HU198951B - Process for producing new renin inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such peptides as active ingredient - Google Patents
Process for producing new renin inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such peptides as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU198951B HU198951B HU85398A HU39885A HU198951B HU 198951 B HU198951 B HU 198951B HU 85398 A HU85398 A HU 85398A HU 39885 A HU39885 A HU 39885A HU 198951 B HU198951 B HU 198951B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alanyl
- hydroxy
- naphthyl
- benzyloxycarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 title description 8
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 title description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 4
- -1 N-substituted carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 188
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 199
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 27
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- IOYNBYJLZDNEDO-ZETCQYMHSA-N CC(C)CCC[C@H](O)C(O)=O Chemical compound CC(C)CCC[C@H](O)C(O)=O IOYNBYJLZDNEDO-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- VMBOPMQDGQGYIL-PKPIPKONSA-N CC(C)CC[C@H](O)C(N)C(N)=O Chemical compound CC(C)CC[C@H](O)C(N)C(N)=O VMBOPMQDGQGYIL-PKPIPKONSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002437 D-histidyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC=1N=CNC1 0.000 claims description 3
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- AEKUWMUKJAGMLR-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-hydroxy-6-methylheptanamide Chemical compound O[C@H](C(=O)N)CCCC(C)C AEKUWMUKJAGMLR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 10
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- ASLOJXFGVNOOPQ-UWVGGRQHSA-N CC(C)CC[C@@H]([C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O)O Chemical compound CC(C)CC[C@@H]([C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O)O ASLOJXFGVNOOPQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- HNYQEAGTPQSPLT-IBGZPJMESA-N (2s)-3-naphthalen-1-yl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HNYQEAGTPQSPLT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(O)=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AGYALFOFGXWVTA-UHFFFAOYSA-N 2-butylheptanamide Chemical compound CCCCCC(C(N)=O)CCCC AGYALFOFGXWVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNIGXQQPXIKOGD-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylpentanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 HNIGXQQPXIKOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDHCDTPKSKVIRK-ZETCQYMHSA-N CC(C)CCC[C@@H](C(=O)NN)O Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C(=O)NN)O RDHCDTPKSKVIRK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- JOTSVOSIVDVLQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-thiophen-2-ylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 JOTSVOSIVDVLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VJROPLWGFCORRM-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylbutan-1-amine Chemical compound CC[C@H](C)CN VJROPLWGFCORRM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentan-1-ol Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)CO VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVDIWSSUJZTYJS-UHFFFAOYSA-N 5-methylheptanamide Chemical compound CCC(C)CCCC(N)=O PVDIWSSUJZTYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- SCZINFPCPHHCHX-LURJTMIESA-N CC(C)CC[C@@H](C(=O)N)O Chemical compound CC(C)CC[C@@H](C(=O)N)O SCZINFPCPHHCHX-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101000796257 Ovis aries Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N alpha-methylheptanoic acid Natural products CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCLRCCIRGKHUEX-UHFFFAOYSA-N heptanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(N)=O XCLRCCIRGKHUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- FHCQJCPUKNPKLZ-BQBZGAKWSA-N (2S,3S)-2-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)[C@H](CCC(C)C)O FHCQJCPUKNPKLZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VDFWVNARPKYTSP-ZANVPECISA-N (2S,3S)-2-hydroxy-2,5-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H]([C@](C)(O)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C VDFWVNARPKYTSP-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- HIQSHBQGIXVMBC-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HIQSHBQGIXVMBC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PFEZQIWIVSFGSC-LURJTMIESA-N (2s)-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC[C@H](O)C(O)=O PFEZQIWIVSFGSC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MJCQFBKIFDVTTR-NTMALXAHSA-N (hydroxyimino)(phenyl)acetonitrile Chemical compound O\N=C(\C#N)C1=CC=CC=C1 MJCQFBKIFDVTTR-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYRTDICSOVQNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOC(C)O SXYRTDICSOVQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLWOUWGTHXTAW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;5-oxo-5-phenylpentanoic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KXLWOUWGTHXTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- BKOMLSDJTRAHDX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-thiophen-2-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 BKOMLSDJTRAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFZLQPFVNKHSR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylheptanamide Chemical compound CCCCCC(CC)C(N)=O AOFZLQPFVNKHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGZELLFFNISNA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methyl-2h-pyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CN1C=CC=CC1F.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 AMGZELLFFNISNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GCFFEDDKOQBMIE-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptanamide Chemical compound CC(C)CCCCC(N)=O GCFFEDDKOQBMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-M 6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CCCCC([O-])=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ZGBGBFCNOLXMDT-KBPBESRZSA-N CCCCNC([C@H]([C@H](CCC(C)C)O)NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCNC([C@H]([C@H](CCC(C)C)O)NC(OC(C)(C)C)=O)=O ZGBGBFCNOLXMDT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 101150043532 CISH gene Proteins 0.000 description 1
- 102220501443 Cytosolic iron-sulfur assembly component 3_C27N_mutation Human genes 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 108010058865 angiotensinase Proteins 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- GPAFQFNOEKOEEL-UHFFFAOYSA-N butyl 1,4,7-trioxa-10-azacyclododecane-10-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCOCCOCCOCC1 GPAFQFNOEKOEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical group OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CTDKXYLLGISAHX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CSC=N1 CTDKXYLLGISAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUOYSSHEZICPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dichlorophosphanylacetate Chemical compound COC(=O)CP(Cl)Cl WQUOYSSHEZICPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NQEDSLMJTARJAI-UHFFFAOYSA-N phenol;2h-triazole Chemical compound C1=CNN=N1.OC1=CC=CC=C1 NQEDSLMJTARJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, hipotenzfv hatású peptidek, és hatósanyagként egy fenti pepiidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti gyógyszerkészítmények közelebbről a rcnin-angiotenzin-rendszer rendellenességeinek tulajdonítható magas vérnyomás állapot kezelésére alkalmazhatók.
Bizonyított tény, hogy a magas vérnyomás csökkentésével csökken a megbetegedési és halálozási eshetőség. Magas vérnyomás (hipertenzió) kialakulását számos faktor okozhatja, és a magas vérnyomás kezelésére számos gyógyszer van kereskedelmi forgalomban. Az adott esetben alkalmazott gyógyszert főként a magas vérnyomásos állapot kialakulásának okától függően választjuk meg.
Az angiotenzin 1 egy olyan polipeptid, amely a renin egv plazma-proteinre való hatásának eredményeként kezelelkezik, és az ACE hatására alakul át,an^iptenzin tl-vé. Az angiotenzin 11 okozza a kis artériák összehúzódását, ezáltal magas vérnyomást okozhat. A fenti hatás következtében kialakult hipertenziót úgy csökkenthetjük, hogy csökkentjük a plazma angiotenzin-koncentrációját, amelyet viszont a renin aktivitásának gátlásával érhetünk el. A fenti inhibitorhatáson alapuló, kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek száma rendkívül korlátozott.
A fenti típusú aktivitással rendelkező peptidszármazékokat ismerteinek a 151166/77 számú japán közrebocsálási iratban, a fenti peptidek az (1) általános képlettel jellemezhetők, a képletben Ra és Rb különféle szerves csoportokat jelent, és His jelentése L-hisztidil-csoport.
Más polipeptidek, például a Szelke és munkatársai /Natúré, 299, 555 (1982)/által ismertetett anginotenzinogén-fragmensek, vagy a Boger és munkatársai /Natúré, 303, 81 (1983)/által ismertetett statin-származékok is használhatók renininhibitorként.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyülelekkel rokon szerkezetű vegyületeket ismertet a 128 762 számú európai szabadalmi leírás.
A találmány szerinti eljárással előállított peptidszármazékok jellemzője, hogy igen erős reningátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással közelebbről az (I) általános képletű peptidek előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R*CO- jelentése L-alanil-csoport, amely
a) aminocsoportján fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1 — 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l — 4 szénalomos)-akoxi-(l - 4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoporttal, és
b) ^-szénatomján naftil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítve;
-NH-CH-COR2 jelentése L- vagy D-hisztidil-csoport; LIcucil-csoport; vagy DL-alanil-csoport, amely βszénatomján tienib, tiazolil- vagy piridilcsoporttal van helyettesítve;
R3 jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport; X jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
A jelentése egyes kötés vagy 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport;
R4 jelentése -COOR6, -CONR7R8 vagy CONHNR9R10 általános képletű csoport, az utóbbi képletekben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l - 4 szénatomos)-alkil-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom és
RK jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztítuált 1 — 8 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1 — 4 szénatomos)-alkil-csoport, piridil- vagy morfolinocsoporttal szubsztítuált 1 — 2 szénatomos alkilcsoport, vagy
R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal és adott esetben egy további nitrogénatommal együtt telített 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely fenilcsoporttal vagy (trifluor-metil)-fenilcsoporttal van szubsztituálva;
R9és R10 jelentése hidrogénatom vagy
R9 jelentése hidrogénatom és
R19 jelentése w-helyzet ben fcnil-karbonil-csoporttal szubsztítuált 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, és
Y jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport, vagy
X jelentése (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R5 jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoport.
A hatóanyagként egy (1) általános képletű pepiidet tartalmazó gyógyszerkészítmények emlősök — ember vágj' állat — angiotenzin-okozta hipertenzív állapotának kezelésére alkalmazhatók.
Ha az (1) általános képletben R]-CO- naftilcsoporttal szubsztítuált L-alanil-csoportot jelent, a naftilcsoport előnyösen 1- vagy 2-naftilcsoport lehet. Az R*-CO- általános képletű csoportban az L-alanil-csoport u-amino-csoportjának védőesoportja (1—6 szénalomos)-alkoxikarbonil-csoport, előnyösen (3 — 5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, előnyösebben (4 — 5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, így etoxikarbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karboni-csoport, legelőnyösebben terc-butoxi-karbonil- vagy terc-amil-oxi-karbonil-csoport; szubsztítuált alkoxi-karbonil-csoport, különösen alkoxicsoporttal szubsztítuált csoport (amelyben az alkoxiesoport maga is szubsztituálva van, előnyösen egy másik alkoxicsoporttal), előnyösen szubsztítuált etoxi-etoxi-karbonil-csoport, legelőnyösebben 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxikarbonil-csoport; egy fent említett alkxoi-karbonil-csoport, amely fenilcsoporttal van szubsztituálva, · előnyösen például benztl-oxi-karbonilcsoport lehet.
Az Rl-CO- általános képletű acilcsoport különösen előnyösen például N-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-alanil-, N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-alanil- vagy N-benzil-oxi-karbonil-3-(2-naftil)-alanil-csoport lehet.
-2HU 19895 í B
A fenti alanilcsoport L-konfigurációban van.
Az (1) általános képletben az -NH-CH(R2)CO- szubsztituálatlan alkilcsoportot jelent, ha a fenti csoport jelentése L-leucil-csoport.
Az -NH-CH(R2)-CO- heterociklusos csoporttal szubsztituáli alanil-csoport jelentése esetén a heterociklusos gyűrű 5 vagy 5 gyűrűatomot tartalmaz, amelyek közül legalább egy, előnyösen 1-2 atom kén- vagy nitrogén-heteroatomot jelent. A fenti heterociklusos csoportokra példaként tienil- (előnyösen 2-lienil-), tiazolil- (előnyösen 2- vagy 4-tiazolil-), és piridil- (1-, 2-, 3vagy 4-piridil-) csoportot említjük, illetve a 4imidazolil-csoportot, amikor a feni molekularész L- vagy D-hisztidil-csoportot jelent.
Az (1) általános képletben R3 jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport lehet. R3 jelentése előnyösen izobutil-csoport.
Ha X jelentése (a) általános képletű csoport, A jelentése közvetlen kötés is lehet, ebben az esetben tehát X egy (a’) általános képletű csoportot jelent. A jelentése alkiléncsoport is lehel, ebben az esetben az alkiléncsoport előnyösen 1-4 szénatomos csoport, például metilén-, etilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport lehet. A jelentése ezek közül előnyösen 1—3 szénatomos alkiléncsoport, közelebbről metilén- vagy etiléncsoport.
R4 egy -COOR6 általános képletű csoportot (azaz karboxil- vagy védett karboxilcsoportot), CONR7R8 általános képletű csoportot (azaz védett karbamoilcsoportot), vagy -CONHNR9R10 általános képletű csoportot (azaz karbazoil- vagy szubsztituált karbazoilcsoportot) jelent.
R4 -COOR6 általános képletű csoport jelentése esetén R6 jelentése hidrogénatom; 1 — 5 szénatomos, előnyösen 2 — 5 szénatomos alkilcsoport — például etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy 2-metil-butil-csoport —; fenilcsoport; vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos, előnyösen 1 — 2 szénatomos.
R4 -CONR7R8 általános képletű csoport jelentése esetén R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos, előnyösen 2-8 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, 2-metil-butil- vagy l-hidroxi-metil-2-metil-butil-csoport; egy, az R6 jelentésére fent megadott fenil-alkilcsoport; heterociklusos csoporttal szubsztituált metil-, vagy etilcsoport, amelyben a heterociklusos csoport hattagú gyűrűs, telített vagy telítetlen kötést is tartalmazó egy nitrogén- és adott esetben egy oxigén-heteroatomot tartalmazó csoport, közelebbről piridil- vagy morfolinocsoporl lehel, előnyösen piridil-etil-csoport; vagy R7 és R8 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt hattagú, nitrogénatomon kívül egy további nitrogén-heteroatomot tartalmaz, a fenti csoport telített, és fenilcsoporttal vagy (trifluormetil)-fenil-csoporttal van szubsztituálva, a fenti heterociklusos csoport például piperazinil- vagy piperidilcsoport lehet.
R4 -CONHNR9R10 általános képletű csoport jelentése esetén R9 és R10 jelentése azonosan hidrogénatom; vagy R9 hidrogénatom jelentése mellett R10 jelentése 2-6 szénatomos, w-helyzetben fenil-karbonil-csoporttal szubsztituált alkanoilcsoport.
X jelentése előnyösen például 1-hidroxi- wkarboxi-alkil-, 1-hidroxi-w-metoxi-karbonil-alkil, l-hidroxi-ω -etoxi-karbonil-alkil-, 1-hidroxi-wbutoxi-karbonil-alkil-, 1-hidroxi-w-izobutoxikarbonil-alkil-, l-hidroxi-w-szek-butoxi-karboηϊΐ-alkil-, l-hidroxi-«»-(2-melil-butoxi)-karbonilalkil-, l-hidroxi-u>-fenoxi-karbonil-alkil-, 1-hidroxi-w-benzil-oxi-karbonil-alkil-, 1-hidroxi-w- (Nmetil-karbamoil)-alkil-, l-hidroxi-w-(N-etil-karbamoil)-alkil-, l-hidroxi-w-(N-benzil-karbamoil)-alkil-, l-hidroxi-w-(N-szek-butil-karbamoil)-alkil-, l-hidroxi-w/N-(l-hidroxi-metil-2metil-butil)-karbamoil/-alkil-, l-hidroxi-w-/N-(2fenil-etil)-karbamoil/-alkil-, l-hidroxi-w-/N-(2fenil-propil)-karbamoil-alkil-, l-hidroxi-tu-/N(2-pirid-2-il-etil)-karbamoil/-alkil-, l-hidroxi-w/N-(2-pirid-4-il-etil)-karbamoil/-alkil-, 1-hidroxi-tu-/N-(2-morfolino-etil)-karbamoity-alkil-, 1hidroxi-w-(4-fenil-piperazin-l-il-karbonil)-alkil, 1-hidroxi-w-(4-fenil-piperidino-karboniI)-alkil, 1-hidroxi-w-karbazoil-alkil-, l-hidroxi-ω- {N2/w-benzoil-(l — 5 szénatomos)alkil-karbonil/karbazoilj-alkil-, l-merkapto-w-/N-(2-metil-butil)-karbamoil/-alkil-, ! merkaplo-w-/N-(l-hidroxi-2-melil-butil)-karbamoil/-aIkil-, 1-merkaptow-(N-etil-karbamoil()-alkil-, l-merkapto-u>-(Nbenzil-karbamoil)-alkil-, vagy l-merkapto-w-et· oxi-karbonil-alkil-csoport lehet, amelyekben az alkilcsoport 1 —4 szénatomos csoport lehet, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, tere-butil-csoport.
Abban az esetben, ha X (b) általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben R5 (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent. R5 jelentésére példaként az R4 jelentésére megadott hasonló csoportokat említhetjük. X jelentése például ω-metoxi-karbonil-alkil-foszfino- vagy w-etoxi-karbonil-alkil-foszfino-csoport lehet, amelyekben minden egyes alkilcsoport 1 — 4 szénatomot tartalmazhat, és előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelenthet.
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése R13-CH(NHR12) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R12 jelentése 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és
R13 jelentése benzil-, l-naftil-metil- vagy 2naftil-metil-csoport;
R2 jelentése 4 szénatomos alkilcsoport, 2-tienil-metil-, 4-tiazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 3-piridil-metil-, 2-piridil-metil-, 4-piridil-metil- vagy
4- imidazolil-metil-csoport;
R4 jelentése egy fent megadott védett karboxil-, N-szubsztituált karbamoil-, karbazoil-, Nszubsztituált karbazoilcsoport;
Y jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;
R* jelentése egy fent megadott védeti karboxilcsoprottal szubsztituált alkilcsoport; és
R3 jelentése izobutil- vagy szék-butil-esoport.
Még előnyösebben azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rl jelentése R13-CH(NHR12) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
R12 jelentése 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és
R13 jelentése benzilcsoport, vagy 1-naftil-metil-csoport;
R2 jelentése 2-metil-propil-, 2-tienil-metil-, 4tiazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 2-piridil-metilvagy 4-imidazolil-metil-csoport;
R4 jelentése egy fent megadott védett karboxilcsoport, N-szubsztituált karbamoilcsoport, karbazoilcsoport vagy N-szubsztituáll karbazoilcsoport;
Yjelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport;
R5 jelentése egy fent megadott védett karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; és
R3 jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például az alábbiak lehetnek; a vegyületek neve előtt álló sorszámot a leírás megfelelő helyein a vegyületek azonosítására használjuk.
3. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav,
5. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észter,
8. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(2-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észter,
11. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilheptánsav,
12. 4(sj-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilbeptánsav-etil-észter,
14. 3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi-5-metilhexánsav-benzil-észter,
15. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidiV-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észter,
18. 5(S)-/terc-butoxi-karbonil-3-(lnaftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-4(S)-hidroxi-7-metiloklánsav-benzil-észter,
19. 4(S)-/terc-butoxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilheplánsav-benzil-észter,
21. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidiV-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-fenil-észter,
24. N-butil-3( S )-/N-benzil-oxi- karbonil-3(lnaftil)-L-alanil-L-hisztidiL'-amino-(2S)-hidrοχϊ-5-melil-hexánsavamid,
25. N-szek-butil-3(S)-/N-benzil-oxi-karboniI3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil'-amino-2(S)hidroxi-5-metil-hexánsavamid,
27. N-benzil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi5-metil-hexánsavamid,
29. N-benzil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi4-metil-hexánsavamid,
36. l-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptanoilj-4-fenil-piperidin,
38. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsavhidrazid,
40. N1 -{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naftíl)-L-alanil-L.-hisztidíV-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptanoil}-N2-(4-benzoil-butiril)-hidrazin,
45. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidiV-amino-3(S)-merkapto-6-metil-heptánsav-benzil-észter,
46. N-benzil-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-merkapto-6-raetil-heptánsavamid,
61. /l-{/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino}--3-metíl-butil-foszfino/-ecetsav-metil-észter,
62. 3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi-5-metilhexánsav-metil-észter,
63. l-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptanoil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin,
64. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisziidil/-amino-N-butil-3(S)-hidroxi-6metil-heptánsavamid,
65. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-/S-(-)-2-metil-butiV-heptánsavamid,
66. 4(S)-/N-benzil-oxi-karboniI-3-(í-naftil)-Lalanil-L-hisztidil/-amino-N-etil-3(S)-hodroxi-6metil-heptánsavamid,
67. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hodroxi-6metil-heptanoilj-L-izoleucinol,
70. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)-Lalanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav,
72. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-D-hisztidiV-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észter,
75. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(2-naftil)-Lalanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észter,
78. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilheplánsav,
79. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1 -naftil)-Lalanil-D-hiszlidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilheptánsav-etil-észter,
81. 3'(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-D-hísztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilhexánsav-benzil-észter,
82. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Ualanil-D-hisztidiV-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észter,
85. 5(S)-/terc-butoxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-4HU 198951 Β alanÍl-D-hiszlidiV-amino-4(S)-hidroxi-7-metiloktánsav-benzil-észter,
86. 4(S)-/terc-buloxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilhepiánsav-benzil-észier,
88. 4(S)7N-benzil-xoi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metÍlheplánsav-fenil-észter,
91. N-butil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-D-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi5-metil-hexánsavamid,
92. N-szek-butil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil3- (l-naftil)-L-alanil-D-hisztidil/-amino-2(S)hidroxi-5-metil-hexánsavamid,
93. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxÍ-6-metilN-(2-metil-butil)-heptánsavamid,
94. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)-L-alaniI-D-hiszlidil/-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heplanoil}-L-izoleucinol,
96. N-benzil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-D-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi5- melil-hexánsavamid,
98. N-benzil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaflil)-L-alanil-D-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi4- metil-hexánsavamid,
105. l-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6meiil-heptanoil}-4-fenil-piperidin,
107. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavhidrazid,
109, N1-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi6- metil-heptanoil}-N2-(4-benzoil-butiril)-hidrazin,
114. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-merkapto-6metil-heptánsav-benzil-észter,
115. N-benzil-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naflil)-L-alanil-D-hisztidil/-amino-3(S)-merkapto-6-metil-heptánsavamid,
132. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-DL-hisziidiV-amino-3(S)-hidroxi-6-inetil-heptánsav-etil-észter,
134. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-DL-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heplánsav-elil-észter,
137. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(2-naftil)L-alanil-DL-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heplánsav-elil-észter,
140. 4(S)-/ N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)L-alanil-DL-hisziidil/-amino-3(S)-hidroxi-5meiil-heptánsav,
141. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-DL-hisztidity-amino-SÍSJ-hidroxi-ő-metil-heptánsav-etil-észter,
143. 3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-DL-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi-5-melil-hexánsav-benzil-észter,
144. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)L-alanil-DL-hisztidiV-amino-SCSJ-hidroxi-ó-metil-heptánsav-benzil-észter,
147. 5(S)-/ierc-butoxi-karbonil-3-(l-naflil)-Lalanil-DL-hisziidil/-amino-4(S)-hidroxi-7-meiÍloktánsav-benzil-észte r,
148. 4(S)-/terc-butoxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-DL-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metilheptánsav-benzil-észter,
150. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)L-alanil-DL-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-fenil-észter,
153. N-butil-3(S)7N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-DL-hisztidil/-amino-2(S)-hidroxi-5-metil-hexánsavamid,
154. N-szek-bulil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-DL-hisztidil/-amin.o-2(S)hidroxi-5-metil-hexánsavamid,
155. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-DL-hisztidil/-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
156. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-DL-hiszlidil/-amino-3(S)-hidroxi-6metÍl-heplanoil}-L-izoleucinol,
158. N-benzil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naflil)-L-alanil-DL-hisztidil/-amino-2(S)-5me t il- hexánsavam id,
160. N-benzil-3(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanil-DL-hisztidil/-amino-2(S)hidroxi-4-metil-hexánsavamid,
167. l-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-DL-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptanoil}-4-fenil-piperidin,
169. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naftil)L-alani!-DL-hísziidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavhidrazid,
171. N*-{4(S)7N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-DL-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-N2-(4-benzoil-butiril)hidrazin,
176. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-DL-hisztidil/-amino-3(S)-merkapto-6metil-heptánsavamid,
203. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-leucil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észter,
204. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-leuciI/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheplánsav-2-metil-butil-észter,
206. N-szek-butil-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-L-leucil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán-savamid,
207. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-leucil/-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
208. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-leucil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-hepianoil}-L-izoleucinol,
210. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naftil)L-alanil-L-leucil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N/2-(2-piridil)-etil/-heptánsavamid,
211. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-leucil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N(2-morFolino-etil)-heptánsavamid,
212. N-etÍ!-N-(2-metil-butil)-4(S)-[N-benzÍloxi-karbonil)-3-(l-naftil)-L-alanil-L-leucill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
213. Nl-(4-benzoil-butiril)-N2-{4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil)-3-(l-naflil)-L-alanil-L-leucilJamino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-hidrazin,
-5HU 198951 Β
214. 4(S)-(N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftiljL-alanil-3-(2-tieníl)-DL-alanil)-amino-3-(S)hÍdroxi-6-metil-heptánsav-etil-észter,
215. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-2-metil-butil-észter,
216. N-szek-butil-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanilJ-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
217. N-(2-metil-butil)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alaniI]-amio-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
218. N-{4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-iienil)-DL-alanil[-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
219. 4-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoil-amino}-l-benzil-piperidin,
220. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-tÍenil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-N-[(2-piridil)-etilJ-heptánsavamid,
221. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanil|-amino-3(S)hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamid,
222. N-elil-N-(2-metil-butil)-4(S)-[N-benzÍloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)DL-alanilJ-amino-3(S)-hidroxÍ-6-metil-heptánsavamid,
223. N1-(4-benzoil-butiril)-N2-{4(S)-[-N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-hidrazin,
224. 4(S)-(N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(l,3-tiazol-2-il)-DL-alanilJ-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-etil-észter,
225. 4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(í,3-tiazol-2-il)-DL-alanil|-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-2-metil-butilészter,
226. N-szek-butil-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-2-il)-DL-alanil]-amino-3(S)-hodroxi-6-metil-heptánsavamid,
227. N-(2-metil-bulil)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-2-il)DL-alanil)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
228. N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanilJ-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoiI}-L-izoleucinol,
229. 4-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-2-il)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-amino}-lbenzil-piperidin,
230. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-nafűl)L-alanil-3-(l,3-tiazol-2-il)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2-(2-piridil)-etil]-heptánsavamid,
231. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(l,3-hazol-2-il)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamid,
232. N-eiil-N-(2-metil-bulil)-4(S)-[N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazoI-2il)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
233. N’-(4-benzoil-butiril)-N2-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-2-il)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoilj-hidrazin,
234. 4(S)-[N-benzil-oxl-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(l,3-ziazol-4-il)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-etil-észter,
235. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-iI)-DL-alanil|-amino4(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-2-metil-buiilészter,
236. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naftil)L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
237. N-szek-butil-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
238. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)DL-alanil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
239. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)-DL-alnil/-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
241. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(t-naftil)L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanil/-amino-3(S)hidroxi-6-metil-N-(2-piridil-etiI)-heptánsavamid,
242.4(S)-/N-benzíl-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alaniV-amino-3(S)hidroxi-6-melil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamíd,
243. N-(2-fenil-propil)-4(S)-/N-benzil-oxikarbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DLalanil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
244. Nl-(4-benzoil-butiril)-N2-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)-DL-alaniV-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoilj-hidrazin,
255. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alaniV-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-etil-észter,
256. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanil)-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-2-metil-butil-észter,
257. N-szek-butil-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanil]amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
258. N-(2-metil-butÍl)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3- (1-naftil)- L-alanil-3- (2- piridil)- DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
259. N-{4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil 3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol.
261. 4(S)-JN-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-N-[2-(2-piridil)-etil)-heptánsavamid,
262. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)· L-alanÍI-3-(2-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etÍl)-heptánsav-61
HU 198951 Β amid,
26.3. N-(2-fenil-propil)-4(S)-{N-benzii-oxikarboniI-3-(l-naflil)-L-alaníl-3-(2-piridil)-DLalanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
264. N'-(4-benzoil-butiril)-N2-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil^O-nafliO-L-alanil-i-^-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-hidrazin,
265. 4(S)-(N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naftil)L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-etil-észter,
266. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil)-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heplánsav-2-metil-butil-észter,
267. N-szek-butil-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-3-(3-piridiI)-DL-alanil]amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
268. N-(2-metil-butil)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-( I-naftil)-L-alanil-3-(3-piridiI)-DL-aIanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamÍd,
269. N-{4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
271. 4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)bidroxi-6-melil-N-[2-(2-piridil)-etil]-heptánsavamid,
272. 4(S)-[N-benzil-oxí-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metii-N-(2-morfoIino-etil)-heptánsavamid,
274. N1-(4-benzoil-butiril)-N2-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoilj-hidrazin,
275. 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil>L-alanil-3-(4-piridil)-DL-aIanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heplánsav-etil-észter,
276. 4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alaniI-3-(4-piridiI)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-me(ii-heptánsav-2-melil-butil-észter,
277. N-szek-butil-4(S)-[-N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1 -naflil)-L-alail-3-(4-piridil)-DL-alanil]amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
278. N-(2-meliI-butil)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naítil)-L-alanil-3-(4-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-melil-heptánsavamid,
279. N-{4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-piridil)-DL-alanilj-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
281. 4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(4-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-melil-N-(2-(2-piridil-elil]-heptánsavamid,
282, 4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)L-alanii-3-(4-piridil)-DL-alanii-3(S)-hidroxi-6melil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamid,
284. N1-(4-bcnzoi|-butiril)-N2-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)-L-alanil-3-(4-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoilj-hidrazin,
287. N-(2-metil-bulil)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)-L-alanil-L-íeucilJ-amino-3(S)hidroxi-5-melil-heptánsavamid,
288. N- {4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naftil)-L-alanil-L-íeucil]-amino-3(S)-hidroxi-5-metil-heptanoil}-L-izoleucinoI,
289. N-(2-metil-butÍl)-4(S)-[N-benzil-oxÍ-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-aIanil]-amino-3(S)-hidroxi-5-metil-heptánsavamid,
290. N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-5-metil-heptanoil}-L-izoIeucinol,
291. N-(2-melil-bulil)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tiazolil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-5-metil-heptánsavamid,
292. N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-aIanil-3-(2-tiazolil)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-5-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
293. N-(2-melil-butil)-4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-5-metil-heptánsavamid,
294. N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftiI)-L-aIanil-3-(4-iiazoIil)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-5-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
297. N-(-meiil-butil)-4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1-naflil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-5-metil-heptánsavamid,
298. N-{4(S)'|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftiI)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-5-melil-heplanoil}-L-izoleucinol,
299. N-(2-meiil-bulil)-4(S)-lN-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)-L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-5-metil-heplánsavamid,
300. N-{4(S)-(N-benzil-oxi-karboniI-3-(l-naflil)-L-alanil-3-(3-piridil)-DL-alanil]-amino3(S)-hidroxi-5-mclik-heptanoil}-L-izoleucinol,
301. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-piridil)-DL-alanil/-amino-3(S)-hidroxi-5-metil-heplánsavamid,
302. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karboniI-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-piridil)-DL-alanil/-amino3(S)-hidroxi-5-metil-heplanoil}-L-izoleucinol,
337. N-(2-metil-butil)-4(S)-{N-/2-(2-metoxietoxi)-etoxi-karbonil/-3-(l-naflil)-L-alanil-3(l,3-liazol-4-il)-L-alanil }-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptánsavamid,
338. N-/4(S)-{N-/2-(2-metoxi-etoxi)-etoxikarbonil/-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)L-alanil}-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoilZ-L-izoleucinol,
341. N-(2-melil-butil)-4(S)-{N-/2-(2-metoxietoxi)-etoxi-karbonil/-3-(l-naftil)-L-alanil-Lleucil}-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
342. N-/4(S)-{N-/2-(2-metoxi-etoxi)-etoxikarbonil/-3-(l-naftil)-L-alanil-L-leucil}-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil/-L-izoleucinol,
351. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-(terc-butoxikarbonil)-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztldil/-amino-3(S)-hidroxi-6-melil-heptánsavamid,
352. N-{4(S)-/N-(terc-butoxi-karbonil)-3-(lnaftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi6-metil-heplanoil}-L-izoleucinol,
353. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-(terc-butoxikarbonil)-3-(l-naflil)-L-alanil-3-(l,3-tiazol-4il)-L-alanil/-amino-3(S)-hidroxi-6-melil-heptánsavamid,
354. N-{4(S)-/N-(lerc-butoxi-karbonil)-3-(l-71 naftil)-L-alanil-3-(l>3-tiazol-4-iI)-L-alanil/-aniino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-ainino}-Lizoleucinol,
357. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-(tcrc-butoxikarbonil) 3 (1 ηαΠΐ1)-υ-αΐ3ηΠ-ύ-1ϋυοϊ1/-3ΐηίηο3(S)-hidroxi-6-melil-heptánsavamid,
358. N-{4(S)-/N-(terc-butoxi-karbonil)-3-(lnaftil)-L-alanil-L-leucil/-amino-3(S)-hidroxÍ-6metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
383. N-(2-metil-butil)-4(S)-(N-benzil-oxi-karbonil-L-fenil-alanil-L-hisztidil)-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heplánsavamid,
384. N-/4(S)-(N-benzil-oxi-karbonil-L-feilalanil-L-hisztidil)-amino-3(S)-hidroxi-6-metilhepianoil/-I.-izoleucinol,
385. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-L-fenil-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)-L-alanil/amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
386. N- {4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-L-fenilalanil-3-(l,3-tiazol-4-il)-L-alanil/-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
389. N-(2metil-butil)-4(S)-(N-benzil-oxi-karbonil-L-fenil-alanil-L-leucil)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-hcptánsavamid,
39(1. N-/4(S)-(N-benzoil-oxi-karbonil-L-fenilalanil-L-leucil)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil/-L-izoleucinol,
448. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidiV-amino-3(S)-hidroxi-heptánsav-2-metil-butil-észter,
452. N-izopropil-4(S)-/N-bcnzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidÍl/-atnino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
453. N-szek-butil-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
454. N-izobutil-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-aIanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-melil-heptánsavamid,
455. 5(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil/-amino-4(S)-hidroxi-7-metiloktánsav-etil-észter,
45(i. 4(S)-/N-benzil-oxi-karboníl-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil/-amino-6-metil-heptánsavetil-észter,
457. l-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptanoil-amino}-l-hidroxi-metil-3-metilbután,
459. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidiL'-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-(2-morfolino-etil)-heptánsavamid,
460. N-fenelil-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
461. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-/2-(2-piridil)-etil/-heptánsavamid,
464. 4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-( 1 -naftil)L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-merkapto-6metil-heplánsav-elil-észler,
465. N-(2-melil-butil)-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naílil)-L-alanil-L-hisztidiV-amino3(S)-merkapto-6-melil-heplánsavamid,
467. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)-L-alanil-L-hisztidil/-amÍno-3(S)-merkapto6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
479. N-(2-fenil-propil)-4(S)-/N-benzil-oxikarbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heplánsavamid,
480. N-benzil-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
487 N'-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6meti!-heptanoil}-N2-szk-butil-hidrazin,
490. N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-benziI-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino3(S)-hidroxi-5-metil-heptánsavamid,
491. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alaníl-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-5metil-heptanoil}-L-izoleucinol,
502. N-(2-mctil-butil)4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(2-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,
503. N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karboniI-3-(2-naftil)-L-alanil-L-hisztidil/-amino-3(S)-hidroxi-6metil-hepianoil}-L-izoleucinol,
A fent felsorolt vegyületek közül előnyösek a 65, 66, 67, 203, 206,207, 211,216, 217, 218, 234, 237, 238, 239, 242, 258, 259, 287, 288, 289, 290, 293, 294, 297, 298, 337-358, 452, 453, 454, 457, 459, 490. és 491: még előnyösebbek a 65, 66, 67, 208, 218, 238, 239, 242, 259, 453, 454. és 457. számú vegyületek.
Az (I) általános képletü vegyületeket ismert módon állítjuk elő.
Például az (I) általános képletü alkoholszármazékokat — ahol Y jelentése hidroxilcsoport —, tioalkoholokat — ahol Y jelentése merkaptocsoporl —, vagy foszfonsavszármazékokat — ahol X jelentése (b) általános képletü csoport — a peplidszintézisben szokásosan alkalmazott eljárásokkal (például azid eljárással, aktív észter eljárással, vegyes anhidrid eljárással, karbodiimides eljárással, vegyes anhidrid eljárással, karbodiimides eljárással, vagy oxidációs-redukciós rendszert alkalmazva kondenzációs eljárással) állíthatjuk elő, oly módon, hogy egy (II) általános képletü karbonsavat — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti -, vagy annak egy reakcióképes származékát — például savhalogenidjét, anhidridjél, vegyes anhidridjét, azidját, aktív észterét, aktív amidját vagy karbodiimidjét - egy (III) általános képletü aminnal —
X’ jelentése (b) vagy (a) általános képletü csoport az utóbbi képletekben
A, R* és R5 jelentése a fenti és
Y’ jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport; és
R3 jelentése a fenti, előnyösen izobutil- vagy szek-butil-csoport — reagáltatunk.
Az (1) általános képletü vegyületeket szokásos csoportálalakítási reakcióval is előállíthatjuk, például úgy, hogy az X jelentésére definiált csoportban előforduló karboxil- vagy védeti karboxilcsoportot karbazoil-, vagy N-szubsztituált karbamoil- vagy N-szubsztituált karbazoil-csoporttá alakítjuk, vagy a (IV) általános képletü ditiovegyületet Y helyén merkaptocsoportot tar-81 talmazó vegyületté hasítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatását az alábbiakban ismertetjük.
Renin-aktivitás gátlása
Az (I) általános képletű vegyületek renin-aktivitásl gátló hatását lényegében Kokubu és munkatársai [Hypertension, 5, 191-197 (983)] módszere szerint határoztuk meg, az alábbi módon.
A vizsgálandó vegyületeket 60 térfogat%-os vizes etanolban oldottuk. A humán-renin-aktivitást a vizsgálandó vegyületek jelenlétében vagy távollétében birka angiotenzinogént használva mértük. A vizsgálati elegy 1 ml össztérfogatban 0,1 mól/1 foszfát-puffért (pH 7,3), 0,5 ng angiotenzin 1/ml/perc aktivitásnak megfelelő humán renint, 200 ng angiotenzin I-gyel egyenértékű birka angiotenzinogént, és a feltüntetett mennyiségű vizsgálandó vegyületet, továbbá 6% etanolt és angiotenzináz inhibitorként 10 mmól/l nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot és 3,4 mmól/l 8hidroxi-kinolint tartalmazott. Az elegyet 10 percen át 37 ’C-on reagáltatunk, majd a reakcióelegyet tartalmazó csövet 5 percre forrásban lévő vízfürdőbe merítve leállítottuk a reakciót. Az. elegyet centrifugáltuk és a felülúszó 0,05-0,1 ml-ében meghatároztuk a maradék angiotenzin 1 koncentrációt.
Kontrollként azonos összetételű mintát használtunk, azzal az eltéréssel, hogy a vizsgált vegyületet kihagytuk. A kapott értékekből kiszámítottuk a vizsgált vegyületekkel elért renin-aktivitás %-os gátlását. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A értékek 3 vagy 4 kísérlet átlagát jelentik.
Az 1. táblázat adataiból Látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentősen gátolják a humán renin aktivitását, fenti hatásuk következtében a renin/angiotenzin-indukálta hipertenzió kezelésére alkalmazhatók a humán- és állatgyógáyszat területén.
1. táblázat
Vegyület sorszáma | Vizsgált vegyület koncent- rációja | Humán reninre kifejtett gátlás (%) (mól/1) |
3. | 1 x 10’5 | 72,0 |
5. | 1 x 10'5 | 79,0 |
36. | 1 x 10‘5 | 84,0 |
38. | 1 x 10'5 | 89,0 |
62, | 1 x 105 | 53,0 |
64. | 1 x 10s | 95,0 |
65. | 1 x 10‘5 | 99,0 |
66. | 1 x 10'5 | 96,0 |
67. | 1 x 10'5 | 98,0 |
93. | 1 x 10’3 | 99,0 |
207. | 1 κ 10·6 | 98,4 |
208. | 1 x 10'6 | 99,1 |
238. | lxlO6 | 98,2 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók, így a hatóanyagként egy fenti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeket ennek megfelelően formálhatjuk, rendszerint gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal, orális alkalmazásra például tabletta, kapszula, granula, por vagy szirup, parenterális alkalmazásra például injekció vagy kúp készítménnyé. A dózis nagysága a kezelendő alany korától, súlyától, a betegség tüneteitől és az elérni kívánt hatástól függően változik, rendszerint napi dózis 0,01 — 100 mg/testsúly kg lehel, melyet egyetlen dózisban, vagy osztott dózisban adhatunk a betegnek.
A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A példákban a fajlagos forgatóképességet minden esetben a nátrium D-vonalának alkalmazásával mértük.
1. példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztadill-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észter előállítása (5. vegyület) (a) 250 mg (0,5 mmól) N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztadin-hidrazidot 8 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 0,42 ml 4,0 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet -60 °C-ra hűtjük.
A kapott oldathoz 0,1 ml izoamil-nitritet adunk, és az elegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegy hőmérsékletét újra -60 ’C-ra állítjuk be. A reakcióelegyet ezután 0,17 g N-metil-morfolinnal semlegesítve N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-L-hisztadin-azid-oldatot kapunk.
(b) Másik edényben 152 mg (0,5 mmól) 4(S)terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-etil-észterhez 5 ml 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldatot 20
Eércén át nitrogénáramban keverjük, majd csökentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A kapott szilárd maradékot 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,05 g N-metil-morfolin hozzáadásával 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észter-oldatot kapunk.
(c) Az (a) lépésben leírt módon előállított, hűtött azidoldathoz cseppenként hozzáadjuk a (b) lépésben előállított etil-észter-oldatot. A reakcióelegyet 4 ’C-on 20 órán keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékhoz 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a kicsapódott gúmiszerű anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot νίζζβζ majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 1:5 térfogatarányú etil-acetát-dietil-éter elegyet adunk, majd a csapadékot elválasztjuk, porítjuk, majd szűrjük. 163 mg cfm szerinti terméket kapunk.
HU 198051 B fehér por formájában, olvadáspontja 138-140 ’C; (a p4p = -60,6’ (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a C37H45N5O7 összegképlet alapján:
számftott:C = 66,15%,H = 6,75%,N = 10,43%; talált: C -66,50%, H = 6,46%, N = 10,25%.
2. példa
4(S)-[N-Benzi-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav előállítása (3. vegyület)
112 mg (0,17 mmól) 1. példa szerint előállított 4(S)-(N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észtert 3 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,2 ml (0,2 mmól) 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékhoz 5 ml vizet és 2 ml etilacetátot adunk, a kapott csapadékot összetörjük, és szűréssel elválasztjuk. Az így kapott maradékot vízzel, majd kevés etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. 49 mg cím szerint terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 191 — 192 °C;|t*p4D = -59,2’(c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a C35H41N5O7 összegképlet alapján:
számított: C = 65,94%,H = 6,30%,N = 10,68%; talált: C = 66,21% H = 6,03%, N = 10,51%.
3. példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-fenil-észter előállítása (21. vegyület) (a) 4(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-fenil-észter
371 mg mg 2-fluor-N-metil-piridin-p-toluolszulfonátot 1 ml metilén-kloridban oldunk, majd nitrogénáramban hozzáadunk 1 ml, 300 mg 4(S)-terc-buloxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptánsavat, 103 mg fenolt és 484 mg tributil-amint tartalmazó metilén-klorid oldatot. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint kezeljük, végül szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás elválasztással 144 mg színtelen, szilárd anyagot kapunk. Az anyagot hexánból átkristályosítva színtelen, prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontjuk 99— 100 ’C.
Tömegspektrum (m/e): 351 (M +);
(a) 24p = -26,6° (c = 0,5, metanol).
(b) 208 mg N-benzil-oxi-karbonií-3-(l-naftÍl)L-alanil-L-hisztidinl 4 ml dimetil-formamidban oldunk, majd a kapott oldathoz 0,31 ml 4,0 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, és -60 °Cra hűtjük. 52 mg izoamil-nitritet adunk az elegyhez, majd a reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után a reakcióelegyet -60 *C-ra hűtjük, és 126 mg trietil-amint hozzáadva azidoldatot kapunk.
(c) 112 mg 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-fenil-észterhez — melyet az (a) lépés szerint állítottunk elő — nitrogénáramban 3 ml 6 n dioxános hidrogénklorid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 1 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 64 mg trietil-amint hozzáadva 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-fenil-észter-oldatot kapunk.
(d) A (b) lépésben előállított, lehűtött azidoldathoz hozzáadjuk a (c) lépésben előállított fenil-észter-oldatot. A reakcióelegyet 4 ’C-on 2 napon ál keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint kezeljük, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 20:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. Az anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 25 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 103-106 ’C; [üJ24d = -28,7° (c = 0,3, metanol).
4. példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztadíll-amÍno-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észter előállítása (15. vegyület) (a) 4(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-benzil-észter
275 mg 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavat és 181 mgdiciklohexil-amint 3 ml dimetil-formamidban oldunk, majd a kapott oldathoz 171 mg benzil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk. Futtatóelegyként benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 220 mg színtelen, olajos terméket kapunk.
Tömegspektrum (m/e): 366,2283 (M +1);
[α)24β = -27,1’(c = l, metanol).
(b) 4(S)[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil1-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észter
Az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 300 mg (0,6 mmól) N-benzi-oxi-karbonil-3-( l-naftil)-L-alanil-L-hisztidín-hidrazidot, és 180 mg 4(S)-tercbutoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észtert használunk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20:1 — 5:1 lérfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az aktív frakciókból, és a maradékhoz dietil-étert adunk. A kapott szilárd anyagot porítjuk és szűrjük. 97 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por alakjában, olvadáspontja 102-109 ’C; ja j24D = -31,0’ (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C42H47NsO7Összegképlet alapján:
számított: C = 68,74%,H - 6,46%,N = 9,54%;
-10HU 19895 i B talált: C = 68,50%, H = 6,72%, N = 9,26%.
5. példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheplánsav-hidrazid előállítása (38, vegyület)
134 mg (0,2 mmól) 4(S)-[N-benzil-oxi-karboníl-3-(l-nafiil)-L-alanil-L-hiszt»dil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-etil-észtert — melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — 2 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz 100 mg (2 mmól) hidrazin-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd metanolban oldjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékhoz 1:1 térfogatarányú dietil-éteretil-acetát elegyet adunk, majd poríljuk, és szűrjük. 112 mg cím szerinti terméket kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 120—127 °C; ίαΙ’4η = -58,6° (e = 0,5, dimetil-formamid).
Elemanalízis eredmények a C35H43N7O6 összegképlet alapján:
számított: C = 63,91 %,H =6,59%,N = 14,91%; talált: C = 63,70%, H = 6,65%, N = 14,76%.
6. példa [l-{[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L.-hisztidill-amino)-3-metil-butil-foszfinolecetsav-metil-észter előállítása (61. vegyület) (a) [l-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-3-metilbutil-foszfinol-ecetsav-metil-észter
100 ml toluolt adunk 2,1 g (0,0206 mól) pivalinsavboz és 1,72 g (0,011 mól) benzil-karbamáthoz, majd az elegyet melegítés közben keverjük. Közel 20 ml toluol ledesztillálásával eltávolítunk egy kis mennyiségű vizet. A visszamaradt toluolos oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és nitrogénáramban hozzáadunk 2 g porított 0,4 mm-es molekulaszűről, majd 1,8 g (0,010 mól) (metoxikarbonil-metil)-diklór-foszfint, melyet a 63 896. közzétételi számú európai szabadalmi leírás szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet keverjük, és 5 perc alatt becsepegtetünk 0,97 g (0,011 mól) 3melil-butiraldehidet. Enyhe hőfejlődést észlelünk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletel csökkentetett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A kapott oldathoz 100 ml vizei adunk, és a pH értéket telített vizes nátrium-karbonát-okLdal 8 —9-re állítjuk, majd a kapott oldatot dietil-éterrel mossuk. A pH értéket tömény sósavoldaltal 1 — 2-re állítjuk, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből kicsapjuk, és kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk. 0,38 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 133 -135 °C.
Rf értéke: 0,63 (vékonyTéteg-kromatográfia, szilikagél réteg, futtatóelegy: 1:1:8 térfogatarányú metanol-ecetsav-metilén-kloríd);
Elemanalízis eredmények a C16H24NO6P összegképlet alapján:
számított:
C = 53,78%,H = 6,77%,N/3,92,P = 8,67%; talált: C = 53,76%, H = 6,85%, N = 3,83%,
P = 8,46%;
Tömegspektrum (m/e): 357,36 (M + ).
(b) Az 1. példában leírtak szerint eljárva 100 mg (0,2 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hiszlidil-hidrazidot 1 ml dimetilformamidban oldunk, és az oldatot 0,2 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal megsavanyíijuk. Az oldathoz 30 mg (0,26 mmól) izoamil-nitritet adunk, jeges hűtés és keverés közben. A hidrazid eltűnésének megállapítása után a kapott azidoldatot trietil-aminnal meglúgosítjuk.
Eközben az (a) lépésben leírtak szerint előállított 70 mg (0,2 mmól) foszfinszármazékokból katalitikus hidrogénezéssel, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazva eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonil-esoportot. A kapott vegyűletet az azidoldathoz adjuk, és az elegyet 4 °C-on 4 napon át kevejrük, miközben a pH-t bázikus értéken tartjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk, Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson desztillálással koncentráljuk, és a maradékot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással izoláljuk, az eluálást 90 térfogat%-os vizes metanollal végezzük. Metilén-klorid és dietil-éter elegyéből újra kicsapással 7 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 141 -146 °C, [a 124d = -13,0° (c = 0,1, metanol).
összegképlet: CisHjíNcOoP
Móllömeg: 691,741
FAB/MS kation: 692 (Μ + Η)+
FAB/MS anion: 690 (M-H)'
A fenti adatoknak megfelelően a mért molekulatömeg 691 (FAB/MS: gyors atom-bombázásos tömegspektrometria).
7. példa l-{4(S)-fN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil}-4-fenil-piperidin előállítása (36. vegyület)
137 mg (0,5 mmól) 4(S)-terc-butoxi-karbonilamino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat, 117 mg (1 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt és 161 mg (1 mmól) 4-fenil-piperidint 30 ml metilén-kloridban oldunk.
A kapott oldathoz 355 mg (2 mmól) l-etil-3(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrogénkloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleteit 20 órán át keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk ez elegyből. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 5 vegyes%-os citromsavoldattaí, végül vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetá11
-11HU 198951 Β tót csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Olaj formájában l-{4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino3(S)-hidroxÍ-6-metil-heptanoil}-4-fenil-piperidint kapunk, Rf értéke 0,85 (vékonyréteg-kromalográfia, szilikagél réteg, futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-metanol elegy).
A fenti vegyület terc-butoxi-karbonil-csoportját az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, és a kapott vegyületet dimetil-formamidban 5 ’C-on 24 órán át 0,5 mmól, N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hÍsztidilhidrazidból előállított aziddal reagáltatjuk. A dimctil-formamidol ezután ledesztilláljuk és a maradékhoz 5 vegyes% vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk. A terméket elil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, 5 vegyes%-os vizes citromsavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson desztillálva koncentráljuk.
A maradékhoz petrolétert adva a kívánt termék kicsapódik. Az anyagot etil-acetát és petroléter elegyéből újra kicsapjuk. Az egyesített csapadékot szűrjük és szárítjuk. 82 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 184-187 ’C; (“l^D = -56,0° (e = 0,1, metanol)
Elemanalízis eredmények a
C46HS4O6N6összegképlet alapján:
számított: C = 70,20%,H = 6,92%,N = 10,68%; talált: C = 69,85%, H = 6,71%, N = 10,45%.
8. példa
3(S)-|N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L· ΐΙ^ΠΐΙ^^ΐέίΙΪ^ΪΙΙ^ίΐίπίΙ^ί^Ι^ιϊ^Γοχρ^ιηεΟΙ;
hexánsav-metil-észter előállítása (62. vegyület) (a) 3(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-2(S)hidroxi-5-metil-hexánsav-metil-észter
1,00 g (3,8 mmól) 3(S)-terc-butoxi-karbonilamino-2-hidroxi-5-metil-hexánsav — melyet R.L. Johnson |J. Med. Chem. 25, 605 (1982)] módszere szerint állítottunk elő - 30 ml metanollal készült oldalát jeges hűtés közben keverjük, majd diazometán dietil-éteres oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. 952 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen tűs kristályok formájában, olvadáspontja 84-85 ’C; [a]25!} = -10,2° (e = 1,26, metanol).
Elemanalízis eredmények a C13H25NO5 összegképlet alapján:
számított: C = 56,71 %,H = 9,15%,N = 5,08%; talált: C = 56,57%, H = 9,09%, N = 4,97%. Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) í ppm:
0,91 (6H, dublelt, J = 8,5 Hz, CH3 x 2),
1,45 (9H, szingulett, terc-butil),
3,17 (1H, dubletl, J = 6 Hz, OH),
3,80 (3H, szingulett, OCH3),
3,90-4,27 (1H, multiplett, NHCH),
4,35 (1H, kettős dublett, J=3 és 6 Hz, CHCO2CH3),
4,53-4,96 (1H, multiplett, NH);
Tömegspektrum (m/e): 275 (M + );
Infravörös abszorpciós (Nujol) vmax (cm'1):
3375 (OH), 1740 (észter CO-ja).
(b) Az 1. példában leírt módon járunk el, de 95 mg (0,19 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftilj-L-alanil-L-hisztidin-hidrazidot és 52 mg (0,19 mmól) 3(S)-terc-butoxi-karbonil-amino2(S)-hidroxi-5-metil-hexánsav-metil-észtert használunk.
mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 110—114 ’C, [o)24D - -53,2° (c = 0,5, metanol)
Elemanalízis eredmények a C35H41N5O7 összegképlet alapján:
számított: C = 65,20%,H = 6,42%,N = 10,88%; talált: C = 64,92%, H = 6,54%, N = 10,60%.
9. példa l-(4(S)-|N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hiszlidil|-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin előállítása (63. vegyület)
A 7. példában leírtak szerint járunk, de 230 mg (1 mmól) 4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazint használunk. Szilárd anyag formájában 1{4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi6-metil-heptanoil-amino]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazint kapunk, olvadáspontja 107—109 ’C. A kapott vegyületből a terc-butoxi-karbonilcsoportot az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, és a 7. példa szerinti ejárást ismételjük, de 250 mg (0,5 mmól) N-benzil-oxikarbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-hidrazidból előállított azidot használunk. 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 179—181 ’C; [«]24d x * 30,0° (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a C46H52N7O6F3 összegképlet alapján:
számítolt: C = 65,62%,H = 6,23%,N = 11,40%; talált: C = 65,35%, H = 6,51 %, N = 11,24%.
10. példa
4(S)-(N-Benzil-oxi-karbonil-3-( l-naftil)-Lalanil-L-hisztidill-amino-N-butil-3(S)-hidroxi-6metil-heptánsavamid előállítása (64. vegyület)
A 7. példa szerinti eljárással, de 73 mg (1 mmól) butil-amint haszálva 4(S)-terc-butoxikarbonil-amino-N-butÍl-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsavamidot állítunk elő, olajos anyag formájában, Rf értéke 0,72 (vékonyréteg-kromatográfia, futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-metanol elegy). A kapott vegyület terc-butoxi-karbonil-csoportját az 1. példa (b) lépése szerint eltávolítjuk, majd a 7. példa szerinti eljárást ismételjük, de 250 mg (0,5 mmól) N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidilhidrazidból előállított azodot használunk. 75 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 169-171 ’C; [o]22d 18,0’ (c=0,5, metanol)
Elemanalízis eredmények a C39H5()N6O6 összegképlet alapján:
számított: C = 67,02%,H = 7,21 %,N = 12,03%, talált: C = 66,87%, H = 7,50%, N = 11,89%.
11. példa
-12I
HU 198951 Β
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil 3-(l-naftil)-Lalanil-L-hiszladill-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-[S-(-)-2-meti-butil]-heptánsavamid előállítása (65. vegyüld)
A 7. példa szerinti eljárással, de 87 mg (1 mmól) (S)-(-)-2-metil-buliI-amint használva 4(S)-terc-butoxi-karbonil-3(S)-hidroxi-6-metilN-f(S)-(-)-2-metil-butiI]-heptánsavamidot állítunk elő, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 83-84 °C. A kapott vegyület terc-butoxi-karbonil-csoportját az 1. példa (b) lépésében leírt módon eltávolítjuk, majd a 7. példa szerinti eljárást ismételjük, de 250 mg (0,5 mmól) N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidilhidrazidból előállított azidot használunk. 180 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér jror formáiéban, olvadáspontja 164—166 °C; |i»r2i*) = 6,8° (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a C4oH52N606 összegképlet alapján:
számított: C = 67,39%,H = 7,35%,N = 11,79%; talált: C = 67,10%, H = 7,61%, N = 11,52%.
12. példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidill-amino-N-etil-3(S)-hidroxi-6metil-heptánsavamid előállítása (66. vegyület) (a) 4(S)-terc-Butoxi-karbonil-N-etil-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavamid
275 mg (1 mmól) 4(S)-terc-butoxi-karbonilamino-3(S)-hidroxi-6-metiI-heplánsavat és 197 mg (1,1 mmól) N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximidet 10 ml metilén-kloridban oldunk, és jéggel lehűtjük. Az oldathoz 227 mg (1,1 mmól) dieiklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 90 mg (1,1 mmól) etil-amin-hidrogén-kloridot és 111 mg (1,1 mmól) N-metilmorfolin, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A maradékhoz 10 vegy%-os vizes citromsavoldalot adunk, és a kicsapódott olajos anyagot etil-acelátal extraháljuk. A szerves extraktumot 10 vegyes%-os vizes citromsavoldatot adunk, és a kicsapódott olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 10 vegyes%-os vizes citromsavoldattal, vízzel, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szilfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. Az olajos maradékhoz dietil-étert adva eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepárlással koncentráljuk. A kapott olajos maradékhoz hexánt adva az megszilárdul, majd a szilárd anyagot hexán és dietil-éter 2:1 lérfogatarányú elegyéből újra kicsapjuk és szűrjük. Fehér, porszerű anyag formájában cím szerinti terméket kapuk, olvadáspontja 103- 107 °C; [a|23o = -43,6° (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a U]7H3(jN2O4 összegképlet alapján:
számított: C = 59,57%,H = 10,00%,N =9,26%; talált: C = 59,40%, H =9,89%, N = 9,41%.
(b) 66, vegyület
Az (a) lépésben előállított vegyület terc-butoxi-karbonil-csoporljál az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, majd a 7. példában leírtak szerint járunk el, de 250 mg (0,5 mmól) Nbenzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-hidrazidból előállított azidot használunk. 290 mg cím szerinti terméket kapuk, fehér por formájában, olvadáspontja 184 — 186 °C, [α]*7β = -60,2° (e = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a C37H46N6O6 összegképlet alapján:
számított: C = 66,25%,H = 6,91%,N = 12,53%; talált: C = 65,85%, H = 6,63%, N = 12,40%.
13. példa
N^{4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil1-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil}-N/-(4-benzoil-butiril)-hidrazin előál·
Irtása (40. vegyület) mg (0,1 mmól) 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil]-amino-3(S)hidroxi-ó-metil-heptánsavhidrazidot — melyet az 5. példa szerint állítottunk elő — 3 ml dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 31 mg (0,1 mmól) N-hidroxi-szukcinimid-4-benzoilbutirátot, és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk a szárítás után kapott port etil-acetáttal mossuk. Fehér por formájában cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 158 —160 °C; (α]27[> = -44,4° (c = 0,5, metanol).
'Elemanalízis eredmények a ¢4^53^08 összegképlet alapján:
számított: C = 66,41%,H = 6,42%,N = 11,78%; talált: C = 66,18%, H = 6,59%, N= 11,65%.
14. példa
N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil1-amino-.3(S)-hidroxi-6-metilheptanoilj-L-izoleucinol előállítása (67. vegyület) (a) N-|4(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoilj-L-izoleucinol
A 12. példa (a) lépésében leírtak szerint járunk el, de 129 mg (1,1 mmól) L-izoleucinolt használunk. 330 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 91-96 °C; [ő]23D = -46,6° (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a C18H38N2O5 összegképlet alapján:
számított: C = 60,93%,H = 10,23%,N = 7,48%; talált: C = 60,95%, H = 10,18%, N = 7,53%.
(b) 67. vegyület
A 7. példa szerint járunk el, de 0,19 g (0,5 mmól) (a) lépésben előállított vegyületet használunk. 112 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 168 — 171
-13HU 198951 Β ’C; JŐJ23D - -48,8’ (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a C4iH54N6O7 összegképlet alapján:
számított: C = 66,28%,H = 7,33%,N = 11,31%; talált: C = 65,99%, H - 7,61%, N = 11,14%.
15. példa
4(S)-|N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-D-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-tS-(-)-2-metil-butill-heptánsavamid előállítása (93, vegyület) (a) 4(S)-(N-Benzil-oxi-karbonil-D-hisztidil)amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-ÍS-(-)-2-metil-butill-heptánsavamid
2,00 g (22,9 mmól) S-(-)-2-metiI-butil-amint és 6,00 g (21,8 mmól) 4(S)-terc-butoxi-karbonilamino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldalhoz nitrogénatmoszférában cseppenként 4,3 g (26,4 mmól) dietil-foszforo-cianidátot és 3,7 ml (26,5 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet 10 vegy%-os vizes sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A vízmentes elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást kloroform és metanol 10: — 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 5,1 g (68%) cím szerinti terméket kapunk.
A kapott vegyület terc-butoxi-karbonil-csoportját 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk. 4(S)-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[S-(-)-2-metilbutilj-heptánsavamid-hidrogén-kloridot kapunk.
1,00 g (3,30 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-Dhisztidin-hidrazidot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 ’C-ra hűtve hozzáadunk 2,8 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután -20 ’C-ra emeljük, és az elegyhez 0,53 ml (3,95 mmól) izoamií-nitritet adunk, majd a reakcióelegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet -60 ’Cra hűtjük, majd 1,37 ml (12,5 mmól) N-metilmorfolinnal semlegesítjük. Az elegyhez 1,00 g (3,56 mmól) (a) lépésben előállított 4(S)-amino3(S)-hidroxi-6-metil-N-[S-(-)-2-metil-butil]-heptánsavamidot és 0,4 ml (3,64 mmól) N-metilmorfolint adunk, és 4 ’C-on egy éjszakán át tovább keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 20—1 térfogatarányú elegyével végezzük. 850 mg (48%) fehér, kristályos anyag formájában a cím szerinti termék monohidrátját kapjuk, olvadáspontja 77 - 79 ’C; [apó - 26,4’ (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a C27H.43N5O6 összegképlet alapján:
számítolt: C - 60,77%,H - 8,12%,N = 13,12%; talált: C = 60,75%, H = 8,12%, N -13,40%.
(b) 93. vegyület
700 mg (1,31 mmól) 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-D-hisztidil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-[S-(-)-2-metil-butil]-heptánsavamid-monohidrátot 20 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 2,62 ml 1 n sósavoldatot és 70 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten 4 órán át hidrogénatmoszférában keverve eltávolítjuk a benzol-oxi-karbonil-csoportot. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és az elegyben feloldunk 400 mg (1,14 mmól) Nbenzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanint. Az elegyhez ezután jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában 0,2 ml (1,32 mmól) dietil-foszforocianidátot és 0,6 ml (4,30 mmól) trietil-amint csepegtetünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson vákuumban koncentráljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, futtatóelegyként kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 450 mg (54%) cím szerinti terméket kapunk, monohidrátja formájában, fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 108—110 ’C; [a]25!) = -22,0’(c = 0,5, metanol)
Elemanalízis eredmények a C4oH54N607 összegképlet alapján:
számított: C = 65,73%,H = 7,45%,N = 11,49%; talált: C = 65,56%, H = 7,32%, N = 11,20%.
16. példa
4(S)-ÍN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L·leucill-amino-3(S)-hidΓoxi-6-metil-NtS-(-)-2-metil-bulilj-heptánsavamid előállítása (207. vegyület) (a) 4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-L-leucillamino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[S-(-)-2-metil-butil)l-heptánsavamid
280 mg (1 mmól) 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6metil-N-[S-(-)-2-metil-butil]-heptánsavamidhidrogén-kloridot 5 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot jeges hűtés közben 111 mg (1,1 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük. 398 mg (1,1 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Hozáadunk 0,5 ml N,N’-dimetil-amino-propil-amint, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverve az aktív észter esetleges feleslegét az aminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 1 n sósavoldatot adunk. A kapott olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, 5 vegyes%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztít14
-141
HU 198951 Β juk, az eluálást benzol és etil-acetát 4:1-2:1 térfogatarányú elegyeivel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz erőteljes dörzsölés közben dietil-étert adunk, és a kapott csapadékot szűrjük. 297 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 146 — 149 °C.
Elemanalízis eredmények a C27H45N3O5 összegképlet alapján:
számított: C - 65,95%,H = 9,23%,N = 8,55%; talált: C = 65,88%, H = 9,30%, N = 8,66%.
(b) 207. vegyület
246 mg (0,5 mmól) (a) lépésben előállított vegyület benzil-oxi-karbonil-csoportját a 15. példa (b) lépésében leírtak szerint katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, katalizátorként 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. L-leucil-4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-|S-(-)-2-metil-butil]-heptánsavamid-hidrogén-kloridot kapunk, melyet 2 ml dimetil-formamidban oldunk, 55 mg (0,5 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítünk, majd 0 ’Con 2,5 órán át keverünk.
175 mg (0,5 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanint és 61 mg (0,6 mmól) N-metil-morfolint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -5 °C-ra hűtjük. Hűtés közben cseppenként hozzáadunk 65 mg (0,6 mmól) etil-klór-karbonátot, és az elegyet 15 percen át keverjük.
Ezután hozzáadjuk a fent említett L-leucil4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[S-(-)-2-metil-butilj-heptánsavamid-hidrogén-klorid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kivált csapadékot szűrjük. A csapadékot az üvegszűrőn dietil-éter és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével alaposan átmossuk, majd leszivatjuk. 265 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 226-229 ’C; - -69,7’ (c = 0,3, dimetilformamid).
Elemanalízis eredmények a ^4θΗ56Ν406.0,5Η20 összegképlet alapján:
számított: C = 68,84%,H = 8,23%,N = 8,03%; talált: C = 68,83%, H = 8,19%, N = 8,22%.
17. példa
N-(4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-leucilj-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoilj-L-izoleucinol előállítása (208. vegyület) (a) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-leucin-hidrazid
3,49 g (10 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanint és 1,21 g (12 mmól) N-metilmorfolint 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -5 ’C-ra hűtjük, és keverés közben, cseppenként, 15 perc alatt hozzáadunk 1,30 g (12 mmól) etil-klór-karbonátot. Az elegyhez 2,35 g (12 mmól) L-lcucin-etil-észter-hidrogén-kloridot adunk, melyet előzőleg 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és 1,21 g (12 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítettünk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át állni hagyjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a kicsapódott olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 1 n sósavoldattal, vízzel 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirup formájában kapott N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-Lleucin-elil-észtert 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz 5,06 g (100 mmól) hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A kapott színtelen kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd exszikkátorban szárítjuk. 4,23 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 200 — 204 ’C.
Elemanalízis eredmények a C27H32N4O4 összegképlet alapján:
számított: C = 68,04%,H = 6,77%,N = 11,76%; talált: C = 68,23%, H = 6,73%, N = 11,90%.
(b) 208. vegyület
477 mg (1 mmól) (a) lépésben előállított hidrazidot 8 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot -60 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,84 ml 4,0 n dioxános hidrogén-kloridot és 0,18 ml izoamil-nitritet. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 ’C-ra emeljük, és 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után a reakcióelegy hőmérsékletét újra -60 ’C-ra csökkentjük. Az oldatot 0,45 g N-metil-morfolinnal semlegesítjük, N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-aIanil-L-leucin-hidrazid-oldalot kapunk.
412 mg (1,1 mmól) 4(S)-tcrc-butoxi-karbonilamino-3(S)-hidroxi-6-metil-hcptanoil-L-izoleucinol terc-butoxi-karbonil-csoportját az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint, 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk. 4(S)-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoíl-L-izoleucinolhidrogén-kloridot kapunk, melyet 5 ml dimetilformamidban oldunk, és a kapott oldatot a fenti hidrazidoldahot adjuk, majd a reakcióelegyet 4 ’C-on 7 napon át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kivált olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósavoldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékot szilikagélen preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5—1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, az ily módon megszilárdult maradékot finomra aprítjuk és szűrjük.
-151
HU 198951 Β
402 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 206 — 212 ’C; [u)23d - -95,0 (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a C41H58N4O7 összegképlet alapján:
számított: C = 68,49%,H = 8,13%,N = 7,29%; talált: C = 68,46%, H = 7,94%, N = 7,87%.
18. példa
N-{4(S)-fN-Benzil-oxi-karbonil-3-(T-naftil)L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alaniHamino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil)-L-izoleucinol előállítása (218. vegyület) (a) 3-(2-Tienil)-DL-alanin-metil-észter-hidrogén-klorid
3,78 g (0,0318 mól) tionil-kloridot adunk -5 ’C-on, cseppenként, 10,2 g (0,318 mól) metanolhoz. 5 perc múlva a kapott oldathoz fokozatosan, a hőmérsékletet -5 °C-on tartva 3,3 g (0,0159 mól) 3-(2-tienil)-DL-alanin-hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva maradékként 3,53 g (100%) 3-(2-tienil)-DL-alanin-metilészter-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 110-112’C.
(b) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanin-metil-észter
1,11 g (5 mmól) 3-(2-tienil)-DL-alanin-metilészter-hidrogén-klorid és 1,75 g (5 mmól) Nbenzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanin 15 ml dimetil-formamiddal készük oldatát jeges vízzel lehűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 1,11 g (11 mmól) trietil-amint. Az elegyhez ezután 0,83 g (5 mmól) dietil-foszforo-cianidátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk. 1,9 g (73%) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanin-3-(2-tienil)-DL-alanin-metil-észtert kapunk, olvadáspontja 140 —142 ’C.
(c) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanil-hidrazid
1,0 g (1,94 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanin-metil-észter és 0,64 g (0,2 mmól) 80%-os hidrazin-hidrát 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet keverjük. A kivált porszerű csapadékot szűrjük, dietil-éter és hexán elegyével mossuk, és szárítjuk. 1,0 g (100%) N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)DL-alanil-hidrazidot kapunk, olvadáspontja 163-164’C.
(d) 218, vegyület
517 mg (1 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaflil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanin-hidrazidot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot -60 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,85 ml (3,4 mmól) 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyhőmérsékletét -20 °C-ra emeljük, majd hozzáadunk 0,16 ml (1,19 mmól) izoaminitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet újra -60 ’C-ra hűtjük, és 0,42 ml (3,82 mmól) N-metil-raorfolinnal semlegesítjük. Ezután hozzáadunk 370 mg (1,2 mmól) 4(S)amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-L-izoleucinol-hidrogén-kloridot, és az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet 0 ’C-on egy éjszakán át keverjük, csökkentett nyomáson be pároljuk, és vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 100 mg (13,2%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160 — 162 ’C; [a 123d = -61,7’(c = 0,3, dimetil-formamid).
Elemanalizis eredmények a C42H54N4O7S összegképlet alapján:
számított:
C = 66,47%,H = 7,17%,N = 7,38%,S = 4,22%; talált:
C = 66,22%,H = 6,99%,N = 7,39 = ,S = 4,42%.
19, példa
N-{4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanill-amino-3(S)hidroxi-ó-metiI-heptanoil)-L-izoleucinol előállítása (228. vegyület) (a) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanin-hidrazid
2,90 g (8,30 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanint és 2,15 g (8,30 mmól) 3-(4tiazolil)-DL-alanin-metil-észter-di(hidrogénklorid)-ot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Jeges hűtés közben, nitrogénáramban hozzácsepegtetünk 1,51 ml (9,95 mmól) dietil-foszforo-cianidátot és 3,82 ml (27,4 mmól) trietil-amint, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A.maradékhoz etil-acetátot adunk, az elegyet vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított terméket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,62 g (61%) N-benzil-oxikarbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DLalanin-metil-észtert kapunk.
2,10 g (4,06 mmól) fenti észtert 20 ml dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 2,00 g (40,0 mmól) hidrazin-hidrátot, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, hexán és dietil-éter elegyével mossuk, majd szárítjuk. 1,90 g (90,5%) cím szerinti terméket kapunk.
(b) 228, vegyület
400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-316
-161
HU 198951 Β (l-naftil)-L-alanÍl-3-(4-tiazoHi)-DL-alanin-hidrazidot 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziói -60 ’C-ra hűtjük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,66 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük, majd hozzáadunk 0,13 ml izoamil-nitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet ismét -60 ’C-ra hűtjük, 0,33 ml (3,00 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük, majd 328 mg (1,02 mmól) 4(S)-amino3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-L-izoleucinolhidrogén-kloridot és 0,12 ml (1,09 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen, preparalív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 310 mg (52%) cím szerinti terméket kapunk, monohidrátja formájában, fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 167-160 ’C, [a|23O = -31,3° (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C41II53N5O7S.H2O összegképlet alapján:
számított:
C = 63,29%,H = 7,13 = ,N = 9,00%,S = 4,12%; talált:
C = 63,3897,H = 6,84%,N = 9,14%,S = 4,12%.
20, példa
4(S)-fN-Be nzil-oxi-k arbonil-3-( l-naftil)-Lalanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2(RS)-fenil-propill-heptánsavamid előállítása (243. vegyület)
400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanin-hidrazidot — melyet a 16. példában leírtak szerint állítottunk elő — 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,66 ml 4 n dioxános hidrogénklorid-oldatot, és a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C-ra emeljük. Hozzáadunk 0,13 ml (0,93 mmól) izoamil-nitritet, és a reakcióelegyet 10 percen ál keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet újra -60 °C-ra hűtjük, majd 0,33 ml (3,00 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük.
4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-7-metil-heplánsavat és l-amino-2(RS)-fenilpropánt dieiíl-foszforo-cianidáttal és trietilaminnal a megfelelő amiddá alakítunk. A tercbuloxi-karbonil-C:..)portot az 1. példa (b) lépése szerint 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk. 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N|2(RS)-fenil-propil]-heptánsavamid-hidrogénkloridot kapunk.
335 mg (1,02 mmól) fenti savamidot és 0,12 ml (1,09 mmól) N-metil-morfolint adunk a fenti reakcióelegyhez, és az elegyet 4 °C-on egy éjszakán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen preparalív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 lérfogatarányú elegyével végezzük. 325 mg (53%) cím szerinti terméket kapunk, monohidrátja formájában, fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 144-146’C;[«J23D = -35,0° (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C44H51N5O6S.H2O összegképőlet alapján:
számítolt:
C = 66,39%,H = 6,71 %,N = 8,80%,S = 4,03%; talált:
C = 66,86%,H = 6,49%,N = 9,06%,S = 4,10%.
21, példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanilj-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2-(2-piridil)-etill-heptánsavamid előállítása (241. vegyület)
400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanin-hidrazidot, melyet a 16. példa szerint állítottunk elő — 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 °C-ra hűljük. 0,66 ml 4 dioxános hidrogén-kloridot adunk a szuszpenzióhoz, és a reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük. A fenti hőmérsékleten 0,13 ml (0,97 mmól) izoamil-nitritet adunk az elegyhez, és 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegy hőmérsékletét újra -60 ’C-ra csökkentjük, majd 0,33 ml (3,00 mmól) Nmetil-morfolinnal semlegesítjük.
4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat és 2-(2-piridil)-etilamint a megfelelő savamiddá alakítjuk, dietilfoszforo-cianidáttal és trietil-aminnal, majd a terc-butoxi-karbonil-csoportot az 1. példa (b) lépése szerint 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk. 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-[2-(2-piridil)-etil]-heptánsavamid-di(hidrogén-klorid)-ol kapunk.
359 mg (1,02 mmól) fenti vegyületet és 0,22 ml (2,0 mmól) N-metil-morfolint adunk a fenti reakcióelegyhez, majd 4 ’C-on egy éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszfilláljuk és a maradékot szilikagélen, preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 301 mg (49%) cím szerinti vegyületet kapunk, hidrátja formájában, halványbarna, kristályos anyagként, olvadáspontja 134 — 136 ’C; [i»po = -34,7° (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C42H4gN6O6S.l,5H2O összegképlet alapján:
számított:
C = 63,69%,H = 6,49%,N = 10,61 %,S = 4,05%; talált:
C = 63,50%,H = 6,14%,N = 10,48%,S = 4,16%.
22, példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamid előállítása (242. vegyület)
400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naflÍl)-L-alanÍl-3-(4-tizolil)-DL-alanin-hidrazidot - melyet a 16. példa szerint állítottunk elő - 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 ’C-ra hűtjük. A fenti
-17HU 198951 Β hőmérsékleten hozzáadunk 0,66 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 ’C-ra emeljük, és hozzáadunk 0,13 ml (0,97 mmól) izoamil-nitrilet, majd az elegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet újra -60 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,33 ml (3,00 mmól) Nmetil-morfolin, semlegesítés céljából.
4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavból és (2-morfolino-etil)aminból dietil-foszforo-cianidáttal és trietilaminnal előállítjuk a megfelelő savamidot. A lerc-butoxi-karbonil-csoportot ezután az 1. példa (b) lépése szerint 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk. 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamiddi(hidrogén-klorid)-ot kapunk.
350 mg (0,97 mmól) fenti vegyületet és 0,22 ml (2,00 mmól) N-metil-morfolint adunk a fenti reakcióelegyhez, és az elegyet egy éjszakán át 4 ’C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, preparalív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 290 mg (47%) cím szerinti vegyületet kapunk, hidrát formájában, fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 132 — 136 ’C, [α]23ο = -34,3° (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C41H52N6O7S.1,5H2O összegképlet alapján:
számított:
C = 61,55%,H = 6,93%,N = 10,50%,S = 4,00%; talált:
C = 61,10%,H = 6,30%,N = 10,47%,S = 4,14%.
23. példa
N-{4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanill-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoil) -L-izoleucinol előállítása (259. vegyület) (a) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanin-hidrazid
3,00 g (8,59 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanint és 1,40 g (7,77 mmól) 3-((2piridil)-DL-alanin-metil-észtert 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd nitrogénáramban, cseppenként hozzáadunk 1,3 ml (8,57 mmól) dietil-foszforo-cianidátot és 1,2 ml (8,60 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, az elegyet vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,05 g (76,8%) N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanÍl-3-(2-pÍridil)-DL-alanÍn-metil-észtert kapunk.
3,00 g (5,86 mmól) fenti vegyületet 20 ml dimelil-formamidban oldunk, és az oldathoz 2,80 g (55,9 mmól) hidrazin:monohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahömérséklétén keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, hexánnal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 2,93 g (97,7%) cím szerinti terméket kapunk.
(b) 259, vegyület
512 mg (1,00 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanin-hidrazidot 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 ’C-ra hűtjük. A fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,85 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 ’C-ra emeljük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,16 ml (1,19 mmól) izoamil-nitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet ismét -60 ’C-ra hűtjük, és a fenti hőmérsékleten 0,42 ml (3,83 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük. 386 mg (1,20 mmól) 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metiI-heptanoil-L-izoleucinol-hidrogén-kloridot és 0,13 ml (1,18 mmól) Nmetil-morfolint adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át 4 ’C-on keverjük.
Az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 300 mg (38%) cím szerinti terméket kapunk, hidrátja formájában, a halványbarna kristályok olvadáspontja 153-155 ’C; [a]23D = -49,7’ (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C43H55N5O7.L5H2O összegképlet alapján:
számított: C = 66,13%,H = 7,49%,N = 8,97%; talált: C = 66,14%, H = 7,22%, N = 8,93%.
24, példa
4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-3-(2-piridil)-DL-alanilj-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2(RS)-fenil-propill-heptánsavamid előállítása (263. vegyület)
512 mg (1,00 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3(l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanin-hidrazidot — melyet a 23. példa szerint állítottunk elő — 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 ’C-ra hűtjük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,85 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 ’C-ra emeljük^ majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,16 ml (1,19 mmól) izoamil-nitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. a hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet ismét -60 ’C-ra hűtjük, majd 0,42 ml (3,82 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük.
395 mg (1,20 mmól) 4(S)-amino-3(S)-hidroxi6-metil-N-[2(RS)-fenil-propil]-heptánsavamidhidrogén-kloridot és 0,18 ml (1,64 mmól) N-metil-morfolint adunk ezután a reakcióelegyhez, és egy éjszakán át 4 ’C-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 326 mg
-181 (41%) cím szerinti terméket kapunk, hidrátja formájában, a halványbarna kristályok olvadáspontja 141 — 145 °C; [α]23ο = -36,7 ’C (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C46H53N5O6.1,5H2O összegképlet alapján:
számított: C = 69,15%,H = 7,06%,N = 8,77%; talált: C = 69,10%, H = 6,65%, N = 9,04%.
25. példa
4(S)-]N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-3-(2-piridil)-DL-alanill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2-(2-piridil)-etill-heptánsavamid előállítása (261. vegyület)
A 24. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 128 —133’C; [u]23D = -34,3° (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a ^Η52Ν6θ7 összegképlet alapján:
számított: C = 68,02%,H=6,75%,N= 10,82%; talált: C = 67,35%, H = 6,77%, N = 10,56%.
4(S)-]N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-L-hisztidil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilN-[S-(-)-2-metil-butil]-heptánsavamid előállítása
149 mg (1,1 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 1 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 275 mg (1 mmól) 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat és 9 ml metilén-kloridot adunk. Jeges hűtés mellett 227 mg (1,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután 96 mg (1,1 mmól) 2-metil-butilamint adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 16 órán át tovább keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradóikhoz etil-acetátot adunk és az oldatot 10%-os vizes cilromsavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát elpárologtatása után N-(2-metil-butil)-4(S)-tercbutoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsavamidot kapunk, olaj formájában.
A fenti amidhoz 4 ml 6 n dioxános hidrogétiklorid-oldatot adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. Az oldószer elpárologtatásával kapott maradékhoz 2 ml dimetil-formamidot és 0,08 g N-melil-morfolint adva 6-metil-heptánsavamidoldatot állítunk elő.
0,84 ml 4,0 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk 500 mg (1 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-hidrazid 6 ml dimetil-formamiddal készült oldathoz -60 °C-on 0,2 ml izoamil-nitritet adunk, majd a hőmérsékletet -20 °C-ra emeljük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet 0,34 g N-metilmorfolinnal semlegesítjük -60 ’C-on. Ily módon N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-Lhiszlidil-azid-oldatot kapunk. A lehűtött azidoldalhoz cseppenként hozzáadjuk a fenti lépésben előállított 6-metil-heptánsavamid-oldatot. Az elegyet 4 ’C-on 4 napon át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz etil-acetátot adunk, az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott anyagot dietil-éter és etilacetát 3:1 lérfogatarányú elegyével eldörzsölve
45,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 174 — 176 ’C; (“I^D = -56,0° (c = 0,3, metanol).
Elemanalízis eredmények a ε4οΗ52ΟήΝ6 összegképlet alapján:
számított: C = 67,39%,H = 7,35%>,N = 11,79%; talált: C = 67,15%,H = 7,32%,N = 11,72%.
27, példa
N-[S-(-)-2-Metil-butil]-4(S)-]N-metoxi-etoxietoxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidillamino-3(s)-hidroxi-6-metÍl-heptánsavamid előállítása (a) 2-Metoxi-etoxi-etoxi-karboniI-oxi-imino-2fenil-acetonitril
A cím szerinti vegyületet Kamiya és munkatársai (Bull. Chem. Soc. Japan, 50, 718 (1977)] módszere szerint állítjuk elő, az alábbi módon.
3,35 ml (27,5 mmól) foszgén-dimert 15 ml benzolban oldunk és az oldalhoz 7,3 g (50 mmól) 2-hidroxi-imino-2-fenil-acetonitrilt, 6,0 g (50 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint és 5 ml dioxánt adunk 50 ml benzolban, 5 ’C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyhez 9,0 g (75 mmól) metoxi-etoxi-etanol és 8,0 g (98,9 mmól) piridin 20 ml benzollal készült oldatát adjuk, 8 ’C-on, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 4 órán át, majd szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 1 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, egymást követően, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott szilárd anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 10,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 49-49,5 ’C.
Elemanalízis eredmények a C|4H16N2O5 összegképlet alapján:
számított: C = 57,57%,H = 5,52%,N = 9,59%; talált: C = 57,68%, H = 5,53%, N = 9,61%.
(b) N-Metoxi-etoxi-etoxi-karbonil-l-naftil-Lalanin
322 mg (1,5 mmól) 1-naftil-L-alanin, 0,32 ml (2,5 mrtiól) trietil-amin, 0,9 ml dioxán és 0,9 ml víz elegyéhez 482 mg (1,65 mmól) 2-metoxi-etoxi-etoxi-karbonil-oxi-imino-2-fenil-acetonitrilt adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal kétszer mossuk. A vizes fázist citromsavval megsavanyítjuk és et19
-191
HU 198951 Β il-aceláttal extraháljuk. Az extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 507 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 75 - 78 °C, “ -59,0° (c = 0,3, metanol).
(c) N-[S-(-)-2-Metil-butil1-4(S)-[N-metoxi-etoxi-etoxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid mg (30 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk 113 mg (0,28 mmól) L-hisztidil-4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-2-metil-butilamin-di(hidrogén-klorid), 93 mg (0,25 mmól) Nmetoxi-etoxi-etoxi-karbonil-l-naftil-L-alanin, 94 mg (0,7 mmól) 1-hidroxi-benzolriazol és 68 mg (67 mmól) N-metil-morfolin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, és az elegyet 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyhez etil-acetátot adunk, majd 1 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a fenti sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett,nyomáson ledeszlilláljuk, és a maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatott kloroform és metanol elegyével végezzük. 91 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 160- 163 °C; [afo = -38,3 (c = 0,3, metanol).
28. példa
Etil-N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-4(S)-amino-3-merkapto-6-metilheptanoát előállítása (a) Etil-4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-6metil-2-heptanoát g (0,035 mól) etil-4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoátot és 9,9 g (0,052 mól) p-toluol-szulfonil-klorídot jeges hűtés közben 30 ml piridinben oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Amikor az elegyből vett minta vékonyréleg-kromatogrammjában (szilikagél lemez, benzol és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével futtatva) a heptanoát foltja többé nem látható, az elegyhez 10 ml trietil-amint adunk és szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Az elegyhez 10%-os citromsavoldatol adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(b) Etil-4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(4-metoxi-benzil-tio)-6-metil-heptanoát
3,5 g (0,013 mól) elil-4(S)-terc-butoxi-karbo□il-amino-6-metil-2-heptanoát és 3,5 g (0,025 mól) metoxi-benzil-tiol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2 ml trietil-amint adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten l napon át keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 10%-os vizes citromsavoldattal, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a fenti sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
(c) Etil-N-benzíl-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L· alanil-L-hisztidil-4(S)-amino-3-(4-metoxi-benzil-tio)-6-metil-heptanoát
1,1 g (2,22 mmól) benzil-oxi-karbonil-3-(lnaflil)-L-alanil-L-hisztidil-hidrazidot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 1 ml n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk., A kapott oldathoz 300 mg (2,56 mmól) izoamil-nitritet adunk jeges hűtés mellett, és az elegyet keverjük. A hidrazid eltűnését hidrazid-reagens segítségével megállapítjuk, majd az elegyet trietilamin hozzáadásával meglúgosítjuk.
1,0 g (2,22 mmól) etil-4(S)-terc-butoxi-karbonÍl-amino-3-(4-metoxi-benzil-tio)-6-metil-heptanoátot — melyet a b) lépésben állítunk elő - és ml 6 n dioxános hidrogén-kloridot elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk. A dimetil-formamidos oldatot a fent előállított trietil-aminos oldathoz adjuk. Az elegyet 4 °C-on 24 órán át keverjük, miközben az elegy pH-ját bázikus tartományban tartjuk. Az elegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 10%-os vizes citromsavoldattal, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást metanol és kloroform 1:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Kloroform és hexán elegyéből az anyagot újra kicsapva 0,96 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 73-76 °C.
Elemanalízis eredmények a C45H53N5O7S összegképlet alapján:
számított:
C = 66,89%,H = 6,61%,N = 8,67%,S = 3,97%; talált:
C - 66,52%,H = 6,59%,N = 8,77%,S = 3,88%.
(d) Etil-N-benzoil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil^íSl-amino-S-Q-nitro^-piridil-ditio)-6-metil-heptanoát
300 mg (0,37 mmól) etil-N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-4(S)-amino3-(4-metoxi-benzil-tio)-6-metil-heptanoátot 20 ml 10:1 térfogatarányú metilén-klorid-ecetsav elegyben oldunk, hozzáadunk 106 mg (0,56
-201
HU 198951 Β mmól) 3-nilro-2-piridin-szulfenil-kloridot és az elegyel szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást metanol és metilén-klorid 1:10 térfogatarányú elegyével végezzük. Az anyagot kloroform és hexán elegyébŐl újra kicsapva 210 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga por formájában, olvadáspontja 887 — 90 °C.
Elemanalízis eredmények a C42H47N7O8S2 összegképlet alapján:
számított:
C = 59,91%,H = 5,63%,N = 11,65%,S = 7,62%; talált:
C = 60,18%,H = 5,94%,N = 11,31%,S =7,40%.
(e) Elil-Ng-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil-4(S)-amino-3-merkapto-6metil-heptanoát
170 mg (0,20 mmól) etil-N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-4(S)-amino3-(3-nitro-2-piridil-dilio)-6-metil-heptanoátot 10 ml metanolban oldunk, az oldathoz 2 — 3 csepp 4 n dioxános hidrogén-kloridot, továbbá 100 mg (0,5 mmól) tributil-foszfint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Sephadex LH-20-οη oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metanollal végezzük. A kapott por alakú terméket etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felelt szárítjuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk és a maradékot metilén-klorid és hexán elegyébŐl újra kicsapjuk. 82 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 70 — 75 °C.
Tömegspektrum (FAB) m/e: 687 (M + ).
29, példa
Izopropil-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-L-hisztidil1-amino-3(S)-hidroxi6-metil-heptanoát előállítása
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1,2 g (2,4 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidin-hidrazidot és 0,61 g izopropil-4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoát-hidrogén-kloridot használunk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 20:1-5:1 térfogatarányú elegyével végezzük, grádiens eluciós módszerrel. Az oldószert a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz dietil-étcrt adunk. A megszilárdult anyagot finomra porítjuk és szűréssel elválasztjuk. 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 114—117 °C;
(ö122d m -57,0° (c = 0,5, metanol).
Elemanalízis eredmények a
C37H47N5O7.0.5H2O összegképlet alapján:
számított: C = 65,69%,H = 6,96%,N - 10,08%; talált: C - 65,98%, H - 6,59%, N = 10,36%.
I
30. példa
Izopropil-4(S)-[N-(terc-butoxi-karbonil)-Lfenil-alanil-L-hisztidil1-amino-3(S)-hidroxi-6metil-heptanoát előállítása
Az 1. példa c) lépése szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 0,42 g (1 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-L-feilalanil-Lhisztidin-hidrazidot és 0,25 g izopropil-4(S)amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoátot használunk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 20:1-5:1 térfogatarányú elegyével végezzük, grádiens eluciós módszerrel. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz dietil-étert adunk. A megszilárdult maradékot finomra porítjuk és szűréssel elválasztjuk. 0,14 g cím szerint vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 107-112 °C;
|a |22p = -33,0° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a
C3iH47O7.0,5H2O összegképlet alapján:
számított: C = 60,96%,H = 7,92%,N = 11,47%; talált: C = 60,83%, H = 7,70%, N = 11,73%.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű dipeptidek - a képletbenR'CO-jelentése L-alanil-csoport, amelya) aminocsoportján fenil-(l—4 szénalomosalkoxi-karbonil-, (1 — 6 szénatomos-alkoxi-karbonil- vagy (1 — 4 szénatomos-akoxi-(l —4 szénatomos)-alkoxi-(l — 4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal,b) ^-szénatomján naftil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítve,-NH-CH-CO- jelentése L- vagy D-hisztidilcsoport;R2 L-leucil-csoport; vagy DL-alanil-csoport, amely /^-szénatomján tienil-, tiazolil- vagy piridilcsoporttal van helyettesítve,R3 jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport,X jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletbenA jelentése egyes kötés vagy 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport,R4 jelentése -COOR6, -CONR7R8 vagy CONHNR9R10 általános képletű csoport, az utóbbi képletekbenR6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoport,R7 jelentése hidrogénatom, ésR8 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztítuált 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoport, piridilvagy morfolinocsoporttal szubsztítuált 1 — 2 szénatomos alkilcsoport, vagyR7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal és adott esetben egy további nitrogénatommal együtt telített 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, a21-211 mely fenilcsoporltal vagy (trifluor-metil)-fenilcsoporttal van szubsztituálva;R9 és R10 jelentése azonosan hidrogénatom, vagyRv jelentése hidrogénatom, ésR1(í jelentése w-helyzetben fenil-karbonil-csoporttal szubsztituált 2 — 6 szénatomos alkanoilcsoport, ésY jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport, vagyX jelentése (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletbenR5 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l —4 szénatomos)alkil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (IP) általános képletű vegyületet - a képletbenR1 jelentése a tárgyi körben megadott,B jelentése (c) általános képletű csoport, az utóbbi képletbenR2 jelentése a tárgyi körben megadott, és m értéke 0 vagy 1-, vagy annak egy reakcióképes származékát egy (IIP) általános képletű vegyülettel — a képletbenR3és X jelentése a tárgyi körben megadott,B jelentése a fenti, és n értéke 0, ha m értéke 1, vagy n értéke 1, ha m értéke 0 —, vagy annak N-védett származékával, vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk, vagy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1, R2, R3 jelentése a tárgyi körben megadott, ésX jelentése (a) általános képletű csoport, aholA és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, ésY jelentése merkaptocsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletbenR1, R2, R3, A és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — savval kezelünk, tributil-foszfin jelenlétében, és kívánt esetbeni) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, ésX jelentése (a) általános képletű csoport, aholY és A jelentése a tárgyi körben megadott, ésR4 jelentése karboxilcsoport, egy kapott, R4 helyén (1 — 5 szénatomos)-alkoxi-karbouil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, ésX jelentése (a) általános képletű csoport, aholY és A jelentése a tárgyi körben megadott, ésR4 jelentése karbazoilcsoport, egy kapott, R4 helyén (1-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, ésX jelentése (a) általános képletű csoport,'aholY és A jelentése a tárgyi körben megadott, ésR4 jelentése benzoil-(2 —6 szénatomos)-alkanoil-csoporttal szubsztituált karbazoilcsoport, egy kapott R4 helyén karbazoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet benzoil(2 — 6 szénalomos)-alkánsav-észterrel reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében-NH-CH-CO- jelentése L-hisztidil-csoport,R2 ésR1, R3 és X jelentése az 1. igénypontban megadott —, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II’) vagy (IIP) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletébenB jelentése L-hisztidil-csoport, ésR1, R3, X, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenX jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletbenA, R4 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, ésR1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott —, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IIP) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletébenXjelentése a tárgyi körben megadott, ésR , B és m jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárásN-(2-metil-butil)-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanil-L-leucil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naflil)L-alanil-L-leucil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil} -L-izole ucinol,N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanil]-amino-3(S)hidroxi-6-metiI-heptanoil}-L-izoleucinol,N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(l,3-tiazol-4-il)-DL-alanil-3(S)-hidroxi-metil-heptanoil}-L-izole ucinol,4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-Lalanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamid,N-{4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alani1-3-(2-pÍridil)-DL-alanÍl]-amÍno-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izole ucinol,N-(2-metil-butil)-4(S)-{N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidiI}-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid,N-etil-4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naf22-221HU 198951 Β til)-L-alanil-L-hisztidiI]-amino-3(S)-hidroxi-6mctil-hcptánsavamid,N-(2-metil-butil)-4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil3-(l-naftil)-L-alanÍl-L-hisziidÍl/-amÍno-3(S)hidroxi-ó-metil-heptánsavadmid, vagy 5N-{4(S)-/N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hiszlidil/-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil} -L-izole ucinol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált (ΙΓ) és (IIP) általános képletű 10 kiindulási vegyületeket használjuk.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pepiidet — amelynek képletébenR1, R , R3 és X jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.-23HU 198951 ΒInt. Cl4: C 07 K 5/02, C 07 K 5/06, A 61 K 37/64R1C0 — NH—CH(R2) — CONH—CH(R?) — X (I)R'CO—NH—CH(R2) —COOH R’C0(e)m0H (II’) (H) tyj-CH(R?) —X' (Hl) H(B)nNH-CH(R3)—X (III1)R°CO—X— His —NH-CH(CH2Rb)-CH0 (UCH(—A-R4)-Y (a) —CH(R4)-Y (a*)- CH(Y’)—A- R4 (a) —P(O)(R5)-OH (b) —NH—CH(F?)CO— (e) Rta-tW-CH-CO-NH-CH-CH-A-R* R2 P? *!í02Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest Felelős kiadó : Hlmer Zoltán osztályvezető
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59019100A JPS60163899A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | レニン阻害ペプチド類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38105A HUT38105A (en) | 1986-04-28 |
HU198951B true HU198951B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=11990054
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU85398A HU198951B (en) | 1984-02-03 | 1985-02-01 | Process for producing new renin inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such peptides as active ingredient |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4698329A (hu) |
EP (1) | EP0152255A3 (hu) |
JP (1) | JPS60163899A (hu) |
KR (1) | KR910007576B1 (hu) |
CA (1) | CA1267498A (hu) |
DK (1) | DK47285A (hu) |
ES (1) | ES8706167A1 (hu) |
FI (1) | FI850429L (hu) |
HU (1) | HU198951B (hu) |
NO (1) | NO167744C (hu) |
PT (1) | PT79917B (hu) |
SU (1) | SU1739852A3 (hu) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4613676A (en) * | 1983-11-23 | 1986-09-23 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
EP0181110A3 (en) * | 1984-10-22 | 1988-05-11 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Histidine derivatives as renin inhibitors |
US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
EP0184855A3 (en) * | 1984-12-14 | 1989-05-03 | Abbott Laboratories | Resin inhibiting compounds |
EP0190891A3 (en) * | 1985-01-31 | 1988-04-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
EP0206807A3 (en) * | 1985-06-28 | 1988-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
US4853463A (en) * | 1985-09-04 | 1989-08-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
US4894437A (en) * | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
KR870005013A (ko) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | 가와무라 요시부미 | 레닌-억제 올리고펩티드, 그의 제조방법 및 용도 |
US4885292A (en) * | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
EP0236734A3 (de) * | 1986-02-07 | 1988-05-11 | Ciba-Geigy Ag | Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate |
US4727062A (en) * | 1986-03-17 | 1988-02-23 | Merck & Co., Inc. | 3-Halovinylglycine antibacterial agents |
JPS6322081A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-01-29 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
DE3627877A1 (de) * | 1986-07-30 | 1988-02-04 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US4814342A (en) * | 1986-10-31 | 1989-03-21 | Pfizer Inc. | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
DE3640535A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-01 | Merck Patent Gmbh | Peptide |
ZW23187A1 (en) * | 1986-12-15 | 1988-06-29 | Hoffmann La Roche | Phosphinic acid derivatives |
EP0274259B1 (en) * | 1986-12-19 | 1994-02-16 | Sankyo Company Limited | New renin-inhibitory oligopeptides, their preparaton and their use |
US5032577A (en) * | 1986-12-31 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
NL8800100A (nl) * | 1987-01-21 | 1988-08-16 | Sandoz Ag | Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
US4758584A (en) * | 1987-02-05 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups |
GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
US4921855A (en) * | 1987-06-22 | 1990-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same |
US4859654A (en) * | 1987-07-01 | 1989-08-22 | Pfizer Inc. | Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents |
DE68916271T2 (de) * | 1988-01-26 | 1995-02-23 | Sankyo Co | Renin inhibierende Polypeptide, ihre Herstellung und Anwendung. |
JPH0819153B2 (ja) * | 1988-10-04 | 1996-02-28 | キッセイ薬品工業株式会社 | ペプチド誘導体 |
ATE124867T1 (de) * | 1989-02-16 | 1995-07-15 | Sankyo Co | Peptide, die eine reninhemmende aktivität besitzen, deren herstellung und verwendung. |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO812612L (no) * | 1980-08-06 | 1982-02-08 | Ferring Pharma Ltd | Enzym-inhibitorer. |
CA1245217A (en) * | 1981-12-10 | 1988-11-22 | Joshua S. Boger | Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion |
DE3377497D1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-09-01 | Haessle Ab | Enzyme inhibitors |
AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
US4613676A (en) * | 1983-11-23 | 1986-09-23 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
CA1254699A (en) * | 1984-03-12 | 1989-05-23 | Jasjit S. Bindra | Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof |
EP0163237A3 (en) * | 1984-05-29 | 1988-04-27 | Merck & Co. Inc. | Di- and tri-peptidal renin inhibitors |
FI88400C (fi) * | 1984-08-06 | 1993-05-10 | Upjohn Co | Foerfarande foer framstaellning av renin inhiberande peptider |
SU1676454A3 (ru) * | 1984-11-30 | 1991-09-07 | Санкио Компани Лимитед (Фирма) | Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей |
-
1984
- 1984-02-03 JP JP59019100A patent/JPS60163899A/ja active Pending
-
1985
- 1985-01-30 US US06/696,334 patent/US4698329A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-01 NO NO850397A patent/NO167744C/no unknown
- 1985-02-01 SU SU853860201A patent/SU1739852A3/ru active
- 1985-02-01 ES ES540110A patent/ES8706167A1/es not_active Expired
- 1985-02-01 HU HU85398A patent/HU198951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 DK DK47285A patent/DK47285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-01 PT PT79917A patent/PT79917B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 FI FI850429A patent/FI850429L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-02 KR KR1019850000661A patent/KR910007576B1/ko active IP Right Grant
- 1985-02-04 EP EP85300738A patent/EP0152255A3/en not_active Withdrawn
- 1985-02-04 CA CA000473519A patent/CA1267498A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1267498A (en) | 1990-04-03 |
FI850429A0 (fi) | 1985-02-01 |
JPS60163899A (ja) | 1985-08-26 |
PT79917B (en) | 1987-02-05 |
NO167744C (no) | 1991-12-04 |
KR850006008A (ko) | 1985-09-28 |
EP0152255A3 (en) | 1987-06-16 |
NO850397L (no) | 1985-08-05 |
PT79917A (en) | 1985-03-01 |
US4698329A (en) | 1987-10-06 |
EP0152255A2 (en) | 1985-08-21 |
KR910007576B1 (ko) | 1991-09-28 |
ES8706167A1 (es) | 1987-06-01 |
SU1739852A3 (ru) | 1992-06-07 |
DK47285D0 (da) | 1985-02-01 |
NO167744B (no) | 1991-08-26 |
HUT38105A (en) | 1986-04-28 |
DK47285A (da) | 1985-08-04 |
ES540110A0 (es) | 1987-06-01 |
FI850429L (fi) | 1985-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198951B (en) | Process for producing new renin inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such peptides as active ingredient | |
US5095006A (en) | Renin inhibitors having all retro-inverted peptide bonds | |
US4548926A (en) | Hypotensive peptides and their use | |
US5639745A (en) | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors | |
KR890003602B1 (ko) | 옥사-및 아자호모사이클로스타틴 폴리펩티드의 제조방법 | |
EP0195212B1 (en) | Novel peptidase inhibitors | |
US5849866A (en) | Peptidase inhibitors | |
US4931591A (en) | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives | |
JPH0629228B2 (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
EP0216539A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
JPH08259593A (ja) | カルボキシアルキル ペプチド誘導体 | |
EP0295294A1 (en) | Peptidylaminodiols | |
CZ118393A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon | |
US5610146A (en) | 2,3-disubstituted isoxazolidines, a process for their preparation, agents containing them, and their use | |
CA2005337A1 (en) | Use of peptide isosteres as retroviral protease inhibitors | |
US5206343A (en) | Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids | |
EP0374098A2 (de) | Retrovirale Proteasehemmer | |
EP0211744B1 (fr) | Dérivés aminoalcools peptidiques contenant un atome de carbone tetrasubstitué inhibiteurs de la rénine et des protéases acides - Procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques | |
EP0206807A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
EP1664089B1 (de) | Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung | |
US4539312A (en) | Use of diamino ketones as analgesic agents | |
KR870000810B1 (ko) | 펩타이드-치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
US5242903A (en) | Renin inhibitors | |
EP0027260B1 (en) | Peptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2043603A1 (en) | Hiv protease inhibitors and processes for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |