CS237328B2 - Method of preparation of carboxyalkyldipeptide - Google Patents

Method of preparation of carboxyalkyldipeptide Download PDF

Info

Publication number
CS237328B2
CS237328B2 CS821342A CS134282A CS237328B2 CS 237328 B2 CS237328 B2 CS 237328B2 CS 821342 A CS821342 A CS 821342A CS 134282 A CS134282 A CS 134282A CS 237328 B2 CS237328 B2 CS 237328B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
radical
substituted
aryl
Prior art date
Application number
CS821342A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Arthur A Patchett
Elbert E Harris
Matthew J Wyvratt
Edward W Tristram
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS798645A external-priority patent/CS237311B2/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority to CS821342A priority Critical patent/CS237328B2/en
Publication of CS237328B2 publication Critical patent/CS237328B2/en

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce I SP O R| R3 R/, R5 O II I I I I II R_C~-C-NH-~CH-C-N_C-C-R6 (I) I II II r2 o r7 a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru, spočívající v reakci derivátu aminokyseliny obecného vzorce II s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III. Látky vzorce I jsou použitelné jako inhibitory konvertujícího enzymu a jako- hypertensivaProcess for preparing carboxyalkyldipeptides of general interest of Formula I SP O R | R 3, R 5, R 5 O II I I I I II R_C ~ -C-NH- ~ CH-C-N_C-C-R6 (I) I II II r2 o r7 and pharmaceutically acceptable salts thereof and biologically of the active isomer, consisting of the reaction of the amino acid derivative of formula II with a derivative of a -substituted acylamino acid of formula III. The compounds of formula I are useful as inhibitors converting enzyme and as hypertensives

Description

(54) Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů(54) A method for preparing carboxyalkyl dipeptides

ΪΪ

Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce IA process for the preparation of carboxyalkyldipeptides of the formula I

SPSP

O R| R3 R/, R5 OO R | R 3 R 1, R 5 O

II I I I I IIII. I

R_C~-C-NH-~CH-C-N_C-C-R6 (I)R-C-NH-CH-C-N-CR 6 (I)

I II II r2 o r7 a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru, spočívající v reakci derivátu aminokyseliny obecného vzorce II s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III.I II II R 2 or 7 and pharmaceutically acceptable salts and biologically active isomer which comprises reacting the amino acid derivative of formula II with a derivative "-substituted acylamino acid of formula III.

Látky vzorce I jsou použitelné jako inhibitory konvertujícího enzymu a jako- hypertensiva.The compounds of formula I are useful as converting enzyme inhibitors and as hypertensive agents.

Vynález se týká způsobu přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of carboxyalkyldipeptides of the formula I

O R] R;; R4 R5 OOR] R ;; R 4 R 5 O

R—C—C—NH—CH—C—N—C—C—Rc (IIR - C - C - NH - CH - C - N - C - C - R c (II

I II I r2 o r7 kdeI II I r 2 or 7 where

R a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo' substituovanou aralkoxyskupinu s až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen, nebo methoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoekupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu,R 6 and R 6 are the same or different and are hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkenoxy, C 1 -C 6 dialkylaminoalkoxy, C 1 -C 6 acylaminoalkoxy, and 2 to 12 carbon atoms in the acyl radical, acyloxyalkoxy of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and 2 to 12 carbon atoms in the acyl radical, aryloxy of at least 6 carbon atoms, aralkyloxy of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 atoms aryloxy substituted with at least 6 carbon atoms or substituted aralkoxy of up to 3 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical wherein the substituent is methyl, halogen, or methoxy, amino, C 1-6 alkylamino C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 4 aralkylamino in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical or a hydroxyamino group,

Ri je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rovětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karbalkojxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy- uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen nebo ditiaxogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyl, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo sulfonamidoskupina, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku,R 1 is hydrogen, alkyl of 1 to 20 carbon atoms, including straight chained acyclic groups, allyl, substituted alkyl of 1 to 4 carbon atoms, wherein the substituent is halogen, hydroxy, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, aryloxy of at least 6 carbon atoms , amino, alkylamino, dialkylamino of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, acylamino of up to 12 carbon atoms, arylamino of at least 6 carbon atoms, and guanidino, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkylthio of 1 to 3 carbon atoms, arylthio 6 carbon atoms, carboxy, carboxamido, C 1 -C 3 carbalkoxy, phenyl, substituted phenyl wherein the substituent is alkyl of 1 to 3 carbon atoms, phenyl, substituted phenyl wherein the substituent is alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy 1 to 3 carbon atoms, or halogen, aralkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical or o indolylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, aralkenyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkenyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical, substituted aralkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical substituted indolylethyl, substituted aralkenyl of 1 to 3 carbon atoms in the alkenyl residue and at least 6 carbon atoms in the aryl residue wherein the substituent is halogen or dithiaxogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydroxy, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, amino, aminomethyl, C 2 -C 12 acylamino, C 1 -C 3 dialkylamino, C 1 -C 3 alkylamino, carboxyl, C 1 -C 3 haloalkyl, cyano or sulfonamido, C 1 -C 4 aralkyl carbon atoms in the alkyl moiety and at least 6 carbon atoms in the aryl moiety or indolylethyl substituted on the alkyl moiety with amino or acylam a (C 2 -C 12) -amino group

R2 a R7 znamenají vodík, nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R 2 and R 7 represent hydrogen, or alkyl of 1 to 6 carbon atoms,

R;i je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminométhyí-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až .6 atomy uhlíku, acetylamino alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíkp, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazúlylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R i is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms; (C 1 -C 6) phenylalkyl, (C 1 -C 6) aminomethyl-phenylalkyl, (C 1 -C 6) hydroxyphenylalkyl, (C 1 -C 6) hydroxyalkyl, (C 1 -C 6) acetylamino, (C 1 -C 6) acylaminoalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 dimethylaminoalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 guanidinoalkyl, C 1 -C 6 imidazolyl alkyl 6 carbon atoms, C 1 -C 6 indolylalkyl, C 1 -C 6 mercaptoalkyl and C 1 -C 6 alkylthioalkyl in the alkyl radical,

R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R 4 is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms,

Rs je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíků, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,., hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až Θ atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R4 a R5 jsou popřípadě spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanéjío hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru. R is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyphenylalkyl having 1 to 6 carbon atoms,., Hydroxyalkyl of 1-6 carbon atoms, aminoalkyl of 1-6 carbon atoms, guanidinoalkyl (C 1 -C 6), (C 1 -C 6) imidazolylalkyl, (C 1 -C 6) indolylalkyl, (C 1 -C 6) mercaptoalkyl or (C 1 -C 6) alkylthioalkyl, R 4 and R 5 are optionally combined together to form a C 2 -C 4 alkylene bridge, C 2 -C 3 alkylene bridge, C 1 -C 4 alkylene bridge or C 2 -C 4 alkylene bridge substituted with hydroxy, alkoxy with C 1 -C 6 or C 1 -C 6 alkylene and pharmaceutically acceptable salts and biologically active isomers thereof.

Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butýl, pentyl, isopentyl, hexyl nebo vinyl, allyl, bu237328 tenyl apod. Aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy unhlíku v arylovém zbytku zahrnují například benzyl, p-methoxybenzyl apod.C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkenyl include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or vinyl, allyl, bu237328 tenyl, and the like. groups having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical include, for example, benzyl, p-methoxybenzyl and the like.

Halogen znamená chlor, brom, jód nebo fluor. Aryl představuje fenyl nebo· naftyl. Heteroarylové skupiny zahrnují například pyrldyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl a thiazolyl.Halogen means chlorine, bromine, iodine or fluorine. Aryl represents phenyl or naphthyl. Heteroaryl groups include, for example, pyrldyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl and thiazolyl.

Substituované alkylové zbytku substituentu RI; R3 a Rc se znázorní skupinami jakoSubstituted alkyl radical of substituent R1 ; R 3 and R c are represented as

HH

Crho—ch2—, hs—ch2—, H2N-(CH2]z-, ch3-s-(ch2)2-, h2n-(ch2)3NH Crho-CH2 -, HS-CH 2 -, H 2 N- (CH 2] z, CH 3 -S- (CH 2) 2 -, H 2 N- (CH 2) 3 NH

H2N—C—NH— (CH2]3— a podobně.H 2 N - C - NH - (CH 2 ) 3 - and the like.

R4 a R5, když jsou spojeny atomem uhlíku a dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4- až 6členný kruh, který může obsahovat jeden atom síry nebo dvojnou vazbu.R 4 and R 5 , when connected by a carbon and nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 6-membered ring which may contain a single sulfur atom or a double bond.

Výhodné kruhy mají obecný vzorecPreferred rings have the general formula

kde Y je CH2, S nebo CHOCH;>, nebo vzorecwherein Y is CH 2 , S or CHOCH ; > or formula

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kdePreferred are compounds of formula I wherein

R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkylovém zbytku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina,R is hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 aralkyloxy of at least 6 carbon atoms in the aryl radical, C 1 -C 6 dialkylamino group in the alkyl radical C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 acylaminoalkoxy, C 2 -C 12 acyl, C 2 -C 12 acyloxy, C 1 -C 6 alkoxy wherein the substituent is methyl, halogen or methoxy,

R6 je hydroxyskupina nebo aminoskupina,R 6 is hydroxy or amino,

R2 a R7 je vodík,R 2 and R 7 are hydrogen,

R3 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R 3 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms or aminoalkyl of 1 to 6 carbon atoms,

R4 a R5 jsou spojeny a tvoří výhodné kruhy jak uvedeno výše, kde Y je CH2, S nebo CH—OCH3,R 4 and R 5 are joined to form preferred rings as above wherein Y is CH 2 , S or CH-OCH 3 ,

Ri má výše definovaný význam.R 1 is as defined above.

Výhodnější sloučeniny jsou takové výhodné sloučeniny obecného· vzorce I, kdeMore preferred compounds are those preferred compounds of formula I wherein

Rj je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaný alkyl ' · až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je aminoskupina, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo naftylalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde substituentem (y j je halogen, dihalogen, aminoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.R 1 is alkyl of 1 to 8 carbon atoms, substituted with alkyl of 4 to 4 carbon atoms, wherein the substituent is amino, arylthio of at least 6 carbon atoms, aryloxy of at least 6 carbon atoms or arylamino of at least 6 carbon atoms, aralkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical or indolylalkyl of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical or substituted aralkyl (phenylalkyl or naphthylalkyl) of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and substituted indolylalkyl of 1 to 3 carbon atoms in an alkyl radical wherein the substituent (yj is halogen, dihalogen, amino, C 1 -C 6 aminoalkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkyl.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kdeMost preferred are compounds of formula I wherein

R je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,R is a hydroxy or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms,

Re je hydroxyskupina,R e is hydroxy,

R2 a R7 je vodík,R 2 and R 7 are hydrogen,

R3 je methyl nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R 3 is methyl or aminoalkyl of 1 to 6 carbon atoms,

Rz, a R5 jsou spojeny atomem uhlíku a atomem dusíku a tvoří prolin, 4-thiaprolin, nebo 4-methoxyprolin,R 2 and R 5 are joined by a carbon atom and a nitrogen atom to form proline, 4-thiaproline, or 4-methoxyproline,

Rt je alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je aminoskupina, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupina a alespoň 6 atomy uhlíku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako· indolylethyl, nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo naftylalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylethyl, kde substituentem (yj je halogen, dihalogen, aminoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodné, výhodnější a nejvýhodnější sloučeniny také zahrnují farmaceuticky vhodné soli.R 1 is alkyl of 1 to 18 carbon atoms, substituted alkyl of 1 to 4 carbon atoms, wherein the substituent is amino, arylthio of at least 6 carbon atoms or aryloxy and at least 6 carbon atoms or indolylalkyl of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, such as indolylethyl, or substituted (C1-C4) aralkyl (phenylalkyl or naphthylalkyl) and substituted indolylethyl, wherein the substituent (yj is halogen, dihalogen, amino, C1-C6 aminoalkyl, hydroxy, C1-C6 alkoxy); Preferred, more preferred and most preferred compounds also include pharmaceutically acceptable salts.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitel237328 né jako inhibitory konvertujícího enzymu a íako antihypertensiva.The compounds of the invention are useful as inhibitor of converting enzyme and as antihypertensives.

Způsob přípravy sloučenin vzorce I se provádí tak, že se nechá reagovat derivát aminokyseliny obecného vzorce IIThe process for the preparation of the compounds of formula I is carried out by reacting an amino acid derivative of the formula II

RiRi

R—C—C—NH2 (II)R — C — C — NH 2 (II)

II I o r2 kdeII I or 2 wherein

Ri má výše uvedený význam, přičemž zahrnuje vhodnou ochranu jakékoliv, reaktivní skupiny a R a R2 má výše uvedený význam, s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce IIIR 1 is as defined above, including the appropriate protection of any reactive group, and R and R 2 are as defined above, with the N-substituted acylamino acid derivative of formula III

R3 O R4 RX—CH—C—N—C—CORe (III), r7 kde X je chlor, brom, jód nebo sulfonyloxyskupina a R3 a R5 mají výše definovný význam, přičemž mohou zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R1( R6 a R7 mají výše uvedený význam a popřípadě se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a Rg mají výše uvedený význam kromě hydroskupiny a Rb R2, R3, R4, R5 a R7 mají výše uvedený význam a případně se přemění R a/nebo R6 hydrolýzou nebo hydrogenaci vhodné výchozí látky na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a popřípadě se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizací.R 3 OR 4 R X -CH-C-N-C-COR e (III), r 7 wherein X is chlorine, bromine, iodine or sulfonyloxy and R 3 and R 5 are as defined above and may include appropriate protection of any reactive groups and R 1 (R 6 and R 7 are as defined above and optionally deprotecting to give a compound of formula I wherein R and R G are as defined above except for hydroxy group, and R b R 2, R 3, R 4, R 5 and R 7 are as defined above and optionally converted to R and / or R 6 by hydrolyzing or hydrogenating the appropriate starting material for hydroxy and optionally prepare a salt thereof and, optionally, isolating the biologically more active isomer by chromatography or fractional crystallization.

Aminokyselina nebo derivát vzorce II se alkyluje příslušně substituovanou «-halogenacetyl- nebo a-sulfonyloxyacetylaminokyselinou vzorce III při zásaditých podmínkách ve vodě nebo jiném rozpouštědle a získají se sloučeniny vzorce I.The amino acid or derivative of formula II is alkylated with an appropriately substituted N -haloacetyl or α-sulfonyloxyacetylamino acid of formula III under basic conditions in water or another solvent to give compounds of formula I.

Popřípadě se mohou ochranné skupiny známými způsoby odstranit.If desired, the protecting groups can be removed by known methods.

Jestliže R a R6 je karhoxylová ochranná skupina, jako alkoxy- nebo benzyloxyskupina něho podobně, může se přeměnit známými způsoby, jako hydrolýzou nebo hydrogenací, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R a nebo Rg je hydroxyskupina.When R 6 and R 6 is a carboxy protecting group, such as an alkoxy or benzyloxy group thereof, it can be converted by known methods, such as hydrolysis or hydrogenation, to a compound of formula I wherein R a or R 8 is hydroxy.

Výchozí látky, které se požadují pro výše uvedený postup, jsou známé v literatuře nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých výchozích materiálů.The starting materials required for the above process are known in the literature or can be prepared from known starting materials by known methods.

V produktech obecného vzorce I mohou být atomy uhlíku, ke kterým jsou Rf, R3 a R5 připojeny, asymetrické. Tudíž existují sloučeniny v diastereomerních formách nebo jejich směsích. Ve výše popsané syntéze se mohou použít racemáty, enantiomery nebo diastereomery jako výchoz! látky. Když se získají při syntetických postupech diástereomerní produkty, mohou se tyto dělit běžnými chromatografickými metodami nebo metodami frakční krystalizaee. Obecně jsou v S-konfiguraci výhodné částečné struktury, tj.In the products of formula (I), the carbon atoms to which R f , R 3 and R 5 are attached may be asymmetric. Thus, the compounds exist in diastereomeric forms or mixtures thereof. In the synthesis described above, racemates, enantiomers or diastereomers may be used as starting materials. substances. When di-stereoisomeric products are obtained in synthetic processes, they can be separated by conventional chromatographic methods or by fractional crystallization methods. In general, partial structures, ie.

O R,O R,

II ΓII Γ

R—C—C—NH—, r2 R-C-C-NH-R 2

R:í —NH—CHCO— a r3 r5 o —N—C—C—R: — — NH — CHCO — ar 3 r 5 o —N — C — C—

R7 aminokyseliny vzorce I.R 7 amino acids of formula I.

Sloučeniny podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a zásadami, které jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují amonné soli, soli alkalického kovu, jako sodné a drasené, které jsou výhodné, soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami, například dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukamin, soli s aminokyselinami, jako arginin, lysin apod. Také se mohou připravit soli s organickými a anorganickými kyselinami, například HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, methansulfonovou, toluensulfonovou, maleinovou, fumarovou, kafrsulfonovou kyselinou. Výhodné jsou netoxické fyziologicky vhodné soli, ačkoliv jsou také použitelné jiné soli, například při izolaci nebo čištění produktu.The compounds of the invention form salts with various inorganic and organic acids and bases, which are also included within the scope of the invention. These salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium, which are preferred, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine, amino acid salts Salts with organic and inorganic acids such as HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , methanesulfonic, toluenesulfonic, maleic, fumaric, camphorsulfonic acids can also be prepared. Non-toxic physiologically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful, for example, in isolating or purifying the product.

Soli se mohou vytvořit běžnými způsoby, jako reakcí volné kyseliny nebo volné báze produktu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné báze nebo kyseliny v rozpouštědle nebo· prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako vodě, které se potom odstraní ve vakuu nebo sublimačním sušením neím výměnou kationtů přítomné soli za jiný kation na vhodném iontoměniči.Salts may be formed by conventional methods, such as by reacting the free acid or free base of the product with one or more equivalents of a suitable base or acid in a solvent or environment in which the salt is insoluble or in a solvent such as water, which is then removed under vacuum; by freeze-drying the cation of the salt present for another cation on a suitable ion exchanger.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují enzym konvertující angiotensin a tak blokují konverzi dekapeptidu angiotensinu I, na angiotensin II. Angiotensin II je účinná látka zvyšující krevní tlak. Účinek snižující krevní tlak se může odvozovat od inhibice jeho biosyntézy obzvláště u zvířat a lidí, jejichž hypertenze je ovlivněna angiotensinem II. Dále odbourává konvertující enzym vasodepresorickou látku bradyklnin. Proto inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin mohou snižovat krevní tlak také poteneiací bradykininu. Ačkoliv se musí relativní význam těchto· a dalších mechanismů potvrdit, jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin účinné antihypertensní látky na různých modelech zvířat a jsou použitelné klinicky, například u mnohých pacientů v humánní terapii s renovaskulární, maligní a esenciální hypertenzí. Viz například D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).The compounds of the invention inhibit angiotensin converting enzyme and thus block the conversion of the angiotensin I decapeptide to angiotensin II. Angiotensin II is an active substance that increases blood pressure. The blood pressure lowering effect may be derived from inhibition of its biosynthesis, particularly in animals and humans whose hypertension is affected by angiotensin II. Furthermore, the converting enzyme breaks down the vasodepressor bradycin compound. Therefore, angiotensin converting enzyme inhibitors can also lower blood pressure by potentiating bradykinin. Although the relative importance of these and other mechanisms has to be confirmed, angiotensin converting enzyme inhibitors are effective antihypertensive agents in various animal models and are clinically useful, for example, in many patients in human therapy with renovascular, malignant and essential hypertension. See, for example, D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).

Zhodnocení inhibitorů konvertujícího enzymu je provedeno ve zkoušce in vitro· inhibice enzymu. Například použitelnou metodu uvedl Y. Piquilloud, A. Reinharz a M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970), podle které se měří hydrolýza karbobenzyloxyfenylalanylhistidinylleucinu.Evaluation of converting enzyme inhibitors is performed in an in vitro enzyme inhibition assay. For example, a useful method is reported by Y. Piquilloud, A. Reinharz and M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970), which measures the hydrolysis of carbobenzyloxyphenylalanylhistidinylleucine.

Hodnocení in vivo se například provádějí u krys s normálním tlakem, kterým se podává angiotensin I, podle techniky J. R. Weeks a J. A. Jones, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960) nebo na modelu krys s vysokým obsahem reninu, jak uvádí S. Koletsky et al., Proč. Soc. Exp. Biol, Med. 125, 96 (1967).For example, in vivo evaluations are performed in normal pressure rats administered angiotensin I according to the technique of J. R. Weeks and J. A. Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Copper. 104, 646 (1960) or in the high renin rat model, as reported by S. Koletsky et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 125, 96 (1967).

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako antihypertensiva při léčení hypertensních savců, včetně lidí, a mohou se podávat k dosažení snížení krevního tlaku formováním do směsí, jako tablet, kapslí nebo elixírů pro parenterální podání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientům (zvířatům a lidem) při potřebě tohoto léčení v dávkovém rozmezí 5 až 500 miligramů na pacienta při podávání několikrát za den, celková denní dávka je v rozmezí 5 až 2000 mg. Dávka se mění v závislostí na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které určí lékař.The compounds of the invention are useful as antihypertensives in the treatment of hypertensive mammals, including humans, and can be administered to achieve blood pressure lowering by forming into compositions such as tablets, capsules, or elixirs for parenteral administration. The compounds of the invention may be administered to patients (animals and humans) in need of such treatment in a dosage range of 5 to 500 milligrams per patient when administered several times a day, with a total daily dose in the range of 5 to 2000 mg. The dose varies depending on the severity of the disease, the weight of the patient, and other factors as determined by the physician.

Také se mohou podávat sloučeniny podle vynálezu ve směsi s dalšími diuretiky nebo antihypertensivy. Typické jsou směsi, je jichž individuální denní dávky se pohybují od jedné pětiny minimálně doporučených klinických dávek do maximálně doporučených hladin pro stav, kdy jsou podávány jednotlivě. K ilustraci těchto směsí se může jedna antihypertensní látka podle vynálezu klinicky účinná v rozmezí 15 až 200 mg na den účinně smísit při hladině v rozmezí 3 až 200 mg na den s následujícími antihypertensivy a diuretiky v daném rozmezí dávek na den:The compounds of the invention may also be administered in admixture with other diuretics or antihypertensives. Typical compositions are those in which the individual daily doses range from one-fifth of the minimally recommended clinical doses to the maximum recommended levels for the condition being administered individually. To illustrate these compositions, one antihypertensive agent of the invention clinically effective in the range of 15 to 200 mg per day can be effectively mixed at a level in the range of 3 to 200 mg per day with the following antihypertensive agents and diuretics over a given dose range per day:

hydrochlorthiazid (15 až 200 mg), chlorothiazid (125 až 200 mg), ethakrynová kyselina (15 až 200 mg), amilorid (5 až 20 mg), furosemid (5 až 80 mg), propanolol (20 až 480 mg), timolol (5 až 50 mg) a methyldopa (65 až 2000 mg). Kromě toho· jsou směsi s třemi léky, jako hydrochlorthiazid (15 až 200 mg) plus amilorid (5 až 20 miligramů) + inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mg) nebo hydrochlorthiazid (15 až 200 mg) + timo·lol (5 až 50 mg) + inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mg), účinné směsi při léčení vysokého· krevního tlaku u hypertensních pacientů, Výše uyede1B né rozmezí dávek se adjustuje na jednotkovém základě podle potřeby k dosažení rozdělení denní dávky.hydrochlorothiazide (15 to 200 mg), chlorothiazide (125 to 200 mg), ethacrynic acid (15 to 200 mg), amiloride (5 to 20 mg), furosemide (5 to 80 mg), propanolol (20 to 480 mg), timolol (5 to 50 mg) and methyldopa (65 to 2000 mg). In addition, there are mixtures with three drugs such as hydrochlorothiazide (15 to 200 mg) plus amiloride (5 to 20 milligrams) + converting enzyme inhibitor according to the invention (3 to 200 mg) or hydrochlorothiazide (15 to 200 mg) + thimolol ( 5 to 50 mg) + converting enzyme inhibitor of the invention (3 to 200 mg), an effective composition for the treatment of hypertension in hypertensive patients. The above dosage range is adjusted on a unit basis as necessary to achieve a daily dose distribution.

Dávka se mění v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které zhodnotí lékař.The dose will vary depending on the severity of the disease, the weight of the patient and other factors that will be evaluated by the physician.

Výše uvedené směsi se formují do farmaceutických přípravků, jak uvedeno dále.The above mixtures are formed into pharmaceutical preparations as described below.

Asi 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin vzorce I nebo fyziologicky vhodné soli se smísí s fyziologicky vhodným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervační látkou, stabilizátorem, aromatickou látkou, atd. v jednotkové dávkové formě podle přijaté farmaceutické praxe. Množství účinné látky v těchto· směsích nebo přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodných dávek v daném rozmezí.About 10 to 500 mg of a compound or mixture of compounds of Formula I or a physiologically acceptable salt is admixed with a physiologically acceptable vehicle, carrier, excipient, binder, preservative, stabilizer, flavoring, etc. in unit dosage form according to accepted pharmaceutical practice. The amount of active ingredient in such compositions or compositions is such that appropriate dosages within the range will be achieved.

Příkladem adjuvantů, které se mohou včlenit do tablet, kapslí apod., jsou následující látky: pojivo, jako tragant, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako mikrokrystalická celulóza, rozvolňovadlo·, jako kukuřičný škrob, předem želatinový škrob, kyselina alginová apod., kluzná látka, jako stearan horečnatý, sladidla, jako sacharóza, laktóza nebo sacharin, aromatická látka, jako silice z máty peprné, libavková silice nebo třešňová silice. Klyž se použije jako· jednotková dávková forma kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených látek tekutý nosič, jako mastný olej. Různé další materiály mohou být obsaženy jako povlak nebo mohou jiným způsobem modifikovat fyzikální formu dávkové jednotky. Například mohou být tablety potaženy šelakem, cukrem nebo· obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako· konzervační látku, barvivo a aromatickou látku, jako třešňovou nebo pomerančovou silici.Examples of adjuvants that can be incorporated into tablets, capsules and the like are the following: a binder such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, an excipient such as microcrystalline cellulose, a disintegrant such as corn starch, pregelatinized starch, acid alginic and the like; a glidant such as magnesium stearate; sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin; an aromatic agent such as peppermint oil, wintergreen oil or cherry oil. When used as a unit dosage form of a capsule, it may contain, in addition to the above, a liquid carrier such as a fatty oil. Various other materials may be included as a coating or may otherwise modify the physical form of the dosage unit. For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose as a sweetening agent, methyl and propylparaben as a preservative, a coloring agent and a flavoring such as cherry or orange essential oil.

Sterilní směs pro injekce se může formovat podle běžné farmaceutické praxe rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky ve vehikulu, jako· vodě pro injekci, přírodně se vyskytujícím rostlinném oleji, jako sezamovém oleji, kokosovém oleji, podzemnicovém oleji, bavlníkovém oleji atd. nebo· syntetickém mastném vehikulu, jako· ethyloleanu nebo· podobně. Podle potřeby se mohou včlenit pufry, konzervační látky, antioxiidační látky apod.The sterile injectable mixture may be formulated according to conventional pharmaceutical practice by dissolving or suspending the active ingredient in a vehicle, such as water for injection, a naturally occurring vegetable oil, such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil etc. or a synthetic fatty vehicle such as ethyloleate or the like. Buffers, preservatives, antioxidants and the like may be incorporated as desired.

Způsob podle vynálezu objasňuje následující příklad:The method according to the invention is illustrated by the following example:

Výhodné diastereomery se izolují sloupcovou chromatografií nebo trakční krystalizací.Preferred diastereomers are isolated by column chromatography or traction crystallization.

PříkladExample

N-αι [ 1-(S j-karboxy-3-p-chlorf enylpropyl]-L-lysyl-L-prolinN-α [1- (S-carboxy-3-p-chlorophenylpropyl) -L-lysyl-L-proline

Roztok £-3o-butoxykarbonyl-L-lysyl-L-prolinu (0,36 g) a 4-p-chlorfenyl-2-oxomáselné kyseliny (1,1 g) v 5 ml vody se upraví zředěným hydroxidem sodným na pH 7 a během několika hodin se nechá působit 0,07 gramů kyanoborohydridu sodného v 1 ml vody. Míchá se přes noc při teplotě místnosti a produkt se adsorbuje na silně kyselém iontoměniči a eluuje se 2% pyridinem ve vodě a získá se 0,058 g produktu. NMR spektrum indikuje, že terč.-Boc ochranná skupina není úplně odstraněna. K produktu se přidá 4,5 N HC1 v ethylacetátu, potom následuje izolace na inotoměníči a získá se 0,048 g N-,a-(l-karboxý-3-p-chlorfenylpropyl) -L-lysyl-L-prolinu.£ -3 solution of butoxycarbonyl-L-lysyl-L-proline (0.36 g) and 4-p-chlorophenyl-2-oxo-butyric acid (1.1 g) in 5 ml of water was treated with dilute sodium hydroxide to pH 7 and treated with 0.07 grams of sodium cyanoborohydride in 1 ml of water over several hours. After stirring overnight at room temperature, the product was adsorbed on a strongly acidic ion exchanger and eluted with 2% pyridine in water to give 0.058 g of product. The NMR spectrum indicates that the tert-Boc protecting group is not completely removed. 4.5 N HCl in ethyl acetate was added to the product, followed by isolation on an inverter, to give 0.048 g of N-, α- (1-carboxy-3-p-chlorophenylpropyl) -L-lysyl-L-proline.

NMR spektrum a hmotové spektrum potvrzují strukturu. Vrchol při 584 je nalezen pro silylovaný molekulový iont., Chromatografií se získá žádaný isomer.The NMR and mass spectra confirm the structure. A peak at 584 is found for the silylated molecular ion. Chromatography yields the desired isomer.

Claims (1)

PŘEDMĚTSUBJECT Způsob přípravy karboxyalkyldipeptldů obecného vzorce IA process for the preparation of carboxyalkyldipeptides of the formula I O Rj R3 R4 Rg OO Rj R 3 R 4 Rg O R—C—C—NH—CH—C—N—C—C—R6 (I)R — C — C — NH — CH — C — N — C — C — R 6 (I) I II II r2 o r7 kdeI II II r 2 or 7 where R a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo substituovanou aralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu, Rj je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rozvětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioekupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karbalkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, vynalezu kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 ato-my uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen, nebo dihalogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 ato-my uhlíku v alkylovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 ato-my uhlíku, karboxyl, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, nebo sulfonamidoskupina, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku,R 6 and R 6 are the same or different and are hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkenoxy, C 1 -C 6 dialkylaminoalkoxy, C 1 -C 6 acylaminoalkoxy, and 2 to 12 carbon atoms in the acyl radical, acyloxyalkoxy of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and 2 to 12 carbon atoms in the acyl radical, aryloxy of at least 6 carbon atoms, aralkyloxy of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 atoms a substituted aryl aryloxy group of at least 6 carbon atoms or a substituted aralkoxy group of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group and at least 6 carbon atoms in the aryl group wherein the substituent is methyl, halogen or methoxy, amino, alkylamino of 1 to 6 atoms C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 4 aralkylamino in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical or hydroxyamino, R 1 is hydrogen, C 1 -C 20 alkyl which includes branched acyclic groups, allyl, substituted C 1 -C 4 alkyl wherein the substituent is halogen, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy 3 carbon atoms, aryloxy of at least 6 carbon atoms, amino, alkylamino, dialkylamino of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, acylamino of 2 to 12 carbon atoms, arylamino of at least 6 carbon atoms, and guanidino, imidazolyl, indolyl, mercapto alkylthio of 1 to 3 carbon atoms, arylthio of at least 6 carbon atoms, carboxy, carboxamido, carbalkoxy of 1 to 3 carbon atoms, phenyl, substituted phenyl, the invention wherein the substituent is alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 atoms carbon or halogen, aralkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical or o indolylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, aralkenyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkenyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical, substituted aralkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical and at least 6 carbon atoms in the alkyl radical aryl radical, substituted indolylethyl, substituted aralkenyl of 1 to 3 carbon atoms in the alkenyl radical and at least 6 carbon atoms in the aryl radical wherein the substituent is halogen or dihalogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydroxy, alkoxy of 1 to 3 atoms carbon, amino, aminomethyl, C 2 -C 12 acylamino, C 1 -C 3 dialkylamino, C 1 -C 3 alkylamino, carboxyl, C 1 -C 3 haloalkyl, cyano, or sulfonamido, (C 1 -C 4) -alkyl and at least 6 aryl-aryl or indolylethyl substituted on the alkyl moiety with amino or acy a (C 2 -C 12) lamino group, R2 a R7 znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R 2 and R 7 represent hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R3 je vo-dík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminomethyl-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acetylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,R 3 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenylalkyl of 1 to 6 carbon atoms, aminomethyl-phenylalkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyphenylalkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, acetylaminoalkyl (C 1 -C 6) acylaminoalkyl (C 1 -C 6) alkyl and 2 to 12 C-acyl radicals, (C 1 -C 6) aminoalkyl, (C 1 -C 6) dimethylaminoalkyl, (C 1 -C 6) haloalkyl C 1 -C 6 guanidinoalkyl, C 1 -C 6 imidazolylalkyl, C 1 -C 6 indolylalkyl, C 1 -C 6 mercaptoalkyl and C 1 -C 6 alkylthioalkyl, R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R 4 is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R5 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,R 5 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyphenylalkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyl of 1 to 6 carbon atoms, guanidinoalkyl of 1 (C 1 -C 6), (C 1 -C 6) imidazolylalkyl, (C 1 -C 6) indolylalkyl, (C 1 -C 6) mercaptoalkyl or (C 1 -C 6) alkylthioalkyl, RZ) a R5 jsou případně spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovaného' hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného' isomerů, vyznačený tím, že se nechá reagovat derivát aminokyseliny obecného vzorce IIR 2 and R 5 are optionally joined together to form a C 2 -C 4 alkylene bridge, a C 2 -C 3 alkylene bridge, a C 1 -C 4 alkylene bridge or a C 2 -C 4 alkylene bridge up to 4 carbon atoms substituted by hydroxy, C1-C6 alkoxy or C1-C6 alkyl, and pharmaceutically acceptable salts and biologically active isomers thereof, characterized in that an amino acid derivative of the formula II is reacted Rj.Rj. IAND R—C—C—NH2 (Π) o r2 R - C - C - NH 2 (Π) or 2 Ri má výše definovaný význam, přičemž zahrnuje vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R a R2 má výše uvedený význam s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III r3 o r4 r5 R 1 is as defined above, including the appropriate protection of any reactive group, and R and R 2 are as defined above with the «-substituted acylamino acid derivative of the general formula III r 3 or 4 r 5 X-CH-C-N—C-COR6 (III),X-CH-CN — C-COR 6 (III) R7 kdeR 7 where X je chlor, brom, jód nebo sulfonyloxyskupina a Ra a R5 mají výše definovaný význam, přičemž mohou zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R4, R6 a R7 mají výše uvedený význam a případně se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R6 mají výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny a Rb R2, R3, R4, R5 a R7 mají výše uvedený význam a případně se přemění R a/nebo R6 hydrolýzou nebo hydrogenaci vhodné výchozí látky na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a případně se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizaci.X is chlorine, bromine, iodine or sulfonyloxy and R a and R 5 are as defined above, which may include appropriate protection of any reactive group and R 4 , R 6 and R 7 are as defined above and optionally deprotected to form a compound formula I wherein R and R 6 are as defined above except for hydroxy and R @ b R @ 2, R 3, R 4, R 5 and R 7 are as defined above and optionally converted into the R and / or R 6 by hydrolyzing or hydrogenating the appropriate and optionally preparing a salt thereof, and optionally recovering the more biologically active isomer by chromatography or fractional crystallization.
CS821342A 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyldipeptide CS237328B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS821342A CS237328B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyldipeptide

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96824978A 1978-12-11 1978-12-11
CS798645A CS237311B2 (en) 1978-12-11 1979-12-11 Processing of carboxyalkyldipeptide
CS821342A CS237328B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyldipeptide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS237328B2 true CS237328B2 (en) 1985-07-16

Family

ID=25746598

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821341A CS237327B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyl dipeptide
CS821342A CS237328B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyldipeptide
CS821340A CS237326B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyldipeptide
CS821339A CS237325B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Processing of carboxyalkyldipeptide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821341A CS237327B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyl dipeptide

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821340A CS237326B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Method of preparation of carboxyalkyldipeptide
CS821339A CS237325B2 (en) 1978-12-11 1982-02-26 Processing of carboxyalkyldipeptide

Country Status (1)

Country Link
CS (4) CS237327B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS237325B2 (en) 1985-07-16
CS237327B2 (en) 1985-07-16
CS237326B2 (en) 1985-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0254545B1 (en) Diamine compounds
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
EP0183398B1 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors and their production and use as pharmaceuticals
CS237311B2 (en) Processing of carboxyalkyldipeptide
NZ226930A (en) Phosphorus derivatives and compositions containing them
SK68694A3 (en) Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
EP0068173B1 (en) Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US5587375A (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US4587238A (en) Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
EP0046292B1 (en) Substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives, process for preparing and pharmaceutical composition comprising them
EP0065301A1 (en) Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
US5432159A (en) N-(α-substituted-pyridinyl)carbonyl dipeptide antihypertensive agents
EP0158947B1 (en) Amino thiol dipeptides
CS237328B2 (en) Method of preparation of carboxyalkyldipeptide
US4634715A (en) Aza analogs of carboxyalkyl dipeptide derivatives as antihypertensives
EP0059966B1 (en) Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
EP0058918B1 (en) Aza analogs of aminoacid derivatives as antihypertensives
CS266599B2 (en) Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production
JPH0819152B2 (en) Novel derivatives of bicyclic amino acids and methods for their preparation
JPS584770A (en) Isoquinoline carboxylic acid derivative as antihypertensive
US4482572A (en) 1-Acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids
JPH0745453B2 (en) Acylaminohydroxyalkanoylamino and imino acids and esters
CA1193263A (en) 4-methylene-1-mercaptoacyl proline and pipecolic acid