CN1929830A - Nmda受体拮抗剂联合抗癫痫药物治疗癫痫症和其他中枢神经系统疾病的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

控释本发明是关于治疗中枢神经系统相关病症的方法和组合物。

Description

NMDA受体拮抗剂联合抗癫痫药物治疗癫痫症和其他中 枢神经系统疾病的组合物和方法

发明领域

本发明是关于治疗中枢神经系统相关症状，例如癫痫症、癫痫发作和抽搐性病症的组合物和方法。

发明背景

癫痫病，影响约0.5％到1.0％人口的病症，是以周期发作、无故发作为特征的脑病症。因为脑皮层神经细胞的过度和/或超同步非正常行为，癫痫发作期间能产生严重的脑损伤，诊断为癫痫症的患者一般立即进行治疗。

癫痫病和其他癫痫发作和抽搐性病症一般采用多种药物进行治疗，这些药物包含钠通道抑制剂、钙通道抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、GABA调节剂、苯二氮卓类和谷氨酸盐释放抑制剂。然而，许多用于治疗这些病症的治疗方法一般得到难以尽如人意的功效和带来严重的衰竭副作用。这些包含，例如，中枢神经系统(CNS)行为的降低(例如，疲劳、嗜眠和认知问题)、不正常视觉、皮疹和肝衰竭。

因此，需要较好的组合物和制剂来治疗癫痫病、癫痫发作、疼痛和抑郁症。

发明概述

一般来说，本发明提供了通过对需要其的患者进行联合NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物(AED)给药来治疗中枢神经系统相关病症的方法和组合物，这些病症如癫痫症、抽搐性病症、癫痫发作、和疼痛。这里描述的联合给药导致中枢神经系统相关病症有关或由其引发症状的缓解和预防，该病症包含，如癫痫症、头痛、疼痛、神经病、cerebroischemia、痴呆、运动障碍、多重硬化症、和精神方面的疾病。

NMDA受体拮抗剂、AED，或两种药剂可按伴有速释成分或不伴有速释成分的控释剂型或缓释剂型提供以最大化每个治疗效果，而减少每个无需的副作用。当这些药物按不受益于控释成分或缓释成分的口服剂型被提供时，经过几分钟或几个小时后，这些药物被释放到和运送到体液中。

NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药物，或两种药物可按类似于对受体一般给药的剂量进行给药。非必须地，NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药物，或两种药物的剂量可按大于或小于对受体一般给药的剂量进行给药。例如，如果没有这里描述的改良制剂，需要确实地影响患者反应(含不良反应)的美金刚(Memantine)的剂量可按每天2.5-80mg给药而不是一般每天10-20mg给药。本发明中较高剂量的NMDA受体拮抗剂可被用于如非神经病变性疼痛的病症，然而NMDA受体拮抗剂与抗癫痫药物联合使用时，其较低剂量对达到患者的治疗效果是足够的。非必须地，当作为单一治疗进行给药时，相对于每个药物的剂量，较低剂量或被减少剂量的NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物在单位剂量中使用。

在这里使用的，”C”统指生物样品中的活性药物用成分的浓度，例如患者样品(如，血液、血清和脑脊液)。生物样品中药物的浓度可采用一些本领域中周知的标准检测方法进行确定。术语”Cmax”统指生物样品中给定剂量药物的达到的最大浓度。术语”Cmean”统指样品中的药物随时间的平均浓度。Cmax和Cmean可进一步定义为统指相对于药物给药的具体时间段。具体患者样品中要求达到最大浓度(“Cmax”)的时间统指”Tmax”。联用的药物在制剂中进行给药，这种制剂减少了一段时间后活性药物浓度比例的变化，因此最大化了治疗效果而最小化了副作用。

必要时，剂型以非剂量递增形式、每天两次或每天一次形式提供。在这种病例中，浓缩梯度(或Tmax作用)可被减少以至于作为时间函数的浓度变化(dC/dT)被改变来减少或消除递增药物剂量的需要。例如，dC/dT的减少可通过按相对的成比例方式增加Tmax实现。因此，增加两倍Tmax值可通过约2的因子减少dC/dT。因此，伴随Tmax的延迟，NMDA受体拮抗剂可被提供，以速释(所谓IR)剂型后显著性被减少的dC/dT进行释放。制药组合物可配制成在通过24小时、16小时、8小时、4小时、2小时、或至少1小时的Tmax时间内改变。dC/dT的相关减少可按约0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8因子进行。在某些实施方案中，这可通过释放少于30％、50％、75％、90％或95％的NMDA受体拮抗剂来实现，或在这种给药的一个小时内，两者都进入循环系统或神经系统内来实现。

联用的两种药物的浓度比例统称为”Cratio”，其因为联用的药物被释放、进入循环系统或中枢神经系统、代谢、排出而受到波动。本发明的一个目的是稳定这里描述的联用药物的Cratio。期望，Cratio不随时间而改变，并且它的相应变化”Cratio.var”接近于0。

因此，本发明描述了为减少每个药剂分别给药相关的不良反应的针对优化剂量或释放修改的联用制剂。像在下面描述的，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物的联用可导致相加作用或协同效应。

因此，一个方面，本发明提供了制药组合物，该制药组合物包含NMDA受体拮抗剂、抗癫痫症药物(AED)的第二种药物，和非必须的，药物用载体。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂或第二种药物中的至少一个是以缓释剂型提供的。

在本发明的另一个方面中，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫症药物制成单一的药物组合物。NMDA受体拮抗剂、抗癫痫症药物、或两个药物可按控释剂型来提供。

在另一个方面中，本发明描述了预防或治疗中枢神经系统相关病症的方法，该方法包括给需要该方法受体进行有效治疗剂量的NMDA受体拮抗剂和第二种药剂抗癫痫症药物的联合给药。在一些实施方案中，联用的NMDA受体拮抗剂或第二种药剂中至少一个是以缓释剂型提供。

必要时，NMDA受体拮抗剂按比观察到的相同剂量拮抗剂的速释(IR)制剂更低的速率释放到受体样品中，其中在速释制剂的0到Tmax时间内的一段设定期间，释放速率按dC/dT进行测量，并且dC/dT速率小于速释速率的约80％。在一些实施方案中，dC/dT速率小于速释制剂速率的约60％、50％、40％、30％、20％、或10％。类似地，抗癫痫症药物也可按比观察到的相同剂量拮抗剂的速释(IR)制剂更低的速率释放到患者样品中，其中在速释制剂的0到Tmax时间内的一段设定期间，释放速率按dC/dT进行测量，并且dC/dT速率小于速释制剂速率的约80％，如小于60％、50％、40％、30％、20％、或10％。

必要时，在本发明的所有前述方面中，药物组合物中至少50％、90％、95％或基本全部NMDA受体拮抗剂可按控释剂型被提供。在一些实施方案中，在药物组合物进入受体内之后的一个小时，至少99％的NMDA受体拮抗剂保持持续剂型。在NMDA受体拮抗剂进入受体内后约2个小时到至少8个小时、12个小时、16个小时、24个小时，NMDA受体拮抗剂可具有约1.6、1.5、1.4、1.3或更少的Cmax/Cmean比值。

在本发明的所有前述方面中，第二药剂也可按控释制剂形式提供。因此，至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、或基本全部抗癫痫症药物可作为控释制剂提供。如果按此提供，在第二药剂进入受体内后的约2个小时到至少6个小时、8个小时、12个小时、16个小时、24个小时，第二药剂具有Cmax/Cmean的比值约1.6、1.5、1.4、1.3或更少。

非必须地，药物达到稳态条件之后或用药后第一个24小时期间，NMDA受体拮抗剂、抗癫痫症药物、或两种药物的Cratio.Var小于100％，例如，少于70％、50％、30％、20％、或10％。在一些实施方案中，给药后第一个4小时、6小时、8小时或12小时内，Cratio.Var小于相同活性药物成分的速释给药Cratio.Var的约90％(例如，约75％或50％)。

依照本发明，可采用这里描述的联合治疗和方法进行治疗可被治疗的中枢神经系统相关病症可为，如，癫痫相关病症(如癫痫症、癫痫发作、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神经痛)。其它的神经系统相关病症包含任何形式的癫痫症、癫痫发作、或与这种病症有关的症状。癫痫病症包含复杂性、单纯性、次发性泛发之局部发作、普遍性癫痫—包含失神、癫痫大发作(强直阵挛发作)、强直发作、失张力发作、肌阵挛、新生儿和婴儿痉挛。另外的特殊的癫痫综合症为青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut综合症、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、智障进行性癫痫、和进行性肌阵挛型癫痫。

本发明的联合治疗也对于其它病症的治疗和预防是有利的，其包含头痛、脑血管疾病、运动神经元病、痴呆、神经退行性疾病、中风、运动障碍、共济失调性综合症、交感神经系统紊乱、脑神经紊乱、脊髓病、创伤性脑损伤和脊髓损伤、辐射脑损伤、多重硬化症、脑膜炎后综合症、朊病、脊髓炎、脊神经根炎、神经病、疼痛综合症、轴突脑损伤、脑病、慢性疲劳综合症、精神疾病、和药物依赖。

在本发明的前述方面中，NMDA受体拮抗剂可存在于氨基金刚烷衍生物美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)、金刚乙胺(1-(1-氨乙基)金刚烷)、或金刚烷胺(1-氨基-金刚烷)。第二药物可为GABA transmaminase抑制剂、GABA再摄取抑制剂、碳酸酐酶抑制药、苯二氮卓类、或钠通道抑制剂。或者，第二药物可为γ-乙烯基GABA、β-丙胺酸、盐酸去甲基槟榔次碱、3-哌啶甲酸、盐酸利鲁唑、盐酸SKF 89976A、(S)-SNAP 5114、TACA、噻加宾、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、唑尼沙胺、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、氯瑞唑、美沙比妥、恶嗪基-二酮、苯巴比通、苯巴比妥、扑米酮、托加比特、托吡酯、丙戊酰胺、或唑尼沙胺。或者，第二药物为麻醉剂(例如，吗啡、可待因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮(Hydrocodone)、羟考酮、哌替啶、丙氧吩、曲马多、布托啡诺、丁丙诺啡、和芬太尼)、非固醇类抗炎药(例如，对乙酰氨基酚、ketoralac、双氯芬酸、布洛芬、萘普生(naproxen)、吲哚美辛、吡罗昔康、塞来昔布(Celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、和乙酰水杨酸盐)、麻醉剂(例如，普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、氯普鲁卡因、罗哌卡因、二丁卡因、依替卡因、和苯坐卡因)。因此，NMDA拮抗剂可为金刚胺，而第二药物可为奥卡西平、加巴喷丁(Gabapentin)、拉莫三嗪、托吡酯(Topiramate)、丙戊酸、唑尼沙胺、或氨己烯酸(vigabatrin)。

在一个优选实施方案中，美金刚与托吡酯组合，并且这个组合用于治疗慢性伤害感受性疼痛。

NMDA受体拮抗剂、第二药物、或两者可按配制成口服给药、肠胃外给药、直肠给药、口腔给药、透皮贴片给药、经鼻给药、局部给药、局部下透过上皮细胞给药、真皮下给药、或吸入给药。因此，这里描述的药物可按配方制成悬浮液、胶囊、药片、栓剂、洗液、贴片、或装置(例如，真皮植入给药设备或吸入泵)。必要时，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫症药物可混合成单一组合物。或者，两种药物以分开制剂连续、或在1个小时内、2个小时内、3个小时内、6个小时内、12个小时内、或24个小时内给药。如果分开给药，两种药物可采用相同的或不同的途径按每天2次、每天1次、或每两天一次进行给药。

非必须地，NMDA受体拮抗剂和第二药物以单位药剂形式提供。

必要时，药物组合物中NMDA受体拮抗剂的剂量少于当NMDA受体拮抗剂在无第二药物情况下给药时治疗中枢神经系统相关病症得到相同治疗效果的单位药剂中需要的NMDA受体拮抗剂的剂量。或者，药物组合物中第二药物的剂量少于当第二药物在无NMDA受体拮抗剂情况下给药时治疗中枢神经系统相关病症得到相同治疗效果的单位药剂中需要的第二药物的剂量。

或者，药物组合物中NMDA受体拮抗剂的剂量是在无第二药物情况下对受体给药为对人受体有毒性的剂量。必要时，药物组合物中第二药物的剂量是在无第二药物情况下对受体给药为对人受体有毒的剂量。

如果没有其它说明，所有在这里使用的技术和科学术语具有可被本发明所属领域中技术人员理解的相同含义。虽然，类似于或等同于这里描述的方法和材料可在本发明的实践中或测试中使用，适宜的方法和材料在下面进行了描述。上述所有引用的出版物、专利申请、专利、及其他参考资料都通过在此引述而合并于本文。在发生冲突的情况下，将以本说明书，包含定义为准。此外，材料、方法、和实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。如无其它详细说明，所有的等份和百分比按重量计算。

附图的简要说明

图1是一条曲线图，其显示了NMDA受体拮抗剂的控释导致了dC/dt的减少。

图2A是一系列曲线图，其显示了速释给药后24小时和10天后的API浓度。美金刚20mg bid(Tmax为3小时，T1/2为60小时)并且拉莫三嗪200mg qd(Tmax为2小时，T1/2为12小时)。

图2B是一系列曲线图，其显示了控释制剂1后第一个24小时和10天后的API浓度。美金刚22.5mg qd(Tmax为12小时，T1/2为60小时)并且拉莫三嗪50mg qd(Tmax为12小时，T1/2为12小时)。

图2C是一系列曲线图，其显示了控释制剂2后第一个24小时和10天后的API浓度。美金刚45mg qd(Tmax为12小时，T1/2为60小时)并且拉莫三嗪50mg qd(Tmax为12小时，T1/2为12小时)。

图2D是一条曲线图，其显示了速释给药和控释制剂1的拉莫三嗪浓度相对于美金刚浓度的比例。

图2E是一条曲线图，其显示了速释给药和控释制剂2的拉莫三嗪浓度相对于美金刚浓度的比例。

图3A是一个表格，其总结了作为速释制剂和控释制剂的加巴喷丁和美金刚的药物动力学特性。

图3B到3G是曲线图，其显示了作为速释制剂和控释制剂的美金刚和加巴喷丁的PK性质和Cratios。

发明详述

本发明提供了治疗或预防中枢神经系统相关病症的方法和组合物，该病症包含，如，癫痫症、头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变、cerebroischemia、痴呆、运动障碍、多重硬化症、和精神方面的疾病。联合治疗包含第一个成分和第二个成分，其中第一个成分是NMDA受体拮抗剂，第二个成分是抗癫痫药物(AED)。服用该联合药物，进行治疗的中枢神经系统相关病症的综合症得到缓解或预防，或者，中枢神经系统相关病症的发展减弱。预期地，这两种药物的任何一种，或甚至两种药物，配制为缓释剂型，因此在预期时间内，得到的浓度和最佳浓度比例对于治疗效果是足够高的，但对避免受体内任一成分的过量水平相关的不良反应是足够低的。

NMDA受体拮抗剂

任何NMDA受体拮抗剂可在本发明的方法和组合物中使用，特别是当在本发明的联合治疗中使用时无毒性的那些。术语”无毒性”用在相对含义并且用于指定一些物质，该物质经由美国食品药品监督管理局(“FDA”)批准给人服用或，与建立的管理标准和实践一致，易于得到美国食品药品监督管理局(“FDA”)或任何国家的类似管理机构批准给人或动物服用。

NMDA受体拮抗剂可为氨基-金刚烷化合物，该化合物包含，如，美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)、金刚乙胺(1-(1-氨乙基)金刚烷)、或金刚烷胺(1-氨基-金刚烷)，以及其药物用盐。美金刚在，如美国专利3,391,142、5,891,885、5,919,826，和6,187,338中进行了描述。金刚烷胺在，如U.S.P.N.3,152,180、5,891,885、5,919,826，和6,187,338中进行了描述。另外的氨基-金刚烷化合物在，如美国专利4,346,112、5,061,703、5,334,618、6,444,702、6,620,845，和6,662,845中进行了描述。所有这些专利通过在此引述而合并于本文。

进一步，可使用的NMDA受体拮抗剂包含，如克他命、依利罗地、艾芬地尔(Ifenprodil)、地佐环平(dizocilpine)、neramexane、立马醋胺(remacemide)、拉莫三嗪(Iamotrigine)、利鲁唑(riluzole)、阿替加奈(Aptiganel)、苯环己哌啶(phencyclidine)、氟吡汀(Flupirtine)、celfotel、非氨酯(Felbamate)、精胺、亚精胺、左依莫帕米(Levemopamil)、右甲吗喃(Dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)和它的代谢物、右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、药物用盐或其酯，或任何前述物质的代谢前驱物质。

伴随在Tmax时间内延迟，NMDA受体拮抗剂可被提供，它以在速释(所谓的IR)药型后显著性减少的dC/dT速率进行释放。药物组合物可配制成在经过24个小时、16个小时、8个小时、4个小时、2个小时、或至少一个小时的Tmax时间内发生转变。dC/dT的相关减少可为约0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8的因子。此外，NMDA受体拮抗剂可被提供使得在NMDA受体拮抗剂进入受体内之后的约2小时到至少8个小时，它以使Cmax/Cmean比值约2或更少的速度被释放。药物组合物可配制成来提供剂量在1到80mg/天、5到40mg/天、或10到20mg/天范围内变化的美金刚；剂量在25到500mg/天、25到300mg/天、或100到300mg/天范围内变化的金刚烷胺；剂量在1到5000mg/天、1到1000mg/天、或100到800mg/天或200到500mg/天范围内变化的右甲吗喃。儿童剂量一般低于确定的成人剂量。

表1显示了美金刚、金刚烷胺、金刚乙胺的示范性药物动力学特性(例如，Tmax和T_1/2)

表1人体内选择的受体拮抗剂的药物动力学和毒理学

化合物	人PK(t1/2)小时	Tmax小时	常用剂量	剂量依随毒性
					美金刚	60	3	10-20mg/天以5mg开始	要求剂量递增，产生幻觉
金刚烷胺	15	3	100-300mg/天	产生幻觉
					金刚乙胺	25	6	100-200mg/天	失眠

抗癫痫药物(AEDs)

适宜的抗癫痫药物包含，例如，抑制钠通道、调节GABA受体、或减少钙电流或T电流的药物。示范性抗癫痫药物是GABA转氨酶抑制剂(如，在Schechter，et al.，Neurology 34：182-186，1984中进行描述的γ-乙烯基GABA)、GABA再摄取抑制剂(例如，β-丙氨酸、盐酸去甲槟榔次碱、3-哌啶甲酸、盐酸利鲁唑、盐酸SKF 89976A、(S)-SNAP 5114、TACA和唑尼沙胺)。其它的示范性抗癫痫药物是氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、氯瑞唑、美沙比妥、恶嗪基-二酮、苯巴比通、苯巴比妥、扑米酮、托加比特、托吡酯、和丙戊酰胺。

联合用药的奥卡西平的成人剂量一般在约400mg/天到1600mg/天或在约1000mg/天到1400mg/天范围内变化，并且儿童剂量在约10到30mg/kg/天或15到约25mg/kg/天的化合物的范围内变化。联合用药的唑尼沙胺的成人剂量在约50到400mg/天和200mg/天和300mg/天的范围内变化，并且儿童剂量在约2到约8mg/kg/天或4到约6mg/kg/天的范围内变化。联合用药的加巴喷丁的成人剂量在约600到约3200mg/天和约1800到约2800mg/天的范围内变化，并且儿童剂量在约20到约60mg/kg/天或在30到约50mg/kg/天范围内变化。联合用药的氨己烯酸的成人剂量一般在约1000mg到2000mg之间范围内变化，并且儿童剂量在50mg/kg/天到约150mg/kg/天到75mg/kg/天到100mg/kg/天范围内变化。

NMDA受体拮抗剂或抗癫痫药物的剂量也可采用医师案头参考进行确定。

               表2人体内选择的抗癫痫药物的药物动力学

化合物	人PK(t1/2)小时	Tmax小时	常用剂量	剂量依随毒性
					托吡酯	21	2	200mg/天，以25-50mg/天开始	疲劳、神经过敏、注意力集中困难
奥卡西平	OXCBZ2小时MHD代谢物9小时	4.5	900-2100mg/天	头昏眼花、复视、嗜睡
					拉莫三嗪	12	2	200mg/天，以25mg/天开始	头昏眼花、复视、共济失调
加巴喷丁	6	3	900-1800mg/天	嗜睡、共济失调
					唑尼沙胺	63	4	100-600mg/天	嗜睡、疲劳

除了这里公开的具体联合用药，第一个NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物的联合用药可通过测试选取的NMDA受体拮抗剂和用于减轻癫痫综合症的一个或多个抗癫痫药物的测试联合用药的能力来进行确定。优选的联合用药是那些当每个药物分别进行测试时，相对于要求得到相同抗癫痫效果的相同剂量NMDA受体拮抗剂和/或抗癫痫药物而具有较低有效治疗剂量的NMDA受体拮抗剂和/或抗癫痫药物。

NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物的剂量和比例便于变化以最大化治疗效果和最小化毒性或安全问题。NMDA受体拮抗剂可在它的常用有效剂量的20％到200％之间变化，并且抗癫痫药物可在其常用有效剂量的20％到200％之间变化。精确比例可按照治疗的病症而变化。在一个实施例中，美金刚的剂量在每天2.5到40mg之间变化，托吡酯的剂量在25到200mg/天范围内变化。

除了这里公开的具体联合用药之外，NMDA受体拮抗剂如氨基金刚烷化合物和抗癫痫药物联合用药可通过测试用于减轻癫痫发作相关或疼痛相关病症的综合症的测试联合用药的能力来进行确定(参见实施例1和2)。

对于具体的范围，医生或其它适当的医疗卫生人员一般根据患者的性别、年龄、体重、病理状态和其它的参数为特定患者确定最好的药剂。在一些病例中，使用药物包装上印制的治疗患者的规定剂量范围之外的剂量可能是必要的。这些病例对主诊医生或主诊兽医将是显而易见的。

在一些实施方案中，本发明的联合用药达到了治疗水平，而最小化了使人衰弱的副作用，这种副作用经常与速释制剂有关。此外，由于获得血浆水平峰值时间中的延迟和有效治疗的血浆水平的潜在延长时间段，用药频率可减少到每天用药一次或两次，因此提高患者治疗的遵从性和依循性。

因此，本发明的联合用药允许NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物联合给药，这种联合给药提高了功效并且避免了不必要的两种药物的副作用。例如，通过使用控释方法，改变Tmax到较长时间，从而减少药物的dC/dT，可减轻包含与NMDA受体拮抗剂给药有关的精神病和认知缺损的副作用的严重性和频率。药物dC/dT的减少不仅增加了Tmax，而且减少了在Tmax时的药物浓度，并且减少了Cmax/Cmean比值，该比值在给定时间期间内为治疗患者提供更持久剂量的药物并且减少了与定量给药相关的不良事件。类似的，也通过控释方法，可减少了使用抗癫痫药物产生的副作用的严重性和频率。

在某些实施方案中，联合用药带来了相加作用。在无控释技术情况下，通过联合活性药剂得到相加性。在其它的实施方案中，特别地当联合的活性制药成分的药物动力学不相同时，控释制剂最优化了活性制药药剂的药物动力学来减少随时间Cratio的可变性。在规定时间内，Cratio可变性的减少启动了那段时间内药物的协同效果，最大化联合的效力。Cratio可变性(“Cratio.var”)定义为在一段给定时间内得到的一系列Cratio的标准偏差，分别为那些乘以100％的Cratio的平均值。像在图2A-2E和表3中显示，在包含给药后即刻和稳定态时的任何重要时间期间内，控释制剂的Cratio比同一药物联合的速释制剂的Cratio更一致。相对于速释制剂，这由本发明的控释制剂的较低Cratio.var证明得到。在图2D和2E中的数据在下表中进行了总结。

表3.速释(IR)制剂和控释(CR)制剂中金刚烷胺拉莫三嗪Cratio

                        数据

	时间：2-24小时		时间：192-240小时
						IR	CR	IR	CR
Cratio范围	25-177	8-17	8.7-30	2.7-4.8
					Cratio平均值	74	12.3	17	3.8
Cratio标准偏差	45	2.8	6.1	0.6
					Cratio.Var(％)	60％	23％	36％	16％

给药方式

本发明的联合用药可以任一局部或系统方式或贮库制剂或缓释方式给药。在一个优选实施方案中，NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药物、或两种药物可被配制成而提供受控、延时释放(像在这里描述的)。例如，提供NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药物、或两种药物可控释放的药物组合物可通过联合预期药物或具有一个或更多附加成分的药物而制成，当对受体给药时，该附加成分导致各自的药剂或药剂以目标速度释放具体的一段时间。这些药剂可优选以口服、透皮或经鼻形式输送。

两个成分优选以从联合用药的第一个成分和第二个成分中提供预期功效的方式给药。非必须地，在第一个药剂和第二个药剂进入受体内之前，它们被混合到单一制剂中。联合用药可很方便地再分成单位剂量，该单位剂量含有适当剂量的第一药剂和第二药剂。单位剂型可为，例如，胶囊或药片或它可为包装中适当量的这种组合物。单位剂型中的活性成分的量可根据治疗病症的特殊需要而改变或调整。

或者，一直到在它们进入受体内之后，联合用药的NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药剂也不可被混合。因此，术语“联合”围绕着实施方案，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药以分开制剂来提供并且被连续给药。例如，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药可在2天、1天、18小时、12小时、1小时、半小时、15分钟、或更少时间之内彼此分开对受体给药。每个药剂可以多个、单个胶囊或药片来提供，胶囊或药片分开对受体给药。或者，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药彼此从药物组合物中分离，使得直到药物组合物进入到受体内之后它们没有被混合。混合可能正好在对受体给药前，或在对受体联合用药之前发生。

必要时，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药可对患者给药并联合其它的治疗方法，例如，药物、手术、或其它介入治疗方案。联合用药包含非药物治疗，只要联合用药和其它治疗方法的合作得到有利功效，非药物治疗可在任何适当时间下进行。例如，在适当的病例中，当治疗药剂给药暂无非药物治疗或许几天或甚至几个星期时，仍然得到有利功效。

特殊路线给药的制剂

联合用药可提供为药物组合物，药物组合物对于特殊形式的给药是最佳的。例如，口服给药的药物组合物使用药物用载体制成，该药物用载体在本领域中是众所周知的。载体能使联合用药中的药剂配制成，例如，受体口服摄取的药片、药丸、胶囊、溶液、悬浮液、缓释制剂、粉末、液体或凝胶。

或者，本发明的组合物可通过一些策略经透皮给药，包含的那些策略在美国专利Nos.5,186,938、6,183,770、4,861,800和WO89/09051中进行了描述。在贴片中提供的联合药物特殊对给定的那些具有相对高的皮肤通量的药剂是有用的。

含有NMDA受体拮抗剂和/或联合用药的第二药剂的药物组合物也可以加压包装、雾化吸入剂或可溶性干粉吸入剂的气雾喷雾制剂给药。用在雾化吸入剂中的合适的推进剂包含，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。通过提供压力喷雾时输送规定剂量的化合物的值来确定用量。

吸入组合物或注气法组合物包含药物用、含水的或有机溶剂、或其混合物、和粉末中的溶液和悬浮液。液体或固体组合物可包含上面列出的适宜的药物用赋形剂。为得到局部或全身功效，优选组合物可口服给药、鼻内给药、或呼吸道给药。在优选的消毒药物用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行喷雾。喷雾溶液可从喷雾装置中直接吸入或者喷雾装置可连接面罩、帐篷或间歇正压呼吸器。溶液、悬浮液或粉末组合物可以，优选口服或鼻腔，从输送适当方式的制剂的设备中给药。

在一些实施方案中，例如，组合物可鼻内输送到筛状板优于经吸入使活性成分经嗅觉通道迁移进入中枢神经系统并减少了全身给药。一般用于这种给药路线的设备包含于美国专利6,715,485中。经过这种路线传送的组合物可能增加中枢神经系统定量给药或减少全部身体负担，减少与某一药剂有关的全身性毒性危险。

适于其它给药方式的附加制剂包含直肠胶囊或栓剂。对于栓剂，传统的粘结剂和载体可包含，例如，聚二醇类或三酸甘油酯；这种栓剂可从含有范围在0.5％到10％，优选1％到2％活性成分的混合物加工制成。

联合用药可非必须地被配制成用于提供连续长期输送的容器内输送，例如，输送30天、60天、90天、180天，或一年。例如，容器能用生物相容材料如钛制成。对提高患者的遵从性，并提高组合的稳定性，长期输送制剂在慢性病症患者体内是特殊有效的。

连续长期输送的制剂在如U.S.P.Ns.6,797,283、6,764,697、6,635,268、和6,648,083中被提出。

必要时，成分可在试剂盒中供给。试剂盒额外地包含使用该试剂盒的说明书。在一些实施方案中，试剂盒包含在一个或更多个容器，NMDA受体拮抗剂，并且，分开的，在一个或多个容器内，抗癫痫药剂。在其它的实施方案中，试剂盒提供了在一个或更多容器中混合物的NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药剂的联合用药。试剂盒包含有效治疗剂量的药物，该药物用于治疗癫痫发作或疼痛相关病症。

NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药剂或两种药物可按控释、缓释剂型供给。在一个实施例中，至少50％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或甚至超过99％的NMDA受体拮抗剂以缓释剂型提给。例如，预期时间后，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物的释放程度，通过计算预期时间范围的Cmax/Cmean得到特定急性或慢性稳态血清浓度图谱而便捷地被确定。因此，一对受体(例如，哺乳动物如人)给药，在这种给药后约1小时、1.5小时、2小时到至少6小时、8小时、9小时、12小时、21小时、24小时，NMDA受体拮抗剂具有约2.5、2、1.5或1.0的Cmax/Cmean比值。必要时，NMDA受体拮抗剂的释放可为单相的或多相的(例如，两相的)。此外，抗癫痫药剂可配制为缓释组合物，在对受体给药后的约1小时、1.5小时、2小时到至少6小时、8小时、9小时、12小时、21小时、24小时，该组合物具有约2.5、2、1.5或1.0的Cmax/Cmean比值。所属领域的技术人员能使用本领域内周知的或下面进行描述的NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药剂以及配制方法来制备具有期望释放性质的组合。

像在表1和表2中显示的，两种药物类型的药物动力学性质从约3小时到大于60小时的范围内变化。因此，本发明的一个方面用于选择合适的制剂来获得在延长的期间内(优选从8到24小时)几乎不变的浓度从而保持两种成分的比例不变以及急性给药和慢性给药的最佳治疗效果的浓度。

优选的Cratio.Var值小于约100％、70％、50％、30％、20％、10％。优选的Cratio.Var值小于给药后第一个4小时、6小时、8小时、12小时后相同活性制药成分的速释的Cratio.Var值的约10％、20％、30％、50％、75％、或90％。

相对于广泛改变排泄半衰期的药物，输送这种不变的、可测性质的制剂也允许其达到急性比到慢性比单调上升。本发明的这种类型组合物和使用这些组合物治疗患者的方法是本发明的实施方案。如下面描述的，许多途径达到了预期的释放性质。

在配制联合用药的适宜方法中，第一个成分、第二个成分、或两种成分以缓释制剂中给出，这种缓释制剂包含在美国专利No.4,606,909中公开的那些(因此通过引述并合并在本文中)。这个参考文献描述了单独涂敷层或把其装入微胶囊单元内的控释多单位制剂，控释多单位制剂一经在动物的胃中制剂的分解(例如，药丸或药片)便可得到(参见，例如3列，26行到5列，10行和6列，29行到9列，16行)。每一个单独涂敷层或微胶囊的单元包含同质内层，该同质内层含有微溶活性物质的颗粒，而该内层涂覆了充分抗酸性环境的涂层，但在小肠内环境下可被侵蚀。

可供选择地，该联合用药可使用如美国专利No.4,769,027中公开的方法被配制出。因此，包含药物用材料(例如，糖/淀粉、盐和蜡)的颗粒的缓释制剂可采用含有NMDA受体拮抗剂的透水聚合物基体涂覆一层并且采用含有在其内可分散的水溶性形成微孔材料的透水层再涂覆一层。

联合用药的一种成分或两种成分可附加地按照美国专利No.4,897,268中描述的那样制备出，该成分包含生物相容、生物降解微胶囊输送系统。因此，NMDA受体拮抗剂可配制为含有自由流动球形颗粒的组合物，该组合物可通过单独装入微胶囊内的一些美金刚得到，例如，装进在以不同速率生物降解的不同共聚物赋形剂中，因此释放美金刚进入以预先确定速率的循环中。一些颗粒可具有这种共聚物赋形剂，内层活性成分在给药后迅速被释放出来，因此在最初的期间内输送活性成分。第二批颗粒具有这种类型的赋形剂，装入微胶囊内成分的输送当第一批的输送开始降低时就开始。第三批成分可与不同的赋形剂装进微胶囊内，其导致输送当第二批的输送开始降低时就开始。输送的速率可通过改变乳酸-乙醇酸共聚物(poly(D，L-lactide-co-glycolide))封装中丙交酯/乙交酯比值。其它可使用的聚合物包含聚甲醛聚合物、聚原磷酯、聚酰胺酯、聚已酸内酯和其共聚物，聚碳酸酯、聚羟基丁酸和其共聚物，聚马来酰胺、copolyaxalate、多聚糖。

或者，联合用药可按照美国专利No.5,395,626中描述的那样被制备出，该美国专利No.5,395,626描述出多层控释制药剂型。剂型包含许多涂层颗粒，其中每个在含有NMDA受体拮抗剂和/或抗癫痫药剂的内层周围具有多层，借此含有内层的药物和至少活性药物的另一层被控释载体层包覆，因此提供了来自多层涂覆层颗粒的水溶药物的至少两个控释层。

在一些实施方案中，在这里描述的联合用药的第一个成分和第二个成分在单个或分开的药物组合物中给出。“药学可用或药理学可用”包含分子实体和当对动物、或人给药的适当时，产生不良、过敏或其它不良反应的组合物。“药学可用载体”包含一些和所有溶剂、分散介质、涂层、抗微生物和抗真菌药物、等张和吸收延迟药物，以及类似药。使用用于药学活性物质的这种介质和药物在本领域中是周知的。但如一些传统介质或药物与活性成分不相容则属例外，治疗组合物中的使用是预期的。辅助的活性成分也能加入到组合物中。“药物用盐”包含酸式盐并且该药物用盐使用无机酸，如盐酸或磷酸、或有机酸如乙酸、酒石酸、扁桃酸和类似酸加工成。使用游离羧基群加工成形的盐也可能来自无机碱如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，来自有机碱像异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因以及类似碱。

根据本公开，药学组合物或药理学组合物的制备为本领域内技术人员所周知。配制和给药的一般技术在”Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，Twentieth Edition，“LippincottWilliams & amp；Wilkins，Philadelphia，PA中能找到。药片、胶囊、药丸、粉末、颗粒、糖衣丸、凝胶、糖浆、药膏、栓剂溶液、注射液、吸入剂、和喷雾剂为这种制剂的实施例。

经由实施例，缓释口服制剂能使用本领域中的其它的方法进行制备。例如，适宜的缓释剂型的任一活性药物成分或两种成分可为基质药片组合物。适宜的基质加工材料包含，如蜡(如，巴西棕榈、蜂蜡、石蜡、地蜡、虫胶蜡、脂肪酸、和脂肪醇)、油、篦麻油、牛脂、棕榈油、和大豆油)、和聚合物(如，羟丙基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、和聚乙二醇。其它适宜的基质压锭材料为微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、和其它的载体、和填充物。药片也可包含粒状、镀层粉末、或小球。药片也可是多层的。当活性成分具有显著的不同药物动力学性质时，多层药片是尤其优选的。非必须地，制成的药片可被包覆或不被包覆一层。

涂层组合物一般包含不溶基质聚合物(以涂层组成重量计约15-85％)和水溶材料(例如，以涂层组成重量计约15-85％)。非必须的肠溶性聚合物(以涂层组成重量计约1到99％)可被使用或含有。适宜的水溶性材料包含聚合物如聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、和单体材料如糖(例如，乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇和类似糖)、盐(例如，氯化钠、氯化钾和类似盐)、有机酸(例如，反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、和酒石酸)、和其混合物。适宜的肠溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸盐、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、虫胶、玉米蛋白、和含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。

涂层组合物可根据涂层混合物的性质，如用于涂层组合物的主要成分或成分的混合物或溶剂的玻璃转化温度而被塑化。适宜的增塑剂可以涂层组合的重量计的从0％到50％加入，并且增塑剂包含，例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、丙三醇、乙酰化甘油酯、乙酰化柠檬酸酯、癸二酸二丁脂、和篦麻油。必要时，涂层组合物可包含填充物。填充物的用量可以涂层组合全部重量计的1％到约99％，并且可为不溶材料如二氧化硅、二氧化钛、滑石、高岭土、氧化铝、淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素(MCC)、或波拉克林钾。

涂层组合物可作为有机溶剂或含水溶剂或其混合物中的溶液或乳胶应用。如果溶液被应用，溶剂的用量可为以被溶解固体全部重量计约25％-99％。适宜的溶剂是水、低级醇、低级氯化烃类、酮、或其混合物。如果乳胶被应用，溶剂的用量为以乳胶中的一些聚合材料的重量计的约25-97％。溶剂主要为水。

在这里描述的药物组合物也可包含例如溶剂、分散介质、涂层、抗微生物和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂的载体。用于药物活性物质的这种介质和媒介物在本领中是周知的。药物用盐也能用在组合物中，例如，矿物盐如氢氯化盐、氢溴酸盐、磷酸盐、或硫酸盐、以及有机酸盐如醋酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、或安息香酸盐。组合物也可包含液体、例如水、盐溶液、丙三醇、和乙醇，以及如润湿剂、乳化剂、或pH值缓冲剂的物质。脂质体，如在美国专利No.5,422,120，WO 95/13796，WO 91/14445，or EP524,968 B1中描述的那些也可作为载体使用。

制备控释制剂的另外的方法在如美国专利Nos.5,422,123、5,601,845、5,912,013、和6,194,000中进行了描述，所有内容在此引述并合并于本文中。

透皮贴片中输送的制剂能使用本领域中周知的方法实现，那些方法包含在如美国专利Nos.5,186,938和6,183,770、4,861,800、和4,284,444中描述的那些。贴片在由于许多抗癫痫药物的吸收问题引发的病例中是特殊有效的实施方案。贴片能制成在12小时、24小时、3天、和7天内控制透肤活性成分的释放。在一个实施例中，每天2倍NMDA受体拮抗剂与抗癫痫药剂一起投到不挥发流体中。在这里使用的规定剂量的药物，优选释放将从12小时到72小时进行。

这种形式的透皮制剂将包含从1％到50％的活性成分。本发明的组合物以粘性的、不挥发流体形式给出。优选的，联合用药的两个成员将具有至少10-9mole/cm2/hour的透皮速率。至少5％的活性材料将在24小时内流经皮肤。穿透皮肤的特殊制剂可采用本领域中的标准方法测量出(例如，Franz et al.，J.Invest.Derm.64：194-195(1975))。

在一些实施方案中，例如，组合物可被鼻内输送到大脑而非经吸入使活性药剂经过嗅觉通道进入中枢神经系统内并且减少了全身给药。通常用于这种给药路径的设备包含在美国专利6,715,485中。经过这种路径输送的组合物能增加中枢神经系统的定量给药或减少全身负担，减少与特定药物有关的全身毒性风险。

皮下植入设备输送的药物组合物的制备能使用本领域中的方法实现，如在美国专利Nos.3,992,518、5,660,848、和5,756,115中描述的方法。

适于联合用药治疗的指示剂

具有或具有中枢神经系统相关病症(如癫痫症、癫痫发作、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神经痛)风险的一些受体可使用在这里描述的联合用药和方法进行治疗。癫痫病症包含复杂性、单纯性、次发性泛发之局部发作、普遍性癫痫—包含失神、癫痫大发作(强直阵挛发作)、强直发作、失张力发作、肌阵挛、新生儿和婴儿痉挛。另外的特殊的癫痫综合症为青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut综合症、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、智障进行性癫痫、和进行性肌阵挛型癫痫。本发明的联合用药也对于其它病症的治疗和预防是有利的，其病症包含头痛(如，偏头痛、紧张性头痛、群发头痛)、脑血管疾病、运动神经元病(如，肌萎缩性侧索硬化症、精髓运动萎缩症、Tay-Sach’s病、Sandoff疾病、家族性痉挛性截瘫)、痴呆(如，阿尔茨海默病、帕金森氏症、皮克氏病、额颞叶失智症、血管型失智症、正常压力的水脑症、亨丁顿舞蹈症和缓和的认知损害)、神经退行性疾病(如，家族性阿尔兹海默氏征、朊病、小脑共济失调、Friedrich’s共济失调、脊髓小脑性共济失调、威尔逊氏病、静息电位、肌萎缩性侧索硬化症、肾上腺脑白质营养不良、Menke’s Sx、伴皮层下梗塞和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)；脊髓性肌萎缩症、家族性肌萎缩侧索硬化症、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症、神经线纤维瘤病、Von Hippel-Lindau疾病、脆性X综合症、痉挛性瘫痪、结节性硬化症、Wardenburg氏症候群)、中风(如，栓塞性中风、栓子性中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、静脉缩窄性中风、和静脉性中风)、运动障碍(如，肌张力障碍、良性原发性颤抖症、迟发的肌紧张度不足、迟发性运动障碍、妥瑞氏症候群(tourette’s Syndrome))、共济失调性综合症、交感神经系统紊乱(如Shy-Drager综合症、Olivopontoicerebellar变性、纹状体黑质变性、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、Gullian-Barre综合征、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛症候群、糖尿病神经病变、和酒精性神经病)、脑神经紊乱(如，三叉神经病、三叉神经痛、Menier’s综合症、glossopharangela神经痛、吞咽障碍、发声困难、和脑神经麻痹)、脊髓病、创伤性脑损伤和脊髓损伤、辐射脑损伤、多重硬化症、脑膜炎后综合症、朊病、脊髓炎、脊神经根炎、神经病(如，Guillian-Barre综合症、不良蛋白血症相关糖尿病、甲状腺素运载蛋白诱发神经病变、HIV相关神经病变、莱姆病相关神经病变、带状疱疹相关神经病变、腕隧道症候群、跗骨隧道症候群、淀粉诱发神经病变、麻风病神经病变、贝尔氏麻痹、压迫性神经病变、类肉状瘤病诱发神经病变、脑部多神经炎、重金属诱发神经病变、过渡金属诱发神经病变、药物诱发神经病变)、疼痛综合症(如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、发炎性疼痛)、轴突脑损伤、脑病、慢性疲劳综合症、精神疾病(如，恐慌症候群、一般性焦虑失调、所有类型的恐惧综合症、躁狂症、躁郁症、轻度躁狂、单极型忧郁性疾患、抑郁症、应激障碍、创伤后应激障碍、躯体形式障碍、人格障碍、精神症和精神分裂症)、和药物依赖(例如，酒精、精神兴奋药(如，crack、可卡因、speed、甲安菲他明)、鸦片类药、和烟碱。这些病症的任何一些可使用在这里描述的方法和组合物进行治疗。

对受体采用联合用药治疗可使用本领域中周知的方法进行监测。使用联合用药治疗的功效优选通过检测受体大量方式的综合症进行评估，例如通过记录复发频率的减少、或综合症延期恶化时间的增长。在成功治疗病例中，受体的状况将提高(例如，复发的频率将减少、或延迟进展的时间将提高)。

本发明将在下面非限制性的实施例中进行举例说明。

实施例1：体内确定最佳稳态浓度比值的方法(Cratio，ss)

剂量变化范围研究在适当的癫痫模型中(例如，老鼠电击疗法模型)使用美金刚来确定ED50而进行实施，ED50约为12μm。抗癫痫药物的ED50以类似的方式进行确定(约5μm)。等效剂量实验在药物在它们的EDXX片断中被组合从而合计达ED100(例如，ED50：ED50，ED25：ED75，等)的情况下随即发生。对数据进行处理。实验指出，曲线图上ED50点之间的直线下表示协同效应，在线上的点表明相加效应，并且在线上方的点表明抑制效应。最大偏离等效剂量线的点是最佳比值。这是最佳稳态比值(Cratio.ss)并且根据成分半衰期进行调整。类似的规约可用于许多种类的有效动物模型中。

实施例2：NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物的联合用药

低于本发明组合物的代表性联合用药范围和比值被给出。这些范围以在这里描述的配制策略为基础。

                          成人剂量和联合用药治疗比例

	抗痫药剂量癫用mg/day/			(AED∶NMDA)比例范围
								NMDA药物mg/天	奥卡西平/TRILEPTALTM	加巴喷丁/NEURONTINTM	拉莫三嗪/LAMICTALTM	托吡酯/topAMAXTM	2-丙基戊酸钠DEPAKOTETM	唑尼沙胺ZONAGRANTM	氨己烯酸SABRILTM
美金刚2.5-80	100-1600(1.2-640)	100-3200(1.2-1280)	25-200(0.3-80)	50-400(0.6-160)	250-2000(3-800)	50-400(0.6-160)	750-3000(9.3-1200)
								金刚烷胺50-300	100-1600(0.3-32)	100-3200(0.3-64)	25-200(0.08-4)	50-400(0.16-8)	250-2000(0.8-40)	50-400(0.16-8)	750-3000(2.5-60)
金刚乙胺50-200	100-1600(0.5-32)	100-3200(0.5-64)	25-200(0.1-4)	50-400(0.2-8)	250-2000(1-40)	50-400(0.2-8)	750-3000(3.7-60)

实施例3：美金刚和唑尼沙胺的释放性质

美金刚和托吡酯的释放比例在下面表中显示出来。累积分数是从制剂释放到血清或内脏中的药物物质的量(例如，美国专利No.4,839,177)。

	美金刚T1/2＝60小时	唑尼沙胺T1/2＝60小时
			时间	累积分数A	累积分数B
1	0.2	0.2
			2	0.3	0.3
4	0.4	0.4
			8	0.5	0.5
12	0.6	0.6
			16	0.7	0.7
20	0.8	0.8
			24	0.9	0.9

实施例4.含有美金刚和托吡酯的联合用药的表格

缓释剂型的美金刚和托吡酯制成三个独立的压制片。这三个独立的压制片，每个具有不同的释放性质，随后把三个药片装进凝胶胶囊内，然后关上并密封胶囊。三个药片的成分如下。

成分	功能	每个药片剂量
			表1(速释)
美金刚	活性成分	0mg
			托吡酯	活性成分	15mg
二水磷酸氢钙	稀释液	26.6mg
			微晶纤维素	稀释液	26.6mg
羟基乙酸淀粉钠	分解质	1.2mg
			硬脂酸镁	润滑剂	0.6mg

成分	功能	每个药片剂量
			表2(3-5小时释放)
美金刚	活性成分	10mg
			托吡酯	活性成分	30mg
二水磷酸氢钙	稀释液	26.6mg
			微晶纤维素	稀释液	26.6mg
羟基乙酸淀粉钠	分解质	1.2mg
			硬脂酸镁	润滑剂	0.6mg
Eudragit RS30D	延时释放	4.76mg
			滑石	包覆成分	3.3mg
柠檬酸三乙酯	包覆成分	0.95mg

成分	功能	每个药片剂量
			表3(延迟7-10小时释放)
美金刚	活性成分	12.5mg
			托吡酯	活性成分	45mg
二水磷酸氢钙	稀释液	26.6mg
			微晶纤维素	稀释液	26.6mg
羟基乙酸淀粉钠	分解质	1.2mg
			硬脂酸镁	润滑剂	0.6mg
Eudragit RS30D	延时释放	6.5mg
			滑石	包覆成分	4.4mg
柠檬酸三乙酯	包覆成分	1.27mg

药片由单个药物颗粒的湿法制粒制备出并且其它的部分可使用流化床造粒机做出。表1是速释剂型，在给药后1-2小时内释放出活性成分。它不含有美金刚从而避免了当前剂型的dC/dT影响。表2和表3采用延迟释放包覆材料进行镀层如可使用传统包覆技术如喷涂和类似技术完成。列在上面的表格中的具体成分可使用其它的功能相当成分进行替换，例如，稀释液、粘结剂、润滑剂、填充物、包覆、以及类似物。

对患者胶囊的口服给药将导致具有三个阶段的释放性质，伴有从第一个药片中托吡酯的充分即时的最初释放，给药后3-5小时主要发生从第二个药片中美金刚和托吡酯的释放，以及给药后7-9小时主要发生从第三个药片中美金刚和托吡酯的释放。

实施例5：含有美金刚和和唑尼沙胺联合用药的珠子

实施例4的方法被重复，除非含珠子药物代替药片而被使用。第一部分珠子由包覆惰性支撑材料如伴有药物的乳糖进行制备，该药物提供第一个(速释)脉冲的。第二部分珠子由带有一定量的充分提供集中在3-7小时释放药物的肠溶性包覆材料包覆速释珠子而制成。第三部分珠子通过使用更大量的肠溶性包覆材料包覆速释珠子制成，充分提供集中在7-12小时的药物释放，而该速释珠子具有第一部分珠子的一半唑尼沙胺剂量。三组珠子可如实施例4装进胶囊，或借助缓冲装置压制成单一药片。或者，三组药物颗粒可被提供并按上面描述方法进行包覆，代替药物涂层乳糖珠子。

实施例6：速释和控释拉莫三嗪制剂的释放性质

与目前市场产品的速释比较，模拟人PK释放和Cratio曲线图在图2A-2E中显示出。类似于实施例5的两种控释联合产品的释放性质和Cratio被列出。对于速释给药，口服定量给药是20mg美金刚b.i.d.和200mg拉莫三嗪qd。

对于控释制剂1，22.5mg美金刚和50mg拉莫三嗪在控释口服输送制剂中给出，12小时后以恒定速率释放活性剂。由于美金刚剂量是45mg，控释制剂2不同于控释制剂1。这些控释产品将保持两种活性成分几乎恒定的Cratio，超过2-24小时到192-240小时的时间范围Cratio.Var经计算为23％和16％。

除了获得预期释放性质，这个联合用药制剂将显示出dC/dT和Cmax/Cmean的优选减少量，甚至较高剂量的NMDA受体拮抗剂dC/dT和Cmax/Cmean的优选减少量，因此，在无其它要求增加的情况下，为增强治疗效果，本发明可提供更多剂量。此外，增加的剂量允许治疗药物的更少次给药。

	NMDA受体拮抗剂速释(10mg)	控释(22.5mg)
			dC/dT(4小时)Cmax/Cmean2-16	0.0041.6拉莫三嗪速释(200mg)	0.0031.38控释(50mg)
dC/dT(4小时)Cmax/Cmean2-16	0.541.5	0.0541.4

实施例7：提供美金刚和加巴喷丁缓释贴片

按照上面描述的，NMDA受体拮抗剂缓释制剂被配制用于局部给药。美金刚透皮贴片制剂按照在如美国专利Nos.6,770,295和6,746,689中描述的方法而制成。

对于药物粘结剂丙烯酸脂的制备，5g美金刚和4g加巴喷丁溶解在11g乙醇中并且这个混合物被加入到20g Durotak 387-2287(National Starch & Chemical，U.S.A.)中。药物凝胶使用镀膜设备(如，RK Print Coat Instr.Ltd，Type KCC 202控制镀膜机)涂敷在衬背膜(Scotchpak 1012；3M Corp.，U.S.A.)上。润湿层厚度是400μm。碾压在室温下干燥20分钟，然后在40℃干燥30分钟。聚酯释放衬垫被碾压在干燥的药物凝胶上。薄片被切成贴片并在2-8℃下储存一直到使用(装入袋中)。贴片中美金刚的浓度范围在5.6mg/cm2和8mg/cm2之间，而加巴喷丁范围在4.4mg/cm2和6.5mg/cm2之间。

图3B-3E是曲线图，其比较了当前实施例的预期24小时的速释性质。图3F和3G显示了作为平滑器反应的控释贴片中Cratio随时间而增长。这些曲线图说明几乎连续灌输组分的优势，和建立正确稳态比例(Cratio，ss)的重要性，然后修改剂型浓度而获得最佳治疗效果。

其它的实施例包含在权利要求书中。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其包括：

(a)NMDA受体拮抗剂；

(b)第二种药物，其中所述药物是抗癫痫药物(AED)；和

(c)药物用载体，其中所述NMDA受体拮抗剂或所述第二个药物中的至少一个在缓释剂型中给出。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂具有dC/dT小于速释制剂速率的约80％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂在其引入受体内后约2小时到至少12小时具有约1.6或更少Cmax/Cmean比值。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述NMDA受体拮抗剂和第二药物抗癫痫药物的相对Cratio.Var小于给药后从2小时到12小时的100％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述NMDA受体拮抗剂和第二药物抗癫痫药物的相对Cratio.Var小于给药后从2小时到12小时速释制剂的70％。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二药物是GABA transmaminase抑制剂、GABA再摄取抑制剂、碳酸酐酶抑制药、苯二氮卓类、或钠通道抑制剂。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚并且第二药物是奥卡西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、2-丙基戊酸钠、唑尼沙胺、或氨己烯酸。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制成口服输送、经鼻输送、肠胃外输送、局部下透过上皮细胞输送、透皮贴片输送、真皮下输送、或吸入输送。

9.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述的药物组合物

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚并且第二药物是托吡酯。

11.一种治疗中枢神经系统相关病症的方法，该方法包括对需要其的受体进行有效治疗剂量的联合用药，该联合用药包括NMDA受体拮抗剂和第二药物，其中第二药物是抗癫痫药物，其中NMDA受体拮抗剂以缓释剂型给出。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的中枢神经系统相关病症是癫痫症、癫痫发作、或抽搐性病症。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受体拮抗剂和第二种药物同时给药或相继给药。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受体拮抗剂和第二种药物作为单一组合物给药。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述的中枢神经系统相关病症是慢性伤害感受性疼痛。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受体拮抗剂和第二种药物是托吡酯。

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