DE69324019T2 - Pyridinyl/quinolinyl-endgruppen enthaltende alkylamino-ethynyl-alanin-amindiol derivate zur behandlung von bluthochdruck - Google Patents

Pyridinyl/quinolinyl-endgruppen enthaltende alkylamino-ethynyl-alanin-amindiol derivate zur behandlung von bluthochdruck

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Renin-inhibierende Verbindungen sind bekannt für ihre hypertensionkontrollierende Wirkung. Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang Verbindungen, die sich als renininhibierende Wirkstoffe eignen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Renin ist ein proteolytisches Enzym, das von den juxtaglomerulären Zellen der Niere produziert und in den Blutkreislauf sekretiert wird. Im Blutkreislauf spaltet das Renin eine Peptidbindung im Serumprotein Angiotensinogen, um ein als Angiotensin I bekanntes Decapeptid zu produzieren. Ein zweites, als Angiotensinwandler bekanntes Enzym spaltet Angiotensin I, um das als Angiotensin II bekannte Octapeptid zu produzieren. Angiotensin II ist ein wirksames Pressormittel, verantwortlich für die Vasokonstriktion und die Erhöhung des kardiovaskulären Drucks. Es wurden Versuche unternommen, die Hypertension durch Blockieren der Renin-Wirkung oder Blockieren der Bildung von Angiotensin II im Körper mittels Inhibitoren des Angiotensin-I-Wandler-Enzyms zu kontrollieren.
  • Verbindungsklassen, die als Inhibitoren der Aktivität von Renin auf Angiotensin veröffentlicht wurden, umfassen Renin-Antikörper, Pepstatin und dessen Analoge, Phospholipide, Angiotensin- Analoge, pro-renin-bezogene Analoge und Peptidaldehyde.
  • Ein von Actinomyces isoliertes Peptid wurde als Inhibitor von Aspartylproteasen beschrieben, wie Pepsin, Cathepsin D und Renin [Umezawa et al. in J. Antibiot. (Tokio). 23. 259-262 (1970)]. Dieses als Pepstatin bekannte Peptid erwies sich wirksam als blutdrucksenkendes Mittel in vivo nach Injektion von Schweine-Renin in nephrektomierte Ratten [Gross et al. Science, 175, 656 (1971)]. Pepstatin hat die Nachteile einer geringen Löslichkeit und der Hemmung der Säureprotease zusätzlich zum Renin. Modifizierte Pepstatine wurden synthetisiert, um die Spezifizität für menschliches Renin im Vergleich zu anderen physiologisch wichtigen Enzymen zu erhöhen. Dabei konnte zwar ein gewisses Maß an Spezifizität erreicht werden, doch ergab dieses Verfahren Hepta- und Octapeptide mit relativ hohem Molekulargewicht [Boger et al. Nature, 303, 81 (1983)]. Peptide mit hohem Molekulargewicht werden als Medikamente allgemein als nicht wünschenswert erachtet, da die gastrointestinale Absorption beeinträchtigt ist und die Plasmastabilität leidet.
  • Kurze Peptidaldehyde wurden als Renin-Inhibitoren beschrieben [Kokubu et al. Biochim. Biophys. Res. Commun., 118, 929 (1984)]; Castro et al. FEBS Lett., 167, 273 (1984)]. Solche Verbindungen haben eine reaktive C-terminale Aldehydgruppe und wären in vivo wahrscheinlich instabil.
  • Andere Peptidylverbindungen wurden als Renin-Inhibitoren beschrieben. EP-Antrag # 128,762, veröffentlicht am 18. Dezember 1984, beschreibt Dipeptid- und Tripeptid-glycohaltige Verbindungen als Renin-Inhibitoren [vgl. auch Hanson et al. Biochem. Biophys. Res. Comm., 132, 155-161 (1985), 146, 959-963 (1987)]. EP-Antrag # 181,110, veröffentlicht am 14. Mai 1986, beschreibt Dipeptid-Histidin- Derivate als Renin-Inhibitoren. EP-Antrag # 186,977, veröffentlicht am 9. Juli 1986, beschreibt renininhibitierende Verbindungen, die einen Alkynylanteil enthalten, insbesondere einen Propargylglycinanteil, der an der Hauptkette zwischen dem N-Ende und dem C-Ende befestigt ist, wie beispielsweise N-[4(S) -[(N)-[bis(1-Naphthylmethyl)acetyl]-DL-Propargylglycylamino]-3(S)-Hydroxy-6-Methylheptanoyl]-L- Isoleuzinol. EP-Antrag # 189,203, veröffentlicht am 30. Juli 1986, beschreibt Peptidyl-Aminodiole als Renin-Inhibitoren. EP-Antrag # 200,406, veröffentlicht am 10. Dezember 1986, beschreibt Alkylnaphthylmethylpropionyl-Histidylaminohydroxyalkanoate als Renin-Inhibitoren. EP-Antrag # 216,539, veröffentlicht am 1. April 1987, beschreibt Alkylnaphthylmethylpropionylaminoacylaminoalkanoatverbindungen als oral verabreichte Renin- Inhibitoren zur Behandlung von renin-bedingter Hypertension. EP-Antrag # 229,667, veröffentlicht am 22. Juli 1987, beschreibt Acyl α-Aminoacylaminodiolverbindungen mit einer Piperazinylcarbonyl- oder einer Alkylaminoalkylcarbonyl-Endgruppe am N-Aminosäureende, wie 2(S)-{[(1-Piperazinyl)carbonyl]- oxy]-3-Phenylpropionyl}-Phe-His-Amid von 2(S)-Amino-1-Cyclohexyl-3(R),4(S)- Dihydroxy-6- Methylheptan. PCT-Antrag Nr. WO 87/04349, veröffentlicht am 30. Juli 1987, beschreibt Aminocarbonylaminoacylhydroxyetherderivate mit einem alkylaminohaltigen Endsubstituenten, welchen renininhibitierende Wirkung zur Behandlung von Hypertension zugeschrieben wird. EP-Antrag # 300,189, veröffentlicht am 25. Januar 1989, beschreibt einwertige Aminosäurenderivate mit einem Alkylamino-Alkylamino-N-Ende und einem an der Hauptkette zwischen dem N-Ende und dem C-Ende angebundenen β-Alanin-Histidin- oder Sarcosyl-Histidin, welche Derivate als nützlich in der Behandlung von Hypertension bezeichnet werden. US-Patent Nr. 4,902,706, welches am 13. Februar 1990 erteilt wurde, beschreibt eine Reihe von histidinamidhaltigen Aminoalkylaminocarbonyl-N-terminalen Aminodiolderivaten zur Verwendung als Renininhibitoren. US-Patent Nr. 5,032,577, erteilt am 16. Juli 1991, beschreibt eine Reihe histidinamid-aminodiolhaltiger Renin-Inhibitoren.
  • Heterocyclisch terminierte Aminodiolverbindungen wurden als Renin-Inhibitoren beschrieben. Beispielsweise wird in EP # 410,260, veröffentlicht am 30. Januar 1991, eine Reihe heterocyclisch terminierter Peptidylaminodiol-Renin-Inhibitorverbindungen mit Verwendbarkeit als antihypertensive Wirkstoffe beschrieben, wobei spezifischen Verbindungen unterschiedliche terminale heterocyclische Gruppen zugeschrieben werden, beispielsweise Morpholin-, Pyridinyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- und Indolylgruppen, einschließlich der Verbindung (2R)-2-Benzyl-3-[2-Pyridin-2- ylethyl)methylaminocarbonyl]propionyl-Nle-Amid von (2S,3R,4S)-2-Amino-1-Cyklohexyl-3,4-Dihydroxy- 6-Methylheptan. EP # 456,185, veröffentlicht am 13. November 1991, beschreibt eine Reihe heterocyclisch terminierter sulfonamidhaltiger Peptidylaminodiol-Renin-Inhibitorverbindungen mit Verwendbarkeit als antihypertensive Wirkstoffe, wobei spezifische Verbindungen mit unterschiedlichen terminalen heterocyclischen Gruppen beschrieben werden, wie beispielsweise Piperazinyl-, oxosubstituierte Piperazinyl- und Morpholingruppen.
  • EP-A 0 343 654 offenbart diolhaltige Peptide, die neben anderen einen amino-substituierten, terminalen 2-Butynylanteil und eine gesättigte, heterocyclisch-terminale Gruppe aufweisen. Diese Verbindungen sind nützlich in der Behandlung von renin-bedingter Hypertension, Herzversagen, Hyperaldosteronismus und von Krankheiten, die von Retroviren verursacht wurden, einschließlich HTLV-I und -II.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Pyridinyl/Chinolinyl-artig terminierte Alkylaminethynylalaninaminodiolverbindungen mit Eignung als Renin-Inhibitoren zur Behandlung von Hypertension in einem Patienten begründen eine Verbindungsklasse der allgemeinen Formel I:
  • wobei A aus CO und SO&sub2; ausgewählt ist; wobei X aus Sauerstoffatom und Methylen ausgewählt ist; wobei R&sub1; aus Hydrido und Alkyl ausgewählt ist; wobei 8 ein ungesättigtes, heterocyclisches Ringsystem aus sechs Ringgliedern ist, von denen ein Ringglied ein Stickstoffatom ist, wobei das Ringsystem zu einem Benzen- oder Cyclohexanring verschmolzen werden kann, wobei der Anbindungspunkt von B an die Hauptkette der Struktur der Formel I durch eine Bindung an eine substituierbare Position auf dem heterocyclischen Ringsystem von B gegeben sein kann und wobei jede substituierbare Position von B optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluoromethyl, Oxo, Cyan und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom des heterocyclischen Rings mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl und Naphthylmethyl, und wobei der cyclische Anteil einer der Phenylmethyl-, Cycloalkylmethyl- und Naphthylmethylgruppen durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl; wobei R&sub4; ausgewählt ist aus
  • -(CH&sub2;)q-C C-H
  • wobei R&sub6; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl und Phenylmethyl, von denen ein jedes substituiert werden kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy und Alkoxy; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; wobei q eine Zahl ist, ausgewählt aus Null bis einschließlich Drei; und wobei n eine Zahl ist, ausgewählt aus Null bis einschließlich Fünf; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine insbesondere bevorzugte Verbindungsklasse besteht aus Verbindungen der Formel I, wobei A aus CO und SO&sub2; ausgewählt ist; wobei X aus Sauerstoffatom und Methylen ausgewählt ist; wobei R&sub1; aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl ausgewählt ist; wobei B ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, und wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme zu einem Benzen- oder Cyclohexanring verschmolzen sein kann, wobei der Anbindungspunkt von B durch eine Bindung an jede substituierbare Position auf dem heterocyclischen Ringsystem gegeben sein kann und wobei jede substituierbare Position von B optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy. Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluoromethyl, Oxo, Cyan und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von B mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl und Naphthylmethyl, und wobei der cyclische Anteil einer der Phenylmethyl-, Cyclohexylmethyl- und Naphthylmethylgruppen durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl; wobei R&sub4; so wie oben definiert ist; wobei R&sub6; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl und Phenylmethyl, von denen jedes durch eine oder mehrere Gruppen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Hydroxy und Alkoxy; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Fünf ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine noch bevorzugtere Verbindungsklasse besteht aus den Verbindungen der Formel I, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei B ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • wobei die B-Gruppe an der Hauptkette der Struktur der Formel I über die durch die gewellte Linie unterteilte Verbindung auf jeder B-Gruppe befestigt ist, und wobei jede substituierbare Position optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluoromethyl, Oxo, Cyan und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von B mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; aus Phenylmethyl ausgewählt ist und wobei der cyclische Anteil der Phenylmethylgruppe durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl; wobei R&sub4; wie oben definiert ist; wobei R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine höchst bevorzugte Verbindungsklasse besteht aus Verbindungen der Formel I, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei R&sub2; Phenylmethyl ist; wobei R&sub3; und R&sub5; je Hydrido sind; wobei R&sub4; wie oben definiert ist; wobei R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Diese Hydridogruppe kann beispielsweise an ein Sauerstoffatom gebunden werden, um eine Hydroxylgruppe zu bilden; oder als weiteres Beispiel kann eine Hydridogruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden werden, um eine =CH- Gruppe zu bilden; oder als weiteres Beispiel können zwei Hydridogruppen an ein Kohlenstoffatom gebunden werden, um eine -CH&sub2;-Gruppe zu bilden. Wenn der Ausdruck "Alkyl" alleine oder zusammen mit anderen Ausdrücken - beispielsweise in "Haloalkyl" und "Hydroxyalkyl" - verwendet wird, umfaßt der Ausdruck "Alkyl" lineare oder verzweigte Radikale mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise ein bis zwölf Kohlenstoffatomen. Insbesondere bevorzugte Alkylradikale sind "Niedrigalkyl"-Radikale mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen. Meistbevorzugt sind Niedrigalkyl- Radikale mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfaßt cyclische Radikale mit drei bis zehn Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise drei bis sechs Kohlenstoffatome, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyolopentyl, und Cyclohexyl. Der Ausdruck "Alkenyl" umfaßt lineare oder verzweigte Radikale mit zwei bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise drei bis zehn Kohlenstoffatomen und enthält mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, welche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung entweder eine cis- oder eine trans-Geometrie innerhalb der Alkenylkomponente aufweisen kann. Der Ausdruck "Alkynyl" umfaßt lineare oder verzweigte Radikale mit zwei bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, und enthält mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt lineare oder verzweigte oxy-haltige Radikale mit Alkylanteilen von einem bis zehn Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Methoxygruppe. Das "Alkoxy"-Radikal kann des weiteren substituiert werden mit einem oder mehreren Halo-Atomen, wie Fluoro, Chloro oder Bromo, um Haloalkoxygruppen bereitzustellen. Der Ausdruck "Sulfonyl" bezeichnet, ob alleine oder in Verbindung mit anderen Ausdrücken gebraucht, das bivalente Radikal SO&sub2;. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet, ob er alleine oder innerhalb eines Ausdrucks wie Acyloxy benutzt wird, ein Radikal, welches vom Rückstand nach Entfernung von Hydroxyl von einer organischen Säure bereitgestellt wird. Beispiele für solche Radikale sind Acetyl und Benzoyl. "Niedrigalkanoyl" ist ein Beispiel einer insbesondere bevorzugten Unterklasse von Acyl. Der Ausdruck "Alkenylalkyl" bezeichnet ein Radikal mit einer Doppelbindungs- Ungesättigtheitsstelle zwischen zwei Kohlenstoffen, welches Radikal aus nur zwei Kohlenstoffen bestehen oder des weiteren mit Alkylgruppen substituiert werden kann, die optional zusätzliche Doppelbindungs-Ungesättigtheit enthalten können. Ein durch den Ausdruck "heterocyclisches Ringsystem" erfaßte Gruppe kann an der Hauptkette der Formel I als Substituent durch ein Kohlenstoffatom des Hetero-Ringsystems befestigt werden, oder sie kann durch ein Kohlenstoffatom einer auf einem Hetero-Ringglied-Kohlenstoffatom substituierten Komponente befestigt werden. Eine solche hetero-haltige Gruppe kann außerdem durch ein Ring-Stickstoffatom befestigt werden. Für alle der oben definierten Radikale gilt, daß diejenigen bevorzugt werden, welche ein bis fünfzehn Kohlenstoffatome enthalten.
  • Spezifische Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Methylbutyl, Dimethylbutyl und Neopentyl. Typische Alkenyl- und Alkynylgruppen können eine ungesättigte Bindung enthalten, wie eine Allylgruppe, oder können mehrere ungesättigte Bindungen aufweisen, wobei diese mehreren Bindungen entweder benachbart, wie bei allen-artigen Strukturen, oder in Konjugation oder durch mehrere gesättigte Kohlenstoffe getrennt sind.
  • Einbezogen in die Verbindungsklasse der Formel I sind isomere Formen, einschließlich Diastereomere, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt Salze, die für gewöhnlich zur Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Zusatzsalzen freier Säuren oder freier Basen verwendet werden. Die Art des Salzes ist nicht entscheidend, sofern es pharmazeutisch akzeptabel ist. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Säure- Zusatzsalze von Verbindungen der Formel I können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure gewonnen werden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, Carbon- und Sulfon-Klassen organischer Säuren, zum Beispiel Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Pyruvin-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Phenylessig-, Mandel-, Embon- (Pamoa-), Methansulfon-, Ethansulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Pantothen-, Benzensulfon-, Toluensulfon-, Sulfanil-, Mesyl-, Cyclohexylaminosulfon-, Stearin-, Algen-, β- Hydroxy-Butter-, Malon-, Galactar- und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Basiszusatzsalze der Verbindungen der Formel I umfassen metallische Salze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N- Methylglucamin) und Procain. Ebenfalls erfaßt von dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" sind "quaternäre" Salze oder Salze von "Onium"-Kationen, wie Ammonium-, Morpholinium- und Piperaziniumkationen sowie substituierte Derivate dieser Kationen, wenn das Salz auf dem einsamen Elektronenpaar des Stickstoffatoms gebildet wird. Alle diese Salze können mit herkömmlichen Mitteln aus der entsprechenden Verbindung der Formel I durch Reaktion beispielsweise der geeigneten Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 1 wären nützlich bei der Behandlung unterschiedlicher kreislaufbezogener Erkrankungen. Für die Zwecke dieser Patentschrift soll der Ausdruck "kreislaufbezogene" Erkrankung kardiovaskuläre Erkrankungen und Erkrankungen des Kreislaufsystems sowie Erkrankungen mit Bezug auf das Kreislaufsystem erfassen, beispielsweise ophthalmische Erkrankungen einschließlich Glaukome. Insbesondere wären die Verbindungen der Formel I nützlich verwendbar für die Hemmung der enzymatischen Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I. Bei oraler Verabreichung ist von einer Verbindung der Formel I eine Hemmung der Plasma-Renin-Aktivität zu erwarten, und in der Folge niedrigerer Blutdruck in einem Patienten, etwa einem Säugetierpatienten (z. B. einem menschlichen Patienten). Demnach wären die Verbindungen der Formel I therapeutisch nützlich für Verfahren zur Behandlung von Hypertension durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen hypertensiven Patienten. Der Ausdruck "hypertensiver Patient" bezeichnet in diesem Zusammenhang einen Patienten, der an Hypertension (Bluthochdruck) leidet oder der von den Auswirkungen einer Hypertension beeinträchtigt ist oder der - falls keine Behandlung zur Verhinderung oder Kontrolle einer solchen Hypertension erfolgt - anfällig für einen hypertensiven Zustand ist. Andere Beispiele kreislaufbezogener Erkrankungen, die mit Verbindungen der Erfindung behandelt werden könnten, umfassen kongestives Herzversagen, Nierenversagen und Glaukom.
  • Beschreibung der Synthetischen Verfahren zur Herstellung der Renin-Inhibitoren der Erfindung Synthetisches Schema 1
  • unter Verwendung von, beispielsweise, des gemischten Kohlensäureanhydrid- Oder des Aktivester- oder Carbodsimidverfahrens
    • Formel I
  • wobei R&sub1;-R&sub7;, X, A, B und n wie oben definiert sind.
    • Synthetisches Schema 1 (Herstellung von Verbindungen der Formel I)
  • Ein ausreichend geschütztes Aminoaldehyd 1 wird mit einem Grignard-Reagens oder einem anderen organometallischen Reagens, vorzugsweise Vinylmagnesiumbromid, behandelt, um das Vinylmethanol 2 zu erlangen. Dieses auf geeignete Weise geschützte Material wird oxidiert, vorzugsweise mit Ozon, gefolgt von einer Dimethylsulfid- oder Zinkbehandlung, um das Zwischenprodukt 3 zu ergeben. Das voranstehende Verfahren wird beispielhaft dargestellt in Hanson, et al., J. Org. Chem. 50, 5399 (1985). Dieses Aldehyd wird mit einem organometallischen Reagens, wie beispielsweise Isobutylmagnesiumchlorid, zur Reaktion gebracht, um das Zwischenprodukt 4 zu ergeben. Andere geeignete organometallische Reagenzien umfassen Ethylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopropylmagnesiumbromid und Allylmagnesiumbromid, doch ist die Auswahl nicht auf diese Reagenzien beschränkt. Nach der Bildung von 4 wird eine weitere Transformation der hinzugefügten Seitenkette zugelassen, ehe zum nächsten abgebildeten Schritt weitergegangen wird. So kann beispielsweise die von der Hinzufügung des Allylmagnesiumbromids abgeleitete Verbindung 4 via Diazomethan und Rhodiumacetat cyclopropaniert werden, um eine Cyclopropylmethyl-Seitenkette zu ergeben. Die Verbindung 4 wird deprotektiert und dann unter Verwendung von gewöhnlichen Amid/Peptid-Kopplungsmethoden mit geschützten, dreifachbindungshaltigen (Ethynyl) Aminosäurederivaten 5 verknüpft, um die Verbindung 6 zu ergeben. Diese Standard-Kopplungsverfahren, wie etwa die Carbodiimid-, Aktivester- (N-Hydroxysuccinimid) und gemischte Kohlensäureanhydridverfahren sind dargestellt in Benoiton, et al. J. Org. Chem. 48, 2939 (1983) und Bodansky et al., "Peptide Synthesis", Wiley (1976). Ethynyl-haltige Aminosäurederivate können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, wie sie in Schollkopf, Tetrahedron 39, 2085 (1983) zu finden sind. Das Zwischenprodukt 6 wird dann deprotektiert, unter Anwendung des Amid/Peptid-Standardkopplungsverfahrens mit dem Zwischenprodukt 7 gekoppelt, um die Verbindungen der Formel I zu ergeben. Geeignete Schutzgruppen können ausgewählt werden aus jenen, die von R. Geiger in "The Peptides", Academic Press, N. Y, vol. 2 (1979) besprochen werden. Beispielsweise können P&sub1; und P&sub3; durch Boc oder Cbz gegeben sein; P&sub2; kann eine typische Sauerstoffschutzgruppe sein, wie Acetyl oder t-Butyldimethylsilyl.
  • Synthetisches Schema 2 Herstellung von 7:
  • Wobei R&sub1;, R&sub2;, X, A, B und n wie oben definiert sind.
    • Synthetisches Schema 2 (Herstellung der Verbindungen der Formel I)
  • Das Zwischenprodukt 7 kann gemäß der Anordnung des Synthetischen Schemas 2 hergestellt werden. Das Zwischenprodukt 7 wird hergestellt durch Kopplung des heterocyclischen Alkylamins 8 mit der einfach geschützten Kohlensäure 9. Die Kohlensäure oder Schwefelsäure 9 ist eine monoaktivierte Komponente kraft einer geeigneten weichenden Gruppe Q, die Chlorid, Bromid, Fluorid, N- Hydroxysuccinimido, p-Toluensulfonyloxy oder Isobutyloxycarbonyloxy sein kann, aber nicht auf diese Gruppen beschränkt ist. Nach der Kopplung wird die Schutzgruppe P&sub4; entfernt (wenn P&sub4; eine Benzylgruppe ist, wird eine Hydrogenolyse über Palladium-auf-Kohlenstoff (Pd-C) durchgeführt), um das Zwischenprodukt Aminosäure 7 zu ergeben.
    • Verwendete Abkürzungen:
  • P&sub1; ist eine N-Schutzgruppe; P&sub2; ist H oder eine Sauerstoffschutzgruppe; P&sub3; ist eine N- Schutzgruppe; P&sub4; ist eine Sauerstoffschutzgruppe wie Benzyl oder Methyl; Q ist eine weichende Gruppe; Boc ist t-Butyloxycarbonyl; Cbz ist Carbobenzoxy.
  • Die folgenden Schritte konstituieren spezifische Veranschaulichungen von Verfahren zur Herstellung von Startmaterialien und Zwischenprodukten, wie sie in dem voranstehenden generischen synthetischen Schema enthalten sind. Einschlägige Fachpersonen verstehen ohne Schwierigkeiten, daß bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden Herstellungsprozeduren zur Produktion der Verbindungen in den Schritten verwendet werden können. Sämtliche angegebenen Temperaturen sind in Grad Celsius zu verstehen.
    • Schritt 1 (2R,3S)-N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]-3-Amino-2-Acetoxy-4-Phenylbutanal
  • Ozon/Sauerstoff wurde bei -70ºC in eine Lösung von (3S,4S)-N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]-4- Amino-3-Acetoxy-5-Phenylpenten (2,55 g, 8,0 mmol) [hergestellt durch die Methode von Hanson et al., J. Org. Chem. 50, 5399 (1985)] in 100 mL Methylenchlorid hindurchgeperlt, bis sich eine tiefblaue Farbe einstellte. Sauerstoff wurde eingeführt, bis die blaue Farbe vollständig verblaßte, dann wurden 3,0 mL Me&sub2;S hinzugefügt, und die Lösung durfte sich auf 0-5ºC erwärmen und wurde über Nacht stehengelassen. Das Lösemittel wurde unter Vakuum bei 0ºC entfernt, wodurch sich die Titelverbindung als dickes, gelbes Öl ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 2 (2S,3R,4S)-N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]-2-Amino-1-Phenyl-3,4-Dihydroxy-6-Methylheptan
  • Die Titelverbindung von Schritt 1 wurde unter Stickstoff in 100 mL trockenem THF gelöst und auf -70ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 13 mL (26 mmol) einer 2,0M Lösung von Isobutylmagnesiumchlorid in Ether hinzugefügt, und die aufgerührte Mischung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 2 Stunden lang aufgerührt. Nach der Zerlegung mit MeOH/H&sub2;O wurde die Mischung mit Ether verdünnt, zweimal mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösemittel wurden unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde über Nacht in 80% MeOH-H&sub2;O mit überschüssigem Ammoniakhydrat stehengelassen. Das MeOH wurde ausgetrieben und die Mischung mir Ether extrahiert. Diese Extrakte wurden kombiniert, mit Wasser und verdünntem KHSO&sub4; gewaschen, dann getrocknet und verdampft, um 2,36 g eines gelben Glases zu ergeben, das von 50 mL Pentan kristallisierte, nachdem es über Nacht stehengelassen wurde. Das erhaltene gelbweiße Pulver wurde von Ether-Hexan rekristallisiert und erbrachte die Titelverbindung (0,41 g) als weiße, haarige Nadeln, Schmelzpunkt 134-136ºC, Rf (Ether): Einpunkt, 0,6. Durch Chromatographie der Mutterlaugen und Kristallisation der entsprechenden Fraktionen wurden weitere 0,22 g des Produkts, Schmelzpunkt 138-139ºC, erlangt. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub1;NO&sub4;: C, 67,62; H, 9,26; N, 4,15. Gemessen: C, 67,51; H, 9,43; N, 4,24.
    • Schritt 3 (2S,3R,4S)-N-[(tert-Butyloxy)carbonyl]-2-Amino-1-Cyclohexyl-3,4-Dihydroxy-6-Methylheptan
  • Die Titelverbindung von Schritt 2 (0,27 g) wurde mit 60 psi H&sub2; bei 60ºC 3 Stunden lang unter Verwendung von 5% Rh/C als Katalysator in MeOH reduziert. Nach dem Filtern wurde das Lösemittel ausgetrieben, und die weißen Kristalle wurden von CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan rekristallisiert, um winzige Nadeln der Titelverbindung (0,19 g, Schmelzpunkt 126-128ºC) zu ergeben; die weitere Rekristallisation ergab einen Schmelzpunkt von 128,5-129,5ºC. Rf (Ether): Einpunkt, 0,8. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub7;NO&sub4;: C, 66,43; H, 10,86; N, 4,08. Gemessen: C, 66,43; H, 11,01; N, 4,03.
    • Schritt 4 (2S,3R,4S)2-Amino-1-Cyclohexyl-3,4-Dihydroxy-6-Methylheptan
  • Die Titelverbindung von Schritt 3 (10 g) wurde 6,9 N HCl in Dioxan (300 mL) gelöst. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur aufgerührt. Das Lösemittel wurde in vacuo entfernt, und zu dem Rückstand wurde 5% wäßriges Natriumhydroxid (30 mL) hinzugefügt, bis ein pH-Wert von 14 erreicht war. Diese Mischung wurde mit Ether extrahiert, und das Etherextrakt wurde mit Wasser und Sole gewaschen, dann wurde das Lösemittel verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (7,3 g, 100% Ertrag). 300 MHz ¹H NMR: mit der vorgesehenen Struktur übereinstimmend. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9;NO&sub2;: C, 69,07; H, 12,01; N, 5,78. Gemessen: C, 69,19; H, 12,34; N, 5,78.
    • Schritt 5 L-Boc-C-Propargylglycin
  • L-C-Propargylglycin (10 g) [hergestellt durch die Methode von Schwyzer et al., Helv. Chim. Acta. 59, 2181 (1976)] wurde in Tetrahydrofuran (30 mL) suspendiert. Wasser (30 mL), Kaliumcarbonat (36,7 g) und di-tert-Butyl-Dicarbonat (21,9 g) wurden hinzugefügt. Zusätzliches Wasser wurde hinzugefügt, um eine Lösung zu produzieren, die 12 Stunden lang bei Raumtemperatur aufgerührt wurde. Das organische Lösemittel wurde dann verdampft und die wäßrige Lösung wurde mit Ether gewaschen, dann mit 1N wäßriger Citronensäure auf pH 3 gesäuert. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösemittel verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (18,9 g, 97% Ertrag), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 6 Boc L-C-Propargylglycinamid von (2S,3R,4S)2-Amino-1-Cyclohexyl-3,4-Dihydroxy-6-Methylheptan
  • Boc L-C-Propargylglycin (1,2 g) wurde in Methylenchlorid (5 mL) gelöst, und N-Methylpiperidin (0,57 g) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Null Grad Celsius abgekühlt und Isobutylchloroformat (0,78 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang aufgerührt, worauf die Titelverbindung von Schritt 4 (1,4 g) in Methylenchlorid (5 mL) hinzugefügt wurde, und diese Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0ºC und 12 Stunden lang bei 4ºC aufgerührt. Die Reaktionsmischung wurde sukzessive mit 1N Citronensäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben. 300 MHz ¹H NMR: mit der vorgesehenen Struktur übereinstimmend.
    • Schritt 7 L-C-Propargylglycinamid von (2S,3R,4S)2-Amino-1-Cyclohexyl-3,4-Dihydroxy-6-Methylheptan
  • Die Titelverbindung von Schritt 6 (0,76 g) wurde in einer Mischung von Trifluoroessigsäure (4,9 mL) und Methylenchlorid (4,9 mL) gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur aufgerührt. Das Lösemittel wurde dann verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Sole gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um das Titel-Amin zu ergeben. 300 MHz ¹H NMR: mit der vorgesehenen Struktur übereinstimmend.
    • Schritt 8 2R-(Phenylmethyl)butandisäure, 1-(Phenylmethyl)ester, Dicyclohexylammoniumsalz
  • Zu einem Schlamm von 4-(4-Methoxybenzyl)itaconat [hergestellt nach der Methode von Talley in US-Patent # 4,939,288] (50 g) in Toluen (250 mL) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 30,4 g) in einer Portion hinzugefügt. Dann wurde tropfenweise über eine halbe Stunde verteilt eine Lösung von Benzylbromid (34,2 g) in Toluen (50 mL) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur aufgerührt und dann in einen Trenntrichter geleert. Die Mischung wurde mit 3N HCl, wäßrigem Natriumbicarbonat und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um eine klare Laufflüssigkeit (68 g) zu erhalten. Die Chromatographie auf Kieselgel und die Elution mit von 100% Hexan bis 25% Ethylacetat ergaben reines 1-(Benzyl)-4-(4- Methoxybenzyl)itaconat (55 g, 81% Ertrag). Eine große Fisher-Parter-Flasche wurde mit diesem Itaconat (41 g), Triethylamin (36 g), Palladiumacetat (380 mg), Trio-Tolylphosphin (1,04 g) und Iodobenzen (24,7 g) befüllt. Die Flasche wurde versiegelt, mit Stickstoff ausgespült, in ein Ölbad gestellt und 70 Minuten lang erhitzt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit 100% Hexanen eluiert, bis die weniger polaren Unreinheiten entfernt waren. Die Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab das reine Phenylitaconat. Diese Verbindung (23,8 g) wurde mit Toluen (200 mL) gemischt, und die resultierende Lösung mit Trifluoroessigsäure (30 mL) behandelt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur aufgerührt und dann verdampft. Der Rückstand wurde in Ether (150 mL) aufgenommen und mit Dicyclohexylamin (10,4 g) behandelt und bei 0ºC aufgerührt, woraufhin das Salz ausfiel. Dieses wurde durch Filtration isoliert und mit Hexan gewaschen und getrocknet, um reines 1- Benzyl 2-Benzylidensuccinoatdicyclohexylammoniumsalz (21,24 g, 78% Ertrag) zu ergeben. Diese Benzylidenverbindung (20 g) wurde in eine Fisher-Porter-Flasche gegeben, und des weiteren wurden entgastes Methanol (200 mL) und Rhodium (R, R) DiPAMP (600 mg) als Katalysator hinzugefügt. Die Flasche wurde versiegelt und mit Stickstoff, dann mit Wasserstoff gespült. Die Reaktion wurde bei 40 psig 15 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Inhalt wurde sodann in einen Kolben mit rundem Boden (500 mL) geleert und das Lösemittel verdampft, um einen dunklen Feststoff zu ergeben. Der Rückstand wurde in kochendem Isooctan aufgenommen und stehengelassen, wobei etwas von der Titelverbindung kristallisierte (7,34 g). Der ungelöste Rückstand wurde in kochendem Dimethoxyethan aufgenommen. Diese Lösung durfte 12 Stunden lang abkühlen, woraufhin sich Kristalle der Titelverbindung (6,05 g) bildeten. Die Kombination der beiden Gruppen ergab 13,39 g, 66% Ertrag, Schmelzpunkt 122-125º. 300 MHz ¹H NMR: mit der vorgesehenen Struktur übereinstimmend.
    • Schritt 9 2R-(Phenylmethyl)butandisäure, 1-(Phenylmethyl)ester
  • Die Titelverbindung von Schritt 8 (9,3 g) wurde in einer Mischung aus Wasser (84 mL) und Methanol (8,5 mL) suspendiert. Festes Natriumbisulfat (6,12) wurde hinzugefügt und die Mischung 5 Minuten lang aufgerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit Methanol-Chloroform-Essigsäure eluiert (5 : 95 : 0,5), um die reine Titelverbindung zu ergeben (4,3 g, 74% Ertrag).
    • Schritt 10 Phenylmethyl αR-[2-[Methyl[2-(2-Pyridinyl)ethyl]amino]-2-oxoethyl]benzenpropanoat
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Schritt 9 (0,2 g, 0,67 mmol) und Pyridin (0,11 g, 1,43 mmol) in Methylenchlorid (3 mL) wurde N,N'-Disuccinimidylcarbonat (DSC, 0,183 g, 0,71 mmol) und Dimethylaminopyridin (DMAP, 5 mg) hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde 2-(2-Methylaminoethyl)pyridin (0,097 g, 0,714 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde über Nacht aufgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und dann mit 5% wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung (2 · 5 mL), H&sub2;O (10 mL) und Sole (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Säulenchromatographie bei mittlerem Druck (Kieselgel, Elution mit 5% Ethanol in CHCl&sub3;) gereinigt, um die reine Titelverbindung (0,218 g, 78% Ertrag) als klares, farbloses Öl zu ergeben. Die Protonenresonanzspektraldaten waren mit der vorgesehenen Struktur übereinstimmend.
    • Schritt 11 αR-[2-[Methyl[2-(2-Pyridinyl)ethyl]amino]-2-oxoethyl]benzenpropionsäure
  • Eine Mischung der Titelverbindung von Schritt 10 (0,219 g, 0,526 mmol) und 4% Pd-C (0,026 g) in EtOH (3,7 mL) bei Raumtemperatur wurde einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie [NH&sub4;OH-EtOH-CHCl&sub3; (1 : 5 : 94)] überwacht. Nach 4 Stunden war die Reaktion nur teilweise abgeschlossen. Eine zusätzliche Menge von 4% Pd-C (0,052 g) wurde hinzugefügt und die Mischung über Nacht aufgerührt. Die Mischung wurde gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (0,183 g, 65% Ertrag). Die Protonen-NMR-Spektraldaten stimmten mit der vorgesehenen Struktur überein.
  • Die folgenden Arbeitsbeispiele sollen die Synthese der Verbindungen 1-12 der vorliegenden Erfindung veranschaulichen und sind nicht geeignet, den Geltungsbereich derselben zu beschränken. Für einschlägige Fachpersonen ist ohne weiteres einsehbar, daß bekannte Variationen der Bedingungen und Prozesse der folgenden Herstellungsverfahren verwendet werden können, um die Verbindungen der Beispiele herzustellen. Sämtliche Temperaturangaben sind in Grad Celsius. Beispiel 1 N¹-[1R*-[[[1S,1R*-(Cyclohexylmethyl)-2S*,3R*-Dihydroxy-5-Methylhexyl]amino]carbonyl)-3-Butynyl]-N'- Methyl-2S*-(Phenylmethyl)-N&sup4;-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]butandiamid
  • Die Titelsäure von Schritt 11 wurde unter Verwendung des in Schritt 10 beschriebenen Verfahrens an das Titel-Amin von Schritt 7 gekoppelt. Dieses Verfahren, gefolgt von Chromatographie auf Kieselgel (Elution mit Methylenchlorid-Methanol (9 : 1)) ergab die Titelverbindung als hellgelben Schaum (66% Ertrag). ¹H NMR: konsistent mit vorgesehener Struktur. Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub4;N&sub4;O&sub5; + 0,6 Wasser: C, 69,40; H, 8,46; N, 8,52. Gemessen: C, 69,17; H, 8,74; N, 8,47.
  • Die Verbindungen # 2-12 können - wie unten in der Tabelle dargestellt - unter Bezugnahme auf die voranstehenden spezifischen und allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I synthetisiert werden. TABELLE I TABELLE I TABELLE I
    • BIOLOGISCHE EVALUIERUNG Humanrenin-Inhibition in vitro
  • Verbindungen der Formel I wurden als Inhibitoren von Humanrenin in einem In-vitro-Versuch wie folgt evaluiert: Dieser Humanrenin-Inhibitionstest wurde an anderer Stelle bereits detailliert beschrieben [Papaioannou et al., Clinical and Experimental Hypertension, A7 (9), 1243-1257 (1985)]. Das Humanrenin wurde vom National Institute for Biological Standards in London bezogen. Eine Inkubationsmischung mit folgenden Komponenten wurde hergestellt: In einem Gesamtvolumen von 0,25 mL: 100 mM Tris-Acetatpuffer mit pH 7,4, 25 · 10&supmin;&sup6; Goldblatt-Einheiten Renin, 0,05 mL Plasma von menschlichen Freiwilligen, die orale Kontrazeptiva nahmen, 6,0 mM Na-EDTA, 2,4 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1,5 mM 8-Hydroxychinolin, 0,4 mg/mL Rinderserumalbumin (BSA) und 0,024 mg/mL Neomycinsulfat. Diese Mischung wurde zwei Stunden lang bei 37ºC in Anwesenheit oder Abwesenheit von Renin-Inhibitoren inkubiert. Das produzierte Angiotensin I wurde mittels radioimmunologischem Versuch ermittelt (New England Nuclear-Kit). Die zu untersuchenden Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und mit 100 mM Tris-Acetatpuffer bei pH 7,4 mit 0,5% BSA auf die geeignete Konzentration verdünnt. Die endgültige Konzentration organischen Lösemittels in der Reaktionsmischung lag bei unter 1%. Kontrollinkubationen bei 37ºC wurden verwendet, um die Auswirkungen organischen Lösemittels auf die Reninaktivität zu korrigieren. Die enzymatische In-vitro- Konvertierung von Angiotensinogen zu Angiotensin I wurde von der Testverbindung der Erfindung gemäß den Angaben in Tabelle II gehemmt:
    • Tabelle II Daten zur Numanrenin-In-vitro-Inhibition
  • Verbindung Beispiel # IC&sub5;&sub0; Humanrenin (nM)
  • Beispiel 1 0,15
  • Ebenfalls in den Geltungsbereich dieser Erfindung gehört eine Klasse pharmazeutischer Verbindungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (hier zusammenfassend als "Trägerstoffe" bezeichnet) und - wenn gewünscht - andere aktive Ingredienzen umfassen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, vorzugsweise in Form einer an einen solchen Verabreichungsweg angepaßten pharmazeutischen Zusammensetzung, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie erforderlich sind, um das Fortschreiten des Erkrankungszustands zu verhindern oder anzuhalten, sind von durchschnittlichen Fachpersonen ohne Schwierigkeiten festzustellen. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise in Form einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung besteht vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit mit einer bestimmten Menge der wirksamen Ingredienz. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Diese können vorteilhafter Weise eine Menge der wirksamen Ingredienz von etwa 1 bis 250 mg enthalten, insbesondere von etwa 25 bis 150 mg. Eine geeignete Tagesdosis für ein Säugetier kann je nach Zustand des Patienten und anderen Faktoren beträchtlich variieren. Allerdings kann eine Dosis von etwa 0,1 bis 3000 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht angemessen sein.
  • Die wirksame Ingredienz kann auch per Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, wobei beispielsweise Salzlösung, Dextrose oder Wasser als geeignete Trägerstoffe verwendet werden können. Eine angemessene Tagesdosis liegt bei etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, täglich in mehreren Dosierungen injiziert, abhängig von der behandelten Krankheit. Eine bevorzugte Tagesdosis wäre von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Die für eine prophylaktische Therapie indizierten Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer täglichen Dosis verabreicht, die im allgemeinen in einer Größenordnung von etwa 0,1 mg bis zu etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag liegt. Insbesondere liegt die bevorzugte Dosis in einem Bereich von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht, und insbesondere im Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Eine geeignete Dosis kann in mehreren Teildosierungen pro Tag verabreicht werden. Diese Teildosierungen können in Einheitsdosierungsform verabreicht werden. Eine typische Dosis oder Teildosis kann von etwa 1 mg bis etwa 400 mg des aktiven Wirkstoffs pro Einheitsdosierungsform enthalten. Insbesondere wird eine Dosierung von etwa 2 mg bis etwa 200 mg des aktiven Wirkstoffs pro Einheitsdosierungsform enthalten, und meistbevorzugt ist eine Dosierungsform, die von etwa 3 mg bis etwa 100 mg des aktiven Wirkstoffs pro Einheitsdosierung enthält.
  • Das Dosierungsschema zur Behandlung eines Erkrankungszustands mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird gemäß unterschiedlicher Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Befund des Patienten, der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg und der im speziellen Fall verwendeten Verbindung, und kann deshalb stark variieren.
  • Aus therapeutischen Gründen werden die Verbindungen dieser Erfindung für gewöhnlich mit einem oder mehreren Adjuvantien kombiniert, die sich für den angezeigten Verabreichungsweg eignen. Bei Verabreichung per os, können die Verbindungen mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talg, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine, Arabisches Gummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol gemischt und dann für eine bequeme Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Solche Tabletten oder Kapseln können in einer Zusammensetzung für kontrollierte Freisetzung vorliegen, wie sie in einer Dispersion des aktiven Wirkstoffes in Hydroxypropylmethylcellulose gegeben sein kann. Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können in Form wäßriger oder nichtwäßriger, isotoner, steriler Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten bereitet werden, die einen oder mehrere der Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten, die zur Verwendung in den Zusammensetzungen für die orale Verabreichung erwähnt wurden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder unterschiedlichen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungsmodi sind in pharmazeutischen Fachkreisen gut und weitreichend bekannt.

Claims (35)

1. Verbindung der Formel I:
wobei A
aus CO und SO&sub2; ausgewählt ist; wobei X aus Sauerstoffatom und Methylen ausgewählt ist; wobei R&sub1; aus Hydrido und Alkyl ausgewählt ist; wobei B ein ungesättigtes, heterocyclisches Ringsystem aus sechs Ringgliedern ist, von denen eines ein Stickstoffatom ist, wobei das Ringsystem zu einem Benzen- oder Cyclohexanring verschmolzen sein kann, wobei der Befestigungspunkt von 8 an der Hauptkette der Struktur der Formel I über eine Verbindung mit jeder substituierbaren Position auf dem heterocyclischen Ringsystem von 8 gegeben sein kann und wobei jede substituierbare Position von B optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluormethyl, Oxo, Cyano und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom des heterocyclischen Rings mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl und Naphthylmethyl, und wobei der cyclische Anteil der Phenylmethyl-, Cyclohexylmethyl- und Naphthylmethylgruppen durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; je unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl; wobei R&sub4; ausgewählt ist aus
wobei
R&sub6; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl und Phenylmethyl, von denen jedes durch eine oder mehrere Gruppen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Hydroxy und Alkoxy; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Fünf ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A aus CO und SO&sub2; ausgewählt ist; wobei X aus Sauerstoffatom und Methylen ausgewählt ist; wobei R&sub1; aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n- Propyl ausgewählt ist; wobei B ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, und wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme zu einem Benzen- oder Cyclohexanring verschmolzen sein kann, wobei der Befestigungspunkt von B durch eine Verbindung mit jeder substituierbaren Position auf dem heterocyclischen Ringsystem gegeben sein kann und wobei jede substituierbare Position von B optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluormethyl, Oxo, Cyano und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von B mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl und Naphthylmethyl, und wobei der cyclische Anteil einer der Phenylmethyl-, Cyclohexylmethyl- und Naphthylmethylgruppen durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; je unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl;
wobei
R&sub6; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl und Phenylmethyl, von denen jedes durch eine oder mehrere Gruppen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Hydroxy und Alkoxy; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Fünf ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei B ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
wobei die B-Gruppe an der Hauptkette der Struktur der Formel I über die durch die gewellte Linie unterteilte Verbindung auf jeder B-Gruppe befestigt ist, und wobei, jede substituierbare Position optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluormethyl, Oxo, Cyano und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von B mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden, wobei R&sub2; aus Phenylmethyl ausgewählt ist und wobei der cyclische Anteil der Phenylmethylgruppe durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; je unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl;
wobei
R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei R&sub2; Phenylmethyl ist; wobei R&sub3; und R&sub5; je Hydrido sind;
wobei
R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl: wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
7. Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
8. Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
9. Verbindung gemäß Anspruch 4, welche
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
10. Verbindung gemäß Anspruch 4, ausgewählt aus Verbindungen, deren Tautomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon der Gruppe bestehend aus
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer renin-inhibierenden Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel, wobei die renin-inhibierende Verbindung aus einer Familie von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt ist.
12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei B ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, und wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme zu einem Benzen- oder Cyclohexanring verschmolzen sein kann, wobei der Befestigungspunkt von B durch eine Verbindung mit jeder substituierbaren Position auf dem heterocyclischen Ringsystem gegeben sein kann und wobei jede substituierbare Position von 8 optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluormethyl, Oxo, Cyano und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von B mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl und Naphthylmethyl, und wobei der cyclische Anteil jeder der Phenylmethyl-, Cyclohexylmethyl- und Naphthylmethylgruppen durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; je unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl;
wobei
R&sub6; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl und Phenylmethyl, von denen jedes durch eine oder mehrere Gruppen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Hydroxy und Alkoxy; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Fünf ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei B ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
wobei die B-Gruppe an der Hauptkette der Struktur der Formel I über die durch die gewellte Linie unterteilte Verbindung auf jeder B-Gruppe befestigt ist, und wobei jede substituierbare Position optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluormethyl, Oxo, Cyano und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von B mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; aus Phenylmethyl ausgewählt ist und wobei der cyclische Anteil der Phenylmethylgruppe durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; je unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl; wobei
R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei R&sub2; Phenylmethyl ist; wobei R&sub3; und R&sub5; je Hydrido sind:
wobei
R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl: wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
15. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die renin-inhibierende Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
16. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die renin-inhibierende Verbindung
Ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
17. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die renin-inhibierende Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
18. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die renin-inhibierende Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
19. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die renin-inhibierende Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
20. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei die renin-inhibierende Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen, deren Tautomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon der Gruppe bestehend aus
21. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Kreislaufkrankheit.
22. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei A aus CO und SO&sub2; ausgewählt ist; wobei X aus Sauerstoffatom und Methylen ausgewählt ist; wobei R&sub1; aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n- Propyl ausgewählt ist; wobei 8 ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, und wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme zu einem Benzen- oder Cyclohexanring verschmolzen sein kann, wobei der Befestigungspunkt von B durch eine Verbindung mit jeder substituierbaren Position auf dem heterocyclischen Ringsystem gegeben sein kann und wobei jede substituierbare Position von B optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluormethyl, Oxo, Cyano und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von B mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl und Naphthylmethyl, und wobei der cyclische Anteil jeder der Phenylmethyl-, Cyclohexylmethyl- und Naphthylmethylgruppen durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; je unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl;
wobei
R&sub6; ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl und Phenylmethyl, von denen jedes durch eine oder mehrere Gruppen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Hydroxy und Alkoxy; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Fünf ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
23. Verwendung gemäß Anspruch 22, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei B ein heterocyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
wobei die B-Gruppe an der Hauptkette der Struktur der Formel I über die durch die gewellte Linie unterteilte Verbindung auf jeder B-Gruppe befestigt ist, und wobei jede substituierbare Position optional mit einem oder mehreren Radikalen substituiert werden kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Halo, Trifluormethyl, Oxo, Cyano und Phenyl, und wobei das Stickstoffatom-Ringglied von 8 mit Sauerstoff kombiniert werden kann, um ein N-Oxid zu bilden; wobei R&sub2; aus Phenylmethyl ausgewählt ist und wobei der cyclische Anteil der Phenylmethylgruppe durch ein oder mehrere Radikale substituiert werden kann, ausgewählt aus Halo, Hydroxy, Alkoxy und Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub5; je unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido und Methyl;
wobei
R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl, wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei A ausgewählt ist aus CO und SO&sub2;; wobei X ausgewählt ist aus Sauerstoffatom und Methylen; wobei R&sub1; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl; wobei R&sub2; Phenylmethyl ist; wobei R&sub3; und R&sub5; je Hydrido sind;
wobei
R&sub6; Cyclohexylmethyl ist; wobei R&sub7; ausgewählt ist aus Isobutyl, Cyclopropyl und Cyclopropylmethyl; wobei q eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; und wobei n eine Zahl ist, die aus Null bis einschließlich Drei ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
25. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
26. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
27. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
28. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
29. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verbindung
ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
30. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen, deren Tautomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon der Gruppe bestehend aus
31. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei die Kreislauferkrankung eine kardiovaskuläre Erkrankung ist.
32. Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei die kardiovaskuläre Erkrankung eine Hypertension ist.
33. Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei die kardiovaskuläre Erkrankung ein kongestives Herzversagen ist.
34. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei die Kreislauferkrankung ein Glaukom ist.
35. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei die Kreislauferkrankung ein Nierenversagen ist.
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