解於醫師裁量之下，依據個人需求，可調整適合特定病例的特殊劑量。左堤西坦可單獨使用或合倂至少一種其它醫藥活性成份用於此等病症。値得一提者可於左堤西坦合倂使用之化合物有抗病毒劑，抗抽搐劑（亦即巴庫分（baclofen)) ，止吐劑，抗躁症情緒穩定劑，止痛劑（例如阿斯匹靈，衣布普芬（ibuprofen)，帕拉西塔膜（Paracetamol)，麻醉性止痛劑，局部用麻醉劑，雅片類止痛劑，鋰鹽，抗鬱劑（亦即米色林（m i a n s e r i η )，福色汀（Π u ο X e t i n e ) ，翠左東（t razodone ))，參環抗鬱劑（亦即衣敏帕明 (imipramine)，底司帕明（desipramine))，抗抽搐劑（亦即凡普酸鹽，左堤西坦，芬尼妥因（phenytoin) . . ·) ’抗精神病劑（亦即李司帕林東（r i s p e r i d ο n e ) ’哈羅配林朵 (ha lope r idol ))，神經作用劑，苯并二氮雜罩類（亦即代色潘（diazepam)，克羅那西潘（clonazepam)) ’吩噻哄類（亦即克羅波馬辛（c h 1 〇 r p r 〇 m a z i n e ) ’齡通道遮斷劑 -18-

(請先閱讀背面之注意事項I 裝寫本頁) ----訂---------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1238062 A7 B7 五、發明說明（) 請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ，安非他命，可尼丁（clonidine)，立朵卡因（Lidocaine) ，抹賽丁（mexiletine)，卡賽辛（capsaicin)，咖啡因，奎地彬（quet iapine)，血淸素拮抗劑，Θ遮斷劑，抗心律不整劑，崔坦類，麥角衍生物。特別發現左堤西坦增強誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物活性，但不會加重相關副作用。由於此種出乎意外的藥理性質結果，病人於使用此種化合物之單一治療期間可獲得症狀控制而無需帶來顯著副作用，經由於小劑量左堤西坦用藥可獲得治療效果的顯著改良。如此本發明亦係關於下述出乎意外的事實，已知爲抗癲癇化合物之左堤西坦爲抗抽搐劑的有效增強劑以及凡普酸鹽，克羅那西潘，克羅代西普賽（chlordiazepoxide )，苯基巴比妥（phenobarbital)及其醫藥可接受性鹽類之抗躁症活性的有效增強劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物例如包括下列化合物：苯并二氮雜萆類、巴比妥酸鹽類、類固醇類及抗抽搐劑例如凡普酸鹽，法各巴翠 (viagabatrine)，堤葛賓（tiagabine)及其醫藥可接受性鹽。苯并二氮雜罩類包括1 , 4 -苯并二氮雜萆類例如代色潘及克羅那西潘以及1 , 5 -苯并二氮雜罩類例如克羅巴贊 (c 1 〇 b a z a m )。較佳化合物爲克羅那西潘。巴比妥酸鹽類包括苯基巴比妥及戊基巴比妥。較佳化合物爲苯基巴比妥。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 _________Β7____ 五、發明說明（18) 較佳抗抽搐劑包括凡普酸，凡普醯胺，凡普酸鹽匹佛塞，凡普酸鈉，凡普酸半鈉，帝凡普，克羅那西潘，法各巴翠，堤葛賓。較佳化合物爲凡普酸，凡普醯胺，凡普酸鹽匹佛塞，帝凡普，凡普酸鈉及凡普酸半鈉；以及特佳爲凡普酸鹽。用於治療癲癇，歐洲推薦成人之初次凡普酸鹽劑量爲 600毫克/日，每三日增加200毫克至癲癇發作獲得控制爲止，或副作用禁止進一步增加劑量爲止。尋常劑量爲每曰1至2克（每日劑量爲千克體重20至30毫克），最高每日劑量爲2.5克。體重大於20千克之兒童每日推薦劑量爲20至30毫克/千克/日。體重小於20千克的兒童推薦劑量爲20毫克/千克/日；於需要劑量高於40毫克/千克/曰時，需要監視臨床化學及血液學參數。用於老人，凡普酸鹽的劑量需求須較低，由於老人之藥理學參數有變化。用於大部分病人，血漿凡普酸鹽治療濃度係於40至1 00 微克/毫升之範圍。根據本發明之此一方面之活性成份用量（左堤西坦以及誘發GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物）將隨組合物投與之哺乳動物、治療的疾病以及其它存在的活性成份等改變。通常誘使GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物用量以及指定組合物及劑型之左堤西坦用量可方便採用例行程序決定。結果本發明係有關一種包含左堤西坦以及至少一種可誘使GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物的醫藥組 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I — —Aewi I --------^ 0 I------- (請先閱讀背面之注咅心事項寫本頁) % 1238062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

1 Q 五、發明說明（）合物。本發明之醫藥組合物包含有效治療用量之誘生GABAa 受體媒介之神經抑制作用之化合物，以及有效量之左堤西坦，較佳用量比例爲2至1 5。根據本發明之醫藥組合物如前述可經口或經腸外投藥。包含較低劑量凡普酸鹽之組合物也令人感興趣。本發明組合物可用於治療癲癇以及用於控制癲癇發作 ’用於治療憂鬱症、雙極病症、慢性或神經病變疼痛以及用於治療偏頭痛及其它可使用誘生GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物控制的疾病。所需每日有效劑量係依據接受治療的病情以及依據病人個別特性決定。本發明之醫藥組合物中，左堤西坦用量至少足夠增強可誘生GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物活性。較佳組合物包含定量左堤西坦，其用量至少足夠減少誘生藉G A B A A受體媒介之神經抑制作用之化合物用量而同時維持目標療效。另一種較佳組合物包含定量可誘生GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物，該化合物當單獨投藥時不具有治療活性以及至少足量的左堤西坦俾獲得預定治療效果。如後文實例4所述，藉左堤西坦提升強度表示可誘生藉GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物之尋常有效劑量，可以3至1 5的因數降低而同時維持預定療效。例如尋常凡普酸鹽用於癲癇的劑量爲每日1至2 . 5克，而當給予足量左堤西坦時可降低凡普酸鹽每日劑量至7 0毫克 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I --------^ I I — I I I I 1 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

1238062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 20 五、發明說明（）至1 80毫克，及較佳70毫克至1 40毫克即可獲得療效◦ 足量左堤西坦可比單獨投藥時的正常有效劑量低達 2 . 5 倍。因此本發明之醫藥組合物具有良好活性但比較使用誘生GABAa受體媒介之神經抑制作用化合物例如單獨使用凡普酸鹽控制癲癇發作可降低副作用。本發明亦係有關使用醫藥組合物用於治療癲癇、戒酒、譫妄、雙極病症、躁症、強迫症、恐慌症、焦慮及焦慮病症、憂鬱症、偏頭痛、頭痛、疼痛障礙、缺血及頭部外傷。本發明亦係關於使用醫藥組合物用於製造疾病之治療用藥，該疾病係選自癲癇下戒酒、譫妄、雙極病症、躁症、強迫症、恐慌症、焦慮及焦慮病症、憂鬱症、偏頭痛、頭痛、疼痛障礙、缺血及頭部外傷。本發明亦係關於使用該醫藥組合物治療病人之方法。本發明亦係關於醫藥組合物用作爲疾病治療用藥之用法。本發明亦係關於使用醫藥組合物用於製造該疾病之治療用藥之用法。本發明亦係關於使用包含左堤西坦之醫藥組合物用於治療投與定量至少一種誘生GABAa受體媒介之神經抑制之化合物之病人之用法，該化合物若單獨投藥不具有療效。本發明亦係關於一種製造意圖用於該疾病之治療用途 -22- 本紙張尺度適财關家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公釐） i — — — — — — — — —Aw I --------^ ·111111--· (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1238062 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21) 之藥物之方法，其特徵在於使用該醫藥組合物。本發明亦係針對一種治療病人藉投與醫藥組合物緩和病症之方法。本發明亦係關於治療病人改善病情之方法，該方法係經由投與定量左堤西坦，該量至少足夠降低維持預定療效所需誘生GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物用量。本發明亦係關於一種使用定量至少一種誘生GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物投與病人而治療病人之方法，該化合物若單獨投藥不具有療效，該方法係包含對該哺乳類投與治療有效量之左堤西坦用於治療一種疾病選自癲癇、戒酒、譫妄、雙極病症、躁症、強迫症、恐慌症、焦慮及焦慮病症、憂鬱症、偏頭痛、頭痛、疼痛障礙、缺血及頭部外傷。本發明亦係有關一種治療選自癲癇、戒酒、譫妄、雙極病症、躁症、強迫症、恐慌症、焦慮及焦慮病症、憂鬱症、偏頭痛、頭痛、疼痛障礙、缺血及頭部外傷之疾病之方法，該方法包含對患有該病情的哺乳類投與治療有效量之前述組合物用於治療此等病情。本發明亦係關於使用非有效量之至少一種誘生GABAa 受體媒介之神經抑制作用之化合物投藥病人之治療方法，包含對該哺乳類投與治療有效量之左堤西坦。非有效量一詞表示活性成份之用量當單獨投藥時不具有療效。 - 23_ (請先閱讀背面之注咅？事裝寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 ____ B7___ 22五、發明說明（）本發明亦係關於一種選擇性增強誘生GABAa受體媒介之神經抑制作用之化合物之療效，而未增加關聯的非期望的副作用之方法，該方法包含同時投與定量凡普酸鹽，該量當單獨投藥時不具有療效，以及定量可有效產生預定療效之左堤西坦。同時投藥一詞表示同時、分開或循序投藥。驗證左堤西坦於藥理硏究模式中具有可有效增強凡普酸鹽、克羅那西潘、克羅代西普賽及苯基巴比妥之能力。左堤西坦之增強效果允許凡普酸鹽或其醫藥可接受性鹽之用量減低，因而減少凡普酸鹽治療之相關不良影響。如此病人於使用凡普酸鹽單一治療期間獲得改良症狀需要犧牲顯著副作用，於經由合倂投與小量凡普酸鹽及左堤西坦可讓治療效果獲得顯著改良。克羅那西潘、克羅代西普賽及苯基巴比妥之案例亦同。左堤西坦對凡普酸鹽之增強效果係於兩種不同癲癇的動物硏究模式中評估：聲音敏感小鼠屬於一種全身癲癇模式以及扁桃體激勵大鼠，此乃一種部分複雜型發作而繼發全身型的模式◦也測量旋轉桿試驗的表現受損。左堤西坦似乎可增強使用凡普酸鹽、克羅那西潘、克羅代西普賽及苯塞巴比妥所得發作保護效果，但不會增強凡普酸鹽、克羅那西潘、克羅代西普賽及苯基巴比妥相關副作用。用於評估藥物活性之一種躁症模式包含藉右旋安非他命及克羅代西普賽混合物於齧齒類誘生高度活性的動物 _24_ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝訂--------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 ____B7 ____ v 24 五、發明說明（）組合可引發活動性過高；但非全部形式的活動性過高皆可由鋰鹽逆轉。進一步非全部活動性試驗皆適合觀察可再現性活動性過高。於對稱性Y字形迷宮試驗的大鼠利用右旋安非他命及克羅代西普賽（DEX - CDP )誘生活動性過高，已經由許多硏究學者用來硏究鋰鹽效果（Cqx C .等人，「鋰鹽衰減大鼠的躁症活性」，自然（1971年），232期3 3 6 - 3 3 8頁-Va 1 e A . L .及Rat c 1 1 f f e F .「於可能的躁症動物模式中鋰鹽投藥對大鼠腦部5 -羥吲哚濃度的影響」，精神藥理學（1987年）91期352-355頁），以及更爲晚近的抗癲癇藥物「凡普酸鹽」的效果（Cao B j .及Peng N.A·「凡普酸鎂衰減齧齒類因右旋安非他命-克羅代西普賽混合物誘生的活動性過高」，歐洲藥理學期刊，（ 1 993年）2 3 7期，1 77 - 1 8 1頁）◦該二化合物於臨床上係用來治療雙極病症亦即急性躁症及其處置（參考Gelenberg A.〗.及Hopkins H . S「治療雙極病症效果報告」，精神藥理學公報（1 993 年）29期447 - 456頁）且於Υ字形迷宮試驗的齧齒類藉DEX-CDP誘生顯著較低過度活動性。如此瞭解此種模式爲硏究躁症的可能動物模式。 (S ) - ( - ) - α -乙基-2 -酮基-1 -吡咯啶乙醯胺用於治療躁症的效果係使用前述實驗模式使用已經利用DEX - CDP 混合物誘生活動性過高的大鼠進行硏究。鋰體及凡普酸鹽也進行試驗且用作爲參考化合物。

動物爲體重210至290克的史柏格道利大鼠（來源：0FA -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I------I -----— II ^ ·11111---, (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) l238〇62 A7 〜---------- B7______ 五、發明說明（1 、IFFA CREDO、比利時）。以每組8頭置於不銹鋼籠內。

貫驗前一天置於麥克隆（m a c r ο 1 ο η )籠內（每籠4頭：3 8 X (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 2 7 X 1 5厘米）地板鋪上鋸木屑。籠置於動物維持腔室內 ’提供空調且由06:00至18:00照明。自由給與食物及飮水。使用裝置爲Υ字形迷宮（各臂長40厘米，寬15厘米，臂 3 5厘米）由灰色派勒克斯玻璃製成，置於昏暗照明室（地面高度的照明低於5勒克司）且用以測量大鼠活動性。活動性係藉5分鐘時間大鼠進入迷宮臂的次數估計。視頻攝影機放置於高於裝置1米高度且連結至監視器，監視器位於鄰近房間用來測量進入迷宮臂的次數。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對大鼠注射不同化合物係在下列條件下進行。1 2 . 5毫克/千克克羅代西普賽及1.18毫克/千克D-安非他命硫酸鹽溶解於鹽水溶液（0 . 9% )，且於試驗前3 5分鐘以1毫升/ 千克谷積问時皮下注射投樂。17及54毫克/千克左堤西坦溶解於鹽水溶液（0 . 9% )且於試驗前30分鐘腹內注射 (表4)。50、100及200毫克/千克凡普酸鈉溶解於鹽水溶液（0 · 9% )，於試驗前1 5分鐘腹內注射（表2 )。2及4毫當量（meq )Li - /千克氯化鋰溶解於鹽水溶液（〇 . 9%)且於試驗前2 1 5分鐘腹內注射（表1 )。試驗藥物注射容積爲5毫升/千克。不同藥物的影響分開硏究。各實驗中，動物係以隨機方式分成不同組（每組11或1 3頭）。試驗期間，各大鼠置於裝置中心，記錄大鼠造訪臂的次數作爲活動性指標。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " 1238062 A7 ____B7____ v 26 五、發明說明（）爲了對結果做適當統計分析，係以第一及第三四分位數的平均表示。使用庫司考瓦力斯（Kruskal-Wa 1 1 1 s )試驗對對照組以及化合物本身的效果進行一般統計學比較。本試驗也用來比較（DEX-CDP)混合物的效果，以及化合物對抗（DEX-CDP)混合物誘生活動性過高的影響。於有顯著差異之例，於庫司考瓦力斯試驗下所做多次 hoc後比較使用Siegel及Castellan提議的方法估計（非參數統計，麥克羅希爾書報公司，第2版（ 1 989年））。對照組與DEX-CDP混合物組間之比較係使用曼懷特尼（Mann-Whitney)試驗進行（非參數統計，麥克羅希爾書報公司，第2版（1 989年））。此等藥理試驗結果摘述且示於表1至4。投與DEX-CDP混合物於各實驗誘生可比較及顯著的高度活動性。氯化鋰（表1)可以劑量相依性方式顯著對抗因DEX-CDP 誘生的活動性過高。甚至將活動性降至低於非高度活動性對照大鼠的程度。氯化鋰的本身對非高度活動性對照組的活動性誘生輕微而無意義的減低。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -I « ϋ H ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 一-口、I ϋ I ϋ ϋ ϋ I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238062 A7 B7 五、發明說明（ 27

表處理造訪臂次數 p相對於混合 P相對於對照組對照 26.5(25.5-28) 0.0005 * * 混合物 45(39-48.5) - 0.0005 “ 混合物+氯化鋰2毫當量/ 千克 3 1.5(27-36) NS 混合物+氯化鋰4毫當量/ 千克 14(10.5-17.5) <0.001 * <0.0001** 氯化鋰2毫當量/千克 25(21-26.5) - NS 氯化鋰2毫當量/千克 20(16-23) - NS (請先閱讀背面之注意事項Η Γ本頁) 裝於Y字形迷宮試驗氯化鋰對克羅代西普賽及D -安非他命誘生活動性過高的影響。結果係以括弧中的Q1及Q3之平均値表示。 *遵照庫司考瓦力斯試驗之多重比較試驗； * *曼懷特尼試驗；NS =無顯著影響。 P二顯著差異機率 P相對於混合物=試驗組與混合物組間之顯著差異機率。凡普酸鈉（表I I )於200毫克/千克劑量時可顯著對抗活動性過高。如同鋰鹽之例，凡普酸鈉傾向於於處理組大鼠引發活動性減低。結果觀察到凡普酸鈉本身可於非高度活動性對照組誘生強化與劑量有關的活動性過高。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

I I I I 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 _B7 28 五、發明說明（） 1238062

表I I 處理造訪臂次數 p木目對於混合物 P相對於對 —_週組對照 25(24-28) <().()0() 1 ♦ ♦ 混合物 43(34-44) - <0.0001♦♦ 混合物+凡普_鈉50 毫克/千克 38(36-41) NS - 混合物+凡普酸鈉1 00 毫克/千克 39(32-41) NS 擊混合物+凡普酸鈉200 毫克/千克 20(14-26) <0.001 * 0.06** 凡普酸鈉50毫克/千克 28(24-31) - NS 凡普酸鈉100毫克/千克 34(32-36) - <0.05* 凡普酸鈉200毫克/千克 40(28-43) - <0.01 * 於Y字形迷宮試驗氯化鋰對克羅代西普賽及D-安非他命誘生活動性過高的影響。結果係以括弧中的Q1及Q3之平均値表示。 *遵照庫司考瓦力斯試驗之多重比較試驗； **曼懷特尼試驗；NS =無顯著影響。 P二顯著差異機率 P相對於混合物=試驗組與混合物組間之顯著差異機率。左堤西坦（表III)於54毫克/千克劑量時可顯著對抗由於DEX-CDP誘生的活動性過高◦左堤西坦本身於17毫克 /千克劑量時僅誘發輕微活動性過高。最後分析實驗資料顯示當活動性過高大鼠（DEX-CDP) -30-

tr---------線i “作”也、* m 士阴師它提淮A4親格（21〇 x 297公釐） 1238062 A7 B7 29

五、發明說明（使用最高劑量左堤西坦處理時度活動性對照大鼠的活動程度表III 其活動性正常化至非高

處理造訪臂次 Ρ相對於混 Ρ相對於數合物對照組對照 25(22-29) <0.0001** • 混合物 40(36-48) - <0.0001** 混合物+左堤西坦17毫 36(32-38) NS - 克/千克混合物+左堤西坦54毫 26(12-33) <0.001 * NS 克/千克左堤西坦17毫克/千克 3 1 (29-33) - <0.05* 左堤西坦54毫克/千克 28(26-28) - NS 請先閱讀背面之注意事項I 本頁裝 I I 訂

於Y字形迷宮試驗氯化鋰對克羅代西普賽及D-安非他命誘生活動性過高的影響◦結果係以括弧中的Q1及Q3之平均値表示。 *遵照庫司考瓦力斯試驗之多重比較試驗； **曼懷特尼試驗；NS =無顯著影響。 P二顯著差異機率 P相對於混合物=試驗組與混合物組間之顯著差異機率。整體而言，此等結果提示左堤西坦具有非預期的治療雙極病症的潛力。 -31- Λ Λ 士目故/ 91 Π v 9Q7公碧 1238062 A7 B7 i、發明說明（3()) 實例2 :治療慢性或神經病變疼痛障礙之藥理資料爲了硏究左堤西坦用於慢性或神經病變疼痛的活性，申請人基於藍道（Randal 1 )試驗（「測量對發炎組織止痛活性之方法」；國際藥效學論文集，1 957年，CXI第4期，409 - 41 9頁）進行系統實驗。由於此種方案可決定左堤西坦校正於齧齒類誘發代謝性起源的神經病變問題之痛覺過敏的能力。此項硏究係使用藉注射史翠普妥辛（s t r ep t ozo t oc 1 η ) 人工誘發糖尿病大鼠進行。如此誘生的糖尿病性神經病變可使用左堤西坦矯正痛覺過敏且做測量。本實驗使用動物爲雄史柏格道利大鼠（法國察爾斯河），體重250 - 280克，於接受注射後一周已經誘發糖尿病。雄史柏格道利大鼠（200 - 220克）腹內注射一劑史翠普妥羊（7 5毫克/千克）’腹內注射（贊諾沙（z a η 〇 s a r)，法國普強藥廠）溶解於蒸餾水。誘發後一周證實血糖過高，係使用比色計（邁耳思實驗室阿米思分公司法國）使用戴克ί曰史巾（D e X t r 〇 s t i X )反應性長條（阿米思分公司）測定血糖量（尾部穿刺），血糖高於1 4毫莫耳濃度的動物被視爲患有糖尿病。誘發糖尿病後3周測定疼痛閾値。僅選用閾値降低1 5 %的動物。本模式係根據COURTEIX等人之說明使用「史翠普妥辛誘生糖尿病大鼠。慢性疼痛硏究模式的行爲證據」，疼痛（ 1 993年），53期，81-88頁。硏究係使用下列化合物進行： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) · I---I I I 訂·--------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 B7 五、發明說明（31 ) -左堤西坦：（UCB實驗室）溶解於蒸餾水。 -卡巴氮雜草：（西格碼公司）溶解於羥丙基甲基纖維素。如前述，進行後文解說之試驗於後足掌使用機械性感官刺激的動物刺激反應。使用無痛覺劑（優果貝梭（Ug〇 BaS1le)7200型）施加遞增的壓力直到大鼠發出哀嚎爲止，該點被視爲疼痛閾値，以克數表示。實驗方案及測量參數定義如後。測定基準線閾値後，動物使用等方塊方法腹內投與 (1 ·Ρ·)硏究處理（媒劑，左堤西坦，17、54、95 · 2及120 毫克/千克，卡巴氮雜罩，10及30毫克/千克）以防有任何慢性生物學影響。如此使用相當時間長度測定不同處理的效果。於投藥後15、30、45、60、90、120及180分鐘測量反應閾値。全部實驗皆係使用每種處理8頭不同動物進行雙肓處理。表A :進行處理 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組別試驗處理大η 鼠頭數化合物（毫克/千克）劑量投藥路徑容積 1 藍道 (Randall) 56 左堤西坦 17;54;9 5.2;120 i · p. 2毫升 /千克賽麗妥 (Selitto) 56 卡巴氱雜堇媒劑 1 0;30 1 . P .=腹內注射 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238062 A7 B7 五、發明說明（3 ) 結果係以平均土平均標準差（s . E · Μ .)表示。可克服糖尿病誘發的痛覺過敏達50%的劑量計算作爲「5 0有效抗痛覺過敏劑量」。利用雙向變因分析接著爲費雪氏（Fi sher | s )PLSD多重比較試驗進行統計比較分析時間效應。正常動物一詞表示未曾誘生糖尿病的動物。申請人所得資料硏究顯示下列事實。誘生糖尿病伴隨有機械性痛覺過敏，於全部動物皆獲得證實，發生哀嚎閩値由309.4± 15.2克顯著降低至 15 2.8± 8.0克。注射媒劑不會顯著修改發聲閩値（表B) ------------裝--------訂---------線泰 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238062 A7 B7 五、發明說明（ 3

95.2m^ i-tnl·遂 28P3 {9.92} 306.6 {lo.s} 282.2 {5-400} 296.3 {10.12} 306.6 {11.73} 309·4 (15·25) I {12·31} 152000301} 174.4 {4.19} 1O0L9 (3.09) 180b {5.30} 169.7 {600} 161.3 {7.23} 170.6 (5.26} 〇办 50.0 {44.10} * 1800(2003} 211.9 {7.19} * 23p°l {2204} * 264.4 (13.58P 331.9 03L75} * 21701 {100.59} * 15 办 2ΟΊ.6 {3VO.902 烽 18300(4.70} 206.3 {10.12} 玲 24300{15.9η * 283.1 ?62) * 315003000} it 33300{M.66} 30 311.3 {36·05}. 1001.9 {5·97} 193.1 {7.19} 23P6 {14.44} * 234.4 {11.32} * 262.5 {2704, :27300 {12.60} * 2396 (24006}

166.9 {3.40} 1S.6 {4.86} 189.4(13007) 180.0(12.36} 213.8{13·52} 206.3 {1P51J 0 00 0 上5 § 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 196·9 {1401} * 166·9{5·97} 178· 1 {3.40} 176.3(8.39} 1000.00002} 176·3 (7.36} 187α1{οο·02} VD0 附餉0陆知^^_讅楊嬅雜^3}^^識«截齊3^^ --------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項本頁) ,·裝項

174.4 Γ7.99} 16S {5·25} 1800(2003} 176.3(6000} 159.4 (3·95) 174.4(6.30} 174.403.92 120 17Ρ6 {6·3ο 166.9 {4.43} 176.3 (2.45} 176.3 {6000} 163.1 {4·431 16800(4.72 174.4 {3.95} 180 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1238062 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取五、發明說明（34 ) 左堤西坦及卡巴氮雜罩對糖尿病大鼠發生閾値的影響。結果係以各括弧間的平均帶有標準差表示。 * =與對照組（媒劑組）差異顯著。 * * =注射左堤西坦及卡巴氮雜罩後時間（分鐘）。本試驗（表B )中1 20毫克/千克左堤西坦劑量造成痛覺過敏的完全矯正，以發生閾値統計上顯著增高表現，最大値出現於注射後1 5分鐘，且持續長達注射後60分鐘。使用另外3劑觀察得閾値增高於注射後1 5分鐘至4 5分鐘 (95.2及54毫克/千克劑量）以及30分鐘（17毫克/千克劑量）也顯著。抗痛覺過敏有效劑量5 0爲3 5 . 1 ± 1 . 8毫克/ 千克。卡巴氮雜草係用作爲陽性對照，卡巴氮雜罩使用的兩種劑量皆造成糖尿病性痛覺過敏完全逆轉（表B) ◦注射3 0 毫克/千克劑量後1 5分鐘開始變成抗痛覺過敏，該效果持續至第1 9分鐘。 10毫克/千克劑量唯有於注射後第13分鐘才引發痛覺過敏的逆轉，該效果維持60分鐘。此等資料證實活性劑量30毫克/千克卡巴氮雜罩可變更動物閾値至遠高於正常動物程度（亦即誘發糖尿病前反應），對調整適應痛覺有不利的影響。須注意於30毫克/千克劑量，卡巴氮雜萆誘生致發運動活性減低（申請人未加以定量）且帶有延遲效應（注射後3 0分鐘）。雖言如此暗示於此劑量，卡巴氮雜萆具有例如鎭定、全身無力或運動失調等副作用。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項裝— β再本頁) 訂---------線‘

1238062 經濟部智慧財產局員工消費合怍社印製五、發明說明（d) 總結而言’此等結果提示左堤西坦作爲治療及/或預防性處理慢性或神經病變疼痛用藥具有出乎意外的潛力。實例3 :治療偏頭痛之藥理資料爲了顯.不U服左堤西坦安定治療偏頭痛的效果及安全性，進行臨床硏究如下。本治療性探勘硏究的主要目標爲評估每日2次每日7 5 0毫克左堤西坦用於預防偏頭痛包括有或無預兆的偏頭痛的效果及安全性’藉I HS定義（國際頭痛學會 (HI S)頭痛分類委員會，「頭痛病症的分類及診斷標準，頭痛病症、顱神經痛及面部神經痛之分類及診斷標準」；頭痛學（ 1 988年）第8期（補遺7)19-28頁）。爲期1 8周的硏究係採用多中心隨機分配且有安慰劑組做對照的平行組設計。硏究包含爲期4周的單f式安慰劑基準線期’ 1 2周的雙盲式評估期以及處理後期，此處最終硏究方式係出現於末劑硏究藥物之2周。硏究造訪係以每4周有+/ - —周間隔窗進行。硏究係隨機分配個體，個體於基準線期間每4周發生3至8次I HS定義的帶有或未帶有預兆的偏頭痛。各隨機分配的個體在隨機分配之前需出現偏頭痛症狀超過1年，且需於個體表中至少有3 個月的偏頭痛醫療病史。本項硏究於約8個硏究中心招募80人。左堤西坦係以更長的硏究期（約4個月）硏究評估用藥的預防效果及/或消除（壓抑）效果。招募用於本研:究胃 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 V ί· 訂---------線丨

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1238062

----------裝 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 人皆患有慢性偏頭痛而符合IHS提議的診斷標準。評估處理之預防效果的主要效果參數係測量偏頭痛發作頻率的減少評估，比較3個月的評估期間（使用左堤西坦或安慰劑處理）與4周基準線（病人每月發作3至8次）。額外功效終點包括有反應者比率（各組中偏頭痛發作次數減少 50%或以上的病人人數），無偏頭痛發作日數，以及偏頭痛發作對病人每日功能及生活品質的衝擊（ΜIDAS等級以及偏頭痛特定生活品質問卷）。實例4:左堤西坦與凡普酸鹽交互作用用於防止聲音誘發陣攣性抽搐以及使用旋轉桿試驗評估副作用。本硏究目的係評估左堤西坦對凡普酸鹽用聲音敏感小鼠（一種帶有反應型癲癇發作的遺傳動物硏究模式）之抗抽搐劑強度的影響。本全面性癲癇發作模式中，癲癇的誘發無需電或化學刺激，且發作類型至少有部分類似人類癲癇發作的臨床現象（Loscher W.及Schmidt D.，癲癇硏究 (1988 年），2, 145-181 ;Buchhal ter J.R·，癲癇（1993)，34 ，S31 -S41 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雄遺傳性對聲音敏感小鼠（體重（15-29克：N=10)係衍生自原先由聲音生理學實驗室（巴黎）Lehmann博士選擇的 DBA種系且自1 978年起於UCB藥園區育種，此種小鼠一方面接受誘發聲原性發作，它方面接受旋轉桿試驗。實驗設計包含一組接受媒劑，另一組單獨接受5.5毫克/千克劑量左堤西坦，及另一組接受單獨不同劑量的凡普酸鹽或合倂左堤西坦。也試驗單獨左堤西坦。左堤西坦及凡 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238062 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（37 ) 普酸鹽的容積劑量爲每千克體重1 0毫升分別於誘發聲原性發作或測量旋轉桿表現之前60分鐘及30分鐘腹內投藥。左堤西坦及凡普酸鈉皆係溶解於0 . 9%鹽水溶液獲得pH 6 . 4及6 . 2溶液。用於聲原性發作試驗，小鼠置於籠內，每籠一頭小鼠於音量衰減腔室內。經過一段30秒的馴養期之後，透過揚聲器傳送聲音刺激（90分貝，10-20千赫）經歷30秒。此段期間觀察小鼠且記錄癲癇發作活動的三期：亦即狂野奔跑，陣攣性抽搐及強直性抽搐。計算保護不發作陣攣性抽搐小鼠比例且用作爲抗抽搐劑活性終點。至於旋轉桿試驗，小鼠置於旋轉桿上，無法於桿上維持至少6 0秒動物被視爲表現受損。計算及統計分析使用方法說明如後： -對藥物治療的反應係以個別劑量保護不發作陣攣性抽搐動物比例或顯示旋轉桿表現改善動物比例表示。當類似劑量的化合物於獨立實驗試驗時，其結果接受（開平方試驗求取各比例的平均値）且於無意義時組合（P> 0.05)。 •個別化合物之劑量反應曲線係以邏輯對數劑量線性加權迴歸形式匹配。匹配良好程度的開平方試驗用來評估匹配程序的適合性。 -當與凡普酸鹽結合的左堤西坦劑量本身被視爲無活性時，匹配前述尋常邏輯對數劑量迴歸試驗。若左堤西坦劑量本身證實有活性’則對混合物觀察的比例係主要 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) R-裝

----訂---------線I 1238062 A7 B7 五、發明說明（38) 遵照亞伯特（Abbott's)方法（Roberts M.及 Boyce C.B.C ’微生物學方法（1972 年）Norris J.R.及 Ribbons D.W_ 編輯，學術出版社第7A期，1 5 3 - 1 89頁）以及巴塞隆慕 (Ba r t ho 1 omew ' s )方法（FI e 1 s s J . L .,速率及比例之統計方法。第2版（1 98 1年）約翰威利父子公司）扣除因左堤西坦造成的影響加以校正。 -兩種交互作用理論模式用來評估凡普酸鹽及左堤西坦的合倂效果：加成模式以及獨立模式。效果定義爲加成，此時一種藥物部分劑量以另一種藥物且其用量係與藥物的相對強度成比例替代仍可維持相同效果（P 1 umme I* J .L.及 Short T.G.，藥理方法期刊（ 1 990 ) ,23,297 - 3 09 ) 。獨立模式係基於兩種藥物的不同作用模式（Chou T.C. 及 Talalay P.，先進酶學調節（1984)、21? 27-55) ◦此等模式中當劑量-反應曲線的斜率（山坡狀系數）不同時. 造成困難。但經由應用中間效應原理，該原理構成實驗模式的理論基礎，於限制情況下顯示若p = 0. 5 (50%保護），則斜率値可忽略。理論模式導出的方程式爲：

Vm5Q/V5G + Lm5Q/L5Q=l 用於加成模式，

Vm5()/V5〇 + Lm5Q/L5Q + Vm5Qx Vm5〇/V5()x L5〇= 1 用於獨立模式，此處Vm5()及Lm5()分別爲可獲得50%保護之混合物中凡普酸鹽及左堤西坦劑量；V5()及L5()當單獨試驗時分別爲凡普酸鹽及左堤西坦之ED5。値。由此等配方，凡普酸鹽劑量（視爲預期値）於結合恆定劑量的左堤西坦俾提供50% -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐1 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ··裝 f再太

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 B7 五、發明說明（39) 保護效果，凡普酸鹽劑量計算爲：

Vm5() = V5()x ( 1 - Lm5G/L5G)用於加成模式 V m 5。二 V 5 () X [ ( L 5。- L m 5 ◦) / ( L 5 () + L m 5。）]用於獨立模式然後計算劑量（Vm5()預期値）與凡普酸鹽的觀察劑量比較，及組合恆定劑量左堤西坦，誘生對應於50%保護的效果（Vm5Q觀察値）◦以超加成效果爲例，Vm5()預期値/ Vm5()觀察値之比大於1，可視爲於左堤西坦存在下降低獲得50%保護所需凡普酸鹽劑量的措施。 -替代之道「非平行劑量-反應曲線方法」（P1 umm e r J.L.及 Short T.G·，藥理方法期刊（1990),23，297-3 09) 未限制比較觀察得之反應及預期反應與p = 〇 . 5定義的特定條件，考慮兩種欲組合化合物之個別劑量-反應曲線之不同斜率。如此，對各試驗凡普酸鹽及左堤西坦混合物計算出預期反應，且與觀察得的反應比較，對各種程度的效果及劑量可提出交互作用診斷類型的比較（加成性-超加成性-拮抗性）。若劑量組合試驗數目夠高，則使用粗略統計試驗，基於顯示觀察反應與預期反應間一致方向分歧的化合物比例評估其結果的意義（雙邊二項式試驗考慮觀察的結果與預期結果間之隨機陽性及陰性差異爲無效假說）。聲原性癲癇發作試驗模式結果如下： -由線性化邏輯對數劑量迴歸所得參數估値示於表 XX 1 ° -41- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項裝--- 本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 401238062 A7 B7 五、發明說明（表XX 1 凡普酸鹽左堤西坦 EDSQ(毫克/千克）斜率 122 4.29 10 2729 -由單獨ft左堤西坦結果調整的劑量-反應關係式，推定5 . 5毫克/千克左堤西坦劑量本身具有顯著活性： 20%動物可以此劑量保護。此種比例考慮前述使用混合物校正接受保護動物的比例觀察値。凡普酸鹽劑量組合 5 . 5毫克/千克左堤西坦可於50%動物獲得抗聲原性誘發陣攣性抽搐的保護效果，由所得調整後曲線估計：Vm5() 觀察値=3.9毫克/千克 -由加成及獨立交互作用理論模式所得結果示於表 xx2，可解譯爲超加成交互作用。於左堤西坦存在下，保護50%動物不發作聲原性誘發陣攣性抽搐的凡普酸鹽劑量可降低9至1 4。表xx2 (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Vm5。預期値 Vm5。觀察値 Vm5Q預期値/ Vm5。觀察値加成模式 54.9 3.9 14.1 獨立模式 35.4 3.9 9.1 旋轉桿試驗之表現受損如下：由線性化邏輯對數劑量迴歸分析所得參數估値示於表 XX3。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（41) 表χχ3 凡普酸鹽左堤西坦 ed50(毫克/千克） 178.5 360.7 斜率 2.2 1 0.77 -由對單獨使用左堤西坦結果調整後的劑量-反應關係式，推定5.5毫克/千克左堤西坦劑量本身具有些微活性：4%動物的旋轉桿表現受損。此項比例考慮有關凡普酸鹽劑量反應曲線係以邏輯對數劑量形式匹配關聯左堤西坦。由此調整後的曲線，凡普酸鹽劑量組合5 . 5毫克/ 千克左堤西坦可造成50%動物的旋轉桿表現受損，該劑量估計爲： Vm5。觀察値二127.5毫克/千克 -Vm5()預期値係根據加成及獨立理論實驗模式計算，且比較對應凡普酸鹽之觀察劑量（表^4)。造成50%動物的旋轉桿表現受損所需凡普酸鹽劑量略減可於左堤西坦存在下獲得，該結果提示具有中等超加成交互作用。表xx4 Vm5。預期値 Vm5。觀察値 Vm5。預期値/ Vm5。觀察値加成模式 175.8 127.5 1 .38 獨立模式 173.1 127.5 1.36 結果如下： -本硏究顯示組合凡普酸鹽及左堤西坦劑量於聲音敏感小鼠對抗聲原性誘發陣攣性抽搐的保護效果上具有出乎意外的超加成交互作用。於旋轉桿試驗之性能受損無法排除輕微超加成交互作用，但此種加成作用於下表觀 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項v q本頁) 裝訂--------- 4 1238062 A7 五、發明說明（42 ) 察的Vm^預期値/Vm5Q觀察値比更明確顯示（表xx5)。表xx5 聲原性發作試驗旋轉桿試驗 Vm5。預期値/Vm50觀察値加成模式 14.1 1.4 Vm5。預期値/Vm5。觀察値獨立模式 9.1 1.4 -於聲音敏感小鼠凡普酸鹽之治療比低，原因在於保護不發作聲音誘發陣攣性抽搐的劑量（ED5()= 122毫克/千克）與損害旋轉桿表現（TD5()= 178毫克/千克）之劑量的區隔小之故。但對抗陣攣性抽搐的保護效果具有超加成交互作用以及旋轉桿試驗觀察得輕微交互作用，於使用凡普酸鹽及左堤西坦合倂投藥後可獲得一致的發作保護效果，而其優點爲凡普酸鹽劑量可顯著減低，因而旋轉桿試驗的表現受損也顯著減低（表xx6)。表xx6 ----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製治療誘發50%聲音敏感小鼠之對聲原性誘發陣攣性抽搐的保護處理後所得旋轉桿試驗的表現受損凡普酸鹽（122毫克/千克）+食鹽水 3 0% 凡普酸鹽（3.9毫克/千克）+左堤西坦 (小於5.5毫克/千克） 0.1% 進行類似試驗俾評估左堤西坦與其它GABA激性劑亦即克羅那西潘，克羅代西普賽及苯基巴比妥間之交互作用。於聲音敏感小鼠，左堤西坦可增強克羅那西潘，克羅代西普賽及苯基巴比妥提供的抗抽搐劑活性。當倂用5 . 5 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準規格（MO X 297公釐） 1238062 A7 B7 五、發明說明（43) 毫克/千克左堤西坦與克羅那西潘（減低因數4 . 5至7 . 0 ) 、克羅代西普賽（減低因數3 · 7至5 . 8 )及苯基巴比妥（減低因數3 . 5至5 . 5 )時保護50%動物不發作聲原性誘發陣攣性抽搐的劑量顯著降低。此種超加成交互作用對不良反應的可能性並未造成類似的增高。如同凡普酸鹽，克羅那西潘，克羅代西普賽及苯基巴比妥誘生旋轉桿表現受損不受與5 . 5毫克/千克劑量左堤西坦合倂治療的影響。實例5 :於扁桃體激勵大鼠之繼發性全身性運動神經發作之左堤西坦與凡普酸鹽間的交互作用且使用旋轉桿試驗評估不良影響。本硏究的目的係評估凡普酸鹽及左堤西坦間的藥效學交互作用用於扁桃體激勵大鼠防止繼發性全身性運動神經發作’該種模式重複被提出反映出人類繼發性全身性複雑性部分發作（L 〇 s c h e r W .等人，實驗神經學（1 9 8 6 )， 93，211-226; McNamara J.O.，神經學年報（1984)，16 (補遺）S72-S76)。此種實驗模式中，人鼠局部以電激勵的扁桃體誘生扁桃體的電發作活性（放電後）以及行爲發作，通常面部抽筋、點頭、前肢抽筋、豎立且全然激勵的發作帶有豎立及跌落且伴隨有全身性陣攣性發作表現（RaClne R. J., 電腦科學，臨床神經生理學（1 972 )，32,28 1 - 294 )。於雄史柏格道利大鼠（ 200 - 250克）誘發激勵，遵照 1〇3(：}^]：(1〇8(：1^，1^等人，實驗神經學（1 986 ),93,2 1 1 -226 )所述方法。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項Μ I本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1238062 B7 ____ 44 五、發明說明（）左堤西坦及凡普酸鹽以5毫升/千克體重劑量-容積分別於誘發激勵或測量旋轉桿表現之前60分鐘及30分鐘腹內投藥。左堤西坦（1 7、5 4及1 0 8毫克/千克）及凡普酸鈉 (50、100、150、200及300毫克/千克）皆溶解於0.9 %氯化鈉分別獲得pH5 . 9及6 . 3溶液。對照大鼠接受等容積劑量的適當媒劑。用於激勵實驗，全部激勵大鼠（n = 8 )於腹內投與鹽水後6 0分鐘及3 0分鐘使用如同誘導激勵的相同刺激參數刺激一次。2日後試驗藥物。刺激性爲表現根據Rac i ne分數評分（R a c i n e R · J ·,電腦科學，臨床神經生理學（1 9 7 2 ) ，32，28 1 - 294 )。對各組計算保護不會繼發全身性運動神經發作的大鼠比例（分數爲3、4或5 )且用作爲抗抽搐劑活性終點。扁桃體激勵大鼠（n = 8 )也於旋轉桿接受試驗。動物腹內投與左堤西坦及凡普酸鹽前處理，分別於試驗前60及 3〇分鐘投藥。唯有於3次隨後嘗試中無法於桿上維持1分鐘的動物才視爲表現受損。結果係如實例1分析。對繼發全身性運動發作的保護效果如下： -由線性化邏輯對數劑量迴歸分析之參數估値示於表 XX7 ： (請先閱讀背面之注意事項裝--- ?再本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表xx7 凡普酸鹽 _ 左堤西坦 ed5q(毫克/千克） 197 307 斜率 5.38 — α狀 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238062 A7 B7 五、發明說明（） -由對單獨左堤西坦結果調整後的劑量-反應曲線，推定各劑量本身有顯著活性。由單獨3種左堤西坦劑量保護的動物之比例計算値分別爲7、1 8及28 . 5%。此等比例考慮使用混合物校正保護動物之比例觀察値，如前文說明。由調整後的曲線，估計可於1 7、5 4或1 0 8毫克/千克左堤西坦存在下對50%動物提供繼發全身性運動發作的保護之凡普酸鹽劑量（表χχ8)。表xx8 Vm5。觀察値 (毫克/千克）凡普酸鹽+17毫克/千克左堤西坦 68.5 凡普酸鹽+5 4毫克/千克左堤西坦 27.5 凡普酸鹽+108毫克/千克左堤西坦 26.5 •裝 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -根據加成及獨立理論模式，計算結合恆定劑量左堤西坦使用時，可對50%動物提供對抗繼發全身性運動發作保護效果的凡普酸鹽劑量。計算結果（Vm5(}預期値）示於表xx9，此處與凡普酸鹽對應劑量比較，觀察得倂用左堤西坦時可獲得50%保護（Vm5()觀察値）。於左堤西坦存在下，保護50%動物所需凡普酸鹽劑量可降低至5倍，此種結果可解譯爲超加成交互作用。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線 1238062 A7 B7 五、發明說明（ 46 表xx9 加成 Vm50 ; Vm50 l Vm50 模式頃期値頁期値/ 觀察値獨立模式 Vm5()預期値 V m 5 〇預期値/ V m 5。觀察値凡普酸鹽+左堤西坦17 毫克/千克 186 2.7 176.4 2.6 凡普酸鹽+左堤西坦54 毫克/千克 1 62 5.9 138 5.0 凡普酸鹽+左堤西坦108 毫克/千克 127.8 4.8 94.6 3.5 (請先閱讀背面之注音3事項一

ί裝頁 I 一 I I I 層 I I 旋轉桿試驗之表現受損如下： -由線性邏輯對數劑量迴歸分析所得凡普酸鹽估計參數示於表XX 1 0。此種試驗中三種左堤西坦的試驗劑量 (108、170及540毫克/千克）皆未損害扁桃體激勵大鼠的表現，因此與凡普酸鹽倂用的左堤西坦劑量（108及170 毫克/千克）被視爲不具活性。表 XX 1 0 凡普酸鹽 ED5。（毫克/千克） 205 斜率 3.64 -獨立邏輯對數劑量凡普酸鹽劑量迴歸分析匹配至二恆定劑量左堤西坦：1 08及1 70毫克/千克存在下所得結果。此等匹配之估計參數報告於表xxll ° -48- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 _______B7 五、發明說明（47 ) 表 xxl 1

Vm5D觀察値 (毫克/千克）凡普酸鹽+108毫克/ 千克左堤西坦 161 凡普酸鹽+170毫克/ 千克左堤西坦 1 74 -當凡普酸鹽與左堤西坦倂用時，觀察到劑量_反應曲線略爲向左移。但不存在有一致劑量相關的左堤西坦效果可被預期爲誘生超加成效果的藥物。比較由此劑量 -反應曲線估計所得凡普酸鹽Vm5。値證實此種觀察（2〇5 、161及174毫克/千克用於0、108及170毫克/千克劑量左堤西坦倂用凡普酸鹽）。結論如下： -本實驗顯不於扁桃體激勵大鼠，合倂投與凡普酸鹽及左堤西坦對繼發全身性運動發作的表現可提供超加成交互作用保護效果。相反地，有關旋轉桿試驗藉性能定量的不良影響則未觀察得顯著交互作用。後者預期原因爲使用的左堤西坦劑量本身於本試驗不具活性故。 -於扁桃體激勵大鼠之凡普酸鹽治療比限於幾乎與對繼發全身性連動發作保護（E D 5 () == 1 9 7毫克/千克）以及旋轉桿試驗表現受損（TD5() = 205毫克/千克）的相同劑量。但對繼發全身性運動發作的超加成交互作用以及於旋轉桿試驗缺乏任何顯著交互作用可於合倂投與凡普酸鹽及左堤西坦後獲得一致發作控制，其優點爲凡普酸鹽劑量 -49- t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----------AWI ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

1238062 A7 B7 48 五、發明說明（）

顯著減低，因而旋轉桿試驗的表現受損顯著下降（表U 表於50%扁桃體激勵大鼠防止表現繼發全身性運動發作誘生保護的處理相同處理後所得旋轉桿試驗表現受損凡普酸鹽（197毫克/千克）+鹽水 4 6% 凡普酸鹽（6 8.5毫克/千克）+左堤西坦（17毫克/千克） 2% 凡普酸鹽（27.5毫克/千克）+左堤西坦（54毫克/千克） <0.1 % 凡普酸鹽（27毫兖/千兑）*f “埏四Jtll. (108毫克/千克） <0.1% -裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -它方面，比較單獨左堤西坦或倂用凡普酸鹽的活性曲線結果獲得結論爲，使用兩種藥物的組合經常令人感興趣，即使採用高劑量左堤西坦亦如此。左堤西坦之劑量-效果曲線斜率極小，表現100%動物可保護不誘生抽搐發作，但需使用極高劑量左堤西坦。加上小量凡普酸鹽可讓1 00%動物使用較可接受的左堤西坦劑量保護。實例6 :藉右旋安非他命-克羅代西普賽混合物於大鼠誘生高度活動性的衰減本實驗目的係硏究單獨投與左堤西坦或倂用凡普酸鹽對大鼠利用右旋安非他命-克羅代西普賽混合物（DEX-CDP)誘生活動性過高的影響，於γ字形迷宮裝置內評估，該試驗已知爲躁症硏究模式。活動性增加經常爲躁症的症狀，因此常用作爲實驗動物的躁症硏究模式。鋰鹽爲美國食品藥物管理局核准用於預防及治療雙極病症及躁 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 B7 49 五、發明說明（）症的藥物，而凡普酸鹽適用於雙極病症關聯的躁症發作 ’於本躁症硏究模式皆顯示有效（Vale A. L.及RatcHffe F. ·精神藥理學，（1 987年）91期3 52 - 3 5 5頁；Ca〇 B. 及 Peng N.A.，歐洲藥理學期刊，（ 1 993年）237期，177-181 頁）◦ 如 Vale A. L. (Vale A. L.及 Ratcliffe F.,精神藥理學（1 987年）91期352 - 355頁）利用右旋安非他命-克羅代西普賽混合物於體重2 1 0 - 290克的雄史柏格道利大鼠（每組1 3或1 5頭）誘生活動性過高。克羅代西普賽1 2 . 5毫克/ 千克及D -安非他命硫酸鹽1 . 1 8毫克/千克溶解於鹽水溶液（0 . 9% )，且於試驗前3 5分鐘以1毫升/千克容積同時皮下注射投藥。左堤西坦1 7毫克/千克溶解於鹽水溶液 (0 · 9% )且於試驗前3 0分鐘腹內注射。凡普酸鈉1 50毫克 /千克溶解於鹽水溶液（0 . 9% )且於試驗前1 5分鐘腹內注射。試驗藥物係以5毫升/千克容積注射。各大鼠置於Y字形迷宮中央（臂長40厘米，寬15厘米，壁厚3 5厘米）以灰色派勒克斯玻璃記錄5分鐘時間造訪臂的次數作爲活動性的指標。結果係以第一及第三四分位數的平均値表示◦總統計比較係使用庫司考瓦力斯試驗做比較，一方面比較化合物本身的效果，它方面比較化合物對混合物誘發活動性過高的效果。以有意義的結果爲例，庫司考瓦力斯試驗所得hoc後多重比較遵照Siegel及Cast ell an( Siege 1 ^ 及Castellan N. J·，非參數統計學（1989)，麥克羅希爾 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公i ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 __B7 50 五、發明說明（）書報公司，第2版）提議的方法計算。對照組與DEX-CDP 混合物組間之比較係使用曼懷特尼試驗進行。左堤西坦及凡普酸鹽對DEX-CDP誘發活動性過高可能的交互作用係由組合在堤西坦無活性劑量（1 7毫克/千克）及凡普酸鹽（150毫克/千克）評估（表xaxl)。左堤西坦17 毫克/千克與凡普酸鹽150毫克/千克組合誘發對DEX-CDP 混合物誘生活動性過高的顯著影響。組合物的影響具有統計意義（P<〇.〇5)，而單獨投與左堤西坦17毫克/千克及凡普酸鹽150毫克/千克的影響則與單獨投與混合物的動物組的影響無差異。使用左堤西坦及凡普酸鹽組合處理的動物與未使用混合物處理的對照動物無差異。表 Xax 1 - 於Y字形迷宮試驗左堤西坦及凡普酸鹽對克羅代西普賽加D -安非他命混合物誘生活動性過高的影響。結果係以括弧中Q1及Q3的平均値表示。*遵照庫司考瓦力斯的多重比較試驗；* *曼懷特尼試驗。NS =無顯著影響，p =顯著差異機率，P相對於混合物：機率相對於請先閱讀背

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DEX - CDP混合物（試驗組與混合物組間之顯著差異機率）。處理 η 造訪臂次數 ρ相對於混合物 Ρ相對於混合物+左堤西坦17 +凡普酸鹽150 對照 4 13 23(20-28) <0.001 ** NS** 混合物（|) 13 48(44-51) - , <0.05* 左堤西坦1 7毫克/千克+凡普酸鹽150毫克/千克+混合物 13 16(14-25) <0.05* 左堤西坦17毫克/千克+混合物（1) 13 46(41-49) NS <0.05* 凡普酸鹽150毫克/ 千克+混合物（1) 13 41(18-49) 1 NS <0.05* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 1238062 A7 B7 51 五、發明說明（） (1 ):混合物=DEX-CDP混合物。請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 實例7 :血漿及腦濃度-左堤西坦及凡普酸鹽用於小鼠預防聲原性發作的交互作用，本藥理硏究目的係硏究左堤西坦與凡普酸鹽間可能的交互作用。雄遺傳性對聲音敏感小鼠（體重丨7 - 30克；N= 1 0 )係衍生自原先由聲音生理學實驗室（巴黎）Lehmann博士選擇的DBA種系且自1 978年起於UCB藥園區育種接受誘發聲原性發作。左堤西坦（5 . 4毫克/千克）及凡普酸鈉（1 66 . 2毫克/千克）於誘發聲原性發作前60分鐘單獨或合倂經口投藥。爲了試驗聲原住發作，將小鼠置於籠內，每籠一頭小鼠置於聲音衰減腔室內。經30秒的馴養期後透過揚聲器傳送聲音刺激（90分貝，1 〇 - 20千赫）歷30秒時間◦此段期間觀察小鼠且記錄3期發作活動的出現，亦即狂野奔跑、陣攣性抽搐及強直性抽搐。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製全部動物於發作試驗後即刻（給藥後1小時）在輕度二氧化碳麻醉之下藉心臟穿刺採集血液至含肝素的微小試管內◦試樣以1 2000 r.p.m.離心5分鐘，分離出的血漿移至聚丙烯顯微試管且於-20t冷凍儲存。同時取出整個腦部在液態氮中冷凍且儲存於_ 20t。半量試樣用於測定左堤西坦濃度，而另外一半用於測定凡普酸鹽濃度。左堤西坦係於血漿及腦試樣利用有效氣相層析術檢定分析以質量偵測測量。對凡普酸鈉則使用螢光偏光免疫檢定分析。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238062 A7 _ B7 五、發明說明（52) 表 X X 1 3 偵測方法定量極限 " 血漿（微克/毫升）腦（微克/毫克）左堤西坦 GC-MS 0.02 Ο~~~' 凡普酸鹽 FPIA 43.2 43.2 對凡普酸鹽及左堤西坦之血漿濃度及腦濃度以及對腦/血漿比算出平均値加標準差。使用統計軟體 STATGRAPHICS(5. 1版）進行統計分析。對照組（單獨左堤西坦或凡普酸鈉）與試驗組間的統計差異係使用學生t試驗評估。使用參數計量方法前檢查分布的常規性以及同方差性（h 〇 m 〇 s c e d a s t 1 c i t y )。若不適用則使用曼懷特尼U試驗。附屬硏究的左堤西坦血槳濃度約4 . 3微克/毫升。單獨給藥或合倂凡普酸鹽給藥時濃度並無差異。腦濃度爲血槳濃度之約50%。當合倂凡普酸鹽給藥時左堤西坦之腦/血漿比未經修改，指示於凡普酸鹽存在下，左堤西坦的分布情況（亦即腦部穿透率）無改變。對凡普酸鹽合倂左堤西坦投藥獲得血漿濃度的3 3%降低（具有統計意義）（表XX 1 4 )。但凡普酸鹽的腦/血漿比未經修改。表示凡普酸鹽的穿透未藉共同投與左堤西坦的修改。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂i (請先閱讀背面之注意事項Θ寫本頁)

1238062 A7 B7 表 XX 1 4 血漿（微克/毫升）腦（微克/克）腦/血漿比單獨凡普酸鹽 166.2毫克/千克 222.5±44.7 29.1±8.2 〇· 1 3±0·02 凡普酸鹽166.2毫克/千克+左堤西坦5.4毫克/千克 149.3 土 32.4 2 1.1士6.6 〇· 1 4±〇·〇3 進行類似實驗評估左堤西坦與其它GABA激性劑亦即代色潘及苯基巴比妥間可能的藥力學交互作用。 53 五、發明說明（）單獨投藥時或合倂苯基巴比妥投藥時，左堤西坦血漿濃度並無差異。左堤西坦合倂代色潘投藥獲得血漿濃度升高22% ◦但如同苯基巴比妥及凡普酸鹽，左堤西坦之腦/血漿比於合倂代色潘投藥時未改變。如此指示左堤西坦的分布側繪於此種化合物的存在下不會改變。此外，代色潘及苯基巴比妥之血漿濃度及腦/血漿比於單獨投藥或合倂左堤西坦投藥時未變，指示此等化合物的分布側繪不會於左堤西坦的存在下修改。 -----------^Γ·^ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁> 訂---------d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

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六、申請專利範圍第89 1 25 1 1 4號「單獨或倂用以治療CNS疾病之吡咯啶乙醯胺衍生物」專利案 (93年6月修正）六申請專利範圍 1. 一種用於治療雙極病症、躁症、偏頭痛以及慢性或神經病變疼痛之醫藥組合物，其包含治療有效量之左堤西坦 (levetiracetam)及一種醫藥可接受性載劑。 2. —種用於治療雙極病症、躁症、偏頭痛以及慢性或神經病變疼痛之醫藥組合物，其包含左堤西坦 (levetiracetam)及一種或多種可誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物爲活性成分及一種醫藥可接受性載劑。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其特徵在於該誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物係選自苯并二氮雜革類，1,4-苯并二氮雜萆類，1，5-苯并二氮雜萆類，巴比妥酸鹽類，類固醇類，凡普酸鹽（valproate)，法各巴翠（vigabatrin)，堤葛賓（tiagabine)或其醫藥可接受性鹽。 4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其特徵在於該較佳化合物係選自凡普酸（valproic acid)，凡普酸鹽 (valproate)，凡普醯胺（valpromide)，凡普酸鹽匹佛塞 (valproate pivoxil)，凡普酸鈉（sodium valproate)，凡普酸半鈉（semi-sodium valproate)，帝凡普 1238062 六、申請專利範圍 (divalproex)，克羅那西潘（clonazepam)，克羅代西普賽（chlordiazepoxide)，代色潘（diazepam)，克羅巴贊 (clobazam)，苯基巴比妥（phenobarbital)，戊基巴比妥 (pentobarbital)，法各巴翠（vigabatrin)，堤葛賓 (tiagabine)或其醫藥可接受性鹽。 5. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其特徵在於包含定量可誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物若單獨投藥時不具有醫療效果，以及必須含有效治療用量之左堤西坦俾獲得預定治療效果。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其特徵在於包含定量可誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物，其量比尋常有效治療劑量降低3至15之因數。 7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其特徵在於包含定量可誘生GABAa受體媒介的神經抑制作用之化合物，以及以比例2至1 5之有效治療用量之左堤西坦。 8. 如申請專利範圍第 3項之醫藥組合物，其特徵在於凡普酸鹽的治療投與量爲70毫克至180毫克或70毫克至140 毫克。 9. 如申請專利範圍第2至7項任一項之醫藥組合物，其中左堤西坦用量係比單獨投藥時的正常有效劑量低達2 · 5 倍。