CN1849116A - 用于治疗疼痛的氨基甲酸酯化合物 - Google Patents

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CN1849116A CNA028089227A CN02808922A CN1849116A CN 1849116 A CN1849116 A CN 1849116A CN A028089227 A CNA028089227 A CN A028089227A CN 02808922 A CN02808922 A CN 02808922A CN 1849116 A CN1849116 A CN 1849116A
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赵柏羽
R·E·特伊曼
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Abstract

本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1－C4烷基；其中C1－C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。

Description

用于治疗疼痛的氨基甲酸酯化合物
                  相关申请的交叉引用
本申请要求2001年2月27日申请的临时申请60/271,888的权益，将其通过引用结合到本文。
                      发明领域
本发明涉及使用氨基甲酸酯化合物治疗疼痛的方法。更具体地讲，本发明涉及使用卤化的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物治疗疼痛的方法。
                      发明背景
疼痛通常定义为与实际的或潜在的组织损伤相关的一种不愉快的感觉和情感经历(Wileman L，Advances in pain management，ScripReport，2000)。
急性疼痛是对有害的化学、热和机械刺激的生理反应，这些刺激可能与外科手术、创伤或急性疾病有关。这样的病症包括但不限于手术后疼痛、运动医学损伤、腕管综合症、烧伤、肌肉骨骼的扭伤和拉伤、肌腱拉伤、颈臂疼痛综合征、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、肾结石疼痛、胆囊疼痛、胆结石疼痛、痛经、子宫内膜异位、分娩疼痛、风湿痛或牙痛。
慢性疼痛是一种疼痛疾病状态，不只是由伤害或疾病正常引起，还可能是炎症或严重进行性疼痛疾病阶段造成。各种类型的慢性疼痛包括但不限于头痛；偏头痛；三叉神经痛；颞下颌关节综合征；纤维肌痛综合症；骨关节炎；类风湿性关节炎；骨关节炎、骨质疏松症、骨转移瘤或未知原因引起的骨痛；痛风；纤维组织炎；肌筋膜痛；胸腔出口综合征；上背疼痛或下背疼痛(其中背疼痛是由系统性、局部性或原发性的脊柱病(神经根病)导致)；骨盆痛；心源性胸痛；非心源性胸痛；脊髓损伤性疼痛；中风后中枢性疼痛；癌症性疼痛；AIDS性疼痛；镰刀细胞性疼痛或老年性疼痛。
自从1940年证明原本用来治疗癫痫症的苯妥英对三叉神经痛有良好治疗效果，抗惊厥药已经有效用于治疗疼痛。已经有力地证明了原本用来治疗癫痫的抗惊厥药酰胺咪嗪、氯硝西泮、丙戊酸、加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯全都可有效用于各种慢性疼痛病症(包括三叉神经、舌咽、喉上及带状疱疹后的神经痛、脊髓痨性疼痛、幻肢疼痛)及预防偏头痛、多发性硬化、丘脑综合征、糖尿病神经病以及神经性疼痛(Swerdlow M，Anticonvulsant drugs and chronic pain，Clin.Neuropharmacol.，1984，7，51-82；Ettore B，The use of anticonvulsantsin neurological conditions other than epilepsy：A review of the evidencefrom randomized controlled trials，CNS Drugs，1999，11，1，61-82；Leslie M，Nonepileptic uses of gabapentin，Epilepsia，1999，40(Suppl.)6)，S66-S72；Hansen HC，Treatment of chronic pain with antiepilepticdrugs：a new era，Southern Medical Journal，1999，92，7，642-9)。抗惊厥药通过其神经稳定特性削弱神经的刺激感受性，这可能有助于它们有效用于治疗疼痛，因为疼痛脉冲从伤害感受器通过特定途径穿过脊髓、脑干和丘脑转递至小脑皮质。
Bossinger等在美国专利3,265,728(通过引用结合到本文)中介绍了用于治疗中枢神经系统的下式结构的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有镇定、镇静以及放松肌肉的特性：
Figure A0280892200071
其中R1为氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3个碳原子；R2为氢、羟基、烷基或1-2个碳的羟烷基；R3为氢或1-2个碳的烷基；X可以为卤素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美国专利3,313,692(通过引用结合到本文)中介绍了用氨基甲酸酯诱导镇静和肌肉放松的方法，该方法通过给予下式化合物：
其中W为少于4个碳原子的脂肪族基团；R1为芳族基团；R2为氢或少于4个碳原子的烷基；X为氢、羟基、其中烷基少于4个碳原子的烷氧基或者为以下基团：
Figure A0280892200082
其中B为包括杂环基、脲基和肼基的有机胺基以及-N(R3)2，其中R3为氢或少于4个碳原子的烷基。
Choi等在美国专利6,103,759(通过引用结合到本文)中介绍了旋光纯形式的卤代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它们有效用于治疗和预防中枢神经系统病症(包括抽搐、癫痫、中风和肌肉痉挛)并可用于治疗中枢神经系统疾病(尤其用作抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护药以及中枢作用性肌肉弛缓药)，其结构式如下：
其中主要含有一种对映异构体；其中苯环在X被选自氟、氯、溴或碘的1-5个卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢和任选被苯基取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中苯基被选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介绍了上式化合物的纯对映异构体形式和对映异构体混合物，其中在混合物中主要含有一种对映异构体；优选主要的一种对映异构体达到约90％或90％以上；最优选约98％或98％以上。
先前还没有关于将式(I)或式(II)的卤代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于治疗疼痛的介绍。最新的临床前研究揭示了以前未被认知的药理学特性，这种特性显示式(I)或式(II)化合物可用于治疗疼痛。因此，本发明的目的是公开一种使用式(I)或式(II)的化合物治疗疼痛的方法。
                        发明概述
本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物：
                   式(I)                                               式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本发明实施方案包括一种治疗疼痛的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的包含选自式(I)和式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备用于治疗其需要患者疼痛的药物。
所述方法的实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物。对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
                       发明详述
本发明涉及一种治疗疼痛的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物：
Figure A0280892200101
                   式(I)                                                式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物：
                  式(Ia)                                               式(IIa)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括治疗疼痛的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体或主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物：
                式(Ib)                                            式(IIb)
对于主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本发明化合物可能存在其它结晶形式，而这样的形式已经包括在本发明内。
对于本领域技术人员而言，本发明化合物以其外消旋体、对映异构体及对映异构体混合物形式存在是显而易见的。选自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯对映异构体在苄基位置含有一个不对称手性碳原子，它是与苯环相邻的脂肪族碳(在结构式中用星号表示)。
本发明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728号专利(通过引用结合到本文)、Bossinger的’692号专利(通过引用结合到本文)和Choi的’759号专利(通过引用结合到本文)中介绍的方法制备。
对某个分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于它们在该分子中其它位置的定义。本领域普通技术人员能够选择本发明化合物的取代基以及取代方式，以便获得化学稳定并且很容易用本领域已知技术和本文阐述的方法合成的化合物。
本发明涉及一种治疗其需要患者疼痛的方法。疼痛的实例包括但不限于中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构性组织损伤引起的疼痛、软组织损伤引起的疼痛或进行性疾病引起的疼痛。与中枢介导、外周介导、结构性组织损伤、软组织损伤或进行性疾病相关的疼痛包括急性疼痛和慢性疼痛。
急性疼痛包括由急性损伤、创伤、疾病或外科手术(例如开胸手术(包括心内直视手术或搭桥手术)引起的疼痛。急性疼痛还包括但不限于手术后疼痛、肾结石疼痛、胆囊疼痛、胆结石疼痛、分娩疼痛、风湿痛、牙痛或者由运动医学损伤、腕管综合症、烧伤、肌肉骨骼的扭伤和拉伤、肌腱拉伤、颈臂疼痛综合征、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、痛经或子宫内膜异位引起的疼痛。
慢性疼痛包括由炎症性病症、骨关节炎、类风湿性关节炎引起的疼痛或者由疾病、急性损伤或创伤引起的疼痛。慢性疼痛还包括但不限于上背疼痛或下背疼痛(选自由系统性、局部性或原发性脊柱病(选自神经根病)导致的背部疼痛)、骨痛(选自由于骨关节炎、骨质疏松症、骨转移瘤或未知原因引起的骨痛)、骨盆痛、脊髓损伤性疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中风后中枢性疼痛、肌筋膜痛、癌症性疼痛、AIDS性疼痛、镰刀细胞性疼痛或老年性疾病疼痛或者由头痛、偏头痛、三叉神经痛、颞下颌关节综合征、纤维肌痛综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、纤维组织炎或胸腔出口综合征引起的疼痛。
本发明方法的一个实例包括以药用组合物给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物，所述组合物中包含选自式(I)和式(II)的化合物和药学上可接受的载体。本发明方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备治疗疼痛的药物。
本发明方法的另一个实例包括给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物以及一种或多种可用于治疗疼痛的药物。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以通过任何常规的给药途径用药，包括但不限于口服、肺部、腹膜内(ip)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、经鼻、舌下、眼部、直肠以及阴道用药。另外，对神经系统直接给药的方式可以包括但不限于使用或不使用泵装置通过颅内或脊柱内探针或导管经脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或近脊髓给药。对本领域熟练技术人员显而易见的是任何能产生本文所述疗效的给药剂量或给药频率都适用于本发明。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约25mg/Kg/剂。更优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约10mg/Kg/剂。最优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约5mg/Kg/剂。因此，例如对于平均体重70公斤的患者而言，上述的每剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射液、栓剂、一茶匙量等)所含治疗有效量的活性成分可以为约1毫克/天至约7000毫克/天。
然而，剂量可以根据患者的需要(包括与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者的年龄、体重和饮食、制剂浓度、疾病状态的发展和给药方式与时间)以及使用的具体式(I)或式(II)化合物或其药用组合物而变化。
本领域熟练技术人员可以很容易确定最佳给药剂量，这使得需要调整剂量达到适当的治疗水平。可以每天给药也可以后周期性给药。优选口服或胃肠外给予用于治疗疼痛的式(I)或式(II)化合物或其药用组合物。
依照本发明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其药用组合物可以在疗程的不同时间单独给药，也可以以分开的组合物或单一的组合物形式同时给药。选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以方便地以每日一剂给药，也可以将总日剂量连续给药或者以每日两次、三次或四次的分剂量给药。所以应当理解本发明已包括所有这样的连续、同时或交替治疗的方法和方案，因此术语“给药”应据此进行解释。
本文所用术语“患者”是指成为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用术语“治疗有效量”是指活性化合物或药物在组织系统、动物或人体引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的生物学或医学反应的剂量，所述反应包括减缓所治疗疾病或病症的症状。
本文所用术语“组合物”是指包括含有特定量特定成分的产品，以及由各种特定成分以特定量组合而直接或间接产生的任何产品。
为了制备本发明药用组合物，将活性成分式(I)或式(II)化合物与药用载体按照常规药学混合技术紧密混合，其中载体可以根据给药途径(例如口服或胃肠外用药)所要剂型而采用各种不同的形式。合适的药学上可接受的载体在本领域众所周知。部分药学上可接受的载体的说明可以参见American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介绍配制药用组合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets， 经修订增补的第二版，第1-3卷；主编Lieberman等； Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，主编Avis等； Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，第1-2卷，主编Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
优选药用组合物为单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭(gelcap)、锭剂、颗粒剂、散剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂，通过口服、鼻内、舌下、眼内、透皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入或吹入的方式给药。或者，组合物可以为适合每星期或每月给药一次的剂型，还可以为适合肌内注射的制剂。
在制备口服的固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭、锭剂、颗粒剂或散剂(每种都包括立即释放、定时释放以及缓释的制剂)的药用组合物时，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。如果需要，片剂按照标准技术进行糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠包衣。
对于制备固体剂型，可将主要活性成分与药用载体(例如常规制备片剂的成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。可咀嚼的固体剂型中可以加入甜味剂和调味剂来改善口服剂型的适口性。另外，为了药物易于识别或美观，固体剂型中可以添加或应用着色剂和包衣。将这些载体与药用活性物质一起配制以提供具有治疗学释放特征的药用活性物质的准确且适当的剂量。
在制备口服、局部和胃肠外给药的液体剂型药用组合物时，可使用任何常见的药学介质或赋形剂。由此，对于液体单位剂型，例如混悬剂(即胶体、乳剂和分散体)和溶液剂，可以使用合适的载体和添加剂，包括但不限于药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即用于抑制微生物生长等)和液体赋形剂。不是每种液体剂型都需要上面列出的所有成分。可以加入本发明的新组合物用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、经适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，也包括酏剂和类似药用溶媒。
                生物学试验实施例
用于治疗疼痛的式(I)和式(II)化合物的活性用以下试验实施例评价，这些实施例是用于示例性说明本发明而非对本发明的限制。
Bennett模型(慢性收缩型损伤)
Bennett模型为大鼠坐骨神经轻度结扎(Bennett GJ和Xie YK，Aperipheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensationlike those seen in man，Pain，1988，33，87-107)。尽管自发性疼痛、保护性状态和痛觉超敏的药理学特征类似于临床神经性疼痛相应特征，但是在Bennett模型中对坐骨神经的轻度慢性结扎使得热痛觉过敏比由于炎症机制引起的机械痛觉过敏更为强烈。轻度结扎引起收缩/肿胀，接着在结扎位置引起炎症——一种大多数情况下伴随各种类型疼痛的病症。对结扎的行为反应是痛觉过敏中一种。由此，抗痛觉过敏减少疼痛过敏性的慢性症状。因此，Bennett模型用于评价抗伤害感受性疼痛(Cui JG，Possible role of inflammatory mediators intactile hypersensitivity in rat models of mononeuropathy，Pain，2000，88(3)，239-248；Lovell JA，Changes in Spinal Serotonin TurnoverMediate Age-Related Differences in the Behavioral Manifestations ofPeripheral Nerve Injury，Pharmacol.Biochem.Behav.，2000，66(4)，873-878；Yasuda T，The novel analgesic compound OT-7100[5-n-butyl-7-(3，4，5-trimethoxybenzoylamino)pyrazol[1，5a]pyrimidine]attenuates mechanical nociceptive responses in animal models of acuteand p eripheral neuropathic hyperalgesia，J.Pharmacol.，1999，79(1)，65-73；Toda K，Antinociceptive effects of neurotropin in a rat model ofpainful peripheral mononeuropathy，Life Sci.，1998，62(10)，913-921；Munglani R，Neuropeptide changes persist in spinal cord despite resolvinghyperalgesia in a rat model of mononeuropathy，Brain Res.，1996，743，1(2)，102-108)。
式(Ib)和式(IIb)的对映异构体用于疼痛病症的效能通过Bennett模型评价，使用3种剂量(10、30和100mg/kg，p.o.，n＝8只大鼠/处理组)。抗痛觉过敏效果在口服用药后30、60和90min检测。
麻醉(戊巴比妥钠，40mg/kg，ip)大鼠(180-220g体重)，在大腿中部切开一个切口暴露出总左侧坐骨神经。围绕坐骨神经每隔1mm轻度结扎4个结。然后缝合伤口。大鼠接受50,000IU青霉素i.m.注射，并在此步骤后让其恢复。手术后至少一周，慢性状态完全完全建立后，对大鼠的未损害及损害的后爪连续给予热刺激。由6个单独的P1exiglas箱(17×13×13cm)组成的试验装置(UgoBasil，参照：7371)放在升高的玻璃底板上。将大鼠放入箱中，让其适应10min。然后将一个活动红外放射源(设定20)聚焦未损伤和损伤的后爪，以秒为单位自动记录爪缩回的反应时间。试验以盲法方式进行。处理组与对照组(只接受溶媒)相比较增加的反应时间表达为药物效能百分数。采用非配对Student’s t检验比较经过处理的损伤组与对照组来分析实验数据。
表1试验结果显示式(Ib)和式(IIb)的对映异构体对热刺激具有抗痛觉过敏作用(**表示p值＜0.01，其中百分数变化是指式(Ib)和式(IIb)的对映异构体相对于溶媒对照的效能)。
             表1抗痛觉过敏效能(％有效性)
 剂量(mg/kg)  30min  60min  90min
 (Ib)  (IIb)  (Ib)  (IIb)  (Ib)  (IIb)
 1030300  ---5943  ---6148  79109314**  121318**198**  53107151  50182**69
虽然前述说明书公开了本发明的原理并提供了说明性实施例，但是应当理解的是实施本发明包括所有常规变化、改动和/或改进方法，它们都属于以下权利要求书以及其等同内容范畴。

Claims (27)

1.一种治疗疼痛的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物：
Figure A028089220002C1
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.权利要求1的方法，其中X为氯。
3.权利要求1的方法，其中X在苯环的邻位取代。
4.权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
5.一种治疗疼痛的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物：
Figure A028089220002C2
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.权利要求5的方法，其中X为氯。
7.权利要求5的方法，其中X在苯环的邻位取代。
8.权利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
9.权利要求5的方法，其中主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。
10.权利要求5的方法，其中主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
11.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体：
Figure A028089220003C1
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.权利要求11的方法，其中X为氯。
13.权利要求11的方法，其中X在苯环的邻位取代。
14.权利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
15.权利要求11的方法，其中主要含有的一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体达到约90％或90％以上。
16.权利要求11的方法，其中主要含有的一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体达到约98％或98％以上。
17.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体：
Figure A028089220004C1
18.权利要求17的方法，其中主要含有的一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体达到约90％或90％以上。
19.权利要求17的方法，其中主要含有的一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体达到约98％或98％以上。
20.权利要求1或5的方法，其中疼痛选自中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构性组织损伤引起的疼痛、软组织损伤引起的疼痛或进行性疾病引起的疼痛。
21.权利要求1或5的方法，其中疼痛选自急性疼痛或慢性疼痛。
22.权利要求21的方法，其中急性疼痛选自由急性损伤、创伤、疾病或外科手术引起的疼痛。
23.权利要求22的方法，其中外科手术为选自心内直视手术或搭桥手术的开胸手术。
24.权利要求21的方法，其中急性疼痛选自手术后疼痛、肾结石疼痛、胆囊疼痛、胆结石疼痛、分娩疼痛、风湿痛、牙痛或者由运动医学损伤、腕管综合症、烧伤、肌肉骨骼的扭伤和拉伤、肌腱拉伤、颈臂疼痛综合征、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、痛经或子宫内膜异位引起的疼痛。
25.权利要求21的方法，其中慢性疼痛选自由炎症性病症、骨关节炎、类风湿性关节炎引起的疼痛或者由疾病、急性损伤或创伤引起的疼痛。
26.权利要求21的方法，其中慢性疼痛选自上背疼痛或下背疼痛(选自系统性、局部性或原发性脊柱病(选自神经根病)导致的背部疼痛)、骨痛(选自由于骨关节炎、骨质疏松症、骨转移瘤或未知原因引起的骨痛)、骨盆痛、脊髓损伤性疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中风后中枢性疼痛、肌筋膜痛、癌症性疼痛、AIDS性疼痛、镰刀细胞性疼痛、老年性疼痛或者由头痛、偏头痛、三叉神经痛、颞下颌关节综合征、纤维肌痛综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、纤维组织炎或胸腔出口综合征引起的疼痛。
27.权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

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