HU202884B - Process for producing tripeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, etilén-dioxi-csoporttal, aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, a naftalingyűrűben adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált naftil- vagy naftíl-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált tetrahidropiirolilcsoport, morfolino-(l4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5- vagy 6-tagú, 1 kénatomot tartalmazó aromás gyűrű, 5- vagy 6-tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó aromás gyűrű, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált pirazinilcsoport, a heterociklusos gyűrűben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált piridil vagy piridil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport vagy imidazol-vinil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol az (a-1) képletű molekularész jelentése benzol-, ciklopentán- vagy ciklohexángyürű,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0 vagy 1, q értéke 1 vagy 2,

X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

X és Y a hozzájuk kapcsolódó nitrogén- és szénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben 1 további kénatomot is tartalmazó heterociklusos csoportot alkot,

W jelentése egyes kötés, - O- vagy -NH-,

T jelentése egyes kötés, -S—>O vagy -S-, és m értéke 2 vagy 3.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként vérnyomáscsökkentő szerként használhatók.

Az (I) általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületként ismertették G.M. Ksander és munkatársai az 1-(L- lizil-gamma-D-glutamil)-indolin2(S)-karbonsavat és az 1- (N²,N⁶-di(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-gamma-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsa vat, amelyek az angiotenzint átalakító enzim (ACE) inhibitorai [Journal of Medicinái Chemistry, 28(11), 1606-1611 (1985)]. A fenti irodalmi helyen leírták azt is, hogy ezek a vegyületek in vitro gátolják az ACE-t. Vizsgálataink során azonban azt tapasztaltuk, hogy a fenti ismert vegyületek patkányokkal végzett in vivő kísérletekben nem mutatnak jelentős vérnyomáscsökkentő hatást orális adagolás esetén.

Az (I) általános képletű tripeptid-származékok új vegyületek, amelyek szerkezetükben különböznek a fenti ismert vegyietektől, mégpedig abban, hogy a bázikus aminosavmaradék N²-helyzető aminocsoportja egy specifikus szubsztituenssel van monoszubsztituálva, és az N⁶-helyzetű aminocsoport szubsztituálatlan. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tripeptid-származékok és sóik ezenkívül meglepő módon nemcsak ACE-gátló aktivitást mutatnak, hanem az ismert vegyietektől eltérően orális adagolás esetén kiváló vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyszerek, közelebbről vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagként használhatók.

A leírásban „rövidszénláncú” csoport alatt legfeljebb 4 szénatomos, előnyösen legfeljebb 3 szénatomos csoportot értünk.

Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet. Az 1-10 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutil-, η-hexil-, n-oktil- vagy n-decil-csoportot jelenthet. Rövidszénláncú alkilcsoportként előnyösek a metil- és etilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, terc-butoxi- és n-pentil- oxi-csoport lehet.

4-7 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot értünk. Az (5-7 szénatomos)cikloalkil-(rövidszénláncú)alkilcsoport például ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil- vagy cikloheptil-metil-csoport lehet.

Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, előnyösen klór- és fluoratomot.

A fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport például benzil- és fenetil-csoport lehet. A benzolgyűrű a fenil- és fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoportban adott esetben

1-4, előnyösen 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, amelyeket az alábbiak közül választhatunk: halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, aminocsoport, és hidroxilcsoport.

A szubsztituált fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport például 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 4-metilfenil-, 2-metil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 2-fenil-6-hidroxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4hidroxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-fenilfenil-, 3,4-etilén-dioxi-fenil-, 3- amino-4-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 4-klór-benzil-, 2fluor-benzil-, 2-kIór-benziI-, 4-metil-benziI-, 2-metiIbenzil-, 4-metoxi-fenetil-, 4-fenil-benzil-, 3,4-metiléndioxi-benzil-, vagy 4-hÍdroxi-fenetil-csoport lehet.

A naftil-(rövidszénláncú)alkil-csoport például anaftil-metil- vagy a-naftil-etil-csoport lehet, és a naf-21

HU 202 884 Β talingyűrű a naftil- és naftil-(rövidszénláncú)alkil~ csoportban adott esetben hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. A szubtituált naftil- és naftil(rövidszénláncú)alkil-csoport például 3-hidroxi-naftalin-2-il- vagy 6-hidroxi-naftalin-2-il-csoport lehet.

R^l jelentése heterociklusos csoportként például 2furil-, 2-pirrolidinil-, 3-piridil-, 2-piridil-, 4-piridil-, 2tienil- és 2-pirazinil-csoport lehet, vagy 2-piridil-etil-, 3-piridil-metil- vagy morfolino-etil-csoport lehet.

A heterociklusos csoport adott esetben 1-3, előnyösen egy vagy két szubsztituenssel lehet szubsztituálva, amelyeket a következő csoportok közül választhatunk ki: halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, oxocsoport.

A szubsztituált heterociklusos csoport például 2klór-piridin-5-il-, 2-klór-piridin-3-il-, 2-metoxi-piridin5-il-, 2-etoxi-piridin-5-il-, 2-(n-propil-oxi)-piridin-5-il2-izopropoxi-piridin-5-il-, 2-pirrolidon-5-il-, 3-metoxipiridin-2-il-metil- és 2-klór-piridin-6-metil-csoport lehet. A fenti heterociklusos csoporthoz adott esetben benzolgyúrű lehet fuzionálva. A fenti fuzionált gyűrű például kinolin-3-il-, indolin-2-il-, tianaftén- 2-il-, kinoxalin-2-il- és izokinolin-2-il-csoport lehet.

Az Rj jelentésére megadott (a) általános képletű csoport például 2(S)-karboxi-indolinil-, 2-karboxi(2S,-3aS,7aS)-oktahidro-indolil-, l,2,3,4-tetrahidro-3karboxi-izokinolin-2-il- és cisz-endo-3-karboxi-2-azabiciklo-(3.3.0)oktán-2-il-csoport lehet.

Az R₃ jeléntsére megadott (b) általános képletű csoport például N-(4-metoxi-fenil)-alanino-, L-prolino-, Ν-ciklooktil-glicino-, N-ciklopentil-glicino- és 4-karboxi-tiazolidin-3-il-csoport lehet.

Az (I) általános képletben W előnyösen egyes kötést vagy -0- csoportot, és T előnyösen egyes kötést jelent. Általában R₂ és R-t közül előnyösen mindkettő hidrogénatomot jelent. R₃ előnyösen olyan (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben az (a-l) általános képletű molekularész jelentése benzolgyűrű vagy ciklohexángyűrű, p értéke 0 és q értéke 1.

A találmány szerinti eljárással előállított tripeptidszármazékok egyik előnyös csoportját azok az (1-1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében

Rn-W’-jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-óxi-csoport, ciklohexil-metil-oxi- vagy ciklohexil-etil-oxi-csoport, adott esetben 1-4, előnyösen 1 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrűben adott esetben 1-4, előnyösen 1 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzil-oxi- vagy fenetiloxi-csoport, adott esetben szubsztituált, előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, a piridingyűrűben adott esetben szubsztiutált, előnyösen 3-as vagy 6-os helyezetben metoxicsoporttal szubsztituált piridil-metoxi- vagy piridil-etoxi-csoport, 2-indolinil-csoport, 2-pirrolidinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-furilcsoport, 2-tienil-csoport vagy 3-kinolil-csoport, vagy 4-imidazolil-vinil-csoport;

R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi-(2A,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport, és m értéke 2 vagy 3.

Még előnyösebben azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek (1-2) általános képletében

R12-W''-jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklobutiloxi-, ciklopentil-oxi-csoport, adott esetben 2es vagy 4-es helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal (különösen metoxicsoporttal) vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrű 4-es helyzetében adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenetil-oxicsoport, vagy adott esetben előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal (előnyösen klóratommal) vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport,

R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolil- vagy 2-karboxi- (2S ,3 aS ,7aS)-oktahidro-indoIiniI-csoport, és ezek sói.

Az (I) általános képletű tripeptid-származékokban egy aminocsoport, és R₂ és/vagy R< hidrogénatom jelentése esetén egy vagy két kaifroxilcsoport is van. Az (I) általános képletű vegyületek így különféle savakkal

- például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, és szerves savakkal, így trifluor-ecetsavval vagy ecetsavval - sókat képezhetnek, vagy bázissal képzett só formában - például nátrium-, kálium-, kalcium- és ammónium-só vagy bázikus aminosav-só formában - is létezhetnek. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók.

Az (I) általános képletű tripeptid-származékok hidrátok és szolvátok - például dioxánnal alkotott szolvát

- formájában is létezhetnek, így a fenti hidrátok és szolvátok előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik.

Az (I) általános képletű tripeptid-származékoknak legalább két aszimmetriás szénatomjuk van, mégpedig a bázikus aminosavmaradék alfa-helyzetű szénatomja, és a glutaminsavmaradék alfa-helyzetű szénatomja. Ennek következtében az (I) általános képletű tripeptid-származékok sztereoízomerek vagy sztereoizomerek elegye formájában létezhetnek, amelyek előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A bázikus aminosavmaradék alfa-helyzetű szénatomjának konfigurációja előnyösen L, és a glutaminsavmaradék alfa-helyzetű szénatomjáé előnyösen D. Abban az esetben, ha az a szénatom, amelyhez a -C00R< csoport kötődik aszimmetriás, annak konfigurációja előnyösen hasonló az L-konftgurációjú aminosavéhoz.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellegzetes képviselői az alábbi vegyületek:

l-[N²-(cik!obutil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav,

HU 202 884 Β (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(ciklobutil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(ciklopentil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-kart>onsav,

- [N²-(ciklohexil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil] -indolin-2(S)-karbonsav,

- [N² - (c iklobu til-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil] -indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(ciklobutil-oxi-karbonil)-L-lizil-y- D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N²-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N²-(ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamilj-indolin- 2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N⁵-(ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y- D-glutami]]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N²-(ciklohexil-metoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N²-(cik!ohexil-etoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-(N²-benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N²-benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS,)-l-[N²-(2-metoxi-benzoi])-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-klór-benzoil)-L-lizil-y-D-glulami l]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-hidroxi-5-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-hidroxi-5-bróm-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N²-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indoIin-2 (S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(benzoil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N²-(fenetiI-oxi-karbonil)-L-liziI-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2 S ,3aS ,7aS)-1 -[N²-(fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamiI]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N²-(4-metoxi-fenetiI-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N²-(3,4-metílén-dioxi-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-hidroxi-fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)- indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-0<²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-mononátriumsó, (2S,3aS,7aS)-l-(N²-izonikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(piridin-2-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-klór-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-etoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-{N²-[6-(n-propil-oxi)-nikotinoil]-L-lizil-y-D-glutamil}-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-[N²-(6-izopropoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N²-(2-piridin-etoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, l-{N²-[(3-metoxi-piridin-2-il)-metoxi-karbonil]-L-lizil-y-D-glutamil}-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²(indolin-2(S)-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(L-propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-(D-propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-(N²-pirazinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, l-[N²-(2-furoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-tiofénkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(3-kinolinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indo]-2-karbonsav, l-[N²-(4-imidazolil-propenoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2-(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(benzil-oxi-karbonil)-L-omitil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, és (2S,3aS,7aS)-l-[N-(benzil-oxi-karbonil)-S-(3-amino-propil)-L-ciszteinil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-szulfoxid.

Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képlető tripeptid-származékok:

l-[N²-(ciklobutil-karboníl)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(ciklobutil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(cik]opentil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-okltahidro-1 H-indoI-2-karbonsav, l-fíF-íciklobutil-oxi-karbomlj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(ciklobutíI-oxi-karboniI)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-[N²-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(N^J-benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N²-benzoil-L-lizil-y-D-g!utamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav,

HU 202 884 Β (2S,3aS,7aS)-1 -[N²-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, l-fbP-ffenetil-oxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-kaibonsav, (2S,3aS,7aS)-1 -[N²-(fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-hidroxi-fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-mononátriumsó, (2S,3aS,7aS)-l-(N²-izonikotmoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(piridin-2-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-klór-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-7-D glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-{N²-[6-(n-propoxi)nikotinoil]-L-lizil-y-D-glutamil }-oktahidro- lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-izopropoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav,

Az (1-2) általános képletű tripeptid-származékok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Rl2-W” jelentése 2-es vagy 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és

R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi- (2S,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport.

Még előnyösebbek azok az (1-2) általános képletű vegyületek; amelyek képletében R12-W” jelentése 4hidrqxi-fenil-csoport és legelőnyösebbek a (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav és a (2S,3aS,7aS)-l-[N²-nikotinoil-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav.

A találmány értelmében az (I) általános képletű tripeptid- származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy GI) általános képletű vegyületet - a képletben

Rl, W, T és m jelentése a fent megadott és R5 jelentése hidrogénatom vagy amino- védőcsoport vagy annak egy reakcióképes karboxil-szánnazékát egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott - vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben

Rl és W jelentése a fent megadott - vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát egy (V) általános képlett! vegyülettel - a képletben R2, R3, R5, T és m jelentése a fent megadott vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben

Rl, R2, Rs, T, W és m jelentése a fent megadott vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát vagy intramolekuláris anhidridjét egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a fent megadott vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyűletben lévő védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.

A fenti (a), (b) és (c) eljráások reakciói peptid-képzési reakciók, amelyeket a peptid-szintézisben szokásos módszerekkel [például Methoden dér Organischen Chemie (szerk. Houben-Weyl), 15. kötet, Π. rész (1974)] játszathatunk le. Abban az esetben, ha szabad karboxilcsoportot tartalmazó GD. GV) és (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (ΠΙ), (V), illetve (VH) általános képletű aminokkal, a reakciót célszerűen kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid, l -etil-3 - [3 -(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidro gén-klorid, karbonil-diimidazol, difenil-foszforil-azid vagy dietil-ciano-foszfát jelenlétében játszatjuk le. Ha kondenzálószerként karbodiimidet használunk, a racemizáció gátlására például 1-hidroxi-benzotriazolt, Nhidroxi-szukcinimidet vagy N-hidroxi-5-norbomén2,3-dikarboximidet is adhatunk a reakcióelegyhez.

Kondenzálószer használata helyett a GD, (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületeket reakcióképes karboxil-származékaik formájában is reagáltathatjuk a (ΠΙ), (V) illetve (VII) általános képletű aminokkal. A reakcióképes származékok például savhalogenidek, savazidok, vegyes savanhidridek, aktív észterek és aktív amidok lehetnek.

Az (a), (b) és (c) eljárás szerinti reakciókat rend; szerint oldószerben, -40 és +40 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Az oldószer például tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etil-acetát, aceton, metil-etil-keton, dimetil-formamid, acetonitril, etanol, metanol vagy víz lehet. A fenti oldószereket külön-külön, vagy egymással kombinálva is használhatjuk. Abban az esetben, ha a reakció melléktermékeként sav keletkezik, vagy a GH), (V) vagy (VII) általános képletű aminokat savaddíciós só formájában használjuk, vagy ha a (ΙΠ), (V) vagy (VII) általános képletű aminok szabad karboxilcsoportot is tartalmaznak, a reakciót előnyösen egy bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, így nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, vagy egy szerves bázist, például trietil-amint, N-metil-morfolint, diciklohexilamint, piridint vagy 4-(metil- amino)-piridint használhatunk.

A fenti reakciókban védett amínocsoportot vagy védett karboxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket használhatunk, mint a peptid-szintézisekben általában. A peptid-kémia területén ismert bármely védőcsoport használható az amino- vagy karboxilcsoport védésére, de előnyösen a célnak megfelelően választjuk meg azokat (lásd Methoden dér Organischen Chemie fent idézett részét). Az Rj amino-védőcsoport például benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy

3-nÍtro-2-piridin-szulfenil-csoport lehet. A reakció le5

HU 202 884 Β játszatása után a védőcsoportot a szokásos módon távolíthatjuk el. A karboxil- védőcsoportként használt rövidszénláncú alkil-észtereket vagy aralkil-észtereket például híg lúgokkal 1-2 n nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. A benzil-oxi-karbonil-csoportot vagy egy benzilészter benzilcsoportját célszerűen katalitikus redukcióval távolíthatjuk el, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós palládium/ammónium-formiát jelenlétében, vagy HBr/ecetsav alkalmazásával. A tercbutoxi-karbonil-csoportot vagy egy tere- butoxi-észter terc-butoxi-csoportját erős savval - például trifluorecetsawal - végzett kezeléssel távolíthatjuk el, szobahőmérsékleten, jeges hűtés alkalmazása közben.

A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű tripeptid- származékokat szokásos módon alakíthatjuk a fenti említett sószármazékokká.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tripeptid-származékokat és sóikat ismert módon - például extrakcióval, koncentrálással, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiás eljárással, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy ioncserélő gyantával - izolálhatjuk és tisztíthatjuk, a fenti eljárások megfelelő kombinálása segítségével.

Az (I) általános képletű tripeptid-származékok és sóik kiváló farmakológiaí aktivitással, különösen vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként szív-érrendszeri betegségek, például magas vérnyomás és pangásos szívbetegségek kezelésére és megelőzésére használhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tripeptid-származékok és sóik kiváló vérnyomáscsökkentő hatását az alábbiakban ismertetett in vivő vérnyomáscsökkentő aktivitási vizsgálat segítségével bizonyítjuk, renális hipertenzív patkányokat alkalmazva. Az in vitro ACE-gátló aktivitási vizsgálat eredményeit is ismertetjük.

Antihipertenzív aktivitás in vivő hetes hím Spargue Dawley patkányok bal veseartériáját ezüst csipesz segítségével leszűkítjük (belső átmérő 0,22 mm), éteres altatás közben. A jobb vesét és vese-artériát érintetlenül hagyjuk. A leszűkítés után közel 6-10 héttel kiválasztjuk azokat a patkányokat, amelyek 180 mmHg-nél magasabb. Ezeket a kezelt patkányokat két-vesés Goldblatt-típusú renális hipertenzív patkánynak nevezzük, és a renin-angiotenzinfüggő hipertenzió tipikus modelljének tekintjük.

A vérnyomást farok-mandzsetta segítségével mérjük, programozott elektro-szfigmomanométert (PE300, Narco Biosystem, U.S.A.) használva, 38 ^eC-on 10 percen át tartó melegítés után.

A vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitását a renális hipertenzív patkányoknak való egyszeri orális adagolás után értékeljük, csoportonként 3-5 patkányt vizsgálunk. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.

ACE-gátló aktivitás in vitro

A vizsgálat elvégzéséhez használt elegy nyúltüdő ACE- preparátumot, szintetikus szubsztrátot (5 mmól/1 hippuril-L-hisztidil-L-leucint), 300 mmól/1 nátriumkloridot és 100 mmól/1 foszfát-puffért (pH 8,3) tartalmaz. A komponenseket 0,300 ml végtérfogatban elegyítjük, és 37 °C-on 30 percen keresztül inkubáljuk a vizsgált vegyület jelenlétében vagy távollétében. A reakciót 300 pl 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és a képződött hippursavat 2 térfogat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk, a maradékhoz desztillált vizet adunk, és a hippursav mennyiségét 228 nm-en mért abszorpciója segítségével spektrofotometriásán (Hitachi 100-41) meghatározzuk.

Az ACE-gátlás mértékét a vizsgált vegyület jelenlétében, illetve távollétében mért aktivitásokból számítjuk ki. Az IC50 értéket (az ACE-aktivitás 50%-os gátlásához szükséges moláris koncentrációt) a dózishatás görbéből olvassuk le. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat: (I) általános képletű vegyületek farmakológiaí aktivitása

Példa száma

Ri-W- T m R₂

Vérnyomásvál- ACE-gátló R3 tozás (mmHg) aktivitás órával a (IC50, beadás után*¹ mól/1)

1.

3.

4.

8.

V egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés

5,6xl0'⁹ l,3xlO'⁸

8,4xl0'⁹

2,3xl0‘⁸

HU 202 884 Β

Példa száma

9.

10.

11.

14.

15.

16.

17.

18.

20.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

Ri-WN CH-CHH \O/-CH2OOWCH2O*D

\O/-(CH₂)2OOMeO^Q)-(CH2)2O0oQ_om R₂

R3 egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés

H

H (Oi

H

Cp3 H

H

H

H @7

up

Vémyomásvál- ACE-gátló tozás (mmHg) aktivitás

N'

Ν'

N'

Ν' @p>-

9 órával a beadás után*1	(IC50, mól/1)
-21	3,6xl0'8
COOH
-23	9,5xl0’8
COOH
-37	3,5xl0’9
COOH
-24	4,9xl0’9
COOH
-45	6,4xl0'9
COOH
-21	l,3xl0'8
COOH
-24	2,lxl08
COOH
-42	7,5xl0‘9
COOH
-37	6,8xl09
COOH
-29	4,6x10'9
COOH
-42	5,4xl0’9
COOH
-29	l,lxl0‘8
COOH
-38	7,2xl0’9
COOH
-38	5,8xl0'9
COOH
-23	5,0xl0’9
COOH
-26	4,6xl09

COOH

HU 202 884 Β

Példa Ri-Wszáma

egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés egyes kötés m R2

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H (mono NA só)

H

H

N

R3

Vémyomásvál- ACE-gátló

tozás (mmHg) 9 órával a beadás után*1	aktivitás (ICso, mól/1)
COOH	-40	l,4xl0'8
COOH	-24	8,0xl0'9
COOH	-38	l,lxl0‘8
COOH	-23	2,2xl0'8
COOH	-23	5,lxl0’9
COOH	-27	l,2xl0’8
COOH	-27	l.lxlO'8
	-52	5,2xl09
COOH
COOH	-29	4,5xl0’9
COOH	-27	4,6xl0'9
COOH	-41	5,9xl0’9
COOH	-25	6,2xl09
COOH	-22	8,2xl0‘9
COOH	-27	l,6xl0’8
COOH	-44	7,8xl0'9
COOH	-38	5,4xl0’9
COOH	-30	2,7xl0'8

HU 202 884 Β

Példa száma	Rl-W- L	T m	R2	Ra	Vémyomásváltozás (mmHg) 9 órával a beadás után*1	ACE-gátló aktivitás (IC50, mól/1)
86.	<°XK O CH20-	egyes 3 kötés	H	N	-32 COOH	6,6xl0’9
88.	\O}-CH2O-	>S ->O 3	H	N	-31 COOH	3,9xl0'9
	l-(L-lizil-7-D-glutamil)-indolin -2(S)-karbonsav *2 1 -(Ν2, N6-dibenziloxikarbonil-L-lizil-y-D-glutamil)-*2 indolin-2(S)-karbonsav		-3 *3 -2*3	l,88xl0'8 6,lxl0'9

*1 az értékeket 10 mg/kg orális dózissal kaptuk *2 a vegyületek a [J. Med. Chem. 28(11), 1606-1611 (1985)] irodalmi helyről ismertek *3 az értékeket 30 mg/kg orális dózissal kaptuk; nem tapasztaltunk vérnyomáscsökkentő hatást nemcsak 9 órával, hanem 1,3,5,7 és 24 órával a beadás után sem

Toxicitás vizsgálata

A vizsgálathoz 22-25 g testtömegú, hím STD-ddy egereket használunk. A vizsgált vegyületek (15. és 51. példa szerint előállított vegyület) orális LD50 értéke nagyobb, mint 3000 mg/testtömeg kg. A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása igen alacsony.

A fenti kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik hosszan tartó, kiváló vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és toxicitásuk kicsi. Fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként magas vérnyomás és szívós érrendszeri betegségek, például pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók.

Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat orálisan, parenterálisan vagy intrarektálisan adagolhatjuk, előnyös az orális adagolási mód. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik dózisa az alkalmazott hatóanyag típusától, az alkalmazás módjától, és a beteg állapotától, testtömegétől, korától, stb. függ. A dózis általában 0,001 és 5,0 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen 0,013,0 mg/testtömeg kg/nap. Mivel az (I) álilános képletű tripeptid-származékok hosszantartó hatással rendelkeznek, a gyógyszert elegendő naponta egy vagy két alkalommal adagolni, a fent megadott teljes dózisban.

Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat rendszerint a fenti vegyületek gyógyászatüag hatásos, nem-toxikus mennyiségét és egy gyógyászatüag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény formájában adagoljuk a betegnek. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű tripeptid-származékot vagy gyógyászatüag elfogadható sóját a gyógyászatüag elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal összekeverjük. Hordozó- vagy hí25 gítóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott olyan hordozó- vagy hígítóanyagokat használhatunk, amelyek nem lépnek reakcióba a hatóanyaggal. A hordozóanyag például laktóz, keményítő, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, kalcium-karboxi-metil-ceüulóz, metilceüulóz, zselatin, akácmézga, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propü-metil-cellulóz, poli (vinil-pirrolidon), könynyű, vízmentes kovasav, magnézium-sztearát, talkum, titán-dioxid, szorbitán-zsír- sav-észterek, telített zsírsavak gliceridjei, makrogol, propilénglikol és víz lehet. A gyógyászati készítmény dózisformája tabletta, kapszula, granula, finom granula, por, szirup, kúp, vagy injekció lehet, amelyeket a szokásos módon formálunk. A folyékony készítményeket a felhasználás előtt közvetlenül oldandó vagy szuszpendálandó formában is előállíthatjuk, az oldást vagy szuszpendálást vízzel, vagy egyéb alkalmas hordozóanyaggal végezhetjük. A tablettákat szokásos módon bevonattal is elláthatjuk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény ízesítőanyagokat, aromaanyagokat, konzerválószereket, puffereket, a készítményt izotoniássá tevő sókat és egyéb segédanyagokat is tartalmazhat.

A gyógyászati készítmények általában legalább 0,5 tömeg%, előnyösen 1-60 tömeg% (I) általános képletű tripeptid-származékot, vagy gyógyászatüag elfogadható sóját tartalmaznak hatóanyagként. A készítmények egyéb, más terápiásán hatékony komponenseket, például diuretikumokat, így hidroklórtiazidot, triamterént, spironolaktont, fúrószemidet, stb. is tartalmazhatnak.

Az utóbb említett gyógyászati készítményekben a diuretikum mennyisége például 25-50 mg hidroklórtiazid, 50-100 mg triamterén, 50-100 mg spirolakton és 10 -160 mg furozamid lehet, 5-10 mg (I) általános képletű tripeptid-származék mellett. A fenti készítményekben ugyanazokat a hordozó- és hígítóanyagokat használhatjuk, amelyeket fent már említettünk.

HU 202 884 Β

Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat és diuretikumokat bármely fent említett dózisformában adagolhatjuk a betegnek.

A találmány közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa l-jlF-lBenzil-oxi-karbonill-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav előállítása

1,5 g etil-(O'-etil-y-D-glutamil)-2(S)-karboxilátot (a továbbiakban diészter A-nak nevezzük), 1,97 g N²-(benzil-oxi-karbonil)-N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint és 0,99 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrogén-kloridot (továbbiakban vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot) metilén-kloridban egy éjszakán keresztül keverünk. A reakcióelegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10%-os citromsavoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. Az anyagot n-hexánból átkristályositjuk, majd szűrjük és szárítjuk. 2,7 g etil-l-[N²-(benzil-oxi-karbonilj-N^íterc-butoxi-karbonilj-L-lizil-O'-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk.

2,3 g fent kapott anyagot dioxán és víz elegyében oldunk, és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2,5 cm átmérőjű, 40 cm hosszúságú, CHP20P-vel (Mitsubishi Chemical Co., Ltd; 75- 150 mikron) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositjuk és szúrjuk. 1,6 g l-[N²-(benzil-oxi-karbonil)-N°-(terc-butoxi-karbonil) -L-lizil-g-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 121-129 ’C (bomlás közben).

1,1 g fehér termékhez 20 ml trifluor-ecetsavat adunk, jeges hűtés közben, és az elegyet 15 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, a kristályok kiválásának megindulásáig koncentráljuk. A maradékot lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 190-204 °C (bomlással);

[a]?- -78,5° (1 n NaOH);

Elemanalízis eredmények a C2₈H₃4N4O₈.1,25H₂O összegképlet alapján:

számított C- 58,27%, H- 6,38%. N- 9,71%; talált C- 58,51%, H-6,48%, N-9,92%.

2-7. példa

Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

l-[N²-(Benzil-oxi-karbonil)-L-omitril-7-D-glutamil] -indolin-2(S)-karbonsav (2. példa);

Olvadáspont 204-211 ’C;

[α]έ⁷- -79,0’ (1 n NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H₃₂N4O₈.1,25H2O összegképlet alapján:

számított C- 57,59%, H- 6,18%, N- 9,95%; talált: C- 57,58%, H- 6,10%, N- 9,81 %.

l-[N²-(Fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (3. példa):

Olvadáspont 199-204 ’C;

[afó⁶- -82,1’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H36N₄0₈.1,5H20 összegképlet alapján:

számított: C- 58,48%, H- 6,60%, N- 9,41%; talált: C- 58,25%, H- 6,82%, N- 9,31%. l-[N²-(Ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (4. példa):

Olvadáspont: 197-205 ’C;

[tt]L⁷- -85,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H₃₈H₄O₈.1,75H O összegképlet alapján:

számított: C- 56,09%, H- 7,24%, N- 9,69%; talált C- 56,15%, H- 7,59%, N- 9,84%. l-[N²-(Metoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (5. példa):

[a]??- -86,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H₃6N₄O9.2H2O összegképlet alapján:

számított C- 51,36%, H- 6,43%, N- 10,90%; talált C- 51,36%, H- 6,66%, N- 10,89%. l-[N²-(n-Oktil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (6. példa):

Olvadáspont 199-202 ’C;

[tt]2>⁸- -82,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H44N₄O₈.2,5H2O összegképlet alapján:

számított C- 56,02%, H- 7,94%, N- 9,01%; talált C- 56,29%, H- 7,98%. N- 9,13%. l-[N²-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (7. példa):

Olvadáspont: 190-195 ’C;

[a]í?- -84,6 (IN, NaOH);

Elemanalízis eredmények a C2₈H4oN₄0₈.l,75H₂0 összegképlet alapján:

számított C- 56,79%, H- 7,40%, N- 9,46%; talált C-56,68%, H- 7,46%, N- 9,39%.

8. példa l-llF-ft-Furoilj-L-Uzil-y-D-glutamilJ-indolin- 2(S)-karbonsav előállítása

2,0 g 2-furánkarbonsav, 2,26 g N-hidroxi-szukcinimid és 3,76 g vízoldékony karbodiimid-hidrogén-klorid elegyét tetrahidrofurán és metil-klorid elegyében egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szer-101

HU 202 884 Β vés fázist 10%-os sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 2,8 g N-(2-furoil-oxi)-szukcinimidet kapunk, olvadáspontja 126-127 ’C.

1,79 g fenti szukcinimid és 2,0 g N⁶-(benzil-oxikaibonil)-L-lizin tetrahidrofurán-víz eleggyel készült oldatához 2,9 g trietil-amint adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradék oldat pH-ját 10%-os sósavoldattal 2-3-ra állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 30%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 2,3 g N²-(2-furoil)-N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizint kapunk, [a]# - -4,6” (metanol).

1,35 g fent kapott terméket és 1,0 g diészter A-t metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 0,66 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietiléter és etanol elegyéből kicsapjuk. 1,8 g etil- l-[N²-(2furoill-NMbenzil-oxÍ-karbonilj-L-lizil-O’-etil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 120-123 °C.

1,65 g fent kapott etil-észter dioxánnal készült oldatához 6,85 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot petroléter és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk és a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 1,50 g l-[N²(2-furoil)-N⁶-(benzil-oxikarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapunk.

1,35 g fenti tennék metanollal készült oldatához 0,35 g ammónium-formiátot és 0,4 g 10% fémet tartalmazó szénhordozős palládiumkatalizátoit adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán keresztül keverjük. A katalizátort eltávolítjuk és a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és az elegyet 10%-os hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az extraktumot CHP20P tölető oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. Közel 70% kívánt terméket tartalmazó frakciókat kapunk, amelyet ODS-Q3 töltetű (Wako Pure Chemical Co., Ltd.) oszlopon kromatografálva tisztítunk (az oszlop átmérője 4 cm és hossza 30 cm), az eluálást acetonitril és 1%-os trifluor-acetsav 1:9 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,65 g port kapunk, amelyet CHP20P töltetű oszlopon tovább kromatografálunk, 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel eluálunk, és csökkentett nyomáson szárazra párolunk. A maradékot vízben oldjuk és liofilizáljuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]£ - -67,1’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a 0^30^082,25^0 összegképlet alapján:

számított: C- 54,10%, H- 6,27%, N- 10,09%; talált: C- 54,16%, H- 6,17%, N- 9,98%.

9. példa

A 8. példában leírtak szerint eljárva l-(L-propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsavat állítunk elő.

[a]#¹- -99,1’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C2₅H₃jN5O7.3,5H2O összegképlet alapján:

számított: C- 51,71%, H- 7,29%, N- 12,06%; talált: C- 51,48%, H- 7,31%, N- 12,02%.

10. példa l-{&-[3-(4-Imidaz0lil)-propenoil]-L4iúl-y-D-glutamil}-indolin-2(S)-karbonsav előállítása

2,1 g etil-l-[N²-(benzil-oxi-karbonil)-N⁶(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-O¹-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilát (lásd 1. példa) etanolos oldatához 0,56 g ammónium- formiátot és 0,4 g 10% fémet tartalmazó szénhordozős palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az anyalúgot csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, és vízmentes nátrium szulfát felett szárítjuk. 1,7 g etil-[N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-Ezil-0’-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 114-117 ’C.

1,4 g fenti tennék és 0,4 g 3-(lH-imidazol-4-il)-2propénsav dimetil-formamid és metilén-klorid elegyével készült oldatához 1,17 g vízoldható karbodiimidhidrogén-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatból kristályosítjuk és a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és dietil-éter és etanol elegyéből újra kicsapjuk. A kapott 1,4 g port szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,0 g por alakú terméket kapunk.

0,9 g fenti port 20 ml dioxánban oldunk, és 3,8 ml 1 n nátrium- hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes kálium-hidrogénszulfát- oldattal 5-re állítjuk, és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 0,65 g port kapunk.

-111

HU 202 884 Β

0,55 g fenti port 20 ml trifluor-acetsavval jeges hűtés közben 30 percen át állni hagyunk, majd a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük, és a kapott tisztított frakciókat koncentráljuk. A maradékot liofilizálva 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a$- -43,1’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C26H32N6O7.3H2O összegképlet alapján:

számított: C- 52,52%, H- 6,44%, N- 14,13%; talált: C- 52,38%, H- 6,50%, N- 14,14%.

11. példa (2S,3aS,7aS)-[N²-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamiÍ]-oktahidro-IH-indol-2-karbonsav előállítása

15,8 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot adunk, 24,5 g N-(benzil-oxi-karbonil)-O'-etil-D-glutaminsav, 17,5 g etil- (2S,3aS,7aS)-oktahidro-lH-indol2-karboxilát-hidrogén-klorid és 7,58 g trietil-amin metilén-kloridos oldatához, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 10%-os sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott

34,1 g olajos anyagot 400 ml etanolban oldjuk, és 3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és közben 12 g ammómum-formiátot adunk hozzá, három részletben. Egy óra múlva a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet sósavoldattal megsavanyítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 23,5 g etil(2S,3aS,7aS)-l-(O¹-etily-D-glutamil)-oktahidro-lH-in dol-2-karboxilátot kapunk (amelyet a továbbiakban diészter B-nek nevezzük) olajos anyag formájában.

g diészter B-t 150 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 210 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán keresztül keverjük, sósavoldattal megsavanyítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékként kapott oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%-*30% gradiensű acetonitril-víz elegygyel végezzük. A tisztított frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva 6,31 g terméket kapunk. A nem eléggé tiszta frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és ismét CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0% -» 30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 8,70 g terméket kapunk. A fenti terméket egyesítjük, így 15,01 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 191-192 ’C.

g fenti termék és 2,68 g trietil-amin vizes oldatához 40 ml tetrahidrofuránt adunk. Keverés közben hozzáadunk 3,06 g N²-(benzil-oxi-karbonil)-N⁶-(tercbutoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékként kapott oldatot 10% citromsavval keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 3,96 g port kapunk.

3,46 g fent kapott port 35 ml trifluor-acetsavban jeges hűtés közben 20 percen keresztül álni hagyunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 4-re állítjuk, és CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában.

[a#⁶- -40,0’ (IN NaOH);

Elemanalízis eredmények a θ28Η4οΝ₄θ8.1,75Η2θ összegképlet alapján:

számított: C- 56,79%, H- 7,40%, N- 9,46%; talált C- 56,88%, H- 7,47%, N- 9,33%.

12. példa

A 11. példában leírtak szerint eljárva N-JN^benzil-oxi-karbonil)-L-lizily-D-glutamil]-N-(4-metoxi-fenil)-alanint állítunk elő:

[a]2?- -12,0° (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H38N4O9.IH2O összegképlet alapján:

számított C- 57,61%, H- 6,67%, N- 9,27%; talált C- 57,33%, H- 6,74%, N- 9,24%.

13. példa

Etil-(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(benzil-oxi-karbonil)-L-ornitil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát előállítása

1,81 g N²-(benzil-oxi-karbonil)-N⁵-(terc-butoxi-karbonil)-L-omitint és 1,75 g diészter B-t 20 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 1,04 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os citromsavoldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,2 g viszkózus olajat kapunk.

3,0 g fenti olajat 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk, jeges hűtés közben, és 15 percen keresztül állni hagyjuk az oldatot. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavoldattal extraháljuk. A vies fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és

-121

HU 202 884 Β csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,2 g anyagot kapunk, viszkózus olaj formájában.

A kapott olajos anyagot etanolban oldjuk, és hozzáadunk 3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percen keresztül keverjük. Az oldatot 3 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A tisztított frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.

[<x]2?— -46,0’ (etanol):

Elemanalízis eredmények a 029^^08.1,5^0 összegképlet alapján:

számított: C- 57,89%, H- 7,54%, N- 9,31%; talált: C- 57,74%, H- 7,33%, N- 9,29%.

14. példa (IS^aSJaSl-l-lbP-ÍBenzil-oxi-karbonilbL-ornitil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav előállítása

0,5 g 13. példa szerint előállított terméket etanolban oldunk, és hozzáadunk 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, és 5 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—»60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A tisztított frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.

[a]$- -39,4’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H38N4 DO8-2H2O összegképlet alapján:

szánmított: C- 55,66%, H- 7,27%, N- 9,62%; talált: C- 55,39%, H- 7,08%, N- 9,49%.

75. példa (2S,3aS,7aS)-l-(N²-Nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-IH-indol-2-karbonsav előállítása

a) Eljárás ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyéhez 4,42 g N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-N^J-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert, 2,89 g (2S,3aS, 7aS)-1 -(y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsa vat (lásd ll. példa) és 2,6 ml trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vizes, telített nátrium-klorid-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 5,19 g maradékot kapunk, amelyet CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tiszítunk, az eluálást 0%-»60% gradiensű ecetonitril-víz eleggyel végezzük. a kapott frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dioxán és víz elegyében oldjuk és liofilizájuk. 4,7 g (2S,3aS,7aS)-l-[N⁶-(benziloxi-karbonil)-N²-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2- karbonsavat kapunk.

2,27 g fent kapott vegyületet 50 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és jeges hűtés közben 15 percen keresztül állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, pH-ját 4-re állítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—»50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk. 1,15 g (2S,3aS,7aS)-l-[N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, üvegszerű anyag formájában.

1,0 g fent kapott vegyületet Ν,Ν-dimetil-formamid és tetrahidrofurán elegyében oldunk, és 0,5 ml trietilamint és 0,39 g N-(nikotinoil-oxi)-szukcinimidet adunk, hozzá majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez híg sósavoldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott üveges anyagot 25 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,6 g ammónium-foimiátot és 0,3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökken-: tett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 05 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a$- -27,2’ (H₂O).

Elemanalízis eredmények a C26H37NsO7.2,25H2O öszegképlet alapján:

számított: C- 54,58%, H- 7,31%, N- 12,24%; talált: C- 54,62%, H- 7,25%, N- 12,20%.

b) Eljárás g D-glutaminsavat és 31,75 g nátrium-karbonátot 200 ml vízben oldunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 375 g N-karboetoxi-ftálimidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűrréssel eltávolítjuk. A szúrletet 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk és egy éjszakán át 4 ’C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk.

33,2 g N-ftaloil-D-glutaminsavat kapunk, olvadáspontja 162-164 ’C.

g fenti vegyületet 90 ml ecetasavanhidridhez adunk, és az elegyet az anyag oldódásáig 55 ’C-on keverjük. Az anyag feloldódása után az oldatot azonnal lehűtjük és 150 ml 2:1 térfogatarányú vízmentes dietiléter-n-hexán elegyet adunk hozzá. Akivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 18,2 N-ftaloil-D-glutaminsavanhidridet kapunk, olvadáspontja 203-206 *C.ít

6,13 g (2S,3aS,7aS)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 40 ml piridinben oldunk, és hozzáadunk 9,39 g

-131

HU 202 884 Β

N-ftaloil-D-glutaminsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és az elegyet híg sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kis mennyiségű etil-acetátból kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 13,1 g (2S,3aS7aS)-l-(N-ftaloil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 194-198 ’C.

A kapott vegyületet 200 ml etanolban oldjuk, és

6,13 g hidrazin- monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját 12 n sósavoldattal 4-5-re állítjuk, és a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot koncentráljuk. A maradékot HP-20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) töltetű oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 70%-os metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk.

6,13 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)-oktahidro-lHindol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 191—

192 C.

1,8 g fenti vegyületet és 1,28 g nátrium-karbonátot 40 ml acetonitril és 30 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot -10 ’C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 2,1 g N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizin-N-karbonsavanhidridet. Az elegyet -10 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet két fázisra választjuk szét. A vizes fázist hideg acetonitrillel mossuk, és hozzáadunk 200 ml etanolt. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot koncentráljuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,9 g (2S,3aS,7aS)-[N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk.

A fenti terméket 30 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 0,9 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 1,05 g (2S,3aS,7aS)-l-(L-lizil-y-D-glrtam HyoktahüiD-lH -±ι<3ο1τ2-karbonsavat kapunk, UB°= -54’ p₂o ).

1,0 g fenti terméket és 0,46 g nátrium-karbonátot 10 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében oldunk, és erőteljes keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,39 g nikotinoil-klorid-hidrogén-kloridot. Az elegyet 2 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és pH-ját lúg sósavoldattal 2-3-ra állítjuk. Az oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt ter14 méket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva és liofilizálva 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.

c) Eljárás

5,0 g D-glutaminsav és 7,1 g nátrium-karbonát elegyét 170 ml víz és 200 ml acetonitril elegyében oldjuk, és -10 °C-on keverés közben hozzáadjuk 11 g N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizin-N²-karbonsavanhidrid acetonitriles oldatát. A reakcióelegyet -10 ’C-on 2 órán keresztül továbbkeverjük. A vizes fázist hideg acetonitrillel mossuk, semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük, és híg alkoholból átkristályosítjuk. 6,3 g N⁶-(benzil-oxi-karbonil)L-lizil-D-glutaminsavat kapunk, olvadáspontja 149— 150 ’C.

6,0 g fent kapott terméket és 3,0 g nátrium-karbonátot 100 ml víz és 40 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk

3,2 g N-(nikotinoil-oxi)-szukcinimidet tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradék oldat pH-ját 2-re állítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,8 g N^J-nikotinoil-N⁶-(benzil- oxi-karbonil)-L-lizil-D-glutaminsavat kapunk.

4,0 g fent kapott vegyületet 100 ml ecetsavanhidridben 2 órán keresztül keverünk, majd alacsony hőmérsékleten, csökkehtett nyomáson szárazra pároljuk az elegyet. A maradékot 50 ml metilén- kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 3,5 g durván tisztított N²nikotinoil-N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-D-glutamin-savanhidridet kapunk.

3,5 g fent kapott vegyületet adunk 1,2 g (2S,3aS,7aS)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 15 ml piridinnel készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 2-re állítjuk. Az oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,3 g (2S,3aS,7aS)-l-[N²-nikotinoil-N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk.

A fent kapott vegyületet 25 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1,2 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-141

HU 202 884 Β víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofílizálva 0,8 g cím szerinti, az a) eljárás termékével azonos terméket kapunk.

76-22. példa

A 15. példa a) eljárása szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

l-tíP-íCiklohexil-metoxi-kaibonilj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (16. példa):

Olvadáspont: 186-191 ’C;

[a]?,⁷- -84,4’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C2sH«)N4Og.l,5H2O összegképlet alapján:

számított C-57,23%, H- 7,38%, N- 9,53%; talált: C- 57,33%, H- 7,67%, N- 9,64%.

Í-(D-Propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (17. példa):

Olvadáspont: 209-216 ’C (bomlás közben);

[<x]$- -66,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a CjjH3jN5O₇.3,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C- 51,71%; Η- 7,29%, Ν- 12,06%; talált C% 51,58%, H- 7,40%, N- 12,08%. (2S,3aS,7aS)-1 -[N²(Ciklobután-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (18. példa):

[α]£ - -46,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a

C25H4<)N5O7.2H2O.O,25C4H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 55,11%, H- 8,18%, N- 9,89%; talált: C- 55,16%, H- 7,98%, N- 9,78%.

l-fL-Piroglutamil-L-lizil-y-D-glutamilj-indolin-2(S)-karbonsav (19. példa):

[a]tf - -81,0’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂sH33N5O8.3,25H₂O összegképlet alapján: · számított C- 50,88%, H- 6,75%, N- 11,87%; talált: C« 50,85%, H- 6,56%, N- 11,96%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Piridin-2-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indolin-2-karbonsav (20. példa):

[atf? - -19,2' (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C26H37NsO7.1,75H2O öszegképlet alapján:

számított: C- 55,45%, H- 7,25%, N- 12,44%; talált C- 55,74%, H- 7,05%, N- 12,42%. (2S,3aS,7aS)-l-[N^í-(4-Metoxi-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-kamonsav (21. példa):

[a]2f- -15,2’ (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C28H4oN₄0₈.3,5H20 összegképlet alapján:

számított C- 53,92%, H- 7,60%, N- 8,98%; talált: C- 53,77%, H- 7,33%, N- 9,13%.

(2S,3aS,7aS)-1 -(hP-Nikotinoil-L-Uzil-y-D-glutamil)-oktahdiro-lH-indol-2-karbonsav (22. példa):

[a]??- -26,5’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C26H₃7N₅O₇.2,25H2O összegképlet alapján:

számított: C- 54,58%, H- 7,31%, N- 12,24%; talált: C- 54,37%, H- 7,39%, N- 12,29%.

23. példa (2S3aS,7aS)-l-[N²-(Benzil-karbamoil)-L-lÍzil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása ml piridinben feloldunk 0,56 g (2S,3aS,7aS)-l[N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat, és hozzáadunk 0,14 g benzil-izocianátot. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,66 g por alakú terméket kapunk.

A kapott por 0,65 g-ját 15 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,3 g ammónium-formiátot és 0,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet 60 ’C-on 40 percen keresztül keverjük. A katalizátort eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és liofilizáljuk. 0,109 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]2? - -32,0' (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C28H41N3O7.2H2O összegképlet alapján:

számított: C- 56,46%, H- 7,61%, N- 11,76%; talált: C- 56,39%, H- 7,32%, N- 11,41%.

24-25. példa

A 23. példában leírtak szerint eljárva állítjunk elő az alábbi vegyületeket is.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Ciklohexil-karbamoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (24. példa):

[a]g>- -31,1' (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C2₇H4jNjO7.1,25H₂O.0,25C4H8O2 összegképlet alapján:

számított: C- 56,41%, H- 8,37%, N- 11,75%; talált: C- 56,23%, H- 8,07%, N- 11,67%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Fenil-karbamoil)-L-lizil«7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (25. példa):

[a]/?- -42,0’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂₇H39N₃O7.1,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C- 56,63%, H- 7,39%, N- 12,23%; talált: C- 56,80%, H- 7,23%, N- 12,03%.

26. példa (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása

-151

HU 202 884 Β

5,12 g Ν,Ν-diszukcinimidil-karbonát, 2,44 g fenetil-alkohol és 0,49 g N-(dimetil-amino)-piridin elegyét metilén-kloridban 3 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtve 3,5 g N-(fenetiloxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet kapunk, olvadáspontja 69-72 ’C.

2,53 g N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint 30 ml acetoniril és 50 ml 5%-os kálium-karbonát elegyében oldunk, és hozzáadunk 2,9 g N-(fenetil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,5 g ^-(terc-butoxi-karbonilj-hP-ífenetil-oxikarbonil)-L-lizint kapunk, olajos anyag formájában.

1,26 g fent kapott olajat és Ν,Ν’-diszukcinimidilkarbonátot etil-acetátban 3 órán keresztül keverünk, majd hozzáadjuk 1,0 g (2S,3aS,7aS)-l-(7-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2- karbonsav és 0,256 g piridin etil-acetátos oldatát, és az elegyet 5 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet 5%-os nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os citromsavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml trifluor-acetsavban oldjuk, szobahőmérsékleten 20 percen keresztül állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP2OP töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»60% gradiensű acetonitrilvíz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dioxán és víz elegyében oldjuk és liofilizáljuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]F - -36,9’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a 029Η₄₂Ν₄08·2Η₂0·0,250₄0802 összegképlet alapján:

számított C- 56,95%, H- 7,65%, N- 8,85%; talált C- 56,92%, H- 7,87%, N- 8,64%.

27. példa (2S,3aS,7aS)-l-(N²-Benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása (1) 2,0 g nátrium-karbonátot 10 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 4,83 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat. Az anyagok oldódása után 40 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. A kapott oldathoz intenzív keverés közben részletekben 7,46 g N^J-(benzil-oxi-karbonil)-N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet térfogatának felére koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 9,17 g (ZS.SaSJaSj-l-P'F-fbenzil-oxi-karbonil)-N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat kapunk.

(2) 6,2 g fent kapott vegyületet 60 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 1,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Keverés közben kis részletekben hozzáadunk 2,5 g ammónium-formiátot. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot szárazra práoljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott port szűréssel összegyűjtjük. 3,9 g (2S,3aS,7aS)-l-[N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk.

(3) 1,0 g fent kapott vegyületet 7 ml vízben oldunk, hozzáadunk 0,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12 ml tetrahidrofuránt. Intenzív keverés közben hozzáadunk 0,46 g N-(benzoil-oxi) szukcinimidet, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet térfogatának felére koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és metilén- kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

(4) A maradékhoz 20 ml trifluor-ecetsavat adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 15 percen keresztül keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]?? - -23,1’ (H_?O);

Elemanalízis eredmények a C27H38N₄O7.2,25H2O összegképlet alapján:

számított: C- 56,78%, H- 7,50%, N- 9,81%; talált C- 56,91%, H- 7,29%, N- 10,03%. 28-50. példa

A 27. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

l-[N²-(4-Metoxi-fenil-etoxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (28. példa):

Olvadáspont: 197-202 ’C;

[a]&‘ - -74,2’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₃oH₃₇N₄09.H₂0 öszszegképlet alapján:

számított C- 58,53%. H- 6,39%, N- 9,10%; talál: C- 58,53%, H- 6,43%, N- 9,14%.

(2S,3aS,7aS)-l-(N²-Izonikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (29. példa):

[a]2? - -29,8’ (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C26H₃₇N507.2,5H₂0 összegképlet alapján:

számított C- 54,16%, H- 7,34%, N- 12,15%; talált: C- 54,25%, H- 7,06%, N- 12,23%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (30. példa):

[a]£ - -37,1’ (H₂O);

-161

HU 202 884 Β

Elemanalízis eredmények a C26H42N₄O8.15H₂O összegképlet alapján:

számított: C- 55,21%, H- 8,02%, N- 9,90%; talált C- 55,05%, H- 7,77%, N- 10,05%. (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (31. példa):

[a]?? - -31,9’ (HíO);

Elemanalízis eredmények a C₂7H44N₄O8.1,75H₂O összegképlet alapján:

számított C- 55,51%, H- 8,20%, N- 9,59%; talált C- 55,53%, Η- 8,42%, N- 9,55%. (2S,3aS, 7aS)-l-[N²-(Ciklobutil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamilJ-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (32. példa):

[a]2? - -40,7’ (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C₂sH4oN₄08.2H₂0 összegképlet alapján:

számított: C- 53,56%, H- 7,91%, N- 9,99%; talált: C- 53,57%, Η- 7,60%, N- 9,93%.

l-[N²-(Ciklobutil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (33. példa):

Olvadáspont: 197-204 ’C;

[αβ⁷ - -84,0’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂3H34N₄O8.1,75H₂O összegképlet alapján:

számított C- 54,49%, Η- 7,12%, N- 9,78%; tóiáit C- 54,67%, H- 7,40%, N- 9,53%. l-P^-íCiklohexil-etoxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin 2(S)-karbonsav (34. példa): Olvadáspont: 192-195 ’C;

[αβ - -78,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a 0μΗ₄2Ν₄Ο8.1,5Η₂0 összegképlet alapján:

számított C- 57,89%, Η- 7,54%, N- 9,31%; talált C- 57,82%, H- 7,74%, N- 9,36%. l-(N²Nikotinoil-L-lizíl-7-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (35. példa):

Olvadáspont: 218-222 ’C;

[αβ - -66,5’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂6H3₁N₅O7.2,25H₂O összegképlet alapján:

számított C- 55,16%, H- 6,32%, N- 12,37%; talált C- 55,24%, H- 6,57%, N- 12,24%. l-(N²-Ciklobutánkarbonil-L-lizil-7-D-glutamil)-indolin-2(S)- karbonsav (36. példa):

Olvadáspont: 209-215 ’C;

[αβ⁴ - -96,6’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C25H34N4N₄07.15H₂0 összegképlet alapján:

számított C- 56,70%, H- 7,04%, N- 10,58%; talált C- 56,64%, H- 7,06%, N- 10,46%. l-tN’-ÍCiklopentil-oxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glu-tómil]-indolin-2(S)-karbonsav (37. példa): Olvadáspont: 198-203 ’C;

[αβ⁴ - -79,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂6H36N₄08.2,25H₂0 összegképlet alapján:

számított C- 54,49%, H- 7,12%, N- 9,78%;

talált: C- 54,67%, H- 7,40%, N- 9,35%.

l-[N²-(2-Piridinetoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (38. példa):

[ct]2P - -69,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a ¢^35^08.2,25^0 összegképlet alapján:

számított: C- 55,12%, H- 6,53%, N- 11,48%, talált: C- 54,91%, H- 6,37%, N- 11,33%. l-(N²-Benzoil-L-lizil-7-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (39. példa):

Olvadáspont 202-208 ’C;

[αβ⁴ - -77,2’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂7H₃₂N4O7.2H₂O összegképlet alapján:

számított: C- 57,85%, H- 6,47%, N- 9,99%; talált: C- 57,97%, H- 6,32%, N- 10,20%.

l-[N²-(4-Morfolinoetoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutomil]-indolin-2(S)-karbonsav (40. példa):

[a]?? - -57,4’ (In, NaOH);

Elemanalízis eredmények a CrHsjNsOg^^SIUO összegképlet alapján:

számított: C- 48,57%, H- 7,40%, N- 10,49%; talált: C- 48,70%, H- 7,23%, N- 10,45%.

l-P'P-O-Piridilmetoxi-karboniO-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (41. példa):

[αβ - -64,2’ (In, NaOH);

Elemanalízis eredmények a 0^33^08.2,75^0 össezgképlet alapján:

számított: C- 53,59%, H- 6,41%, N- 11,57%; talált: C- 53,41%, H- 6,14%, N- 11,56%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-klór-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-októhidro-lH-indol-2-karbonsav (42. példa):

[αβ - -30,8’ (In NaOH);

Elemanalízis erdmények a ^Η₃9ΰΝ4θ8.1,5Η₂Ο összegképlet alapján:

számított: C- 54,06%, H-6,81%, N- 9,01%,

Cl- 5,70%;

talált: C- 53,95%, H- 6,65%, N- 8,80%,

Cl- 5,56%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Metil-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (43. példa);

[αβ - -31,9’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂9H₄₂N₄O8.1,75H₂O összegképlet alapján:

számított: C- 57,46%, H- 7,57%, N- 9,24%; talált: C- 57,37%, H- 7,51%, N- 9,07%. (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Klór-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (44. példa):

[αβ - -32,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂8H39C1N₄O8.1,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C- 54,45%, H- 6,77%, N- 9,07%,

Cl- 5,74%;

talált: C- 5455%, H- 6,81%, N- 8,90%,

Cl- 5,60%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Metil-benzil-oxi-karbonil)17

-171

HU 202 884 Β

-L-lizil-y-D-glu tamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (45. példa):

[a]2? - -35,8* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂₉H₄2N₄O₈.1,75H₂O összegképlet alapján: 5 számított: C- 57,46%, H- 7,57%, N- 9,24%; talált: C- 57,68%, H- 7,63%, N- 9,01%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Fluor-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (46. példa): 10 [a]2? - -32,5* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a

C₂₈H39FN4O₈.1.5H₂O.0,5C4H₈O₂ összegképlet alapján:

számított: C- 55,56%, H- 7,14%, N- 8,62%,

F= 2,92%; 15 talált: C- 55,63%, H- 7,08%, N- 8,54%, F- 3,01%. (2S,3aS,7aS)-l-[N²’(a-Naftil-metoxi-karbonil)-L-lizil-g-D-glutamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (47. példa):

[a]2? - -36,3* (In NaOH); 20

Elemanalízis eredmények a C₃₂H4₂N₄O₈.l,5H2O.0,25C₄H₈O₂ összegképlet alapján: számított: C- 60,08%, H- 7,18%, N- 8,49; talált: O 59,78%, H- 7,41%, N- 8,37%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(a-Naftil-etoxi-karbonil)-L- 25 -1 iz i 1 -γ-D-glu tamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (48. példa):

[a]?? - -38,8* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a

C₃₃H₄₄N₄O₈.2H₂O.0,5C4H₈O₂ összegképlet alapján: 30 számított: C- 59,64%, H- 7,44%, N-7,95; talált: C- 59,87%, H- 7,17%, N- 7,91%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Fenil-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (49. példa): 35 [tx]f? - -39,1* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a

C₃4H44N4O₈.l,5H₂O.0,5C4H₈O₂ összegképlet alapján: számított: O 61,09%, H- 7,26%, N- 7,92; talált: C- 61,23%, H= 7,26%, N- 7,58%. 40 (2S,3aS,7aS)'l-[N²-(Fenoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (50. példa):

[ajff- -17,7* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a 45

C₂7H₃₈N₄O8.lHjO.0^C₄H₈O₂ összegképlet alapján: számított C- 57,22%, H- 7,29%, N-9,20; talált: 0» 56,95%, H- 7,13%, N- 9,49%.

57. példa 50 (2S,3aS,7aS)'l’[N²-(4-Hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktafúdro-lH-indol-2-karbonsav előállítása 1,30 g (2S,3tS,7aS)-l-[N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-Llizil-y-D-glutanúl]-lH-indol-2-karbonsavat 5 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 0,25 g nátrium-karbonátot 55 és 10 ml tetrahidrofuránt. Az elegyhez intenzív keverés közben 0,7 g N-(4-hidroxi-benzoil-oxi)-szukcinimidet adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fele térfogatra koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsa- 60 vanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mosuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->70% gradienst! acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva 0,6 g maradékot kapunk.

A maradékot 10 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban oldjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml dietil-étert, a kivált fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 2,5 cm átmérőjű, 40 cm hosszú, CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>40% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[αβ⁷ - -17,4° (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₃₈N4O₈.1,5H_;O összegképlet alapján:

számított: C- 56,53%, H- 7,20%, N- 9,77; talált: C- 56,71%, H- 7,09%, N- 9,95%.

52-79. példa

Az 51. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Tiofénkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (52. példa):

[a]2P - -23,1° (H₂O);

Elemanalízis eredmények a CuHxNtOyS.HiO összegképlet alapján:

számított: C- 54,14%, H- 6,91%, N- 10,10%,

S- 5,78%;

talált C- 54,09%, H- 6,74%, N- 10,14%,

S- 5,99%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(3-Kinolinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (53. példa):

[tt]£>⁴ - -25,8° (la NaOH);

Elemanalízis eredmények a CmH^NsOv^^O összegképlet alapján:

számított C- 58,33%, H- 7,02%, N—11,34; talált C- 58,46%, H- 7,30%, N- 11,24%. (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Klór-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (54. példa): [a$ - -42,6° (H₂O);

Elemanalízis eredmények a Ο^Η^ΟΙΝίΟτ.Ι,ό^Ο összegképlet alapján:

számított C- 52,66%, H- 6,63%, N- 11,81,

Cl- 5,98%;

talált C- 52,75%, H- 6,68%, N- 11,76%,

Cl- 5,89%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-K16r-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (55. példa):

[a]tf - -25,9° (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂7H₃₇C1N₄0₇.1,5H₂0 összegképlet alapján:

-181

HU 202 884 Β számított: C- 54,77%, H- 6,81%, N- 9,46,

Cl- 5,99%;

talált C- 55,07%, H- 7,09%, N- 9,26%,

Cl- 5,79%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Indolin-2(S)-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (56. példa):

[a]?? - -64,3“ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H4iN₅O9.2,25H2O összegképlet alapján:

számított: C- 56,90%, H- 7,47%, N- 11,44%; talált: C- 56,99%, H- 7,61%, N- 11,15%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Tianaftalinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (57. példa):

[ct]£ - -16,5’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H38N4O7S.2H2O összegképlet alapján:

számított: C- 55,93%, H- 6,80%, N- 9,00%,

S- 5,15%;

talált: C- 56,08%, H- 6,63%, N- 8,87%, S- 4,94%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-konoxalinkarbonil)-L-lizil-yD-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (58. példa):

- -15,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H₃8N₆O7.1,25H2O összegképlet alapján:

számított: C— 57,56%, H- 6,75%, N- 13,89%; talált: C- 57,48%, H- 7,00%, N- 13,96%.

(2S ,3aS,7aS)-1 - [N²^ 1 -Izokinolinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (59. példa):

[a]£f - -51,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C30H39N5O7.H2O öszszegképlet alapján:

számított C- 60,09%, H- 6,89%, N- 11,68%; talált C~ 59,89%, H- 6,66%, N- 11,61%. (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-Metoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (60. példa):

[a]F - -18,0’ (H2O);

Elemanalízis eredmények a 027^9^08.1,5^0 összegképlet alapján:

számított C— 55,09%, H- 7,19%, N- 11,90%; talált: C- 55,09%, H- 7,44%, N- 11,77%. (ZS^aSJaSj-l-IT^-íó-Etoxi-nikotinoilj-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (61. példa):

[a]8 - -16,4’ (H2O);

Elemanalízis eredmények a C28H41N5O8.2H2O összegképlet alapján:

számított: C- 54,98%, H- 7,42%, N- 11,45%; talált: C- 55,00%, H- 7,70%, N- 11,27%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(6-Klór-nikotinoil)-L-bzil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (62. példa):

[a]F - -21,4’ (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C26H36CIN5O7.2H2O összegképlet alapján:

számított: C- 51,87%, H- 6,70%, N- 11,63%,

Cl- 5,89%;

talált: C- 51,78%, H- 6,44%, N- 11,86%,

Cl- 6,05%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Hidroxi-benzoil)-L-lizil-y--D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (63. példa) [a]2P - -21,0’ (H2O);

Elemanalízis eredmények a C27H₃8N₄O8.1,25H2O összegképlet alapján:

számított: C- 56,98%, H- 7,17%, N- 9,84%; talált: C- 56,83%, H- 7,26%, N- 9,89%.

(2S,3aS,7aS)-l-{N²-[6-(n-Propoxi-nikotinoil)]-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (64. példa):

[a© - -25,2’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H43NjOe.l,5H2O összegképlet alapján:

számított: C- 56,48%, H- 7,52%, N- 11,36%; talált: C- 56,56%, H- 7,22%, N- 11,36%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Izopropoxi-nikotionil)-L-lizil-y-D-glutamiI]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (65. példa):

[tt]i> - -26,4’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H43N5O8.2H2O összegképlet alapján:

számított: C- 55,67%, H- 7,57%, N- 11,19%; talált: C— 55,41%, H- 7,80%, N- 11,05%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(3-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (66. példa):

[a]i> - -29,8° (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a ¢27^^08.1,25^0 összegképlet alapján:

számított: C- 56,98%, H- 7,17%, N- 9,84%; talált: C- 57,07%, H- 7,16%, N- 9,79%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Hidroxi-3-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamilJ-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (67. példa):

- -17,9’ (H2O);

Elemanalízis eredmények a C28H40N4O9.2H2O összegképlet alapján;

számított: C- 54,89%, H- 7,24%, N- 9,14%; talált: C- 54,95%, H- 7,26%, N- 9,04%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(3-Hidroxi-4-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (68. példa):

[α$ - -40,0’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C2sH4oN409.3,25H20 összegképlet alapján:

számított: C- 52,95%, H- 7,38%, N- 8,82%; talált: C- 52,86%, H- 7,07%, N- 8,97%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Hidroxi-4-metil-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (69. példa):

[a]í? - +37,4’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C28H4ON4O8.IH2O összegképlet alapján:

-191

HU 202 884 Β számított: C- 58,12%, H- 7,32%, N- 9,68%; talált: C- 57,92%, H- 7,12%, N- 9,46%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-Hidroxi-b-naftil)-L-lizil-y-D -glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (70. példa) [α]ϊ - -2,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C3iH4oN₄08.2,5H₂0 összegképlet alapján:

számított: C— 58,02%, H- 7,07%, N- 8,73%; talált: C- 57,90%, H- 7,09%, N- 8,58%.

(2S,3aS, 7aS)-l-[N²-(3,5-Dimetoxi-4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (71. példa):

[a> - -4,1’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂9H42N40io.2,5H₂0 összegképlet alapján:

számított: C- 53,45%, H- 7,27%, N- 8,60%; talált: C- 53,57%, H- 7,24%, N- 8,77%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(3-Hidroxi-p-naftoil)-L-lizil-7-D-glutamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (72. példa):

[a]£ - +15,6’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C3iH4oN408.2,5H₂0 összegképlet alapján:

számított: C- 58,02%, H- 7,07%, N- 8,73%; talált: C- 57,82%, H- 6,74%, N- 8,47%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Hidroxi-5-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (73. példa):

[a]2f - +22,1’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂sH4oN409.13H₂0 összegképlet alapján:

számított: C- 55,71%, H- 7,18%, N- 9,28%; talált: C- 55,56%, H- 7,09%, N- 9,31%. (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Hidroxi-3-amino-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (74. példa):

[a]£ - -15,3’ (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C₂7H39N₅O₈.1,75H₂O összegképlet alapján:

számított· C- 54,67%, H= 7,22%, N- 11,81%; talált: C- 54,81%, H- 7,31%, N- 11,79%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Hidroxi-5-bróm-benzoil)-Llizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (75. példa):

[<x]£ - +10,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a Cr^^OgBr.lJő^O összegképlet alapján:

számított: C- 49,36%, H- 6,21%, N- 853%,

Br- 12,16%;

talált: C- 49,42%, H- 6,25%, N- 8,50%,

Br- 12,01%.

(2S,3aS,7aS)-l-[Nⁱ-(2-Hidroxi-5-metil-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-kaibonsav (76. példa):

[<x]2P - +23,2’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C3oH42N₄09.1,25H₂0 összegképlet alapján:

számított: C- 57,63%, H- 7,17%, N- 8,96%; talált: C- 57,51% H- 7,20%, N- 8,88%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Hidroxi-6-metil-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (77. példa):

[a]g> - +45,2’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C30H42N4O9.I5H2O összegképlet alapján;

számított: C- 57,22%, H- 7,20%, N- 8,90%; talált C- 57,18%, H- 7,25%, N- 8,81%. (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(2-Hidroxi-4-klór-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (78. példa):

[a]2P - +29,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a Ο^^ΟΕ^Οβ.Ι,δ^Ο összegképlet alapján:

számított: C- 53,33%, H- 6,63%, N- 9,21%,

Cl- 5,83%;

talált: C- 53,41%, H- 6,72%, N- 9,18%,

Cl- 5,79%.

(2S ,3aS ,7aS)-1 - [N²-(2-Hidroxi-5 -klór-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (79. példa):

[a]i° - +17,2’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂7H37C1N₄O8.1,5H2O összegképlet alapján:

számított: C- 53,33%, H- 6,63%, N- 9,21%,

Cl- 5,83%;

talált: C- 53,21%, H- 6,75%, N- 9,23%,

Cl- 5,65%.

80. példa l-(W-Pirazinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav előállítása (1) 0,26 g pirazinsavat 3 ml dimetil-formamid és 20 ml metilén-klorid elegyében oldunk, és hozzáadunk

1,1 g l-fN-^terc-butoxi-karbonilj-L-lizil-O’-etil-y-Dglutamilj-indolin- 2(S)-karbonsav-etil-észtert és 0,84 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-klarbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 0,8 g etil-[N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-N²-pirazinoil-L-lizil-O¹-etil-7-glutamil]-indolin-2-karboxilátot kapunk, viszkózus olaj formájában.

(2) 0,8 g (1) lépésben kapott vegyületet dioxánban oldunk, és hozzáadunk 3,5 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot. AZ elegyet jeges hűtés közben 15 órán keresztül keverjük Az elegyet koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—»60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléter és etil-acetát elegyéből újra kicsapjuk, majd szűrjük. 0,55 g l-[N⁶-(tercbutoxi-karbonilj-hF-pirazinoil-L-lizil-y-D-glutamil]indolin-2(S)-karbonsavat kapunk.

-201

HU 202 884 Β (3) 0,45 g (2) lépésben kapott vegyülethez 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés közben 20 perven keresztül keverjük. A trifluor-acetsavat elpárologtatjuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot liofilizáljuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.

-74,4’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C25H3oN60₇.2,5H₂0 összegképlet alapján:

számított: C- 52,53%, H- 6,17%, N- 14,70%; talált: C- 52,52%, H- 6,27%, N- 14,54%.

81. példa

Mononátrium-tfSSaSJaSj-l-lNZ-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát előállítása

0,57 g (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat (15. példa szerinti vegyület) 5 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott vizes oldatot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->20% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]£- +24,6’ (H₂O).

82. példa (2S,3aS,7aS)-l-[N-(2-Metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-gutamil]-oktahidro-IH-indol-2-karbonsav előállítása (1) 1,0 g o-ánizssavat, 0,76 g N-hidroxi-szukcinimidet és 1,39 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot 15 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 1,47 g N-(2-metoxibenzoil-oxi)-szukcinimidet kapunk, olvadáspontja 180-182 ’C.

(2S,3aS,7aS)-l-[N^-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 6 ml vízben oldunk, és hozzáadunk nátrium-karbonátot és 10 ml tetrahidrofuránt. Az elegyhez intenzív keverés közben N-(2-metoxi-benzoil-oxi)-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%-»70% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva, 1,0 g (2S,3aS,7aS)-l-[N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-N²-2-metoxi -benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat kapunk.

(2) 1,0 g (2S,3aS,7aS)-l-[N⁶-(benzil-oxi-karbonil)-N²-(2-metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro -lH-indol-2-karbonsavat 10 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 1,18 g ciklohexént és 0,2 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet 60 'C-on 2 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot liofilizálva 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]?? - -14,9’ (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C28H40N4O8.2H2O összegképlet alapján:

számított: C- 56,36%, H- 7,43%, N- 9,39%; talált: C- 56,63%, H- 7,18%, N- 9,33%.

83-85. példa

A 82. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

l-[N^J-(Ciklohexil-karbonil)-L-lizil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (83. példa):

Olvadáspont: 207-212 ’C;

[a]# - -90,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H38N4O7.2H2O összegképlet alapján:

számított: C- 57,23%, H- 7,47%, N- 9,89%; talált: C- 57,42%, H- 7,52%, N- 9,94%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Fenil-benzoil)-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-mdol-2-karbonsav (84. példa):

[a$ - -11,6’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a

C33H42N4O₇.1,5H₂O.O,5C4H8O2 összegképlet alapján:

számított: C- 62,02%, H- 7,29%, N- 8,27%; talált: C- 61,98%, H- 7,15%, N- 8,35%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Fluor-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (85. példa):

[a]#- -31,8’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H37N4O7F.2H2O számított: C- 55,47%, H- 7,07%, N- 9,58%,

F- 3/25%;

talált: C- 55,59%, H- 7,36%, N- 9,46%,

F- 3,03%.

86. példa

-[N²-^,·4-Metilén-dioxi-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav előállítása

2,5 g N²-(terc-butoxi-karbonil)-N⁶-(3-nitro-2-piridinszulfenil)-L-lizint és 2,2 g etil-l-(O’-etil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karboxilátot metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 2,0 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, és víz21

-211

HU 202 884 Β mentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3,6 g etil-l-[N²-(terc-butoxi-karbonil)-N⁶-(3-nitro-2-piridinszulfenil)-L-lizil-0‘-etil- γ-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, [αβ⁷-28,2° (dimetil-formamid).

3,5 g fent kapott észtert 30 ml trifluor-ecetsawal jeges hűtés közben 30 percen kersztül keverünk. A trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk és a mardékhoz etil-acetátot és 5%-os kálium-karbonátot adunk. Az elegyet erőteljesen összerázzuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium- szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot dietil-éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 2,6 g etil-l-[N⁶-(3-nitro-2-piridinszulfenil)L-lizil-O¹-etil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 95-102 °C, [a]&⁷- -39,6° (dimetil-formamid).

1,0 g fent kapott észtert 30 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 0,21 g N-metil-morfolint és 1,07 g N-(3,4-metilén- dioxi-benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol és metanol elegyéből átkristályosítva 1,1 g etil-l-[N²(3,4-metilén-dioxi-benzil-oxi-karbonil)-N⁶-(3-nitro-2-piridinszulfenilj-L-lizil-O’-etil-y-D-glutamill-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 130-135 °C, [a]?/- -23,2’ (dimetil-formamid).

' 1,0 g fent kapott vegyületet a 68. példa (2) lépésében leírtak szerint feldolgozva 0,8 g 1-(1^-(3,4-metilén-dioxi-benzil-oxi-karboniI)-N⁶-(3-nitro-2-piridinszulfenil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 100-110 ’C, [a]&⁷= -70,5° (In NaOH).

0,74 g fent kapott vegyületet 10 ml dioxánban oldunk és hozzáadunk 10 ml n sósavoldatot. Az elegyet 45 ’C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük és koncentráljuk, a maradékot 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat koncentráljuk és a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 198-202 ’C;

[tt]2>⁷- -67,3’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H34N4O10.2H2O számított: C- 54,88%, H- 6,04%, N- 8,83%; talált: C- 55,16%, H- 6,14%, N- 8,83%.

87. példa (2S,3aS,7aS)-]-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-(3-amino-propil)-L-ciszteinil-y-D-glulamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása g L-cisztein-hidrogén-klorid-hidrátot 100 ml etanol és 50 ml víz elegyében oldunk, és 2 n nátrium22 hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldat pH értékét 10en tartva 16 g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propílbromidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 15 %-os vizes ammóniaoldatban oldjuk, és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>30% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 10,3 g S-[3-(tercbutoxi-kaibonil-amino)-propil]-L-ciszteint kapunk, olvadáspontja 193 ’C (bomlás közben).

3,0 g fent kapott vegyületet 3,0 g kálium-karbonátot tartalmazó víz-tetrahidrofurán elegybe oldunk, és intenzív keverés közben hozzáadunk 2,76 g benzil-oxikarbonil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet dietil- éterrel mossuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium- szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 2,8 g N-(benzil-oxi-karbonil)-S-[3(terc-butoxi-karbonil-amino)-propil]-L-ciszteint kapunk, olaj formájában. A fenti vegyület diciklohexilaminsójának olvadáspontja 125-127 ’C.

1,76 g fent kapott olajos terméket 20 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 0,43 g N-hidroxi-szukcinimidet és 0,77 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk és az anyaglúghoz kloroformot adunk. Az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkéntett nyomáson szárazra pároljuk.

2,2 g port kapunk.

0,6 g nátrium-karbonátot és 1,07 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 24 ml tetrahidrofurán és 12 ml víz elegyében oldunk, és hozzáadunk 2,2 g fent kapott port. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 5%-os vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk és CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->70% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson koncentrálva 0,6 g (2S,3aS,7aS)-l-{N-(benzil-oxi-karbonil)-S-[3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propil]-L-ciszteinnel-y-D-glutamil }-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat kapunk.

0,58 g fent kapott vegyületet a 27. példa (4) lépése szerint feldolgozva 0,33 fg cím szerinti vegyületet kapunk.

(a]F- -26,7’ (H₂O);

Elemanalízis eredmények a C28H40N4O8S.IH2O számított: C- 55,07%, H- 6,93%, N- 9,17%,

S- 5,25%;

talált: C- 55,00%, H- 6,78%, N- 9,16%,

S- 5,47%.

-221

HU 202 884 Β

88. példa (2S,3aS,7aS)-l-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-(3-amino-propil)-S-(3-amino-propil)-L-ciszteinil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-szulfoxid előállítása

0,5 g (2S,3aS,7aS)-l-{N-(benzil-oxi-karbonil)-S-[3-terc-butoxi-karbonil-amino)-propil]-L-ciszteinil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat (lásd 87. példa) metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 0,16 g m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%->70% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nmyomáson szárazra párolva 0,33 maradékot kapunk. A maradékot a 27. példa (4) lépésében leírtak szerint feldolgozva 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[tt]2>⁴= -28,0° (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂8H4oN40₈S.2H₂0 számított: C- 52,16%, H= 6,88%, N- 8,69%,

S- 4,97%;

talált: C- 52,29%, H- 6,97%, N- 8,82%,

S- 4,65%.

89. példa (2S,3aS,7aS)-T[N-(Benzil-oxi-karbonil)-S-(2-amino-etil)-L-ciszteinil-yD-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-szulfoxid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 88. példában leírtak szerint állítjuk elő.

[a]??- -34,0° (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H38N4O9S.IH2O számított C- 52,93%, H- 6,58%, N- 9,14%,

S- 5,23%;

talált: C- 52,60%, H- 6,61%, N- 9,29%,

S= 5,52%.

90. példa

N²-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizÍl-y-D-glutamil-L-propin előállítása

1,8 g nátrium-karbonátot és 2,97 g a-etil-D-glutamátot vízben oldunk, és hozzáadjuk 8,9 g N²-(benziloxi-karbonil)-N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észter tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet egy éjszakán kersztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH 2-3 értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%- os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 8,5 g N²-(benzil-oxi-karbonil)N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-O*-etil-D-glutaminsavat kapunk, olvadáspontja 71-73 °C.

1,3 g fent kapott vegyületet, 0,46 g L-prolin-metilészter-hidrogén-kloridot, 0,28 g N-metil-morfolint és 0,51 g N-hidroxi-benzotriazolt metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 0,53 g vízoldhatű karbodiimid-hidrogén-kloridot. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A kapott oldatot 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos anyagot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 40%—>100% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. 1,4 g terméket kapunk.

A kapott terméket dioxánban oldjuk, és jeges hűtés közben hozzáadunk 6,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegy pH-ját 2-3-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, és jeges hűtés közben az elegyet 30 percen keresztül keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%->60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és liofilizáljuk. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]í? - -45,5’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C24H34N4O8S.H2O számított: C- 54,95%, H- 6,92%, N- 10,86%; talált; C- 54,87%, H- 6,74%, N- 10,88%. 91-95. példa

A 90. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

2-[N²-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsav (91. példa):

[a$ - -11,9’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C₂9H36N4O8S.1,5H₂O összegképlet alapján:

számított: C~ 58,48%, H- 6,60%, N- 9,41%; talált: C- 58,32%, H- 6,71%, N- 9,03%.

N²-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil-N-ciklooktil-glicin (92. példa):

[a]# - -16,0’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29H44N4OeS.l,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C- 58,13%, H- 7,82%, N- 9,35%; talált: C- 57,88%, H- 7,76%, N- 9,21%.

2-[N²-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-cisz-endo-2-aza-biciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav (93. példa):

[α]27 - -10,7’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a Cn^^OeS.O^SHjO összegképlet alapján;

számított: C- 57,90%, H- 7,11%, N- 10,00%; talált: C- 57,81%, H- 7,08%, N- 9,90%.

^-(Benzil-oxi-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamil-N-ciklopentil-glicin (94. példa):

[a]tf- -14,2’ (In NaOH);

-231

HU 202 884 Β

Elemanalízis eredmények a C26H_MN₄O8S.0,5H2O összegképlet alapján:

számított C- 57,45%, H- 7,23%, N- 10,31%; talált C- 57,33%, H- 7,24%, N- 10,06%.

3-[N²-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]- 5

-tiazolidin-4(R)-kaibonsav (95. példa):

[tt]27 - -11,2’ (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a

C23H32N4OgS.0,5H2O«C4H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 52,16%, H- 6,55%, N- 9,01%, 10

S- 5,16%;

talált C- 52,01%, H- 6,86%, N- 8,79%,

S- 5,33%.

96. példa 15

Etil-l-íbP-íbenzil-oxi-karbonilfL-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilát előállítása

11,6 g etil-indolin-2(S)-karboxilát-hidrogén-kloridot, 5,2 g trimetil-amint és 19 g a-benzil-N-(benziloxi-karbonil)-D-glutamátot 150 ml metilén-kloridban 20 oldunk, és hozzáadunk 15,6 g vízoldható karbodiimidhidrogén-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%os hidrogén-klorid-oldattal, vizes nátrium- hidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal 25 mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 16,0 g etil-l-[N-(benzil-oxi-karbonil)-O'-benzil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 114—116 ’C. 30

5,0 g fent kapott vegyületet 100 ml metanol és 30 ml γίζ elegyében szuszpendálunk, és 5 ml ecetsavat,

4,6 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 50 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. A 35 katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúg pH-ját

7-re állítjuk és koncentráljuk. A kapott oldatot lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűljük és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 2,2 g etil-l-(y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olva- 40 dáspontja 197-200 ’C.

2,0 g fent kapott észtert, és 0,66 g nátrium-karbonátot 25 ml vízben oldunk, és hozzáadjuk 3,3 g N²-(beznil-oxi-karbonil)-N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcínimid-észter 25 ml tetrahidro- 45 furánnal készült oldatát. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékhoz 5%-os vizes klálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanol és dietil-éter 50 elegyéből átkristályosítjuk. 3,3 g etil-l-thP-íbenziloxi-karbonil)-N*-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk.

0,7 g fent kapott észtert 10 ml trifluor-ecetsawal jeges hűtés közben 20 percen keresztül keverünk. A 55 reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat koncentráljuk, és a kivált kristályokat 60 szűréssel összegyűjtjük. 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ovadáspont: 188-191 ‘C;

[a]?f - -63,9’ (dimetil-foimamid);

Elemanalízis eredmények a C₃oH3&N40₈.1,75^0 összegképlet alapján:

számított C- 58,67%, H- 6,81%, N- 9,12%; talált C- 58,71%, H- 6,84%, N- 9,40%.

97. példa

Etil-(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamilJ-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet a 96. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.

Elemanalízis eredmények a C3oH44N₄08.1,75H20 összegképlet alapján:

számított C- 58,10%, H- 7,72%, N- 9,03%; talált C- 58,07%, H- 7,49%, N- 8,98%.

98. példa l-[tf-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-O'-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav előállítása

4,3 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot, 4,0 g l-(benzil-oxi-karbonil)-indolin-2(S)-karbonsavat, 1,2 g terc-butanolt és 1,05 g 4-(dimetil-amino)-piridint metilén-kloridban jeges hűtés közben 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverünk. A reakcióelegyet 10%-os citromsavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldadattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 4,4 g terc-butil-1-(benzil-oxi-karboníl)-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk, olaj formájában.

4,0 g fent kapott észtert terc-butanol dioxán és metanol elegyében oldunk, és hozzáadunk 5,7 g ammónium-formiátot és 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1,3 g oxálsavval keveijük, és dietil-éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,9 g terc-butilindolin-2(S)-karboxilát-oxalátot kapunk, olvadáspontja 123-125 ’C.

2,6 g terc-butil-indolin-2(S)-karboxilát, 3,7 g aetil-N-(benzil-oxi-karboni!)-D-glutamát és 3,8 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-klorid metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 5%-os kálium- hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot n-hexán és etanol elegyéből átkristályosítuk. 4,0 g terc-butil-l-[N-(benzil-oxi-karbonil)-0’-etil-7-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk.

-241

HU 202 884 Β

A fent kapott vegyületet etanolban oldjuk és hozzáadunk 2,6 g anunónium-foimiátot és 1,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 2,6 g olajos anyagot kapunk.

2,4 g fent kapott olajos anyagot, 2,67 g N²-(benzil-oxi-karbonil)-N⁶-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint és 2,08 g vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot metilén-kloridban 2 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk,

4,7 g üveges anyagot kapunk.

0,7 g fent kapott üveges anyagot 10 ml trifluor-ecetsavval jeges hűtés közben 10 percen keresztül keverünk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat koncentrálva 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 207-212 'C;

[a]?? - -3,2° (dimetil-formamid);

Elemanalízis eredmények a C3oH38N₄0₈.0,75H20 összegképlet alapján:

számított C- 60,44%, H- 6,68%, N- 9,40%; talált: C- 60,63%, H- 6,54%, N- 9,43%.

99. példa

1000 db tablettához (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 25 g kukoricakeményítő 28 g laktóz 60 g mikrokristályos cellulóz 30 g hidroxi-propil-cellulóz 5 g könnyű vízmentes kovasav 1 g magnézium-sztearát 1 g

A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és 1000 db, egyenként 150 mg-os tablettává préseljük a szokásos módon. A tablettákat hidroxi-propil-metilcellulózból, talkumból, titán-dioxidból és szorbitánzsírsav-észterből álló bevonattal látjuk el, a szokásos módon. 1000 db bevonatos tablettát kapunk.

100. példa

1000 db kapszulához (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoilL-lizil-y-D

-glutamil)- oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 100 g kukoricakeményítő 66 g laktóz 50 g mikrokristályos cellulóz 30 g könnyű, vízmentes kovasav 2 g magnézium-sztearát 2 g

A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk és 1000 db kapszulába töltjük, a szokásos módon.

101. példa

A 99. és 100. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy hatóanyagként (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-yD-glutamil]-oktahid -ro-lH-indol-2-karbonsavat használunk, (2S,3aS,7aS)-l-O^-nikotinoilj-L-lizil-y-p-glutamilj-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav helyett. így tablettákat, illetve kapszulákat állítunk elő.

A fenti példákban leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is. (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Hidroxi-fenil-etoxi-karbonil)L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsa vat (a 26. példa szerint);

l-{N²-[(5-Metoxi-piridin-2-il)-metoxi-karbonil]-L-lizil-y-D-glutamil}-indolin-2(S)-karbonsav (a 38. példa szerint);

(2S,3aS,7aS)-l-(N²-[(3-Klór-piridin-2-il)-metoxi-karbonil]-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2karbonsav (a 27. példa szerint);

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(Ciklopentil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (a 18. példa szerint);

(2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-Izopropil-benzil-oxi-karbo- ~ nil)-L-lizil-y-D-glutamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (az 51. példa szerint).

102. példa (2S3aS,7aS)-l-(N²-NÍkotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)- c -oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-maleát előállítása

0,532 g (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat (amelyet a 15. példa szerint állítunk elő) és 0,116 g maleinsavat etanolban oldunk. Az oldatot bepároljuk és a maradékhoz acetonitrilt adunk.

0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[α]έ⁷ - -25,0° (metanol).

Elemanalízis eredmények a C3oH₄iNjOh.O,25H20 összegképlet alapján:

számított: C- 55,25%, H- 6,41%, N- 10,74%; talált: C- 54,96%, H- 6,49%, N- 10,67%.

Claims (22)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képeltű tripeptid-szárazékok - a képletben

   R¹ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, etilén-dioxi-csoporttal, aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, a naftalingyűrűben adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált naftil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel

   -251

   HU 202 884 Β kondenzált tetrahidropirrolilcsoport, morfolino-(l4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5- vagy 6-tagú, 1 kénatomot tartalmazó aromás gyűrű, 5- vagy 6-tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó aromás gyűrű, adott esetben ben- 5 zolgyűrűvel kondenzált pirazinilcsoport, a heterociklusos gyűrűben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált piridil vagy piridil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport vagy 10 imidazol-vinil-csoport,

   R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol az 15 (a-l) képletű molekularész jelentése benzol-, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrű,

   R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0 vagy 1, 20 q értéke 1 vagy 2,

   X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 48 szénatomos cikloalkilcsoport,

   Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos 25 alkilcsoport, vagy

   X és Y a hozzájuk kapcsolódó nitrogén- és szénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben 1 további kénatomot is tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, 30

   W jelentése egyes kötés, -O- vagy -NH-,

   T jelentése egyes kötés, -έ->0 vagy -S-, és ni értéke 2 vagy 3. és bázisokkal és savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 35 (a) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

   Rl, W, T és m jelentése a tárgyi körben megadott, és

   R5 jelentése hidrogénatom vagy amino -védőcsoport- 40 vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott- vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben 45

   Rí és W jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R2,

   R3, R5, T és m jelentése a fent megadott - vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy 50 (c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben

   Rí, R2, Rá. T, W és m jelentése a fent megadott vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát vagy intramotekuláris anhidridjét egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben 55

   R₃ jelentése t fent megadott vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületben lévő védőcsoprotot eltávolítjuk és/vagy a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.) 60
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   W jelentése egyes kötés vagy -O-, és T jelentése egyes kötés,

   Rl,R2, R3 és m jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   Rl és az R3 jelentésére definiált (a) vagy (b) képletű csoportban R4 jelentése hidrogénatom, és R2, R3, T, W és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R³ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol az (a-l) képletű molekularész jelentése benzol- vagy ciklohexángyűrű, p értéke 0, és q értéke 1,

   Rl, R2, T, W és m jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően zsubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.05.08.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-1) általános képletű vegyületek - a képletben

   Rll-W’-jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 47 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, ciklohexil-metil-oxi- vagy ciklohexil-etil-oxi-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrűben adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzil-oxi- vagy fenetil-oxi-csoport, adott esetben előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, a piridingyűrűben adott esetben előnyösen 3-as vagy 6-os helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált piridil-metil-oxi- vagy piridil-etiloxi-csoport, 2-indolinil-csoport, 2pirrolidinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-fiiril-csoport, 2-tienil-csoport vagy 3-kinolilcsoport, vagy 4-imidazolil-vinil-csoport;

   R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi-(2A,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport, és m értéke 2 vagy 3 és bázisokkal és savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)

   -261

   HU 202 884 Β
6. 6. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-2) általános képletű vegyületek - a képletben Ri2-W”jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklobutiloxi-, ciklopentil-oxi-csoport, adott esetben 2-es vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrű 4-es helyzetében adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenetil-oxi-csoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, és

   R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport és bázisokkal és savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05.

   08.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a bázikus aminosav-maradék a-helyzetű szénatomja L-konfigurációjú, a glutaminsav-maradék α-helyzetű szénatomja D-konfigurációjú, és az R₃ csoportban a -COOR4 általános képletű csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 08.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében

   Rí jelentése (4-7 szénatomos)cikloalkilcsoport, (5-7 szénatomos)cikloalkil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, a benzolgyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport,‘ tetrahidropirrolilcsoport, 5vagy 6-tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó aromás gyűrű, piridilcsoport vagy imidazolil-vinil-csoport,

   W jelentése egyes kötés vagy -O-,

   T jelentése egyes kötés, és

   R2, R3 és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.05.09.)
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-[hP/piridil-karbonilj-L-lizil-y-D-glutamill-oktahidrolH-indol-2-karbonsav vagy l-[N²-(piridil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
10. 10. A 8 igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro)-1H-indol-2-karbonsav vagy l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben a bázikus aminosavmaradék α-helyzetű szénatomja Lkonfigurációjú, a glutamin-savmaradék a szénatomja D-konfigurációjú és az R₃ csoportban a -COOR4 általános képletű csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfugurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-(N²-nikotinoil-L-lizil-y-d-glutamil)-oktahidro-lHindol-2-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására amelyek képletében

    Rl jelentése oxocsoporttal szubsztituált tetrahidropirrolilcsoport,

    R2 jelentése hidrogénatom,

    W jelentése egyes kötés,

    T jelentése egyes kötés, m értéke 3, és

    R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 07.03.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében

    Rl jelentése adott esetben hidroxil- vagy 1-4 szénatom mos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, metiléndioxi-csoporttal szubsztituált fenil(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 5- vagy 6-tagú, 1 kénatomot tartalmazó aromás gyűrű, pirazinilcsoport, benzolgyűrűvel kondenzált piridilcsoport vagy a piridingyűrűben adott esetben halogénatommal szubsztituált piridil(l-4 szénatomos)alkil-csoport,

    R2jelentése hidrogénatom,

    W jelentése egyes kötés vagy -O-, és

    T, m és R3 jelntése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-{N²-[2- vagy 4-hidroxi- vagy 2- vagy 4-(1-3 szénatomos)-alkoxi-benzoil] -L-lizil-y-D-glutamil }-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav vagy 1-(1^-(2- vagy 4hidroxi- vagy 2- vagy 4-(1-3 szénatomos)alkoxi-benzoil]-L-lizil-y-D-glutamil }-indolin-2(S)-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-okta -hidro-lH-indol-2-karbonsav vagy l-[N²-(4-hidroxibenzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiidnulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)

    -271

    HU 202 884 Β
17. 17. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben a bázikus aminosavmaradék α-helyzetű szénatomja L-konfigurációjú, a glutaminsavmaradék ahelyzetű szénatomja D-konfigurációjú és az R3 csoportban a -COOR4 általános képletű csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás (2S,3aS,7aS)-l-[N²-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav vagy bázisokkal vagy savakkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)
19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (a), (b) vagy (c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

    R1.R2.R3, W, T és m jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 05.08.)
20. 20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képekben Rj, R₂, R3, W, T és m jelentése a 8. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszeikészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 09.)
21. 21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 13. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, Ra, W, T és m jelentése a

    13. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. 07. 03.)
22. 22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 14. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R₂, R3, W, T és m jelentése a

    14. igénypontban megadott - vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszeikészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben egy diuretikus hatású vegyűlettel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 01. 26.)