CN101142175B - 肽化合物 - Google Patents

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Abstract

Description

肽化合物
发明领域
本发明涉及新的肽化合物(peptidic compound)、用于制备它们的方法以及它们作为抗生素和用于HIV感染治疗中的用途。
发明背景
可用抗生素治疗的细菌和细菌感染包括但不限于以下：
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(或葡萄球菌)，是通常在健康人的皮肤上和鼻内发现的细菌，(F)是皮肤感染的最常见原因之一，并且还能引起严重的且有时是致命的感染(例如血流感染，包括中毒性休克综合征、脓疱病、手术伤口感染、塑料植入物的感染、骨髓炎和肺炎)。
肠球菌，已知其是感染性心内膜炎的原因已近一个世纪，最近已认识到其是接受抗微生物剂的患者中医院内感染和“重叠感染”的原因。
可用抗生素治疗的其它革兰氏阳性菌包括引起心内膜炎的表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermitis)、引起腹泻和假膜性结肠炎的难辨梭菌(clostridiumdifficile)、炭疽的炭疽芽孢杆菌(bacillus anthracis)和引起肺炎、脑膜炎、败血症和儿童中耳炎(或耳痛)的肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)。链球菌科还可分成A群或化脓链球菌(Pyrogenes)，它们与败血症、肾小球肾炎和热病如产褥热、猩红热和风湿热有关。B群或无乳链球菌(streptococcus agalactiae)引起新生儿脑膜炎和肺炎。
细菌对抗生素的耐药性
细菌感染可在住院时发生(院内感染)，但额外的问题是个体在社区内时获得的感染增加。近来都研究(C)鉴定了从参与近期社区呼吸感染临床治疗试验的成年受试者获得的治疗前MRSA分离株的抗菌剂敏感性曲线和耐药性机理。在465个金黄色葡萄球菌分离株中，有43个被鉴定为MRSA。抗菌剂敏感性测试表明敏感率为：万古霉素(100％)、庆大霉素(86％)、克林霉素(39％)、喹诺酮类(49％)和红霉素(12％)。所有环丙沙星耐药性分离株均具有GyrA和GrlA的氨基酸改变。该结果表明，来自具有社区呼吸感染的成年受试者的MRSA具有与院内MRSA类似的抗菌剂敏感性曲线和耐药性机理。
金黄色葡萄球菌在院内和社区获得性感染中的致病可能性是公知的。当在20世纪40年代中期引入青霉素时，几乎94％的金黄色葡萄球菌对该药物敏感。在20世纪50年代产生了对青霉素的广泛耐药性，接着在20世纪60年代和20世纪70年代产生了对半合成青霉素的耐药性。从那以后，甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌的菌株在世界范围内传播。甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌的流行随地域而变化。在阿根廷，它达到近50％。葡萄球菌中的甲氧西林耐药性因基因mecA编码的额外青霉素结合蛋白PBP2a而产生，并且对于微生物学家和医师两者都是严重的问题(A)。在许多情况下，甲氧西林耐药性葡萄球菌的高度流行使得不能将半合成青霉素用于临床治疗，因此增加了万古霉素(糖肽)的使用。到1996年为止，糖肽几乎具有抗金黄色葡萄球菌的普遍活性，但是，然后在日本描述和分离了第一个糖肽类中敏金黄色葡萄球菌(GISA)，也称为VISA(万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌)，接着是在法国和美国。对万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌感染不断被报道，包括由对万古霉素完全耐药的金黄色葡萄球菌分离株引起的2例。(A)还存在万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)。对万古霉素和替考拉宁敏感性下降的金黄色葡萄球菌临床分离株的发生率在世界范围内的增加意味着金黄色葡萄球菌中的糖肽耐药性正成为重要的临床问题。
所涉及的确切机理尚未得到阐明，但是VISA与细胞壁合成增加相关。许多VISA菌株的特征是细胞壁生物合成增加和肽侧链交联减少，导致在自由D-丙氨酰基-D-丙氨酸末端在该肽聚糖内的积累，已经提出其能够充当万古霉素的假靶区。(B)
肠球菌中的万古霉素耐药性机理是清楚的，并且似乎不同于VISA的耐药性机理。
称为VRE或糖肽耐药性肠球菌(GRE)的肠球菌中的万古霉素耐药性或者作为固有耐药性存在，其中鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)和铅黄肠球菌(E.casselifiavus)/黄色肠球菌(E.flavescens)的分离株显示对万古霉素的固有的低水平耐药性，或者是获得性耐药性，其中肠球菌由于自另一种微生物获得遗传信息而变得对万古霉素具有耐药性。最通常地，这种耐药性见于屎肠球菌(E.faecium)和粪肠球菌(E.faecalis)中，但在棉子糖肠球菌(E.raffinosus)、鸟肠球菌(E.avium)、耐久肠球菌(E.durans)和几种其它肠球菌种中也确认了这种耐药性。
几种基因，包括vanA、vanB、vanC、vanD和vanE有助于肠球菌中对万古霉素的耐药性。
屎肠球菌是医院中最常分离出的VRE种，并且通常产生高万古霉素(＞128μg/ml)和替考拉宁(＞16μg/ml)最小抑制浓度(MIC)。这些分离株通常含有vanA基因。在欧洲，万古霉素耐药性屎肠球菌(VREF)的流行病学特征是巨大的社区储藏所。相反，在美国，VREF的特征是院内暴发和感染(没有社区储藏所)。(G)
在万古霉素敏感性肠球菌中，D-丙氨酰基-D-丙氨酸(由内源D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶形成)被加至三肽前体，形成五肽前体。D-Ala-D-Ala末端是万古霉素的靶；一旦结合了万古霉素，则阻止将这种五肽前体进一步用于细胞壁合成。在VanA表型中，其合成由细菌细胞接触万古霉素诱导的蛋白质之一称为VanA；VanA是连接酶，并且类似于来自大肠杆菌(E.coli)和其它微生物(包括万古霉素敏感性肠球菌)的D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶。VanA产生D-Ala-D-X，其中X通常为乳酸酯；形成D-乳酸酯的原因是VanH的存在，其是由vanH编码的脱氢酶。然后酯肽部分D-Ala-D-Lac被加至三肽前体，生成酯五肽(depsipentapeptide)前体。万古霉素不与D-Ala-D-Lac末端结合，因此这种酯五肽能够用于细胞壁合成的保留步骤中。然而，当以D-Ala-D-Ala为末端的正常五肽前体也存在时，尽管存在包含D-Ala-D-Lac的前体，细胞不是完全万古霉素耐药性的。这一明显的问题的原因在很大程度上是编码二肽酶VanX的vanX，该酶裂解D-Ala-D-Ala，阻止其加至三肽前体。如果任何D-Ala-D-Ala逃脱裂解并生成正常的五肽前体，vanY就编码辅助或后备功能。也就是说，它编码羧肽酶VanY，该酶分别从D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac末端裂解D-丙氨酸和D-乳酸酯，生成万古霉素不与之结合的四肽前体。与VanA耐药性复合物有关的其它基因包括vanR和vanS，它们所编码的蛋白质与感知细胞外万古霉素的存在或其效应以及细胞内信号转导以激活vanH、vanA和vanX的转录有关。vanA簇内的最后的基因是编码VanZ的vanZ，其作用未知。(J)
由vanB基因簇中的vanB编码的VanB也是连接酶，它刺激D-Ala-D-Lac的形成。VanB表型通常与中度至高水平的万古霉素耐药性相关，但没有替考拉宁耐药性。对此的解释是以下观察结果：万古霉素而不是替考拉宁能够诱导VanB以及VanHB和VanXB的合成。然而，由于能够容易地从包含替考拉宁的琼脂上的VanB菌株中选择耐替考拉宁的突变株，所以如果广泛使用替考拉宁，将可能在VanB菌株中发生临床耐药性。大多数由vanA基因簇编码的蛋白质具有由vanB基因簇编码的同源物，除了VanZ。vanB基因簇具有额外的基因vanW，其功能未知。
在不同的遗传环境中发现了与vanA和vanB相关的获得性基因簇。这些元件又已在转移性和非转移性质粒以及宿主菌株的染色体上都被发现。最初没有发现VanB型耐药性是可转移的，但至少在一些情况下，已在大的(90kb至250kb)染色体定位的可转移元件上发现了vanB基因簇。最近，已发现vanB是质粒的一部分。(I)
除了在不同遗传环境中被发现，vanA和vanB基因簇还在许多不同的细菌种中被发现。已经在多种肠球菌种以及在乳球菌、Orskovia和隐秘杆菌(Arcanobacteria)中发现了vanA(H)。vanB基因簇的分布似乎稍微更受限制，其主要发现于屎肠球菌和粪肠球菌中，但最近在牛链球菌(Streptococcus bovis)中也已发现了它(H)。
VanC表型(低水平万古霉素耐药性，对替考拉宁敏感)是鹑鸡肠球菌和铅黄肠球菌的固有(天然存在但)性质。这种性质是不可转移的，并且分别与种特异性基因vanC-1和vanC-2的存在有关；第三种可能的种黄色肠球菌及其基因vanC-3与铅黄肠球菌和vanC-2如此密切相关以至于可能还没有批准不同的名称。这些种似乎具有两种连接酶；至少在鹑鸡肠球菌中，细胞壁五肽以D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Ser的混合物为末端。基因vanC-1和vanC-2明显导致含有D-Ala-D-Ser的细胞壁前体形成，而同样存在于这些微生物中的D-Ala-D-Ala连接酶生成D-Ala-D-Ala。D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Ser前体两者的存在可以解释为什么这些种的许多分离株测试对万古霉素是敏感的，以及为什么即使那些敏感性降低的分离株也仅显示低水平的耐药性。(J)
近来已经描述了来自美国的屎肠球菌分离株中的VanD型糖肽耐药性(I)。该微生物结构性万古霉素耐药(MIC＞64μg/ml)和低水平(4μg/ml)替考拉宁。在用扩增许多D-Ala-D-Ala连接酶的引物聚合酶链反应扩增后，鉴定了605-bp片段，其推断的氨基酸序列显示与VanA和VanB的69％相同性，和与VanC的43％相同性。
细菌对不同种类抗生素的耐药性
象对批准的β-内酰胺、糖肽抗生素(包括万古霉素，商品名vancocin)和大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素(包括奎奴普丁-达福普丁，商品名synercid)的耐药性一样(D)，许多近来的发现也强调抗微生物剂耐药性作为临床相关现象的重要性。(D)已经描述了抗微生物剂耐药性微生物在医院中的暴发，并且现在已经阐明了金黄色葡萄球菌中的对季铵化合物(QAC)的耐药性对遗传机理。
证实对糖肽具有中度耐药性的一些MRSA菌株对包括三氯生在内的一些抗微生物剂的敏感性降低，三氯生的最小杀菌浓度(MBC)从0.002升至3.12mg1-1。还已证实了肠球菌中的抗微生物剂耐药性，但是在抗微生物剂和抗生素耐药性之间没有清楚的相关性。这些菌株中的耐药性的确切机理仍在研究中，但显然抗微生物剂耐药性是重要的临床现象。
万古霉素是环状化合物。WO03/002545教导由通过杂环或芳环体系以环状形式共价连接的肽链形成的“类肽化合物”具有抗菌活性，该专利的公开引入本文作为参考。WO03/00254教导了本领域技术人员不同地称为“闭环复分解”、“Grubbs复分解”或“烯烃复分解”的反应，其连接分子末端，因此该分子需要以在所描述的化学过程中反应的烯丙基(-CH2-CH＝CH2)结束。文献(J.Bremner等人，New J.Chem，2002，26，1549-1551)教导基于在环内通过3，3’-位连接的l，1-联萘骨架如此制备的环状化合物可具有抗菌活性。而且，该文献还描述了从通过2，2’-位连接的1，1-联萘制备的环状分子。
此外，现有技术(J.Bremner等人，Tetrahedron，2003，59，8741-8755)教导相关的环状化合物(文中称为“咔唑连接的环状类肽”)可具有抗菌活性。
存在对可用于治疗细菌感染，尤其是由万古霉素耐药性微生物引起的感染的新化合物对需求。
(A)Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin.Cosgrove，S.E.；Carroll，K.C.；Perl，T.M.Clinical Infectious Diseases(2004)，39(4)，539-545.
(B)Morphological and genetic differences in two isogenic Staphylococcusaureus strains with decreased susceptibilities to vancomycin.Reipert，A；Ehlert，Kn；Kast，T；Bierbaum，G..Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2003)，47(2)，568-576.
(C)Antimicrobial susceptibility and molecular characterization ofcommunity-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus.Almer，L.S.；Shotridge，V.D.；Nilius，A.M.；Beyer，Jill M.；Soni，Niru B.；Bui，Mai H.；Stone，G.G.；Flamm，R.K Diagnostic Microbiology and Infectious Disease(2002)，43(3)，225-232.
(D)Methicillin-resistant，quinupristin-dalfopristin-resistant Staphylococcusaureus with reduced sensitivity to glycopeptides.Werner，G.；Cuny，C.；Schmitz，F.-J.；Witte，W.Journal of Clinical Microbiology(2001)，39(10)，3586-3590.
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(F)WWW.CDC.gov VISA/VRSA Vancomycin-Intermediate/ResistantStapylococcus aueus
(G)Epidemic and nonepidemic multidrug-resistant Enterococcus faecium.Leavis HL，Willems RJL，Top J，Spalburg E，Mascini EM，Fluit AC等人，EmergInfect Dis.2003Sept.可从URL：http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9no9/02-0383.htm获得
(H)Power EGM，Abdulla YH，Talsania HG，Spice W，Aathithan S，FrenchGL.vanA genes in vancomycin-resistant clinical isolates of Oerskovia turbata andArcanobacterium(Corynebacterium)haemolyticum.J Antimicrob Chemother1995；36：595-606.
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发明概述
在第一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure S2005800490870D00061
其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自芳环或杂环体系或其部分或完全还原的衍生物；
Q1和Q2各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C12烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每个C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6环烷基任选被羟基、氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺取代；
B选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-和-N(C1-C6烷基)-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯，并且当B为-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-时，则R1可为羟基；
V为连接基，其选自-O-、-O-L-C(O)、-O-L-NR6-、-C(O)-、-NR6-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-L-S(O)-、-S(O)2-L-C(O)-、-S(O)2-L-NR6-、P(O)2O-；
其中L选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯、C6-C10芳基和C1-C6烷基C6-C10芳基，且其中R6选自H、C1-C12烷基；
A1和A2相同或不同，且为碱性氨基酸残基；
S1、S2和S3各自存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T存在或不存在，且选自-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-NHR8、NHOR8、-NH-C6芳基-CO-R8、-NH-C6芳基-CO-NHR8、-NH-C6芳基-CONHOR8、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T形成任选被R8取代的羧酸酯电子等排体，其代替T所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R8选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基。
在第二方面，提供了式II的化合物或其药学可接受的衍生物，
其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自芳环或杂环体系或其部分或完全还原的衍生物；
Q1和Q2各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C12烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每个C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6环烷基任选被羟基、氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺取代；
V1和V2各自为连接基，其独立地选自-O-、-O-L-C(O)、-O-L-NR6-、-C(O)-、-NR6-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-L-S(O)-、-S(O)2-L-C(O)-、-S(O)2-L-NR6-、P(O)2O-；
其中L选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯、C6-C10芳基和C1-C6烷基C6-C10芳基，且其中R6选自H、C1-C12烷基；
A1和A2相同或不同，且为碱性氨基酸残基；
S1、S2、S3和S4各自存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T1存在或不存在，且独立地选自-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-NHR8、-NHOR8、-NH-C6芳基-CO-R8、-NH-C6芳基-CONHR8、-NH-C6芳基-CONHOR8、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T1形成任选被R8取代的羧酸酯电子等排体，其代替T1所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R8选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T1连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基；
T2存在或不存在，且独立地选自-C(O)OR9、-OR9、-NHR9、NHOR9、-NH-C6芳基-CO-R9、-NH-C6芳基-CO-NHR9、-NH-C6芳基-CONHOR9、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T2形成任选被R9取代的羧酸酯电子等排体，其代替T2所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R9选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T2连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基。
在第三方面，提供了式III的化合物或其药学可接受的衍生物，
Figure S2005800490870D00091
其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自芳环或杂环体系或其部分或完全还原的衍生物；
Q1和Q2各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C12烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每个C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6环烷基任选被羟基、氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺取代；
B选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-和-N(C1-C6烷基)-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯，并且当B为-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-时，则R1可为羟基；
V1为连接基，其选自-O-、-O-L-C(O)、-O-L-NR6-、-C(O)-、-NR6-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-L-S(O)-、-S(O)2-L-C(O)-、-S(O)2-L-NR6-、P(O)2O-；
其中L选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯、C6-C10芳基和C1-C6烷基C6-C10芳基，且其中R6选自H、C1-C12烷基；
A1为碱性氨基酸残基；
S1和S2各自存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T存在或不存在，且选自-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-NHR8、-NHOR8、-NH-C6芳基-COR8、-NH-C6芳基-CONHR8、-NH-C6芳基-CONHOR8、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T形成任选被R8取代的羧酸酯电子等排体，其代替T所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R8选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基。
在第四方面，提供了式IV的化合物或其药学可接受的衍生物，
Figure S2005800490870D00101
其中：
R12为烷基芳基或烷基聚芳基，其任选被-OC1-6烷基或-OC2-6烯基取代；
每个B独立地为碱性氨基酸残基；
n＝1或2；
S1存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T1选自-NHR13、-NHOR13、-NH-C6芳基-COR13、-NH-C6芳基-CONHR13、-NH-C6芳基-CONHOR13、-NH-C6芳基-CONHOH、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR13或
Figure S2005800490870D00102
或者T1形成任选被R13取代的羧酸酯电子等排体，其代替T1所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R13选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T1连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基；
T2选自-C(O)R14、-C(O)OR14、-OR14、-C(O)NHR14；
其中R14选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和CH2-芴；
其中R12的任选取代基和S1的侧链可以一起形成-OC1-6亚烷基连接基。
在第五方面，提供了实施例2的化合物。
在第六方面，提供了一种组合物，其包含第一至第五方面之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物以及一种或多种药学可接受的载体或辅剂。
在第七方面，提供了治疗哺乳动物中细菌感染的方法，其包括给药有效量的第一至第五方面之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物。
在第八方面，提供了用于治疗或预防个体中HIV的方法，其包括向所述个体给药有效量的第一至第五方面之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物。
附图简述
图1显示使用96孔微量滴定板的抗菌筛选测定设计的图示。
发明详述
在第一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的衍生物：
Figure S2005800490870D00111
其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自芳环或杂环体系或其部分或完全还原的衍生物；
Q1和Q2各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C12烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每个C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6环烷基任选被羟基、氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺取代；
B选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-和-N(C1-C6烷基)-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯，并且当B为-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-时，则R1可为羟基；
V为连接基，其选自-O-、-O-L-C(O)、-O-L-NR6-、-C(O)-、-NR6-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-L-S(O)-、-S(O)2-L-C(O)-、-S(O)2-L-NR6-、P(O)2O-；
其中L选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯、C6-C10芳基和C1-C6烷基C6-C10芳基，且其中R6选自H、C1-C12烷基；
A1和A2相同或不同，且为碱性氨基酸残基；
S1、S2和S3各自存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T存在或不存在，且选自-C(O)R8、-OR8、-NHR8、NHOR8、-NH-C6芳基-CO-R8、-NH-C6芳基-CO-NHR8、-NH-C6芳基-CONHOR8、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T形成任选被R8取代的羧酸酯电子等排体，其代替T所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R8选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基。
优选地，A1和A2各自独立地选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。更优选地，A1选自赖氨酸和鸟氨酸，且A2选自精氨酸。
优选地，S1和S2不存在。
在优选实施方案中，式I的化合物为式Ia的化合物：
其中Q1、Q2、V、S1、A1、S1、A2、S3、T、B和R1如以上定义。
在进一步优选的实施方案中，式I的化合物为式Ib的化合物：
Figure S2005800490870D00131
其中Q1、Q2、V、S1、A1、S1、A2、S3、T、B和R1如以上定义。
在第二方面，提供了式II的化合物或其药学可接受的衍生物，
其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自芳环或杂环体系或其部分或完全还原的衍生物；
Q1和Q2各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C12烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每个C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6环烷基任选被羟基、氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺取代；
V1和V2各自为连接基，其独立地选自-O-、-O-L-C(O)、-O-L-NR6-、-C(O)-、-NR6-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-L-S(O)-、-S(O)2-L-C(O)-、-S(O)2-L-NR6-、P(O)2O-；
其中L选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯、C6-C10芳基和C1-C6烷基C6-C10芳基，且其中R6选自H、C1-C12烷基；
A1和A2相同或不同，且为碱性氨基酸残基；
S1、S2、S3和S4各自存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T1存在或不存在，且独立地选自-C(O)R8、-OR8、-NHR8、-NHOR8、-NH-C6芳基-COR8、-NH-C6芳基-CONHR8、-NH-C6芳基-CONHOR8、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T1形成任选被R8取代的羧酸酯电子等排体，其代替T1所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R8选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T1连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基；
T2存在或不存在，且独立地选自-C(O)OR9、-OR9、-NHR9、NHOR9、-NH-C6芳基-CO-R9、-NH-C6芳基-CO-NHR9、-NH-C6芳基-CONHOR9、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T2形成任选被R9取代的羧酸酯电子等排体，其代替T2所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R9选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T2连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基。
优选地，A1和A2各自独立地选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
优选地，A1和A2相同。
优选地，S1、S2、S3和S4不存在。
在第三方面，提供了式III的化合物或其药学可接受的衍生物，
Figure S2005800490870D00141
其中：
Ar1和Ar2各自独立地选自芳环或杂环体系或其部分或完全还原的衍生物；
Q1和Q2各自独立地选自氢、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C1-C12烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每个C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6环烷基任选被羟基、氨基、羧酸或其盐或酯、磺酸或其盐或酯、磷酸或其盐或酯或者含氮基团如酰胺、磺酰胺或磷酰胺取代；
B选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-和-N(C1-C6烷基)-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯，并且当B为-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-时，则R1可为羟基；
V1为连接基，其选自-O-、-O-L-C(O)、-O-L-NR6-、-C(O)-、-NR6-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-L-S(O)-、-S(O)2-L-C(O)-、-S(O)2-L-NR6-、P(O)2O-；
其中L选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6环烷基、具有2至6个碳原子的聚氧化烯、C6-C10芳基和C1-C6烷基C6-C10芳基，且其中R6选自H、C1-C12烷基；
A1为碱性氨基酸残基；
S1和S2各自存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T存在或不存在，且选自-C(O)OR8、-OR8、-NHR8、-NHOR8、-NH-C6芳基-COR8、-NH-C6芳基-CONHR8、-NH-C6芳基-CONHOR8、-NH-C6芳基-CONHOH、-C(O)NHR8、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR8；
或者T形成任选被R8取代的羧酸酯电子等排体，其代替T所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R8选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基。
优选地，A1选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
在第四方面，提供了式IV的化合物或其药学可接受的衍生物，
Figure S2005800490870D00161
其中：
R12为烷基芳基或烷基聚芳基，其任选被-OC1-6烷基或-OC2-6烯基取代；
每个B独立地选自碱性氨基酸残基；
n＝1或2；
S1存在或不存在，且独立地选自氨基酸残基；
T1选自-NHR13、-NHOR13、-NH-C6芳基-COR13、-NH-C6芳基-CONHR13、-NH-C6芳基-CONHOR13、-NH-C6芳基-CONHOH、-(NH)-SO2C6芳基、-(NH)COR13或
Figure S2005800490870D00162
或者T1形成任选被R13取代的羧酸酯电子等排体，其代替T1所连接的氨基酸的羧酸基团；
其中R13选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；且
其中当T1连接于氨基酸残基的C末端时，则所述氨基酸残基的羰基可被还原成亚甲基；
T2选自-C(O)R14、-C(O)OR14、-OR14、-C(O)NHR14；
其中R14选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和CH2-芴；
其中R12的任选取代基和S1的侧链可以一起形成-OC1-6亚烷基连接基。
优选地，R12选自-CH2-苯基-OCH2CH＝CH2和-CH2-苯基蒽。优选地，S1选自烯丙基甘氨酸。优选地，T2为-C(O)CH3。优选地，T1为CH3O-。优选地，B为精氨酸或赖氨酸。
在第五方面，本发明提供了实施例2的化合物。
优选地，实施例2的化合物选自69、70、71、72、73、74、75、76、83、32、37、65、56、118、119、120、121、132、90、134、135、136、137、139、140、141、159、160、163、164、78、81、88、87、89、165、166、167和168。
本领域技术人员会理解，由本发明的化合物的氨基酸残基的组合形成的肽链可为肽或反转肽(reverse peptide)，这取决于连接基V的性质：例如，当基团V的形式为-O-L-C(O)-时，则所述肽将为肽链，其N-末端与V相连，而如果基团V的形式为-O-L-NH-时，则所述肽将为反转肽链，其C末端与V相连。
如本领域技术人员所公知，术语“羧酸酯电子等排体”包括能够代替氨基酸的羧酸酯基团的任何部分。合适的羧酸酯电子等排体包括四唑(参见例如JOC1992，57，202-209；JACS1998，110，5875-5880或Tet.Lett，1993，34，1757-1760.)、异噁唑、噁唑和噻唑。
如本文中所用，术语“卤代”或“卤素”指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。
如本文中所用，单独使用、具有1至12个、优选1至8个、更优选1至6个碳原子的术语“烷基”或者在复合术语如“NH(烷基)”或“N(烷基)2”中的术语“烷基”指具有1至12碳原子的直链或支链一价烃基，如果适用则包括它们的立体异构形式。例如，合适的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、2-、3-或4-甲基戊基、2-乙基丁基、正己基和2-、3-、4-或5-甲基戊基。
如本文中所用，术语“烯基”指碳原子之间具有一个或多个双键的直链或支链烃基。合适的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文中所用，术语“炔基”指含有一个或多个三键的直链或支链烃基。合适的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文中所用，术语“环烷基”指环状烃基。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文中所用，术语“芳基”指C6-C10芳族烃基，例如苯基或萘基。
在单独使用或者在复合词中使用时，术语“杂环”包括单环、多环、稠合或缀合的烃残基，优选C3-6，其中一个或多个碳原子(并且在合适时，与其连接的氢原子)被杂原子代替，从而提供非芳族或芳族残基。合适的杂原子包括O、N和S。当两个或多个碳原子被代替时，其可以是被两个或多个相同的杂原子或者被不同的杂原子代替。杂环基团的合适实例可包括吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉代、二噁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基等。
烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基可以各自任选被C1-C6烷基、OH、OC1-C6烷基、卤素、CN、NO2、CO2H、CO2C1-C6烷基、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、三氟甲基、C6芳基、C3-C6环烷基、杂环基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代。例如，任选取代的芳基可为4-甲基苯基或4-羟基苯基，而任选取代的烷基可为2-羟基乙基、三氟甲基或二氟甲基。此外，甲基取代基(C1烷基)可以被任选取代的芳基取代，形成苄基取代基。
如本文中所用，术语“氨基酸残基”指如下氨基酸，它通过酰胺键或其合适的替代物结合至一个或多个连接基V、其它氨基酸残基和端基T。所述氨基酸可为α-氨基酸或β-氨基酸。酰胺键的合适替代物可为本领域已知的任何替代物，因为公知当两个氨基酸或天然和非天然氨基酸的组合连接在一起以在它们之间形成酰胺键时，该键可以被合适的连接代替，它可被称为类肽(对此的讨论可见于PM Fischer‘The design，synthesis and application ofstereochemical and directional peptide isosteres a critical review’Curr.ProteinandPeptide Science，2003，4(5)，339-356和其中的参考文献)。合适的替代物的实例包括但不限于：
还原的酰胺：氨基亚甲基CH2NH；(Szelke，M.，Leckie，B.；Hallet A.，Jones，D.M.，Sueiras，J.；Atrash.B.；Lever，A.，Nature，19821982，299，555-557.；AmboA，Adachi T，Sasaki Y.Synthesis and opioid activities of[D-Leu-8]Dynorphin(1-8)analogs containing a reduced peptide bond，psi(CH2-NH).Chem Pharm Bull(Tokyo).1995，43(9)，1547-50)
醚键：CH2O；(Hedenstrom M，Yuan Z，Brickmann K，Carlsson J，Ekholm K，Johansson B，Kreutz E，Nilsson A，Sethson I，Kihlberg j.Conformations andreceptor activity of desmopressin analogues，which contain gamma-turn mimeticsor a psi[CH(2)O]isostere.J Med Chem.2002，45(12)，2501-11)
羟基亚乙基CHOHCH2-和酮基亚甲基COCH2；(Harbeson SL，Rich DH.Inhibition of aminopeptidases by peptides containing ketomethylene andhydroxyethylene amide bond replacements.J Med Chem.1989，32(6)，1378-92)
脲NHCONH；(Dales NA，Bohacek RS，Satyshur KA，Rich DH.Design andsynthesis of unsymmetrical peptidyl urea inhibitors of aspartic peptidases Org Lett.2001，3(15)，2313-6)。
氨基酸可为L-或D-异构体，并且可具有天然存在的侧链或非天然存在的侧链。所述氨基酸还可在α-位或β-位被选自下列的基团取代：-C1-C12烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)nCORa、-(CH2)nRb、-PO3H、-(CH2)n杂环基或-(CH2)n芳基，其中Ra为-OH、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OC1-C12烷基或-C1-C12烷基，且Rb为-OH、-SH、-SC1-C6烷基、-OC1-C12烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6环烯基、-NH2、-NHC1-C6烷基或-NHC(C＝NH)NH2，n为0或1至6的整数，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基可以各自被选自下列的一个或多个基团取代：-OH、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OC1-C12烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-CONH2或-CONHC1-C6烷基。
如本文中所用，术语“α-氨基酸”指具有氨基和羧基的化合物，其中氨基和羧基被一个碳原子(α-碳原子)分隔。α-氨基酸包括天然存在和非天然存在的L-氨基酸及它们的D-异构体及其衍生物，例如盐或者其中官能团被适当保护基保护的衍生物。α-氨基酸还可以在α-位被选自下列的基团取代：-C1-C12烷基、-C2-C10烯基、-C2-C12炔基、-(CH2)nCOR1、-(CH2)nR2、-PO3H、-(CH2)n杂环基或-(CH2)n芳基，其中R1为-OH、-NH2、-NHC1-C12烷基、-OC1-C12烷基或-C1-C12烷基，且R2为-OH、-SH、-SC1-C6烷基、-OC1-C12烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6环烯基、-NH2、-NHC1-C6烷基或-NHC(C＝NH)NH2，n为0或1至10的整数，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基可以各自被选自下列的一个或多个基团取代：-OH、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OC1-C12烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-CONH2或-CONHC1-C6烷基。
如本文中所用，术语“β-氨基酸”指如下氨基酸，它与α-氨基酸的不同之处在于有两(2)个碳原子分隔羧基末端和氨基末端。因此，具有特定侧链的β-氨基酸可以在α(C2)碳或β(C3)碳处作为R或S对映异构体存在，导致对于任何给定的侧链，总共有4种可能的异构体。侧链可以与天然存在的α-氨基酸的侧链相同，或者可为非天然存在的氨基酸的侧链。
Figure S2005800490870D00201
此外，β-氨基酸可以在C2和C3碳原子上具有单取代、二取代、三取代或四取代。单取代可以位于C2或C3碳原子上。二取代包括在C2碳原子上有两个取代基、在C3碳原子上有两个取代基或者在C2和C3碳原子上各有一个取代基。三取代包括在C2碳原子上有两个取代基并且在C3碳原子上有一个取代基，或者在C3碳原子上有两个取代基并且在C2碳原子上有一个取代基。四取代在C2碳原子上提供两个取代基，并且在C3碳原子上提供两个取代基。合适的取代基包括-C1-C12烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)nCORa、-(CH2)nRb、-PO3H、-(CH2)n杂环基或-(CH2)n芳基，其中Ra为-OH、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OC1-C12烷基或-C1-C12烷基，且Rb为-OH、-SH、-SC1-C6烷基、-OC1-C12烷基、-C3-C6环烷基、-C3-C6环烯基、-NH2、-NHC1-C6烷基或-NHC(C＝NH)NH2，n为0或1至6的整数，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环基可以各自被选自下列的一个或多个基团取代：-OH、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OC1-C12烷基、-SH、-SC1-C6烷基、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-CONH2或-CONHC1-C6烷基。
如本文中所用，术语“非天然存在的氨基酸”指具有不存在于天然存在的L-α-氨基酸中的侧链的氨基酸。非天然氨基酸及衍生物的实例包括但不限于使用正亮氨酸、4-氨基丁酸、4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸、6-氨基己酸、叔丁基甘氨酸、正缬氨酸、苯基甘氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸、2-噻吩基丙氨酸和/或氨基酸的D-异构体。
术语“碱性氨基酸”包括具有可作为碱的侧链的任何氨基酸，并且通常包括具有携带一个或多个氮原子的侧链的氨基酸。该定义包括天然存在的碱性L-氨基酸赖氨酸、精氨酸和组氨酸及它们的D-异构体。还包括L-和D-形式的鸟氨酸；2-、3-和4-脒基苯基甘氨酸；2-、3-和4-脒基苯基丙氨酸；2-、3-和4-胍基苯基甘氨酸；吡啶基丙氨酸；半胱氨酸-和高半胱氨酸-S-(氨基亚氨基甲基)酰胺；和脒基哌啶基丙氨酸。优选地，侧链包括氨基(NH2)或在氮原子上被至多两个取代基取代的氨基。任选的取代基的实例包括C1-C12烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、苄基和合适的氮保护基(参见“Protective Groups inOrganic Synthesis”Theodora Greene和Peter Wuts，第三版，Wiley Interscience，1999)。优选地，氨基在生理pH下能够携带正电荷。在本发明的优选形式中，侧链包括选自下列的取代基：-N(R10)2、-N(R10)-COR11、-NR10C(＝NR10)N(R10)2、-C(＝NR10)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-N＝NC(＝NR10)N(R10)2、NR10NR10C(＝O)NHN(R10)2、-NR10CC＝NHN(R10)2，其中每个R10独立地选自氢和C1-C6烷基，且R11选自氢、羟基、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基和NR10；和3-8元含N杂环基团，例如哌啶基、吡咯烷基(pyrollodinyl)、咪唑烷基、吡唑烷基或哌嗪基，其中3-8元含N杂环基团可以通过氮或碳原子连接。优选的取代基包括任选取代的胍[-NHC(＝NH)NH2]、脒基[-C(＝NH)NH2]、脲基[-NHC(＝O)NH2]、卡巴腙基[-N＝NC(＝)NHNH2]、卡巴肼基[-NHNHC(＝O)NHNH2]和脲氨基[-NHC(＝O)NHNH2]以及氨基[NH2]。
本发明的化合物包括联萘衍生物。取代的联萘衍生物是手性化合物。本发明包括两种对映异构体形式。优选地，当本发明的化合物为2，2′-联萘衍生物时，则联萘基团为S构型。
术语“药学可接受的衍生物”可以包括任何药学可接受的盐、水合物或前药或者在给药至个体时能够(直接或间接)提供本发明的化合物或其药用活性代谢物或残基的任何其它化合物。
式(I)至(IV)的化合物的盐优选为药学可接受的，但是会理解，非药学可接受的盐也落入本发明的范围内，因为这些盐在制备药学可接受的盐中可用做中间体。
合适的药学可接受的盐包括但不限于药学可接受的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐，或者药学可接受的有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、戊二酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸的盐。
碱盐包括但不限于与药学可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、锌形成的盐、铵盐、烷基铵盐如由三乙胺形成的盐、烷氧基铵盐如与乙醇胺形成的盐、和由乙二胺、胆碱或氨基酸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸形成的盐。关于药学可接受的盐的类型及其形成的常规信息是本领域技术人员已知的，并且描述于常规课本如“Handbook of Pharmaceutical salts”P.H.Stahl，C.G.Wermuth，第一版，2002，Wiley-VCH。
碱性含氮基团可用诸如下列的试剂季铵化：低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；和其它试剂。
术语“前药”以其最广泛的定义使用，并且包括在体内转化为本发明的化合物的那些衍生物。这样的衍生物是本领域技术人员容易想到的，并且包括例如如下化合物，其中游离羟基被转化为基团如酯、碳酸酯或氨基甲酸酯，其能够在体内转化回为羟基。前药可以包括式(1)的化合物的一个或多个官能团的修饰。具体地，可将具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的式I的化合物转化为前药。前药包括如下化合物，其中氨基酸残基或者两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键共价结合至式I的化合物的游离氨基、羟基和羧基。氨基酸残基包括通常用三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜(methioine sulfone)。前药还包括如下化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价结合至上述式I的取代基。前药还包括通过磷-氧结合至化合物I的游离羟基的本发明的化合物的磷酸(phosphate)衍生物(例如酸、酸的盐、或酯)。
还会意识到，第一至第五方面的化合物可具有不对称中心，因此能够以多于一种立体异构体形式存在。因此，本发明还涉及在一个或多个不对称中心上为基本上纯的异构体形式的化合物，例如大于约90％ee，例如约95％或97％ee或大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。可通过不对称合成例如使用手性中间体，或者通过手性拆分，来制备这样的异构体。
在第六方面，提供了一种组合物，其包含第一至第五方面之任何一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物以及一种或多种药学可接受的载体或辅剂。
本发明的组合物可以含有下述其它治疗剂，并且可以根据例如药物配制领域公知的技术，通过例如使用常规固体或液体载体或稀释剂以及适合期望的给药模式的药用添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制。
在第七方面，提供了治疗哺乳动物中细菌感染的方法，其包括给药有效量的第一至第五方面之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物。
本发明的再一方面提供了第一至第五方面的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。它们对于治疗由下列细菌引起的感染特别有用：革兰氏阳性菌如屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、肺炎链球菌，包括多药耐药性菌株如万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌。
因此，本发明提供了第一至第五方面的化合物用于治疗或预防细菌感染的用途，还提供了包括给药合适量的第一至第五方面之一的化合物的方法。
合适的剂量可以在约0.1ng/kg体重至1g/kg体重/剂量的范围内。所述剂量优选在1μg至1g/kg体重/剂量的范围内，例如在1mg至1g/kg体重/剂量的范围内。在一个实施方案中，所述剂量在1mg至500mg/kg体重/剂量的范围内。在另一个实施方案中，所述剂量在1mg至250mg/kg体重/剂量的范围内。在再一优选实施方案中，所述剂量在1mg至100mg/kg体重/剂量的范围内，例如高至50mg/kg体重/剂量。在再一实施方案中，所述剂量在1μg至1mg/kg体重/剂量的范围内。
合适的剂量和给药方案可由主治医师确定，并且可取决于病症的严重性以及个体的年龄、健康和重量。
活性成分可以在单剂量或一系列剂量中给药。尽管活性成分单独给药是可能的，但优选将它制成组合物，优选作为药物制剂。
因此本发明还提供药物制剂，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐或衍生物、其一种或多种药学可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防成分。在与所述制剂中其它成分相容性的意义上，载体必须是“可接受的”，并且对受者无害。
药物制剂包括用于口服、直肠、鼻内、局部(包括含服和舌下)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下和静脉内)给药的制剂，或者为适合通过吸入或吹入给药的形式。因此，本发明的化合物连同常规辅剂、载体或稀释剂可为药物组合物及其单元剂型的形式，并且以这样的形式可作为固体如片剂或填充胶囊剂或者液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用它们填充的胶囊剂(全部是供口服使用)使用，以供直肠给药的栓剂形式使用，或者以供非肠道(包括皮下)使用的无菌注射溶液的形式使用。
除了灵长类如人，根据本发明的方法还可以治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛科、绵羊科、马科、犬科、啮齿类或鼠科物种。但是，该方法还可以用于其它物种如鸟类(例如鸡)。
在上述方法中治疗的个体为哺乳动物，包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛科、绵羊科、马科、犬科、啮齿类或鼠科物种，并且优选为人，男性或女性。
如本文中所用，术语“有效量”涉及这样的化合物量，当根据期望的给药方案给药时，其提供期望的细菌感染治疗或治疗活性或者疾病预防。给药间隔可为几分钟、几小时、几天、几周、几个月或几年，或者可以在任一所述期间内连续使用。“治疗有效量”是这样的化合物量，当根据期望的给药方案给药时，其足以至少部分地获得期望的治疗效果或者延迟细菌感染的发作或者抑制其发展或者中断或部分或完全逆转其发作或发展。“预防有效量”是这样的化合物量，当根据期望的给药方案给药时，其足以至少部分地防止或延迟特定疾病或病症的发作。
如本文中所用，术语“组合物”意在包括包含所指明的量的所指明的成分的产品，以及直接或间接由所指明的量的所指明的成分组合形成的任何产品。“药学可接受的”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其受者无害。
术语化合物的“给药”和/或“给药”化合物应被理解为指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
用于本发明的化合物的给药的药物组合物可以方便地以单元剂型提供，并且可以通过药剂领域中公知的任何方法来制备。所有方法均包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体组合的掺混。通常，如下制备药物组合物：将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀密切地掺混，然后如果必要，将产品成形为期望的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物的含量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果。如本文中所用，术语“组合物”意在包括包含所指明的量的所指明的成分的产品，以及直接或间接由所指明的量的所指明的成分的组合形成的任何产品。
药物组合物可为无菌注射水性或油性混悬剂的形式。可以使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，根据已知技术配制该混悬剂。无菌注射制剂也可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂内的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射剂。
本发明的药物组合物和方法还包括通常用于治疗上述病症的其它治疗活性化合物。根据常规药学原理，本领域普通技术人员可以选择用于联合疗法的合适药剂。治疗剂的联用可发挥协同作用，以实现治疗或预防上述的各种病症。使用这种方法，可以更低的各药剂剂量实现治疗功效，从而减少可能的副作用。
当将其它治疗剂与本发明的化合物联合使用时，它们的用量可为例如Physician Desk Reference(PDR)中所述，或者可以由本领域普通技术人员以其它方式确定。
除了本发明的化合物的抗菌性质外，本发明人还发现本发明的化合物在治疗HIV中也有效。因此，在第八方面，本发明提供了用于治疗或预防个体中HIV的方法，其包括向所述个体给药有效量的第一至第四方面之任一项的化合物、其盐或药学可接受的衍生物。
优选地，所述化合物选自以下实施例2的一种或多种：78、81、88、89、165、166、167、168、83、119、164、163、158。
为了更清楚地理解本发明的性质，现在将参考下列非限制性实施例描述其优选形式。
实验
可以使用所示方法或本文所述的方法或本领域中用于制备具有相似结构的化合物的已知方法来制备式(I)至(III)的化合物。会理解，可能需要稍微修改本文所述或本领域已知的方法，以合成式(1)的特定化合物。可用于合成化合物的通用合成程序可见于标准参考文献，例如Comprehensive OrganicTransformations，R.C.Larock，1989，VCH Publishers，Advanced OrganicChemistry，J.March，4th edition，1992，Wiley InterScience，Amino Acid andPeptide Synthesis，J.Jones，(Oxford Chemistry Primers)2nd edition2002，Oxforduniversity press，The practice of peptide synthesis，2003，2nd edition，M.Bodansky和A.Bodansky，Springer-Verlag，New York及其中的参考文献。还会认识到，在合成过程中，可能需要将某些活性基团保护和脱保护。用于活性官能团的合适的保护和脱保护方法在本领域中是已知的，例如在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene&P.Wutz，John Wiley&Son，3rdEdition，1999中。
通过在合适的条件下使式(A)的化合物与式(B)的化合物反应，可以制备上述式(I)的化合物：
Figure S2005800490870D00261
其中X为OH或活化基团；
Figure S2005800490870D00262
其中B、R1、Ar1、Ar2、V、Q1、Q2、S1、A1、S2、A2、S3、T如在式(I)中所定义。
方便地，化合物式(A)与(B)之间的反应基于形成酰胺键，并且可以使用通常用于肽合成的方法来进行。例如，胺与羧酸(X＝OH)或活化羰基碳如酰氯、酰基叠氮、酰基琥珀酰亚胺或酸酐(X＝C1、N3、O-琥珀酰亚胺、OC(O)R)的偶联反应。
可以从携带有任何下列基团的芳环或杂芳环体系方便地制备式(A)的化合物：
期望的取代基；
可以使用本领域技术人员已知的常规方法转化为期望的取代基的官能团；或
在环体系核上适当活化的位置，从而可以使用本领域技术人员已知的常规方法将期望的取代基放到环体系上。
此外，环体系Ar1-Ar2还包括可以被转化为基团BR1的位置。该位置可以是官能团，或者可以是环上适当活化的位置，从而允许使用本领域技术人员已知的常规方法将其转化为官能团。例如，官能团包括羟基、氨基及它们的适当保护的衍生物。适当活化的位置的实例包括可以被烷基化或酰基化的位置，例如苯氧化物。
可以使用本领域技术人员容易确定的任何合适的方法制备式(B)的化合物。优选地，可以通过以适当的顺序使适当保护的氨基酸反应来形成化合物(B)。在一个优选的方法中，这基于形成酰胺键，并且可以使用通常用于肽合成中的方法进行，例如胺与适当活化的羰基的反应。优选地，化合物(B)可以在S1或S2的氨基末端上具有保护基，一旦已经形成基团S1A1S2A2S3T，就将保护基除去，从而允许将S1或A1偶联至化合物(A)的V。本领域技术人员能够容易地确定构建期望的基团(B)的合适方法。
在适当时，可以使用保护基来掩护式(A)和(B)的化合物上的某些位置，从而避免或限制不需要的副反应。
合适的芳环或杂芳环体系可以是可商购的，或者可以从可商购的环体系或环体系前体容易地制得。
可以根据路线1的通用程序制备本发明的化合物。尽管使用具体试剂和化合物说明了该方法，但本领域技术人员会理解，可以使用合适的类似试剂来制备与例如路线1中所示类似的产物。
本领域技术人员会理解，可以通过与用于制备式I的化合物的方法类似的方法(在适当修改后)制备式II和III的化合物。
实施例1：本发明的化合物的制备和生物学活性
通用合成程序
方案1：肽偶联
向酸(1当量)和胺(1当量)在无水乙腈或DMF(5-10ml)中的搅拌溶液中添加EDCI(1.2当量)和HObt(1.2当量)。如果胺为HCl盐，则还添加1当量DIPEA。将反应混合物搅拌过夜，然后除去溶剂，并对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法(通常使用2％MeOH/DCM作为洗脱剂)，获得期望的化合物。
方案2：N-Fmoc脱保护
向Fmoc保护的肽在无水乙腈(5-10ml)中的搅拌溶液中添加哌啶(0.1ml)。然后将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后除去溶剂，并使用短柱对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法(使用2％MeOH/DCM，然后在除去Fmoc副产物后使用5％MeOH/DCM)，获得期望的化合物。
方案3：N-Boc&PMC/PBF脱保护
向保护的肽在DCM(2ml)中的搅拌溶液中添加TFA(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后除去溶剂。在用DCM(2ml)再研磨两次后，将残余物溶于DCM(2ml)，并用HCl/乙醚溶液(2ml，1M)处理，搅拌一分钟，并蒸发至干。将这种HCl处理再重复两次。对于BOC脱保护，这是最终的步骤，对于PMC/PBF脱保护，完成下面的步骤。将残余物溶于DCM(或者如果在DCM中不溶，则溶于无水MeOH)，通过添加乙醚沉淀，并通过离心收集固体。将该步骤再重复一次以除脱保护基副产物。然后将所得固体干燥，获得期望的化合物，为其盐酸盐。
方案4
在0℃和氮气氛下，向酸、醇和三苯膦在THF中的搅拌溶液中滴加DIAD。使溶液暖热到室温，并搅拌过夜。然后真空除去溶剂，并通过闪蒸硅胶柱色谱法纯化所得残余物，获得期望产物。
保护基
Figure S2005800490870D00281
一般说明
在Gallenkamp熔点仪上进行熔点测定。在Shimadzu QP-5000质谱仪上，通过直接插入技术，用70eV的电子束能量获得化学电离(CI)和电子撞击(EI)质谱。在VG Autospec质谱仪上获得电喷雾(ES)m/z质谱。在微量QTof2质谱仪上，使用聚乙二醇或聚丙二醇作为内标，测定高分辨质谱(HRMS)。示出了m/z值，并在括号中以百分比示出了它们的峰强度。按说明在VarianMercury 300MHz或Varian Inova 500MHz波谱仪上获得质子和碳核磁共振(NMR)谱。在所指明的氘化溶剂中记录波谱，并参考残基非氘化溶剂信号。相对于内标测量化学位移(δ)，单位为ppm。从峰的中心报告多重峰(m)信号。在厚度为0.2mm的Merck硅胶60F254预涂布的铝板上进行分析薄层色谱法(TLC)。所有柱色谱法均在Merck硅胶60(230-400目)上，在“闪蒸”条件下进行。按体积测量色谱溶剂混合物。基于1H NMR和TLC分析，判断所有化合物的纯度均大于95％。原料和试剂购自Sigma-Aldrich Pty Ltd或Auspep PtyLtd，并按接受时的状况使用。
通用合成路线(实施例-化合物1)
Figure S2005800490870D00291
式I的化合物
化合物1的合成
Figure S2005800490870D00301
向1，1’-联萘-2，2’-二酚(1g，3.49mmol)在无水丙酮(100ml)中的溶液中添加无水碳酸钾(5g)。在90分钟内，滴加1-溴-3-甲基丁烷(0.52ml，4.19mmol)在丙酮(30ml)中的溶液。然后将混合物加热回流3小时并放置过夜，然后冷却并过滤。然后再用丙酮(10ml)将固体残余物洗涤两次，然后将合并的有机萃取液蒸发至干，获得蜜色的油。然后进行闪蒸柱色谱法，使用1∶1DCM/己烷为洗脱剂，获得期望产物1(i)，为黄色的油(705mg，57％)。Rf＝0.64(1∶1己烷/DCM)。还回收了起始二酚(357mg，36％)，这表明反应没有进行完全。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.61，d，J＝6.5Hz，3H；0.65，d，J＝6.5Hz，3H；1.32，m，3H；3.98，m，2H；4.95，s，OH；7.04，dist d，J＝7.8Hz，1H；7.25，m，7H；7.42，d，J＝9.1Hz，1H；7.84，d，J＝7.8Hz，1H；7.87，d，J＝8.7Hz，1H；7.99，d，J＝9.0，Hz，1H.
Figure S2005800490870D00302
向在无水MeOH(25ml)中的1(i)(532mg，1.49mmol)中添加碳酸钾(2.06g，14.9mmol)和溴乙酸(1.03g，7.45mmol)。然后将所得溶液加热回流8小时，在此期间有白色的沉淀(ppte)自溶液析出。然后将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶于水(50ml)。然后用乙醚(3×30ml)洗涤该溶液，然后用3M HCl酸化水层。然后用DCM(3×30ml)萃取该酸化的溶液，获得黄色溶液。然后将该黄色溶液干燥(MgSO4)并蒸发至干，获得产物1(ii)，为黄色的油(325mg，53％)。还回收了原料(135mg，25％)，这表明反应没有进行完全。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.54，d，J＝6.5Hz，3H；0.64，d，J＝6.5Hz，3H；1.19，m，1H；1.30，m，2H；3.94，m，1H；4.13，m，1H；4.57，ABq，J＝16.8Hz，1H；4.69，ABq，J＝16.8Hz，1H；7.26，m，4H；7.37，m，3H；7.48，d，J＝8.8Hz，1H；7.90，d，J＝8.2Hz，2H；7.97，d，J＝8.8Hz，1H；8.00，d，J＝8.8Hz，1H；8.06，brs，COOH.MS(EI+ve)414(100％)[M+H]+.
1(iii)
Figure S2005800490870D00311
通过方案1，使用BOC-(L)-leu-OH(600mg，2.59mmol)和BzOH(0.41ml，4.0mmol)制备该化合物，获得期望产物1(iii)，为灰白色固体(512mg，62％)。Rf＝0.78(5％MeOH/DCM)，用Mo浸液(Mo dip)染色。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91，d，J＝6.5Hz，6H；1.44，m，2H；1.45，s，9H；1.66，m，1H；4.36，m，1H；5.08，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.17，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.27，d，J＝8.4Hz，NH；7.31，m，5H.MS(ES+ve)m/z322(100％)[M+H]+.
1(iv)
Figure S2005800490870D00312
向溶于DCM(2ml)的1(iii)(510mg，1.59mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后添加乙酸乙酯(15ml)，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)并蒸发至干，获得期望产物1(iv)，为无色的油(172mg，49％)。Rf＝0.37(5％MeOH/DCM)，用Mo浸液染色。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88，d，J＝6.4Hz，3H；0.90，d，J＝6.4Hz，3H；1.43，m，2H；1.54，m，1H；1.72，m，1H；1.74，m，NH2；3.48，m，1H；5.12，s，2H；7.32，m，5H.MS(ES+ve)m/z 222(100％)[M+H]+.
1(v)
通过方案1，使用1(iv)(160mg，0.723mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(662.8mg，1.00mmol)制备该化合物，获得期望产物1(v)，为灰白色固体(460mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81，m，6H；1.21，s，6H；1.58，m，5H；1.67，m，3H；1.85，m，1H；2.04，s，3H；2.49，m，2H；2.54，s，3H；2.58，s，3H；3.21，m，2H；4.04，m，1H；4.23，m，3H；4.52，m，1H；5.02，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.08，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.22，brs，NH；6.36，bs，NH；7.25，m，9H；7.50，d，J＝7.3Hz，2H；7.69，d，J＝7.3Hz，2H.MS(ES+ve)m/z888(100％)[M+Na]+；866(10)[M+H]+.
1(vi)
Figure S2005800490870D00321
通过方案2，使用1(v)(450mg，0.520mmol)制备该化合物，获得期望产物1(vi)，为灰白色固体(244mg，73％)。Rf＝0.07(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88，m，6H；1.28，s，6H；1.57，m，5H；1.77，m，2H；1.86，m，2H；2.08，s，3H；2.54，s，3H；2.58，s，3H；2.60，m，2H；3.14，m，2H；3.38，m，1H；4.51，m，1H；5.05，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.13，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.33，brs，NH；6.38，brs，NH；7.29，m，5H；7.78，d，J＝7.6Hz，NH.MS(ES+ve)m/z644(100％)[M+H]+.
通过方案1，使用1(vi)(240mg，0.373mmol)和Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(187mg，0.4mmol)制备该化合物，获得期望产物1(vii)，为灰白色固体(336mg，82％)。Rf＝0.28(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83，m，6H；1.17，m，2H；1.18，s，6H；1.40，s，9H；1.40，m，2H；1.60，m，11H；2.02，s，3H；2.51，m，2H；2.52，s，3H；2.55，s，3H；3.02，m，2H；3.18，m，2H；3.91，m，1H；4.18，m，3H，4.52，m，1H；5.00，m，2H；6.48，brs，NH；7.25，m，9H；7.43，d，J＝7.6Hz，NH；7.52，m，2H；7.69，d，J＝7.6Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1116(80％)[M+Na]+；1094(100)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00331
通过方案2，使用1(vii)(330mg，0.302mmol)制备该化合物，获得期望产物1(viii)，为灰白色固体(239mg，91％)。Rf＝基线(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82，d，J＝5.8Hz，3H；0.84，d，J＝5.8Hz，3H；1.23，m，2H；1.27，s，6H；1.38，s，9H；1.40，m，2H；1.60，m，11H；2.07，s，3H；2.52，s，3H；2.54，s，3H；2.58，m，2H；3.01，m，2H；3.19，m，2H；3.29，m，1H；4.52，m，2H；4.92，m，NH；5.03，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.09，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.39，brs，NH；7.28，m，5H；7.58，d，J＝7.9Hz，NH；7.95，d，J＝7.3Hz，NH.MS(ES+ve)m/z872(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00332
通过方案1，使用1(ii)(50mg，0.121mmol)和1(viii)(110mg，0.126mmol)制备该化合物，获得产物1(ix)，为白色固体(114mg，74％)。Rf＝0.16(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.46，d，J＝6.2Hz，3H；0.52，d，J＝6.2Hz，3H；0.89，m，9H；1.20，m，5H；1.28，s，6H；1.39，m，2H；1.41，s，9H；1.70，m，7H；2.09，s，3H；2.55，s，3H；2.57，s，3H；2.61，m，2H；2.89，m，2H；3.10，m，2H；3.86，m，1H；4.04，m，2H；4.48，m，4H；4.82，m，NH；5.07，ABq，J＝12.6Hz，1H；5.16，ABq，J＝12.6Hz，1H；6.18，d，J＝7.0Hz，NH；6.29，brs，NH；6.48，brs，NH；7.20，m，4H；7.31，m，7H；7.45，d，J＝9.1Hz，2H；7.85，m，2H；7.95，m，2H；8.06，d，J＝8.8Hz，NH.MS(ES+ve)m/z1291(70％)[M+Na]+；1268(100)[M+H]+.
化合物1
通过方案3，使用1(ix)(104mg，0.082mmol)制备该化合物，获得期望的化合物1，为白色固体(78mg，98％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.38，d，J＝6.2Hz，3H；0.43，d，J＝6.2Hz，3H；0.80，m，9H；1.07，m，3H；1.52，m，10H；2.69，m，2H；3.05，m，2H；3.82，m，1H；4.01，m，2H；4.35，m，4H；5.03，m，2H；6.94，m，2H；7.06，m，2H；7.21，m，7H；7.34，d，J＝9.1Hz，1H；7.42，d，J＝9.1Hz，1H；7.85，m，4H.MS(ES+ve)m/z902(10％)[M+H]+；452(100)[M+H]2+.
化合物2的合成
Figure S2005800490870D00342
向丙酮(10ml)中的BOC-(L)-val-OH(100mg，0.48mmol)和碳酸钾(160mg，1.16mmol)中添加苄基溴(0.1ml，0.84mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。然后对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用1∶1己烷/DCM洗脱以除去苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物2(i)，为无色的油(110mg，75％)。Rf＝0.38(DCM)，用Mo浸液染色。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84，d，J＝7.0Hz，3H；0.93，d，J＝7.0Hz，3H；1.43，s，9H；2.14，m，1H；4.27，dd，J1＝9.1Hz，J2＝4.7Hz，1H；5.05，obscured d，NH；5.07，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.20，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.34，m，5H.MS(ES+ve)m/z308(60％)[M+H]+；208(100)[M+H-Boc]+.
Figure S2005800490870D00343
通过方案3，使用2(i)(105mg，0.34mmol)制备该化合物，获得产物2(ii)，为灰白色固体(65mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06，m，6H；2.44，m，1H；4.09，m，1H；5.13，ABq，J＝12.0Hz，1H；5.26，ABq，J＝12.0Hz，1H；7.32，m，5H；8.51，brs，NH3 +.
Figure S2005800490870D00351
通过方案1，使用2(ii)(136mg，0.800mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(530mg，0.800mmol)制备该化合物，获得期望产物2(iii)，为灰白色固体(659mg，97％)。Rf＝0.40(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79，d，J＝7.0Hz，3H；0.83，d，J＝7.0Hz，3H；1.23，s，6H；1.60，m，2H；1.68，m，3H；1.87，m，1H；2.04，s，3H；2.11，m，1H；2.52，m，2H；2.53，s，3H；2.56，s，3H；3.20，m，2H；4.05，m，1H；4.25，m，3H；4.45，dd，J1＝8.5Hz，J2＝5.6Hz，1H；5.00，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.10，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.27，m，NH；7.21，m，2H；7.26，m，5H；7.31，m，2H；7.50，d，J＝7.3Hz，2H；7.69，d，J＝7.6Hz，2H.MS(ES+ve)m/z852(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00352
通过方案2，使用2(iii)(604mg，0.709mmol)制备该化合物，获得期望产物2(iv)，为无色的油(361mg，81％)。Rf＝基线(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85，d，J＝7.0Hz，3H；0.88，d，J＝7.0Hz，3H；1.28，s，6H；1.53，m，3H；1.77，m，3H/NH2；2.08，s，3H；2.17，m，1H；2.53，s，3H；2.55，s，3H；2.59，m，2H；3.13，m，2H；3.38，m，1H；4.40，dd，J1＝8.5Hz，J2＝5.3Hz，1H；5.15，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.15，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.38，brs，NH；7.30，m，5H；7.87，d，J＝8.5Hz，NH.MS(ES+ve)m/z630(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00361
通过方案1，使用2(iv)(350mg，0.556mmol)和Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(260mg，0.555mmol)制备该化合物，获得期望产物2(v)，为灰白色固体(592mg，99％)。Rf＝0.25(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87，m，6H；1.21，s，3H；1.22，s，3H；1.41，m，13H；1.67，m，4H；1.75，m，3H；1.88，m，1H；2.05，s，3H；2.18，m，1H；2.52，m，2H；2.54，s，3H；2.57，s，3H；3.03，m，2H；3.19，m，2H；4.01，m，1H；4.28，m，3H；4.52，m，1H；4.61，m，1H；4.98，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.04，m，NH；5.12，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.48，brm，NH；7.27，m，7H；7.33，m，2H；7.45，d，J＝8.2Hz，NH；7.55，m，2H；7.70，d，J＝7.0Hz，2H；7.89，m，NH.MS(ES+ve)m/z1080(20％)[M+H]+；559.8(100)[M+H+K]2+.
Figure S2005800490870D00362
通过方案2，使用2(v)(350mg，0.324mmol)制备该化合物，获得期望产物2(vi)，为灰白色固体(204mg，79％)。Rf＝基线(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82，δ，J＝6.7Hz，3H；0.86，d，J＝6.7Hz，3H；1.27，s，6H；1.30，m，4H；1.38，s，9H；1.52，m，2H；1.69，m，2H；1.76，dist t，2H；1.85，m，2H；2.07，s，3H；2.12，m，1H；2.52，s，3H；2.54，s，3H；2.58，m，2H；3.01，m，2H；3.18，m，2H；3.30，m，1H；4.46，m，1H；4.61，m，NH；5.02，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.12，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.40，brs，NH；7.28，m，5H；7.52，d，J＝8.5Hz，NH；7.99，d，J＝7.0Hz，NH.MS(ES+ve)m/z858(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00371
通过方案1，使用1(ii)(92mg，0.222mmol)和2(vi)(190mg，0.222mmol)制备该化合物，获得产物2(vii)，为白色固体(180mg，65％)。Rf＝0.11(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.48，d，J＝6.4Hz，3H；0.53，d，J＝6.4Hz，3H；0.82，m，2H；0.87，t，J＝7.0Hz，6H；1.18，m，6H；1.28，s，6H；1.41，s，9H；1.60，m，1H；1.76，dist t，2H；1.85，m，1H；2.08，s，3H；2.20，m，1H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.58，m，2H；2.89，m，2H；3.14，m，2H；3.87，m，1H；4.06，m，2H；4.45，m，4H；4.82，m，NH；5.08，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.19，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.22，m，NH；7.13，m，2H；7.25，m，2H；7.35，m，8H；7.46，d，J＝9.1Hz，1H；7.83，d，J＝7.6Hz，1H；7.85，d，J＝7.9Hz，1H；7.93，d，J＝8.8Hz，1H；7.94，d，J＝9.1 Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1255(100％)[M+H]+.
化合物2
Figure S2005800490870D00372
通过方案3，使用2(vii)(100mg，0.080mmol)制备该化合物，获得产物2，为白色固体(49mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.51，d，J＝6.5Hz，3H；0.56，d，J＝6.5Hz，3H；0.92，d，J＝6.7Hz，6H；0.94，m，1H；1.18，m，3H；1.61，m，6H；2.18，m，1H；2.79，m，2H；3.16，m，2H；3.94，m，1H；4.10，m，2H；4.48，m，4H；5.13，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.20，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.06，m，2H；7.20，dist t，2H；7.35，m，7H；7.46，d，J＝8.8Hz，1H；7.55，d，J＝9.1Hz，1H；7.89，d，J＝7.9Hz，1H；7.91，d，J＝8.2Hz，1H；8.00，d，J＝9.1Hz，2H.MS(ES+ve)m/z888(10％)[M+H]+；445(100)[M+2H]2+.
化合物3的合成
Figure S2005800490870D00381
向在丙酮(20ml)中的BOC-(L)-Ile-OH(200mg，0.86mmol)和碳酸钾(300mg，2.16mmol)中添加苄基溴(0.2ml，1.72mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用1∶1己烷/DCM洗脱以除去苄基溴，然后使用DCM洗脱。分离的产物3(i)为无色的油(253mg，91％)。Rf＝0.28(DCM)，用Mo染色。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88，m，6H；1.12，m，1H；1.38，m，1H；1.43，s，9H；1.86，m，1H；4.31，m，1H；5.05，m，NH；5.10，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.20，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.33，m，5H.
Figure S2005800490870D00382
通过方案3，使用3(i)(115mg，0.358mmol)制备该化合物，获得期望产物3(ii)，为灰白色固体盐酸盐(80mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90，t，J＝7.1Hz，3H；1.03，d，J＝6.8Hz，3H；1.43，m，2H；2.16，m，1H；4.14，m，1H；5.13，ABq，J＝12.0Hz，1H；5.26，ABq，J＝12.0Hz，1H；7.33，m，5H，8.62，brs，NH3 +.
Figure S2005800490870D00383
通过方案1，使用3(ii)(173mg，0.778mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(520mg，0.785mmol)制备该化合物，获得期望产物3(iii)，为灰白色固体(452mg，79％)。Rf＝0.40(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75，m，6H；1.11，m，1H；1.23，s，6H；1.30，m，1H；1.60，m，2H；1.70，dist t，2H；1.86，m，2H；1.99，m，1H；2.05，s，3H；2.50，m，2H；2.53，s，3H；2.56，s，3H；3.20，m，2H；4.06，dist t，1H；4.25，m，3H；4.50，dd，J1＝8.3Hz，J2＝5.3Hz，1H；5.01，ABq，J＝12.0Hz，1H；5.12，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.13，brs，NH；6.27，s，NH；7.19，dist t，2H；7.26，m，5H；7.33，dist t，2H；7.51，d，J＝7.5Hz，2H；7.6，dist t，NH；7.70，d，J＝7.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z866(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00391
通过方案2，使用3(iii)(540mg，0.623mmol)制备该化合物，获得期望产物3(iv)，为白色固体(338mg，84％)。Rf＝基线(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85，m，6H；1.13，m，1H；1.28，s，6H；1.34，m，1H；1.54，m，3H；1.66，m，1H；1.77，dist t，2H；1.90，m，1H；2.08，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.60，dist t，2H；3.13，m，2H；3.37，m，1H；4.45，dd，J1＝8.5Hz，J2＝5.3Hz，1H；5.04，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.16，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.31，brs，NH；6.38，brs，NH；7.30，m，5H；7.87，d，J＝8.5Hz，NH.MS(ES+ve)m/z644(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00392
通过方案1，使用3(iv)(300mg，0.466mmol)和Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(218mg，0.465mmol)制备该化合物，获得期望产物3(v)，为灰白色固体(388mg，76％)。Rf＝0.25(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83，m，6H；1.16，m，1H；1.21，s，3H；1.22，s，3H；1.38，m，4H；1.40，s，9H；1.67，m，8H；1.92，m，2H；2.04，s，3H；2.52，m，2H；2.53，s，3H；2.56，s，3H；3.03，m，2H；3.18，m，2H；4.01，dist t，1H；4.26，m，3H；4.54，m，2H；4.95，m，NH；4.98，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.13，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.20，brs，NH；6.41，brs，NH；7.27，m，9H；7.54，m，2H；7.70，d，J＝7.3Hz，2H.  MS(ES+ve)m/z1116(80％)[M+Na]+；1094(100)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00401
通过方案2，使用3(v)(388mg，0.355mmol)制备该化合物，获得期望产物3(vi)，为灰白色固体(268mg，87％)。Rf＝基线(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82，m，6H；1.15，m，1H；1.26，s，6H；1.31，m，2H；1.37，m，2H；1.38，s，9H；1.51，m，2H；1.71，m，6H；1.86，m，2H；2.07，s，3H；2.52，s，3H；2.54，s，3H；2.59，m，2H；3.02，m，2H；3.18，m，2H；3.30，m，1H；4.51，m，1H；4.58，m，1H；4.93，m，NH；5.01，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.13，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.39，brs，NH；7.28，m，5H；7.49，d，J＝8.5Hz，NH；7.98，d，J＝7.9Hz，NH.MS(ES+ve)m/z872(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00402
通过方案1，使用1(ii)(119mg，0.287mmol)和3(vi)(250mg，0.287mmol)制备该化合物，获得产物3(vii)，为白色固体(171mg，47％)。Rf＝0.07(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.48，d，J＝6.4Hz，3H；0.53，d，J＝6.4Hz，3H；0.87，m，7H；0.96，m，1H；1.20，m，11H；1.27，s，6H；1.41，s，9H；1.59，m，1H；1.75，m，2H；1.84，m，1H；1.92，m，1H；2.08，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.57，m，2H；2.88，m，2H；3.11，m，2H；3.87，m，1H；4.09，m，2H；4.49，m，4H；5.07，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.19，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.24，brs，NH；7.31，m，12H；7.44，d，J＝9.1Hz，1H；7.84，m，2H；7.92，m，2H.MS(ES+ve)m/z1269(100％)[M+H]+.
化合物3
Figure S2005800490870D00411
通过方案3，使用3(vii)(170mg，0.134mmol)制备该化合物，获得产物3，为白色固体(127mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.48，d，J＝6.2Hz，3H；0.53，d，J＝6.2Hz，3H；0.87，m，7H；0.96，m，1H；1.17，m，5H；1.57，m，8H；1.79，m，1H；1.91，m，1H；2.81，m，2H；3.16，m，2H；3.92，m，1H；4.10，m，1H；4.19，m，1H；4.43，m，4H；5.10，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.19，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.05，m，2H；7.16，m，2H；7.33，m，7H；7.43，d，J＝9.1Hz，1H；7.53，d，J＝9.1Hz，1H；7.85，m，2H；7.99，m，2H.MS(ES+ve)m/z902(10％)[M+H]+；452.0(100)[M+2H]2+.
化合物4的合成
Figure S2005800490870D00412
向在丙酮(50ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(250mg，1.08mmol)和碳酸钾(747mg，5.40mmol)中添加4-氯苄基溴(333mg，1.62mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用1∶4己烷/DCM洗脱以除去4-氯苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物4(i)，为无色的油(366mg，95％)。Rf＝0.55(DCM)，用Mo浸液染色。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89，d，J＝6.4Hz，3H；0.90，d，J＝6.4Hz，3H；1.41，s，9H；1.48，m，2H；1.64，m，1H；4.31，m，1H；4.95，d，J＝8.2Hz，NH；5.06，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.13，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.25，ABq，J＝8.4Hz，2H；7.30，ABq，J＝8.2Hz，2H.MS(ES+ve)m/z356(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00421
通过方案4，使用4(i)(366mg，1.03mmol)制备该化合物，获得期望产物4(ii)，为无色的油(235mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88，d，J＝6.4Hz，3H；0.91，d，J＝6.4Hz，3H；1.43，m，1H；1.55，m，1H；1.56，m，NH2；1.74，m，1H；3.48，m，1H；5.09，s，2H；7.27，ABq，J＝8.5Hz，2H；7.32，ABq，J＝8.5Hz，2H.MS(ES+ve)m/z256(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00422
通过方案1，使用4(ii)(235mg，0.919mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(609mg，0.919mmol)制备该化合物，获得期望产物4(iii)，为灰白色固体(806mg，97％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.79，dist d，6H；1.28，s，6H；1.65，m，8H；1.89，m，1H；2.03，s，3H；2.49，m，2H；2.53，s，3H；2.56，s，3H；3.23，m，2H；4.03，m，1H；4.28，m，3H；4.51，m，1H；4.96，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.02，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.42，brs，NH；7.19，m，6H；7.31，dist t，2H；7.49，dist d，2H；7.54，d，J＝7.8Hz，NH；7.68，ABq，J＝7.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z900(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00423
通过方案2，使用4(iii)(798mg，0.887mmol)制备该化合物，获得期望产物4(iv)，为灰白色固体(532mg，88％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.76，d，J＝6.1Hz，3H；0.88，d，J＝6.1Hz，3H；1.28，s，6H；1.57，m，5H/NH2；1.77，m，3H；2.02，m，1H；2.08，s，3H；2.53，s，3H；2.55，s，3H；2.59，m，2H；3.15，m，2H；3.41，m，1H；4.49，m，1H；5.01，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.07，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.45，brs，NH；7.22，ABq，J＝8.5Hz，2H；7.26，ABq，J＝8.5Hz，2H；7.83，d，J＝7.9Hz，NH.MS(ES+ve)m/z678(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00431
通过方案1，使用4(iv)(519mg，0.765mmol)和Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(359mg，0.766mmol)制备该化合物，获得期望产物4(V)，为灰白色固体(785mg，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.82，d，J＝5.5Hz，3H；0.84，d，J＝5.9Hz，3H；1.19，brs，6H；1.39，s，9H；1.63，m，14H；2.02，s，3H；2.05，m，1H；2.51，m，2H；2.52，s，3H；2.55，s，3H；3.02，m，2H；3.19，m，2H；3.94，m，1H；4.14，m，3H；4.53，m，2H；4.95，m，2H/NH；6.47，brm，NH；7.19，m，4H；7.32，m，2H；7.54，m，4H；7.69，m，2H.MS(ES+ve)m/z1128(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00432
通过方案2，使用4(v)(330mg，0.292mmol)制备该化合物，获得期望产物4(vi)，为灰白色固体(236mg，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.85，d，J＝5.9Hz，3H；0.87，d，J＝5.9Hz，3H；1.29，s，6H；1.48，s，9H；1.57，m，14H/NH2；2.09，s，3H；2.13，m，1H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.60，m，2H；3.04，m，2H；3.22，m，2H；3.35，m，1H；4.52，m，1H；4.59，m，1H；4.98，m，NH；5.02，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.07，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.45，brs，NH；7.23，ABq，J＝8.5Hz，2H；7.28，ABq，J＝8.5Hz，2H；7.71，m，NH；8.00，m，NH.MS(ES+ve)m/z906(100％)[M+H]+.
通过方案1，使用1(ii)(105mg，0.254mmol)和4(vi)(230mg，0.254mmol)制备该化合物，获得产物4(vii)，为白色固体(144mg，44％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.46，d，J＝5.3Hz，3H；0.52，d，J＝5.3Hz，3H；0.79，m，2H；0.87，d，J＝5.9Hz，3H；0.89，d，J＝5.9Hz，3H；0.94，m，1H；1.19，m，6H；1.28，s，6H；1.29，m，2H；1.41，s，9H；1.64，m，4H；1.76，m，2H；1.84，m，1H；2.09，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.58，m，2H；2.90，m，2H；3.15，m，2H；3.87，m，1H；4.04，m，2H；4.41，m，2H；4.45，m，3H；4.82，m，NH；5.04，ABq，J＝12.2 Hz，1H；5.11，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.19，d，J＝6.8Hz，NH；6.29，brs，NH；7.26，m，11H；7.44，d，J＝9.1Hz，1H；7.83，d，J＝8.3Hz，1H；7.85，d，J＝8.3Hz，1H；7.93，d，J＝9.0Hz，1H；7.94，d，J＝8.9Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1302(60％)[M+H]+；602(100)[M+2H-BOC]2+.
化合物4
Figure S2005800490870D00442
通过方案3，使用4(vii)(140mg，0.107mmol)制备该化合物，获得期望产物4，为白色固体(101mg，93％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.40，d，J＝6.3Hz，3H；0.45，d，J＝6.3Hz，3H；0.78，d，J＝4.8Hz，3H；0.83，d，J＝4.8Hz，3H；0.84，m，2H；1.05，m，2H；1.13，m，2H；1.53，m，9H；1.72，m，1H；2.70，m，2H；3.06，m，2H；3.84，m，1H；4.03，m，2H；4.36，m，4H；5.02，s，2H；7.06，dist t，2H；7.18，m，2H；7.33，m，6H；7.45，d，J＝9.3Hz，1H；7.54，d，J＝8.8Hz，1H；7.88，d，J＝7.8Hz，1H；7.91，d，J＝8.3Hz，1H；8.00，dist t，2H.MS(ES+ve)m/z936(15％)[M+H]+；469(100)[M+2H]2+.
化合物5的合成
Figure S2005800490870D00451
向在丙酮(50ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(250mg，1.08mmol)和碳酸钾(747mg，5.40mmol)中添加4-硝基苄基溴(350mg，1.62mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用1∶4己烷/DCM洗脱以除去4-硝基苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物5(i)，为无色的油。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.95，d，J＝6.8Hz，6H；1.44，s，9H；1.53，m，1H；1.63，m，1H；1.71，m，1H；4.38，m，1H；4.99，d，J＝8.3Hz，NH；5.27，s，2H；7.53，ABq，J＝8.3Hz，2H；8.22，ABq，J＝8.3Hz，2H.MS(EI)m/z265(100％)[M-BOC]+.
Figure S2005800490870D00452
向在DCM(2ml)中的5(i)(215mg，0.59mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用DCM(5ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物5(ii)，为白色固体(131mg，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.93，d，J＝8.8Hz，3H；0.95，d，J＝8.8Hz，3H；1.50，m，1H；1.62，m，1H；1.54，m，1H；1.79，m，1H；2.37，brs，NH2；3.61，m，1H；5.26，s，2H；7.54，ABq，J＝8.8Hz，2H；8.22，ABq，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z267(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00461
通过方案1，使用5(ii)(130mg，0.488mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(323mg，0.488mmol)制备该化合物，获得期望产物5(iii)，为白色固体(414mg，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.83，brs，6H；1.21，s，6H；1.61，m，4H；1.66，m，3H；1.75，m，2H；2.03，s，3H；2.49，m，2H；2.53，s，3H；2.57，s，3H；3.23，m，2H；4.01，m，1H；4.23，m，2H；4.36，m，1H；4.56，m，1H；5.09，s，2H；6.45，brs，NH；7.17，m，2H；7.29，m，5H(inc NH)；7.48，ABq，J＝8.8Hz，2H；7.66，m，2H；7.70，m，NH；8.04，ABq，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z911(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00462
通过方案2，使用5(iii)(400mg，0.439mmol)制备该化合物，获得期望产物5(iv)，为灰白色固体(210mg，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.90，dist d，6H；1.28，s，6H；1.57，m，4H；1.65，m，2H；1.78，m，3H；2.07，s，3H；2.52，s，3H；2.54，s，3H；2.59，m，2H；3.17，m，2H；3.49，m，1H；4.53，m，1H；5.20，s，2H；6.45，brs，NH；7.47，ABq，J＝8.3Hz，2H；7.90，d，J＝5.4Hz，NH，8.22，ABq，J＝8.3Hz，2H.13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.0，17.3，18.4，21.2，21.5，22.6，22.9，24.8，25.2，26.6，31.6，32.6，40.2，50.7，54.0，65.2，73.5，117.9，123.6，123.9，128.2，133.1，134.6，135.2，142.7，147.5，153.5，156.3，172.4，175.3.MS(ES+ve)m/z689(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00471
通过方案4，使用5(iv)(200mg，0.290mmol)和Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(136mg，0.290mmol)制备该化合物的Fmoc保护的前体，获得Fmoc保护的衍生物5(v)，为灰白色固体。通过方案2制备期望的脱保护化合物，获得产物5(vi)，为灰白色固体(201mg，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.87，d，J＝5.8Hz，3H；0.90，d，J＝5.8Hz，3H；1.29，s，6H；1.40，s，9H；1.60，m，15H；2.08，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.60，m，2H；3.04，m，2H；3.23，m，2H；3.51，m，1H；4.58，m，2H；4.93，m，NH；5.19，s，2H；6.44，brs，NH；7.48，ABq，J＝8.8Hz，2H；7.77，m，NH；8.01，m，NH；8.16，ABq，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z917(10％)[M+H]+；431.5(100)[M+H-C4H8]+.
通过方案1，使用1(ii)(91mg，0.022mmol)和5(vi)(190mg，0.021mmol)制备该化合物，获得产物5(vii)，为白色固体(194mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.46，d，J＝6.3Hz，3H；0.51，d，J＝6.3Hz，3H；0.89，d，J＝5.8Hz，3H；0.90，m，2H；0.92，d，J＝5.8Hz，3H；1.25，m，4H；1.26，s，6H；1.40，s，9H；1.56，m，10H；1.83，m，1H；2.07，s，3H；2.53，s，3H；2.56，s，3H；2.58，m，2H；2.90，m，2H；3.15，m，2H；3.93，m，3H；4.51，m，4H；5.22，s，2H；6.20，d，J＝7.0Hz，NH；6.29，brs，NH；7.04，d，J＝7.3Hz，1H；7.06，d，J＝8.3Hz，1H；7.17，m，2H；7.31，t，J＝7.3Hz，2H；7.45，d，J＝9.3Hz，1H；7.53，d，J＝9.3Hz，1H；7.58，ABq，J＝8.8Hz，2H；7.87，d，J＝8.3Hz，1H；7.89，d，J＝8.3Hz，1H；7.99，d，J＝8.8Hz，1H；8.00，d，J＝9.3Hz，1H；8.19，ABq，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1313(100％)[M+H]+.
化合物5
通过方案3，使用5(vii)(194mg，0.015mmol)制备该化合物，获得不纯的产物。对130mg该产物重复方案3，获得期望产物5，为灰白色固体(110mg，84％)。
1H NMR(500MHz，CD30D)δ0.38，d，J＝6.4Hz，3H；0.44，d，J＝6.4Hz，3H；0.80，d，J＝5.5Hz，3H；0.85，d，J＝5.5Hz，3H；0.90，m，2H；1.10，m，4H；1.56，m，9H；1.74，m，1H；2.70，m，2H；3.06，m，2H；3.83，m，1H；4.02，m，2H；4.27，m，1H；4.36，ABq，J＝14.5Hz，1H；4.40，m，1H；4.46，ABq，J＝14.5Hz，1H；5.26，s，2H；7.04，d，J＝7.3Hz，1H；7.06，d，J＝8.3Hz，1H；7.17，m，2H；7.31，t，J＝7.3Hz，2H；7.45，d，J＝9.3Hz，1H；7.53，d，J＝9.3Hz，1H；7.58，ABq，J＝8.8Hz，2H；7.87，d，J＝8.3Hz，1H；7.89，d，J＝8.3Hz，1H；7.99，d，J＝8.8Hz，1H；8.00，d，J＝9.3Hz，1H；8.19，ABq，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z947(10％)[M+H]+；474.5(100)[M+2H]2+.
化合物6的合成
Figure S2005800490870D00482
向在丙酮(25ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(250mg，1.08mmol)和碳酸钾(1.00g，7.24mmol)中添加2-氯苄基溴(0.16ml，1.22mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以除去2-氯苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物6(i)，为白色固体(370mg，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.92，d，J＝6.3Hz，3H；0.93，d，J＝6.3Hz，3H；1.43，s，9H；1.54，m，1H；1.68，m，2H；4.36，m，1H；5.08，m，NH；5.13，m，2H；7.22，m，1H；7.27，m，2H；7.34，s，1H.MS(ES+ve)m/z357(100％)[M+H]+；257(70)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00491
向在DCM(2ml)中的6(i)(360mg，1.01mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用DCM(5ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物6(ii)，为淡黄色的油(179mg，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.85，d，J＝6.8Hz，3H；0.87，d，J＝6.8Hz，3H；1.41，m，1H；1.52，m，1H；1.71，m，1H；2.41，brs NH2；3.50，m，1H；5.05，s，2H；7.18，m，1H；7.23，m，2H；7.28，s，1H.MS(ES+ve)m/z256.0(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00492
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用6(ii)(170mg，0.67mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(398mg，0.60mmol)，获得Fmoc保护的前体6(iii)，为灰白色泡沫状固体(529mg，MS(ES+ve)m/z900.0(100％)[M+H]+)。然后通过方案2，使用前体6(iii)(230mg，0.26mmol)制备期望产物，获得产物6(iv)，为无色的油(150mg，两步85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.80，d，J＝6.4Hz，3H；0.82，d，J＝6.4Hz，3H；1.21，s，6H；1.51，m，5H；1.70，m，3H；2.01，s，3H；2.03，m，1H；2.46，s，3H；2.48，s，3H；2.52，m，2H；3.08，m，2H；3.36，m，1H；4.42，m，1H；4.95，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.01，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.32，brs，NH；7.15，m，4H；7.76，d，J＝6.8Hz，NH.MS(ES+ve)m/z678.0(100％)[M+H]+.C33H48ClN5O6S的HRMS，计算值678.3092，实测值678.3094。
Figure S2005800490870D00501
通过方案1，使用1(ii)(642mg，1.55mmol)和(D)-lys(BOC)-OMe(400mg，1.54mmol)制备该化合物，获得期望的化合物6(v)，为灰白色粘性固体(898mg，89％)。Rf＝0.53(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.54，d，J＝6.4Hz，3H；0.58，d，J＝6.4Hz，3H；0.78，m，2H；1.00，m，1H；1.22，m，6H；1.42，s，9H；2.91，m，2H；3.59，s，3H；3.95，m，1H；4.06，m，1H；4.29，m，1H；4.45，ABq，J＝14.3Hz，1H；4.51，ABq，J＝14.3Hz，1H；4.64，brs，NH；6.15，d，J＝8.5Hz，NH；7.17，m，4H；7.30，m，3H；7.46，d，J＝8.9Hz，1H；7.83，d，J＝7.5Hz，1H；7.84，d，J＝7.8Hz，1H；7.92，d，J＝10.2Hz，1H；7.94，d，J＝10.2Hz，1H.MS(ES)m/z657.1(100％)[M+H]+；557.1(90)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00502
向6(v)(898mg，1.37mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(1260mg，30.1mmol)在水(10ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后添加乙醚(20ml)，并分离各层。用饱和碳酸氢钠溶液萃取水层，并将水萃取液合并，然后使用1M硫酸氢钾酸化至pH～2-3。然后用DCM(3×20ml)萃取水层。完成最初和最终有机层的TLC，显示产物处于两个层中。结果是，合并所有的有机部分、干燥(MgSO4)并蒸发至干，获得产物6(vi)，为灰白色泡沫状固体(854，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.53，d，J＝6.3Hz，3H；0.57，d，J＝6.3Hz，3H；0.82，m，2H；1.24，m，5H；1.40，m，2H(obscured by BOC-CH3)；1.44，s，9H；2.92，m，2H；3.95，m，1H；4.05，m，1H；4.31，m，1H；4.49，ABq，J＝14.6Hz，1H；4.57，ABq，J＝14.6Hz，1H；4.60，brs，NH(obscured by ABq)；6.15，m，NH；7.19，m，4H；7.32，m，3H；7.44，d，J＝9.1Hz，1H；7.85，d，J＝8.0Hz，1H；7.86，d，J＝8.1Hz 1H；7.94，d，J＝9.0Hz，1H；7.96，d，J＝9.1Hz，1H.MS(ES+ve)643.1(100％)[M+H]+；543.1(30)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00511
通过方案1，使用6(vi)(122mg，0.186mmol)和6(iv)(145mg，0.199mmol)制备该化合物，获得6(vii)，为白色固体(198mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.39，d，J＝6.5Hz，3H；0.44，d，J＝6.5Hz，3H；0.70，m，2H；0.80，d，J＝5.6Hz，3H；0.82，d，J＝5.6Hz，3H；0.89，m，1H；1.12，m，6H；1.19，s，6H；1.29，m，2H；1.33，s，9H；1.55，m，4H；1.68，m，2H；1.71，m，1H；2.00，s，3H；2.48，s，3H；2.48，s，3H；2.50，m，2H；2.82，m，2H；3.07，m，2H；3.79，m，1H；3.96，m，2H；4.33，m，2H；4.44，m，3H；4.73，m，NH；4.97，ABq，J＝12.7Hz，1H；5.03，ABq，J＝12.7Hz，1H；6.12，d，J＝6.9Hz，NH；6.22，brs，NH；7.26，m，11H；7.36，d，J＝9.1Hz，1H；7.75，d，J＝10.1Hz，1H；7.77，d，J＝8.7Hz，1H；7.84，d，J＝8.7Hz，1H；7.86，d，J＝7.6Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1301.9(100％)[M+H]+；602.6(30)[M+2H-BOC]2+.
化合物6
通过方案3，使用6(vii)(180mg，0.138mmol)制备该化合物，获得6，为灰白色固体(130mg，93％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.50，d，J＝6.3Hz，3H；0.55，d，J＝6.3Hz，3H；0.90，d，J＝4.8Hz，3H；0.94，d，J＝4.8Hz，3H；0.95，m，2H；1.14，m，2H；1.23，m，2H；1.67，m，10H；2.83，m，2H；3.18，m，2H；3.96，m，1H；4.14，m，2H；4.36，m，1H；4.48，m，3H；5.12，s，2H；7.05，d，J＝3.7Hz，1H；7.08，d，J＝3.5Hz，1H；7.17，dist t，2H；7.30，m，5H；7.38，s，1H；7.45，d，J＝9.0Hz，1H；7.54，d，J＝9.0Hz，1H；7.88，d，J＝8.5Hz，1H；7.91，d，J＝8.5Hz，1H；7.99，d，J＝8.7Hz，1H；8.02，d，J＝8.5Hz，1H.MS(ES+ve)m/z935.7(5％)[M+H]+；468.7(100)[M+2H]2+.
化合物7的合成
向在丙酮(25ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(250mg，1.08mmol)和碳酸钾(1.00g，7.24mmol)中添加2-氯苄基溴(0.16ml，1.23mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以除去2-氯苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物7(i)，为白色固体(353mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.92，d，J＝6.4Hz，3H；0.93，d，J＝6.4Hz，3H；1.43，s，9H；1.56，m，1H；1.68，m，2H；4.40，m，1H；5.16，d，J＝8.4Hz，NH；5.22，ABq，J＝13.1Hz，1H；5.27，ABq，J＝13.1Hz，1H；7.25，m，2H；7.35，m，1H；7.42，m，1H.MS(ES+ve)mn/z356.1(100％)[M+H]+；256.0(70)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00522
向在DCM(2ml)中的7(i)(350mg，0.984mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用DCM(5ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物7(ii)，为白色固体(236mg，94％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86，d，J＝6.8Hz，3H；0.88，d，J＝6.8Hz，3H；1.45，m，1H；1.57，m，1H；1.74，m，1H；2.64，s，NH2；3.54，m，1H；5.20，s，2H；7.22，m，2H；7.35，m，2H.MS(ES+ve)m/z256.1(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00531
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用7(ii)(230mg，0.900mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(563mg，0.850mmol)以获得Fmoc保护的前体7(iii)，为白色泡沫状固体(662mg，MS(ES+ve)m/z900(100％)[M+H]+)。然后通过方案2，使用前体7(iii)(200mg，0.22mmol)制备期望产物，获得产物7(iv)，为白色固体(135mg，两步66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.81，d，J＝5.9Hz，3H；0.83，d，J＝5.9Hz，3H；1.21，s，6H；1.51，m，5H；1.71，m，3H；2.01，s，3H；2.01，m，1H；2.47，s，3H；2.49，s，3H；2.53，m，2H；3.08，m，2H；3.33，m，1H；4.46，m，1H；5.10，ABq，J＝12.9Hz，1H；5.15，ABq，J＝12.9Hz，1H；6.34，brs，NH；7.16，m，2H；7.30，m，2H；7.75，d，J＝7.8Hz，NH.MS(ES+ve)m/z678.0(100％)[M+H]+.
通过方案1，使用6(vi)(111mg，0.169mmol)和7(iv)(130mg，0.179mmol)制备该化合物，获得7(v)，为白色固体(172mg，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.38，d，J＝6.2Hz，3H；0.43，d，J＝6.6Hz，3H；0.70，m，2H；0.81，d，J＝5.5Hz，3H；0.82，d，J＝5.5Hz，3H；0.89，m，1H；1.12，m，6H；1.19，s，6H；1.29，m，2H；1.33，s，9H；1.58，m，4H；1.68，m，2H；1.71，m，1H；2.00，s，3H；2.46，s，3H；2.48，s，3H；2.50，m，2H；2.81，m，2H；3.07，m，2H；3.78，m，1H；3.96，m，2H；4.33，m，2H；4.46，m，3H；4.73，m，NH；5.11，ABq，J＝12.7Hz，1H；5.19，ABq，J＝12.7Hz，1H；6.12，d，J＝7.3Hz，NH；6.23，brs，NH；7.26，m，11H；7.36，d，J＝10.0Hz，1H；7.75，d，J＝8.0Hz，1H；7.77，d，J＝8.3Hz，1H；7.84，d，J＝9.0Hz，1H；7.85，d，J＝9.0Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1301.9(100％)[M+H]+；601.7(60)[M+2H-BOC]2+.
化合物7
Figure S2005800490870D00541
通过方案3，使用7(v)(160mg，0.123mmol)制备该化合物，获得7，为灰白色固体(109mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.51，d，J＝6.4Hz，3H；0.56，d，J＝6.4Hz，3H；0.90，d，J＝5.7Hz，3H；0.95，d，J＝5.7Hz，3H；1.15，m，2H；1.25，m，3H；1.67，m，11H；2.82，m，2H；3.16，m，2H；3.97，m，1H；4.15，m，2H；4.34，m，1H；4.48，m，3H；5.21，ABq，J＝12.8Hz，1H；5.28，ABq，J＝12.8Hz，1H；7.05，d，J＝4.5Hz，1H；7.08，d，J＝4.5Hz，1H；7.20，m，2H；7.32，m，4H；7.44，m，3H；7.54，d，J＝9.0Hz，1H；7.89，d，J＝8.1Hz，1H；7.91，d，J＝7.7Hz，1H；8.01，d，J＝9.0Hz，1H；8.02，d，J＝9.0Hz，1H.MS(ES+ve)m/z935.7(5％)[M+H]+；468.7(100)[M+2H]2+.
化合物8的合成
Figure S2005800490870D00542
向在丙酮(25ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(250mg，1.08mmol)和碳酸钾(100mg，7.24mmol)中添加2，6-二氯苄基溴(266mg，1.50mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以除去2，6-二氯苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物8(i)，为白色固体(383mg，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.85，d，J＝7.8Hz，6H；1.37，s，9H；1.46，m，1H；1.58，m，1H；1.68，m，1H；4.40，m，1H；5.99，d，J＝7.8Hz，NH；5.35，s，2H；7.18，dist t，1H；7.27，d，J＝8.3Hz，2H.MS(ES+ve)m/z333.2(100％)[M+H-C4H8]+；289.9(50)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00551
向在DCM(2ml)中的8(i)(380mg，0.974mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(20ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后分离有机层，再用乙酸乙酯(10ml)将水层萃取一次。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物8(ii)，为白色固体(275mg，97％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.84，d，J＝7.0Hz，3H；0.86，d，J＝8.0Hz，3H；1.48，m，1H；1.57，m，1H；1.73，m，1H；3.58，m，1H；3.76，s，NH2；5.35，ABq，J＝11.8Hz，1H；5.38，ABq，J＝11.8Hz，1H；7.19，dist t，1H；7.29，d，J＝7.9Hz，2H.MS(ES+ve)m/z290(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00552
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用8(ii)(120mg，0.41mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(260mg，0.40mmol)以获得Fmoc保护的前体8(iii)，为白色泡沫状固体(MS(ES+ve)m/z900(100％)[M+H]+)。然后通过方案2将其脱保护，获得期望的化合物8(iv)，为白色固体(178mg，两步64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81，d，J＝5.9Hz，3H；0.83，d，J＝5.9Hz，3H；1.21，s，6H；1.51，m，5H；1.71，m，3H；2.01，s，3H；2.02，m，1H；2.47，s，3H；2.49，s，3H；2.53，m，2H；3.08，m，2H；3.33，m，1H；4.46，m，1H；5.10，ABq，J＝12.9 Hz，1H；5.15，ABq，J＝12.9Hz，1H；6.34，brs，NH；7.16，m，2H；7.30，m，2H；7.75，d，J＝7.8Hz，NH.MS(ES+ve)m/z 678(100％)[M+H]+.
通过方案1，使用6(vi)(160mg，0.25mmol)和8(iv)(175mg，0.25mmol)制备该化合物，获得8(v)，为白色固体(231mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.46，d，J＝6.2Hz，3H；0.52，d，J＝6.5Hz，3H；0.79，m，2H；0.86，d，J＝6.7Hz，3H；0.88，d，J＝6.7Hz，3H；0.94，m，1H；1.19，m，6H；1.41，s，6H；1.43，s，9H；1.64，m，5H；1.83，m，2H；2.07，s，3H；2.51，s，3H；2.58，s，3H；2.92，s，2H；3.08，m，2H；3.16，m，2H；3.88，m，1H；4.05，m，2H；4.48，m，5H；4.86，m，NH；5.37，ABq，J＝11.9Hz，1H；5.44，ABq，J＝11.9Hz，1H；6.20，d，J＝7.0Hz，NH；6.32，brs，NH；7.25，m，10H；7.47，d，J＝9.1Hz，1H；7.85，d，J＝7.9Hz，2H；7.95，d，J＝9.4Hz，1H；7.98，d，J＝9.7Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1322.3(60％)[M+H]+；612.8(100)[M+2H-BOC]2+.
化合物8
Figure S2005800490870D00562
通过方案3，使用8(v)(185mg，0.138mmol)制备该化合物，获得8，为白色固体(78mg，98％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.50，d，J＝6.3Hz，3H；0.56，d，J＝6.4Hz，3H；0.87，d，J＝5.2Hz，3H；0.92，d，J＝5.2Hz，3H；0.99，m，2H；1.23，m，4H；1.66，m，10H；2.86，m，2H；3.19，m，2H；3.96，m，1H；4.16，m，2H；4.49，m，4H；5.38，ABq，J＝11.7Hz，1H；5.44，ABq，J＝11.7Hz，1H；7.10，m，2H；7.17，m，2H；7.32，m，3H；7.39，m，2H；7.46，d，J＝9.0Hz，1H；7.57，d，J＝9.0Hz，1H；7.87，d，J＝8.1Hz，1H；7.93，d，J＝8.1Hz，1H；7.99，d，J＝9.0Hz，1H；8.04，d，J＝9.0Hz，1H.MS(ES+ve)m/z969.8(10％)[M+H]+；485.7(100)[M+2H]2+.
化合物9的合成
向在丙酮(50ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(250mg，1.08mmol)和碳酸钾(747mg，5.40mmol)中添加4-甲基苄基溴(300mg，1.62mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用1∶4己烷/DCM洗脱以除去4-氯苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物9(i)，为无色的油(340mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91，d，J＝6.5Hz，3H；0.92，d，J＝6.2Hz，3H；1.43，s，9H；1.49，m，2H；1.66，m，1H；2.35，s，3H；4.35，m，1H；4.95，d，J＝9.2Hz，NH；5.08，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.14，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.16，ABq，J＝7.9Hz，2H；7.24，ABq，J＝7.9Hz，2H.MS(ES+ve)m/z353.3(100％)[M+H2O]+；336.3(90)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00572
向在DCM(2ml)中的9(i)(340mg，1.01mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用DCM(5ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物9(ii)，为白色固体(215mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90，d，J＝6.5Hz，3H；0.92，d，J＝6.7Hz，3H；1.43，m，1H；1.55，m，1H/NH2；1.76，m，1H；2.35，s，3H；3.49，m，1H；5.10，s，2H；7.18，ABq，J＝7.9Hz，2H；7.25，ABq，J＝7.9Hz，2H.MS(ES+ve)m/z236.0(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00573
通过方案1，使用9(ii)(215mg，0.914mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(606mg，0.914mmol)制备该化合物，获得期望产物9(iii)，为灰白色固体(780mg，97％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.78，m，6H；1.28，s，6H；1.61，m，8H；1.91，m，1H；2.01，s，3H；2.26，s，3H；2.50，m，2H；2.54，s，3H；2.57，s，3H；3.23，m，2H；4.03，m，1H；4.25，m，3H；4.52，m，1H；4.97，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.03，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.42，brs，NH；7.06，ABq，J＝7.7，Hz，2H；7.13，ABq，J＝7.7，Hz，2H；7.17，m，2H；7.31，dd，J1＝7.5 Hz，J2＝7.5Hz，2H；7.51，m，2H；7.68，d，J＝7.5Hz，2H.MS(ES+ve)m/z658.1(100％)[M+H-Fmoc]+.
Figure S2005800490870D00581
通过方案2，使用9(iii)(650mg，0.739mmol)制备该化合物，获得期望产物9(iv)，为无色的油(409mg，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86，d，J＝5.9Hz，3H；0.88，d，J＝5.4Hz，3H；1.28，s，6H；1.58，m，5H/NH2；1.77，m，3H；2.00，m，1H；2.09，s，3H；2.31，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.59，m，2H；3.15，m，2H；3.40，m，1H；4.49，m，1H；5.01，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.08，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.42，brs，NH；7.11，ABq，J＝8.0，Hz，2H；7.18，ABq，J＝8.0，Hz，2H；7.81，d，J＝7.8Hz，NH.MS(ES+ve)m/z658.1(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00582
通过方案1，使用9(iv)(377mg，0.573mmol)和Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(268mg，0.573mmol)制备该化合物，获得期望产物9(v)，为灰白色固体(575mg，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.82，m，6H；1.19，s，6H；1.39，s，9H；1.58，m，13H；2.02，s，3H；2.28，s，3H；2.49，m，2H；2.53，s，3H；2.55，s，3H；3.02，m，2H；3.19，m，2H；3.93，m，1H；4.19，m，2H；4.25，m，1H；4.53，m，2H；4.98，m，2H；6.23，m，NH；6.50，brs，NH；7.07，m，2H；7.11，m，2H；7.22，m，2H；7.33，m，2H；7.53，m，2H；7.68，m，2H.MS(ES+ve)m/z1108.3(100％)[M+H]+.
9(vi)
Figure S2005800490870D00591
通过方案2，使用9(v)(290mg，0.262mmol)制备该化合物，获得期望产物9(vi)，为灰白色固体(162mg，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.85，d，J＝6.3Hz，3H；0.87，d，J＝6.3Hz，3H；1.29，s，6H；1.40，s，9H；1.58，m，10H/NH2；1.78，dist t，2H；1.89，m，1H；2.09，s，3H；2.32，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.61，m，2H；3.05，m，2H；3.22，m，2H；3.36，m，1H；4.54，m，2H；4.95，m，NH；5.01，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.07，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.42，brs，NH；7.12，ABq，J＝7.8Hz，2H；7.18，ABq，J＝7.8Hz，2H；7.60，d，J＝7.3Hz，NH；8.00，d，J＝6.4Hz，NH.MS(ES+ve)m/z886.3(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00592
通过方案1，使用1(ii)(75mg，0.181mmol)和9(vi)(160mg，0.181mmol)制备该化合物，获得期望产物9(vii)，为白色固体(193mg，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.47，d，J＝6.5Hz，3H；0.53，d，J＝6.5Hz，3H；0.78，m，1H；0.87，d，J＝5.8Hz，3H；0.89，d，J＝5.8Hz，3H；0.91，m，1H；1.22，m，8H；1.28，s，6H；1.42，s，9H；1.62，m，3H；1.76，dist t，2H；1.82，m，1H；2.09，s，3H；2.33，s，3H；2.55，s，3H；2.57，s，3H；2.59，m，2H；2.91，m，2H；3.16，m，2H；3.88，m，1H；4.05，m，2H；4.49，m，4H；4.84，m，NH；5.04，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.13，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.19，d，J＝6.4Hz，NH；6.27，s，NH；7.22，m，11H；7.46，d，J＝9.1Hz，1H；7.85，dist t，2H；7.94，dist t，2H.MS(ES+ve)m/z1282(100％)[M+H]+.
化合物9
Figure S2005800490870D00601
通过方案3，使用9(vii)(107mg，0.083mmol)制备该化合物，获得产物9，为白色固体(28mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.38，δ，J＝6.2Hz，3H；0.43，d，J＝6.2Hz，3H；0.85，m，8H；1.07，m，2H；1.18，m，2H；1.59，m，9H；2.25，s，3H；2.74，m，2H；3.09，m，2H；3.90，m，1H；4.06，m，2H；4.34，m，3H；4.40，ABq，J＝14.7Hz，1H；4.51，ABq，J＝14.7Hz，1H；4.99，ABq，J＝12.1Hz，1H；5.05，ABq，J＝12.1Hz，1H；6.99，d，J＝8.5Hz，1H；7.01，d，J＝8.5Hz，1H；7.09，d，J＝7.8Hz，1H；7.15，m，4H；7.27，m，3H；7.41，d，J＝9.0Hz，1H；7.49，dd，J1＝9.1Hz，J2＝11.6Hz，1H；7.84，m，2H；7.95，m，2H.MS(ES+ve)m/z916(5％)[M+H]+；812(10)[M+H-pMeBz]+；459(95)[M+2H]2+；407(100)[M+2H-pMeBz]2+.
化合物10的合成
Figure S2005800490870D00602
通过方案1，使用(R)-1(ii)(67mg，0.162mmol)和1(viii)(140mg，0.161mmol)制备该化合物，获得期望产物10(i)，为白色固体(108mg，53％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.51，d，J＝6.3Hz，3H；0.56，d，J＝6.3Hz，3H；0.84，d，J＝5.4Hz，3H；0.86，m，3H；0.88，d，J＝5.4Hz，3H；1.21，m，6H；1.25，s，6H；1.29，m，2H；1.43，s，9H；1.64，m，4H；1.76，m，2H；1.84，m，1H；2.09，s，3H；2.52，s，3H；2.54，s，3H；2.58，m，2H；2.94，m，2H；3.11，m，2H；3.89，m，1H；3.99，m，2H；4.35，m，1H；4.37，ABq，J＝14.7Hz，1H；4.90，m，1H；4.58，ABq，J＝14.7Hz，1H；4.90，m，NH；5.04，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.13，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.10，brs NH；6.19，brs，NH；7.45，m，12H；7.44，d，J＝9.3Hz，1H；7.82，d，J＝8.3Hz，1H；7.84，d，J＝8.3Hz，1H；7.89，d，J＝8.8Hz，1H；7.94，d，J＝8.8Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1268(50％)[M+H]+；585(100)[M+2H-BOC]2+.
化合物10
Figure S2005800490870D00611
通过方案3，使用10(i)(105mg，0.083mmol)制备该化合物，获得不纯的产物。对80mg该产物重复方案3，获得10，为灰白色固体(58mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.41，d，J＝6.6Hz，3H；0.46，d，J＝6.6Hz，3H；0.78，d，J＝5.7Hz，3H；0.83，d，J＝5.7Hz，3H；1.06，m，6H；1.38，m，1H；1.53，m，8H；1.72，m，1H；2.78，m，2H；3.05，m，2H；3.84，m，1H；3.97，m，1H；4.02，m，1H；4.25，m，1H；4.35，m，2H；4.51，ABq，J＝15.0Hz，1H；5.00，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.05，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.96，d，J＝8.7Hz，1H；7.05，d，J＝8.4 Hz，1H；7.13，m，2H；7.24，m，7H；7.38，d，J＝9.0Hz，1H；7.45，d，J＝9.0Hz，1H；7.80，d，J＝8.1Hz，1H；7.84，d，J＝7.8Hz，1H；7.91，d，J＝9.0Hz，1H；7.96，d，J＝8.7Hz，1H.MS(ES+ve)m/z902(10％)[M+H]+；452.0(100)[M+H]2+.
化合物11的合成
向1，1’-联苯-2，2’-二酚(0.21g，1.15mmol)在无水丙酮(25ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.62g，12.0mmol)。在90分钟内，向所得悬浮液中滴加1-溴-3-甲基丁烷(0.18ml，1.50mmol)在无水丙酮(10ml)中的溶液。然后将反应混合物加热回流18小时。将冷却的混合物过滤，并用丙酮(2×20ml)洗涤固体残余物。将合并的滤液和洗液真空浓缩，获得产物11(i)，为无色的油(292mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95，d，J＝6.2Hz，6H；1.71，m，3H；4.13，t，J＝6.4Hz，2H；7.25，m，8H.MS(EI)m/z256(30％)[M]+；186(100)[M-(CH2CH2CH(CH3)2)]+.
Figure S2005800490870D00621
向11(i)(0.29g，1.13mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.83g，13.2mmol)和溴乙酸(0.56g，4.03mmol)，并将所得悬浮液加热回流16小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于蒸馏水(100ml)，然后用乙醚(3×20ml)洗涤。将水溶液酸化(10％HCl)，并用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得标题化合物11(ii)，为浓厚的无色油(111mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77，d，J＝4.4Hz，6H；1.45，m，3H；3.99，t，J＝6.5Hz，2H；4.62，s，2H；6.87，dd，J＝8.2，0.9Hz，1H；7.08，m，3H；7.31，m，4H.MS(ES+ve)m/z353(12％)[M+K]+；337(39)[M+Na]+；332(96)[M+NH4]+；315(100)[M+H]+；245(38).
Figure S2005800490870D00622
通过方案1，使用在无水乙腈(10ml)中的(R)-赖氨酸(Boc)-甲酯(0.10g，0.38mmol)和11(ii)(0.11g，0.34mmol)与EDCI(0.09g，0.45mmol)和HObt(0.08g，0.58mmol)制备该化合物。用1-2％甲醇∶DCM纯化，获得产物11(iii)，为淡黄色的油(179mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76，dd，J＝6.4Hz，6H；1.08，m，2H；1.43，m，12H；1.67，m，2H；3.00，m，3H；3.66，s，3H；3.90，m，3H；4.44，m，4H；6.74，brd，J＝8.5Hz，1H；8.86，d，J＝7.9Hz，1H；7.03，m，3H；7.27，m，4H.MS(ES+ve)m/z579(11％)[M+Na]+；557(100)[M+H]+；457(29)[M-Boc+H]+；233(88).
Figure S2005800490870D00631
向11(iii)(0.18g，0.32mmol)在THF∶水(4∶1)(15ml)中的溶液中添加氢氧化锂(0.11g，2.60mmol)，并将所得溶液在20℃下搅拌16小时。用水(5ml)稀释反应混合物，用10％HCl酸化，并用DCM(4×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得产物11(iv)，为淡黄色的油(108mg，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.77，dd，J＝6.3，4.4Hz，6H；1.13，m，2H；1.44，m，14H；1.75，brs，1H；3.12，m，2H；3.94，m，2H；4.49，ABq，J＝14.6Hz，2H；4.64，m，1H；6.87，m，2H；6.99，m，2H；7.05，t，J＝7.8Hz，1H；7.26，m，4H.MS(ES+ve)m/z543(100％)[M+H]+；487(46)[M+H-56]+；443(46)[M+H-Boc]+]+.
Figure S2005800490870D00632
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用1(iv)(1.12g，5.06mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(3.06mg，4.72mmol)以获得Fmoc保护的前体11(v)，为白色泡沫状固体(MS(ES+ve)m/z852(100％)[M+H]+)。然后通过方案2将其脱保护，获得期望的化合物11(vi)，为黄色的油(1.54g，两步52％)。
MS(ES+ve)m/z630(100％)[M+H]+
Figure S2005800490870D00641
通过方案1，使用在无水乙腈中的11(iv)(70mg，0.13mmol)和11(vi)(77mg，0.12mmol)与EDCI(40mg，0.21mmol)和HObt(39mg，0.29mmol)制备该化合物。用1-2％甲醇∶DCM纯化，获得产物11(vii)，为清澈无色的油(103mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77，dd，J＝6.4，1.8Hz，6H；0.88，dd，J＝7.3，7.3Hz，6H；1.08，m，2H；1.43，m，23H；1.63，m，5H；1.83，m，1H；2.05，s，3H；2.47，s，3H；2.54，s，3H；2.91，s，2H；3.00，m，2H；3.17，m，2H；3.93，m，2H；4.46，m，5H；4.85，m，1H；5.14，ABq，J＝12.3Hz，2H；6.15，brs，2H；6.79，m，2H；7.01，m，3H；7.28，m，10H；7.61，brd，1H.MS(ES+ve)m/z1153(100％)[M+H]+；527(68)；288(98).
化合物11
Figure S2005800490870D00642
通过方案3，使用11(vii)(95mg，82μmol)和TFA∶TIPS∶H2O(95∶2.5∶2.5)(2ml)制备该化合物。用乙醚从甲醇中沉淀(3次)，获得产物11，为灰白色晶体(67mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.78，dd，J＝6.4，1.2Hz，6H；0.91，dd，J＝14.4，5.6Hz，6H；1.25，m，2H；1.55，m，14H；2.89，m，2H；3.16，m，2H；3.96，m，2H；4.44，m，5H；5.14，ABq，J＝10.7Hz，2H；7.02，m，4H；7.23，m，2H；7.35，m，7H.MS(ES+ve)m/z802(4％)[M+H]+；401(100)[M+H]2+.
化合物12的合成
Figure S2005800490870D00651
向在丙酮(25ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(300mg，1.30mmol)和碳酸钾(0.4g，2.90mmol)中添加4-溴-1-甲基丁烷(0.2ml，1.60mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，使用DCM洗脱以获得产物12(i)，为无色的油(172mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94，m，12H；1.44，s，9H；1.55，m，4H；1.70，m，2H；4.14，dt，J1＝6.8Hz，J2＝2.0Hz，2H.4.29，m，1H；5.04，d，J＝8.3Hz，NH.MS(ES+ve)m/z302.1(100％)[M+H]+；246.1(70)[M+H-iBu]+；202.1(70)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00652
向在DCM(2ml)中的12(i)(170mg，0.592mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(10ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物12(ii)，为白色固体(93mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93，m，12H；1.43，m，1H；1.55，m，3H/NH2；1.73，m，2H；3.45，dd，J1＝8.2Hz，J2＝5.9Hz，1H；4.14，t，J＝6.9Hz，2H.MS(ES+ve)m/z202.0(100％)[M+H]+.
通过方案1，使用12(ii)(90mg，0.481mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(160mg，0.241mmol)制备该化合物，获得期望产物12(iii)，为灰白色固体(198mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84，m，12H；1.21，s，3H；1.22，s，3H；1.47，m，2H；1.60，m，9H；1.90，m，1H；2.05，s，3H；2.51，m，2H；2.55，s，3H；2.58，s，3H；3.24，m，2H；4.05，m，3H；4.24，m，3H；4.47，m，1H；6.26，brs，NH；6.35，d，J＝8.0Hz，NH；6.40，brs，NH；7.18，t，J＝7.4Hz，2H；7.32，t，J＝7.5Hz，2H；7.37，d，J＝7.7Hz，NH；7.51，d，J＝7.4Hz，2H；7.69，d，J＝7.5Hz，2H.MS(ES+ve)m/z846.0(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00661
通过方案2，使用12(iii)(150mg，0.177mmol)制备该化合物，获得期望产物12(iv)，为无色的油(101mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92，m，12H；1.30，s，6H；1.52，m，3H；1.62，m，4H/NH2；1.80，m，5H；2.10，s，3H；2.55，s，3H；2.57，s，3H；2.62，t，J＝6.7Hz，2H；3.19，m，2H；3.40，m，1H；4.11，m，2H；4.46，m，1H；6.31，brs，NH；6.38，brs，NH；7.76，d，J＝8.0Hz，NH.MS(ES+ve)m/z624.0(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00662
通过方案1，使用6(vi)(75mg，0.117mmol)和12(iv)(86mg，0.138mmol)制备该化合物，获得12(v)，为浅棕色固体(122mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.47，d，J＝6.6Hz，3H；0.52，d，J＝6.6Hz，3H；0.76，m，2H；0.91，m，12H；1.18，m，6H；1.27，s，6H；1.41，s，9H；1.53，m，5H；1.63，m，5H；1.77，m，3H；2.09，s，3H；2.55，s，3H；2.57，s，3H；2.60，m，2H；2.92，m，2H；3.19，m，2H；3.89，m，1H；4.11，m，4H；4.43，m，4H；4.84，m，NH；6.19，d，J＝7.7Hz，NH；6.28，brs，NH；7.26，m，7H；7.46，d，J＝9.2Hz，1H；7.84，d，J＝8.9Hz，1H；7.86，d，J＝8.8Hz，1H；7.93，d，J＝9.3Hz，1H；7.96，d，J＝9.5Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1247.9(40％)[M+H]+；574.7(100)[M+2H-BOC]2+.
化合物12
通过方案3，使用12(v)(120mg，0.096mmol)制备该化合物，获得12，为灰白色固体(84mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.52，d，J＝6.6Hz，3H；0.57，d，J＝6.6Hz，3H；0.91，m，14H；1.14，m，2H；1.26，m，2H；1.54，m，5H；1.65，m，7H；1.84，m，1H；2.82，m，2H；3.18，m，2H；3.95，m，1H；4.14，m，4H；4.36，m，2H；4.46，ABq，J＝14.6Hz，1H；4.58，ABq，J＝14.6Hz，1H；7.07，dist t，2H；7.21，dist t，2H；7.34，dist t，2H；7.47，d，J＝9.3Hz，1H；7.56，d，J＝9.3Hz，1H；7.91，dist t，2H；8.03，dist t，2H.MS(ES+ve)m/z882.0(5％)[M+H]+；441.6(100)[M+2H]2+.
化合物13的合成
Figure S2005800490870D00672
向在丙酮(40ml)中的BOC-(L)-Leu-OH(200mg，0.865mmol)和碳酸钾(400mg，2.89mmol)中添加(2-溴乙基)苯(0.14ml，1mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以除去(2-溴乙基)苯，然后使用DCM洗脱以获得产物13(i)，为无色的油(235mg，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86，d，J＝6.6Hz，3H；0.88，d，J＝6.6Hz，3H；1.42，s，9H；1.47，m，2H；1.54，m，1H；2.92，t，J＝7.0Hz，2H；4.31，m，3H；5.04，d，J＝8.3Hz，NH；7.19，m，3H；7.26，m，2H.MS(ES+ve)m/z374.2(80％)[M+K]+；358.3(100)[M+Na]+；336.3(10)[M+H]+；236.2(50)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00681
向在DCM(2ml)中的13(i)(230mg，0.686mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后添加乙酸乙酯(15ml)，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物13(ii)，为黄色的油(140mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.87，d，J＝5.7Hz，3H；0.89，d，J＝5.7Hz，3H；1.35，m，1H；1.48，m，1H；1.69，m，1H；1.89，m，NH2；2.94，t，J＝7.0Hz，2H；3.42，dd，J1＝8.3Hz，J2＝5.9Hz，1H；4.33，m，2H；7.21，m，3H；7.28，m，2H.MS(ES+ve)m/z236.2(100％)[M+H]+.
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用13(ii)(92mg，0.391mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(265mg，0.400mmol)以获得Fmoc保护的前体13(iii)，为无色的油(308mg，90％MS(ES+ve)m/z880.2(100％)[M+H]+)。然后通过方案2，使用13(iii)(280mg，0.318mmol)制备期望产物，获得产物13(iv)，为无色的油(123mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.85，d，J＝5.7Hz，3H；0.86，d，J＝5.9Hz，3H；1.29，s，6H；1.53，m，4H/NH2；1.78，m，5H；2.09，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.60，m，2H；2.91，t，J＝7.0Hz，2H；3.17，m，2H；3.37，m，1H；4.29，m，2H；4.43，m，1H；6.33，brs，NH；6.38，brs，NH；7.22，m，5H；7.73，d，J＝8.0Hz，NH.MS(ES+ve)m/z658.0(100％)[M+H]+；554.1(60)[M+H-EtPh]+.
Figure S2005800490870D00691
通过方案1，使用6(vi)(107mg，0.166mmol)和13(iv)(107mg，0.167mmol)制备该化合物，获得13(v)，为白色固体(118mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.46，d，J＝6.3Hz，3H；0.51，d，J＝6.3Hz，3H；0.77，m，2H；0.89，m，6H；1.19，m，3H；1.27，s，6H；1.41，s，9H；1.54，m，5H；1.76，m，4H；2.09，s，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.61，m，2H；2.91，m，2H；2.93，t，J＝7.1Hz；3.15，m，2H；3.87，m，1H；4.04，m，2H；4.42，m，4H；4.82，m，NH；6.18，d，J＝7.1Hz，NH；6.28，br s，NH；7.21，m，12H；7.43，d，J＝9.1Hz，1H；7.83，d，J＝7.8Hz，1H；7.85，d，J＝7.8Hz，1H；7.92，d，J＝9.0Hz，1H；7.93，d，J＝8.9Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1282.0(80％)[M+H]+；591.7(100)[M+2H-BOC]2+.
化合物13
Figure S2005800490870D00692
通过方案3，使用13(v)(110mg，0.086mmol)制备该化合物，获得13，为白色固体(80mg，96％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.50，d，J＝6.2Hz，3H；0.55，d，J＝6.2Hz，3H；0.85，d，J＝6.1Hz，3H；0.89，d，J＝6.1Hz，3H；0.96，m，2H；1.16，m，5H；1.57，m，10H；1.81，m，1H；2.80，m，2H；2.93，t，J＝6.7Hz，2H；3.16，m，2H；3.94，m，1H；4.14，m，2H；4.34，m，2H；5.45，ABq，J＝14.8Hz，1H；5.56，ABq，J＝14.8Hz，1H；7.04，d，J＝4.3Hz，1H；7.07，d，J＝4.3Hz，1H；7.22，m，9H；7.45，d，J＝9.0Hz，1H；7.53，d，J＝9.0Hz，1H；7.88，d，J＝7.6Hz，1H；7.91，d，J＝7.3Hz，1H；7.99，d，J＝9.0Hz，1H；8.00，d，J＝9.0Hz，1H.MS(ES+ve)m/z91.9(5％)[M+H]+；458.9(100)[M+2H]2+.
化合物14的合成
通过方案1，使用BOC-(L)-leu-OH(200mg，0.865mmol)和苄胺(0.1ml，0.916mmol)制备该化合物，获得期望产物14(i)，为灰白色固体(239mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.86，d，J＝6.8Hz，3H；0.88，d，J＝6.8Hz，3H；1.34，s，9H；1.53，m，2H；1.64，m，1H；4.30，m，3H；5.57，d，J＝7.7Hz，NH；7.17，m，5H，7.50，m，NH.MS(ES+ve)m/z359.2(100％)[M+K]+；343.3(20)[M+Na]+；321.3(20)[M+H]+；222.3(40)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00702
向溶于DCM(2ml)的14(i)(230mg，0.719mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后添加乙酸乙酯(15ml)，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物14(ii)，为无色的油(65mg，41％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.93，d，J＝5.6Hz，3H；0.96，d，J＝5.6Hz，3H；1.37，m，1H；1.68，br s，NH2；1.73，m，2H；3.43，m，1H；4.42，d，J＝5.8Hz，2H；7.27，m，2H；7.32，m，3H；7.69，m，NH.MS(ES+ve)m/z221.2(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00703
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用14(ii)(60mg，0.272mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(176mg，0.272mmol)以获得Fmoc保护的前体14(iii)，为白色泡沫状固体(156mg，67％.MS(ES+ve)m/z851.2(100％)[M+H]+)。然后通过方案2，使用14(iii)(156mg，0.183mmol)制备期望产物，获得产物14(iv)，为白色固体(85mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83，m，6H；1.44，s，9H；1.62，m，6H/NH2；1.80，m，1H；2.05，s，3H；2.43，s，3H；2.51，s，3H；2.90，s，2H；3.15，m，2H；3.62，m，1H；4.25，m，2H；4.45，m，1H；6.54，brs，NH；7.14，m，5H；7.72，dd，J1＝7.8Hz，J2＝16.0Hz，NH；8.25，m，NH.MS(ES+ve)m/z629.0(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00711
通过方案1，使用6(vi)(82mg，0.127mmol)和14(iv)(80mg，0.127mmol)制备该化合物，获得14(v)，为白色固体(63mg，41％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.44，d，J＝6.5Hz，3H；0.49，d，J＝6.5Hz，3H；0.79，d，J＝6.3Hz，3H；0.83，d，J＝6.3Hz，3H；0.85，m，2H；1.11，m，4H；1.26，m，4H；1.40，s，6H；1.43，s，9H；1.69，m，5H；1.95，m，1H；2.04，s，3H；2.46，s，3H；2.52，s，3H；2.90，s，2H；2.93，m，2H；3.19，m，2H；3.80，m，1H；4.13，m，2H；4.30，m，5H；4.49，m，1H；5.05，m，NH；5.04，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.11，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.19，d，J＝6.8Hz，NH；6.15，brs，NH；6.46，brs，NH；7.10，m，6H；7.31，m，5H；7.71，m，3H；7.84，dist d，1H；7.90，d，J＝9.2Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1252.9(80％)[M+H]+；577.4(100)[M+2H-BOC]2+.
化合物14
Figure S2005800490870D00712
通过方案3，使用14(v)(63mg，0.050mmol)制备该化合物，获得14，为白色固体(40mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.48，d，J＝6.5Hz，3H；0.53，d，J＝6.5Hz，3H；0.90，m，8H；1.17，m，5H；1.36，m，1H；1.53，m，3H；1.68，m，6H；1.81，m，1H；2.77，m，2H；3.19，m，2H；3.87，m，1H；4.00，m，1H；4.10，m，1H；4.21，m，1H；4.37，m，3H；4.44，ABq，J＝15.0Hz，1H；4.52，ABq，J＝15.0Hz，1H；7.06，dist t，2H；7.25，m，7H；7.34，m，2H；7.46，d，J＝9.5Hz，2H；7.90，d，J＝9.0Hz，2H；7.99，d，J＝8.8Hz，1H；8.02，d，J＝8.7Hz，1H.MS(ES+ve)m/z901.0(5％)[M+H]+；451.1(100)[M+2H]2+.
化合物15的合成
Figure S2005800490870D00721
向NaH(60％分散体，73mg，1.86mmol)在THF(10ml)中的搅拌悬浮液中滴加(L)-亮氨醇(0.2ml，1.55mmol)。然后将溶液加热回流过夜，然后冷却并添加水(1ml)。在蒸发至接近干燥时，将残余物溶于DCM(20ml)，并用1MHCl(3×20ml)萃取。然后用2M KOH将合并的酸萃取液碱化，并用DCM(5×15ml)反萃取。然后将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物15(i)，为白色固体(172mg，54％)，其纯度足以用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87，d，J＝5.4Hz，3H；0.89，d，J＝5.4Hz，3H；1.23，m，1H；1.41，m，1H；1.56，m，1H；2.42，brs，NH2；2.74，m，1H；3.31，dABq，J1＝10.7Hz，J2＝6.2Hz，1H；3.55，dABq，J1＝10.7Hz，J2＝3.9Hz，1H；3.76，ABq，J＝12.9，Hz，1H；3.82，ABq，J＝12.9，Hz，1H；7.32，m，5H.MS(ES+ve)m/z208(100％)[M+H]+，
分两步制备该化合物。最初的偶联反应通过方案1，使用15(i)(140mg，0.675mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(438mg，0.675mmol)以获得Fmoc保护的前体15(ii)，为灰白色泡沫状固体(MS(ES+ve)m/z837.9(25％[M+H]+；419.8(100)[M+2H]2+)。然后通过方案2将该化合物脱保护，15(ii)(200mg，0.238mmol)获得无色的油15(iii)(27mg，两步18％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88，d，J＝6.5Hz，3H；0.89，d，J＝6.5Hz，3H；1.25，m，2H；1.44，s，6H；1.56，m，3H；1.70，m，2H；2.02，brs，NH2；2.08，s，3H；2.50，s，3H；2.57，s，3H；2.93，s，2H；3.15，m，2H；3.40，m，2H；3.63，m，1H；4.13，m，1H；4.45，ABq，J＝12.1Hz，1H；4.50，ABq，J＝12.1Hz，1H；6.34，brs，NH；7.29，m，5H；7.39，d，J＝9.0Hz，NH.MS(ES+ve)m/z616.3(100％)[M+H]+.
通过方案1，使用6(vi)(58mg，0.090mmol)和15(iii)(53mg，0.086mmol)制备该化合物，获得15(iv)，为白色固体(53mg，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.49，d，J＝6.5Hz，3H；0.53，d，J＝6.6Hz，3H；0.79，m，2H；0.88，d，J＝6.6Hz，3H；0.90，d，J＝6.7Hz，3H；0.95，m，2H；1.21，m，6H；1.42，s，6H；1.44，s，9H；1.56，m，5H；1.83，m，1H；2.07，s，3H；2.49，s，3H；2.56，s，3H；2.91，s，2H；2.93，m，2H；3.17，m，2H；3.41，dABq，J1＝9.6Hz，J2＝5.2Hz，1H；3.45，dABq，J1＝9.6Hz，J2＝4.6Hz，1H；3.89，m，1H；4.01，m，2H；4.17，m，1H；4.46，m，5H；4.76，m，NH；6.13，d，J＝6.8Hz，NH；6.17，brs，NH；6.66，d，J＝8.4Hz，NH；7.14，m，2H；7.24，m，4H；7.30，m，6H；7.42，d，J＝9.0Hz，1H；7.84，d，J＝8.4Hz，1H；7.86，d，J＝8.4Hz，1H；7.92，d，J＝8.8Hz，1H；7.93，d，J＝8.8Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1240(100％)[M+H]+；832.4(100)[M+H-BOC-pbf-ibu]+.
化合物15
Figure S2005800490870D00732
通过方案3，使用15(iv)(50mg，0.040mmol)制备该化合物，获得15，为白色固体(32mg，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.51，d，J＝6.6Hz，3H；0.56，d，J＝6.6Hz，3H；0.90，d，J＝6.7Hz，3H；0.92，m，2H；0.93，d，J＝6.7Hz，3H；1.24，m，4H；1.64，m，9H；1.84，m，1H；2.75，m，2H；3.17，m，2H；3.43，d，J＝7.4Hz，2H；3.92，m，1H；4.12，m，2H；4.29，m，1H；4.49，m，4H；7.06，dist t，2H；7.21，m，2H；7.34，m，7H；7.47，d，J＝9.1Hz，1H；7.54，d，J＝9.1Hz，1H；7.91，d，J＝8.8Hz，1H；7.92，d，J＝8.8Hz，1H；8.02，d，J＝9.3Hz，2H.MS(ES+ve)m/z888.3(10％)[M+H]+；444.9(100)[M+2H]2+.
化合物16和化合物17的合成
Figure S2005800490870D00741
向L-亮氨酸(1.17g，8.92mmol)和邻苯二甲酸酐(1.26g，8.51mmol)在甲苯(25ml)中的悬浮液中添加三乙胺(0.11ml，0.79mmol)。烧瓶安装有Dean-Stark水分离器和冷凝器，并在剧烈回流下加热3小时。将冷却的溶液真空浓缩，悬浮在2.5％HCl(50ml)中，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(3×25ml)萃取合并的有机层，用10％HCl酸化，并用乙酸乙酯(3×25ml)反萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得产物16(i)，为白色固体(2.12g，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.87，dd，J＝10.7，6.6Hz，6H；1.44，m，1H；1.89，m，1H；2.30，m，1H；4.93，dd.J＝11.3，4.4Hz，1H；7.67，dd，J＝5.3，2.8Hz，2H；7.79，dd，J＝5.3，2.8Hz，2H；11.23，brs，1H.MS(ES-ve)m/z260(100％)[M-H]+；216(46)[M-COOH]+.
Figure S2005800490870D00742
在N2气氛和0℃下，向16(i)(0.70，2.69mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加二环己基碳二亚胺(0.76g，3.69mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。向其中添加2-氨基-1-苯基乙醇(0.45g，3.28mmol)，并将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温(～15℃)下再搅拌16小时。将反应混合物过滤以除去副产物DCU，然后真空浓缩。对粗残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，用50％乙酸乙酯∶石油溶剂油洗脱，获得标题化合物16(ii)，为淡黄色的油(783mg，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.90，d，J＝6.8Hz，6H；1.43，m，1H；1.83，m，1H；2.30，m，1H；3.28，m，1H；3.66，m，1H；4.82，m，1H；4.87，m，1H；6.73，brs，1H；7.26，m，5H；7.73，m，2H；7.83，m，2H.MS(ES+ve)m/z381.0(100％)[M+H]+；363.0(39)；225(45).
Figure S2005800490870D00751
向三氧化铬(0.45g，4.5mmol)在水(10ml)中的溶液中缓慢添加浓H2SO4(10ml，95％)。然后将冷却的溶液分批添加到16(ii)(0.72g，1.9mmol)在丙酮(7.5ml)中的溶液中(注意：放热反应)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。通过添加饱和碳酸钠水溶液使反应混合物呈碱性，并用DCM(3×25ml)萃取该碱性溶液，添加盐水以促进完全分离。将有机层合并、干燥(MgSO4)并真空浓缩。对粗残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，用20％乙酸乙酯∶石油溶剂油洗脱，获得标题化合物16(iii)，为淡黄色的油(231mg，34％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.02，dd，J＝18.0，6.6Hz，6H；1.66，m，1H；2.25，m，1H；2.60，m，1H；5.64，dd，J＝10.9，5.0Hz，1H，7.27，m，1H；7.28，t，J＝7.8Hz，1H；7.36，t，J＝7.9Hz，2H；7.56，d，J＝7.4Hz，2H；7.74，dd，J＝5.3，2.9Hz，2H；7.87，dd，J＝5.3，2.9Hz，2H.MS(ES+ve)m/z361.0(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00752
向16(iii)(0.19g，0.53mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中添加乙二胺(0.14ml，2.25mmol)，并将所得溶液加热回流5小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释冷却的反应混合物，然后用1M HCl(3×25ml)萃取。添加1M NaOH使合并的水萃取液呈碱性，然后用DCM(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得产物16(iv)，为淡黄色晶体(100mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.96，dd，J＝6.2，9.0Hz，6H；1.73，m，5H；4.13，t，J＝7.2Hz，1H；7.24，s，1H；7.31，t，J＝7.7，Hz，1H；7.42，t，J＝7.8Hz，2H；7.62，d，J＝7.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z231(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00761
通过方案1，使用在无水乙腈(5ml)中的16(iv)(0.10g，0.43mmol)和(R)-Fmoc-精氨酸(PMC)-OH(0.28g，0.42mmol)与EDCI(0.11g，0.57mmol)和HObt(0.07g，0.52mmol)制备该化合物。使用2％甲醇∶DCM纯化，获得产物16(v)，为浓厚的灰白色的油(292mg，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88，m，6H；1.23，d，J＝3.2Hz，6H；1.66，m，6H；1.77，m，2H；2.03，m，4H；2.53，m，8H；3.23，m，2H；4.02，brs，1H；4.23，m，4H；5.24，m，2H；6.37，m，4H；7.10，s，1H；7.26，m，6H；7.69，m，3H；7.67，m，2H.MS(ES+ve)m/z874.9(48％)[M+H]+；438(74)；143(100).
Figure S2005800490870D00762
通过方案2，使用在无水乙腈(8ml)中的16(v)(0.26g，0.30mmol)和哌啶(0.1ml，1.01mmol)制备该化合物。使用2-10％甲醇∶DCM纯化，获得产物16(vi)，为淡黄色固体(189mg，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.94，dd，J＝12.3，6.6Hz，6H；1.28，s，6H；1.61，m，4H；1.79，m，5H；2.07，s，3H；2.13，brs，2H；2.52，s，3H；2.54，s，3H；2.58，m，2H；3.17，m，2H；3.48，m，1H；5.23，ABquart，J＝6.6Hz，1H；6.42，brs，3H；7.18，s，1H；7.27，m，1H；7.35，t，J＝7.6Hz，2H；7.55，d，J＝7.3Hz，2H；8.08，br d，1H.MS(ES+ve)m/z；653(100％)[M+H]+；327(41)[M+H]2+.
Figure S2005800490870D00771
通过方案1，使用在无水乙腈(7ml)中的16(vi)(0.19g，0.29mmol)和6(vi)(0.19 0.29mmol)与EDCI(0.08g，0.42mmol)和HObt(0.06g，0.41mmol)制备该化合物。使用2％甲醇∶DCM纯化，获得产物16(vii)，为灰白色固体(343mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.48，dd，J＝16.1，6.4Hz，6H；0.88，m，2H；0.95，m，7H；1.17，m，6H；1.27，m，7H；1.41，s，9H；1.74，m，8H；2.06，s，3H；2.52，m，8H；2.81，m，3H；3.18，m，1H；3.85，m，1H；4.03，m，2H；4.41，m，3H；4.79，m，1H；5.25，m，1H；6.15，m，1H；6.29，brs，2H；7.32，m，17H；7.90，m，4H.MS(ES+ve)m/z1278(47％)[M+H]+；1277(56)[M]+；639(100)[M+H]+.
化合物16和化合物17
通过方案3，使用在DCM(2ml)中的16(vii)(0.34g，0.27mmol)和TFA(2ml，27.0mmol)制备这些化合物。使用乙醚从甲醇中沉淀(3次)，获得两种化合物的混合物，通过制备反相HPLC分离它们，获得白色固体16(73mg，25％)和灰白色固体17(62mg，21％)。
化合物16
Figure S2005800490870D00772
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.50，dd，J＝16.9，6.6Hz，6H；0.98，m，9H；1.21，m，5H；1.38，m，4H；1.69，m，4H；1.88，m，2H；2.73，m，2H；3.19，m，1H；3.96，m，1H；4.10，m，2H；4.45，ABquart，J＝14.6Hz，2H；5.22，m，1H；7.05，t，J＝6.6Hz，2H；7.21，m，2H；7.43，m，8H；7.71，m，2H；8.00，m，4H.MS(ES+ve)m/z911(16％)[M+H]+；456(100)[M+H]2+.
化合物17
Figure S2005800490870D00781
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.50，dd，J＝12.4，12.4Hz，6H；0.96，m，6H；1.24，m，20H；2.10，m，2H；3.15，m，1H；3.98，m，1H；4.15，m，2H；4.46，m，2H；5.06，m，1H；7.09，m，3H；7.40，m，4H；7.66，m，4H；7.92，m，4H；8.33，m，2H.MS(ES+ve)m/z992(38％)[M+H]+；496(100)[M+H]2+.
化合物18的合成
Figure S2005800490870D00782
将(2，3-环氧丙基)苯(0.5ml，3.80mmol)在浓氨溶液(10ml，28％)中的悬浮液放置在具有100bar压盖(pressure cap)的特氟隆管中，然后在110℃的微波反应器中加热30分钟。在冷却后，用DCM(3×15ml)萃取混合物，将有机层合并、干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得产物18(i)，为无色棱晶(490mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.01，brs，3H；2.59，m，1H，2.73，d，J＝6.4Hz，2H；2.78，m，1H；3.72，m，1H；7.22，m，5H.MS(ES+ve)m/z152(100％)[M+H]+；134(21)；117(12).
Figure S2005800490870D00783
通过方案1，使用在乙腈(10ml)中的18(i)(0.84，3.23mmol)和16(i)与EDCI(0.75g，3.94mmol)和HObt(0.53g，3.97mmol)制备该化合物。用50％乙酸乙酯∶石油溶剂油纯化，获得产物18(ii)，为无色的油(1.02g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88，dd，J＝6.4，2.1Hz，6H；1.43，m，1H；1.81，m，1H；2.30，m，1H；2.67，m，2H；3.01，brs，1H；3.07，m，1H；3.44，m，1H；3.86，m，1H；4.84，dd，J＝11.4，4.7Hz，1H；；6.74，brs，1H；7.20，m，5H；7.69，m，2H；7.80，m，2H.MS(ES+ve)m/z433(20％)[M+K]+；417(51)[M+Na]+；395(100)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00791
向三氧化铬(0.51g，5.1mmol)在水(10ml)中的溶液中缓慢添加浓H2SO4(10ml，95％)。然后将冷却的溶液分批添加到18(ii)(0.82g，2.1mmol)在丙酮(7.5ml)中的溶液中(注意：放热反应)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。通过添加饱和碳酸钠水溶液使反应混合物呈碱性，并用DCM(3×25ml)萃取该碱性溶液，添加盐水以促进完全分离。将有机层合并、干燥(MgSO4)并真空浓缩。对粗残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，用25％乙酸乙酯∶石油溶剂油洗脱，获得标题化合物18(iii)，为暗黄色的油(200mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98，dd，J＝9.1，6.4Hz，6H；1.60，m，1H；2.14，m，1H；2.51，m，1H；3.92，s，2H；5.52，dd，J＝5.0，11.1Hz，1H；6.65，s，1H；7.22，m，5H；7.72，dd，J＝5.3，3.2Hz，2H；7.85，dd，J＝5.6，2.9Hz，2H.MS(ES+ve)m/z 375(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00792
将18(iii)(0.20g，0.53mmol)和乙二胺(0.20ml，mmol)在乙醇(10ml)中的溶液放置在具有100bar压盖的特氟隆管中，然后在100℃的微波反应器中加热20分钟。用乙酸乙酯(50ml)稀释冷却的反应混合物，然后用5％HCl(4×25ml)萃取。添加1M NaOH使合并的水萃取液呈碱性，然后用DCM(4×25ml)萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得产物18(iv)，为浓厚的无色的油(111mg，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89，m，6H；1.64，m，5H；3.95，s，2H；4.0，m，1H；6.62，s，1H；7.26，m，5H.MS(ES+ve)m/z245(83％)[M+H]+；228(100)[M-NH2]+.
Figure S2005800490870D00801
通过方案1，使用在无水乙腈(6ml)中的18(iv)(88mg，36μmol)和(R)-Fmoc-精氨酸(PMC)-OH(240mg，37μmol)与EDCI(95mg，50μmol)和HObt(64mg，47μmol)制备该化合物。用2％甲醇∶DCM纯化，获得产物18(v)，为淡黄色的油(302mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82，d，J＝6.4Hz，6H；1.24，s，6H；1.72，m，9H；2.01，s，3H；2.54，m，8H；3.23，m，2H；3.81，s，2H；4.03，m，1H；4.24，m，3H；5.14，q，J＝7.3Hz，1H；6.47，m，5H；7.21，m，8H；7.37，m，2H；7.49，d，J＝7.3Hz，2H；7.69，J＝7.3Hz，2H.MS(ES+ve)m/z888.9(78％)[M+H]+；445.3(100)[M+H]2+.
Figure S2005800490870D00802
通过方案2，使用在无水乙腈(7ml)中的18(v)(0.30g，0.34mmol)和哌啶(0.15ml，1.51mmol)制备该化合物。用2-10％甲醇∶DCM纯化，获得产物18(vi)，为浓厚的淡黄色的油(222mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88，dd，J＝6.4，5.3Hz，6H；1.28，s，6H；1.62，m，9H；2.08，s，3H；2.19，m，2H；2.53，s，3H；2.55，s，3H；2.57，m，2H；3.14，m，2H；3.42，m，1H；3.90，s，2H；5.09，q，J＝7.0Hz，1H；6.38，m，3H；6.59，s，1H；7.23，m，5H；8.00，br d，J＝8.5Hz，1H.
Figure S2005800490870D00811
通过方案1，使用在无水乙腈(5ml)中的18(vi)(0.11g，0.16mmol)和6(vi)(0.10g，0.16mmol)与EDCI(0.04g，0.21mmol)和HObt(0.03g，0.24mmol)制备该化合物。用2-5％甲醇∶DCM纯化，获得产物18(vii)，为灰白色固体(131mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.46，dd，J＝18.25，6.4Hz，6H；0.78，m，2H；0.89，m，8H；1.18，m，14H；1.42，s，9H；1.64，m，8H；2.08，s，3H；2.58，m，10H；2.79，brs，1H；2.91，m，2H；3.19，m，1H；3.92，m，5H；4.43，m，3H；4.79，m，1H；5.10，m，1H；6.25，m，3H；7.27，m，12H；7.91，m，5H.MS(ES+ve)m/z1291(28％)[M+H]+；646(67)[M+H]2+；83(100)。C73H95N8O11S的HRMS(ES+ve)，计算值1291.6841，实测值1291.6835。
化合物18
Figure S2005800490870D00812
通过方案3，使用18(vii)(132mg，0.10mmol)和TFA∶TIPS∶H2O(95∶2.5∶2.5)(2ml)制备该化合物。用乙醚从甲醇中沉淀(3次)，获得产物18，为灰白色粉末(57mg，62％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.52，dd，J＝16.1，6.4Hz，6H；0.91，m，8H；1.19，m，5H；1.57，m，10H；2.78，m，2H；3.17，m，2H；3.30，m，2H；3.49，q，J＝7.0Hz，2H；4.04，m，4H；4.53，ABquart，J＝14.1Hz，1H；5.17，m，1H；7.08，m，2H；7.25，m，9H；7.49，dd，J＝17.3，9.0Hz，2H；7.89，m，2H；8.01，dd，J＝9.1，2.6Hz，2H.MS(ES+ve)m/z925(4％)[M+H]+；463.5(100)[M+H]2+.
化合物19的合成
Figure S2005800490870D00821
向在丙酮(30ml)中的Boc-(L)-Phe-OH(265mg，1.00mmol)和碳酸钾(691mg，5.0mmol)中添加苄基溴(0.24ml，2.0mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，首先用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以除去苄基溴，然后用DCM洗脱以获得产物19(i)，为白色固体(351mg，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46，s，9H；3.12，m，2H；4.68，m，1H；5.15，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.16，m，NH；5.19，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.09，m，2H；7.25，m，3H；7.32，m，2H；7.36，m，2H.MS(ES+ve)m/z401.1(40％)[M+HCOOH]+；378.1(20)[M+Na]+；356.1(25)[M+H]+；300.0(60)[M+H-C4H8]+；256.0(100)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00822
向在DCM(2ml)中的19(i)(346mg，0.973mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用DCM(5ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物19(ii)，为无色的油(203mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.54，s，NH2；2.78，dABq，J1＝13.5Hz，J2＝5.5Hz，1H；2.96，dABq，J1＝13.5Hz，J2＝7.5Hz，1H；3.65，m，1H；5.00，ABq，J＝12.3Hz，1H；1.56，m，NH；5.03，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.02，d，J＝6.9Hz，2H；7.15，m，8H.MS(ES+ve)m/z256.1(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00823
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用19(ii)(200mg，0.78mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(464mg，0.70mmol)以获得Fmoc保护的前体19(iii)，为白色泡沫状固体(573mg，MS(ES+ve)m/z899.8(100％)[M+H]+)。然后通过方案2将该前体(200mg)脱保护，获得期望的化合物19(iv)，为白色固体(148mg，两步89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.32，s，6H；1.44，m，2H/NH2；1.66，m，2H；1.80，dist t，2H；2.12，s，3H；2.58，s，3H；2.60，s，3H；2.61，m，2H；3.12，m，4H；3.36，m，1H；4.81，m，1H；5.07，ABq，J＝12.2Hz，1H；5.15，ABq，J＝12.2Hz，1H；6.41，m，NH；7.09，d，J＝6.6Hz，2H；7.25，m，5H；7.32，m，3H；7.88，d，J＝6.8Hz，NH.MS(ES+ve)m/z677.9(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00831
通过方案1，使用6(vi)(122mg，0.190mmol)和19(iv)(140mg，0.207mmol)制备该化合物，获得19(v)，为白色固体(197mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.48，d，J＝6.2Hz，3H；0.54，d，J＝6.2Hz，3H；0.78，m，2H；0.89，m，2H；1.20，m，8H；1.43，s，9H；1.58，m，1H；1.78，dist t，2H；2.12，s，3H；2.60，s，3H；2.61，s，3H；2.62，m，2H；2.90，m，3H；3.06，m，2H；3.19，m，1H；3.88，m，1H；4.06，m，2H；4.37，m，1H；4.39，ABq，J＝6.6Hz，1H；4.52，ABq，J＝6.6Hz，1H；4.86，m，1H/NH；5.10，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.18，ABq，J＝12.3Hz，1H；6.19，d，J＝7.3Hz，NH；6.35，brs，NH；7.22，m，8H；7.33，m，9H；7.45，d，J＝9.1Hz，1H；7.85，d，J＝8.2Hz，1H；7.88，d，J＝7.9Hz，1H；7.96，d，J＝8.7Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1301.8(100％)[M+H]+.
化合物19
通过方案3，使用19(v)(195mg，0.148mmol)制备该化合物，获得19，为灰白色固体(128mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.46，d，J＝6.6Hz，3H；0.52，d，J＝6.6Hz，3H；0.92，m，2H；1.08，m，2H；1.20，m，2H；1.50，m，5H；2.76，m，2H；3.03，m，3H；3.15，m，1H；3.88，m，1H；4.06，m，2H；4.28，m，1H；4.46，m，2H；4.69，m，1H；5.11，s，2H；7.13，m，8H；7.27，m，8H；7.41，d，J＝9.0Hz，1H；7.51，d，J＝9.1Hz，1H；7.85，m，2H；7.98，dist t，2H.MS(ES+ve)m/z936(10％)[M+H]+；468.9(100)[M+2H]2+.
化合物20的合成
向在无水乙腈(10ml)中的1-氨基-1-环戊烷羧酸(100mg，0.774mmol)中添加四甲基氢氧化铵五水合物(190mg，1.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌直到酸溶解。然后添加Boc酸酐(300mg，1.37mmol)，并将所得溶液搅拌四天。然后除去溶剂，并将所得残余物在水和乙醚之间分配。用另一份乙醚洗涤水层，然后用固体柠檬酸酸化至pH3-4。然后用乙酸乙酯(3×15ml)反萃取水层，然后合并、干燥(MgSO4)并蒸发至干，获得20(i)，为淡黄色的油(101mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44，s，9H；1.78，m，4H；1.96，m，2H；2.29，m，2H；5.06，brs，NH；10.19，brs，COOH.
Figure S2005800490870D00843
向在丙酮(25ml)中的20(i)(120mg，0.523mmol)和碳酸钾(178mg，1.29mmol)中添加苄基溴(0.1ml，0.920mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，最初使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以除去苄基溴，然后使用DCM洗脱以获得产物20(ii)，为无色的油，放置后固化为白色固体(173mg，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37，s，9H；1.74，m，4H；1.91，m，2H；1.20，m，2H；5.08，brs，NH；5.13，s，2H；7.30，m，5H.MS(ES+ve)m/z320(50％)[M+H]+；220(100)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00851
向在DCM(2ml)中的20(ii)(170mg，0.532mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌90分钟。然后用乙酸乙酯(5ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物20(iii)，为淡黄色的油(102mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.58，m，2H；1.67，s，NH2；1.73，m，2H；1.84，m，2H；2.08，m，2H；5.12，s，2H；7.32，m，5H.MS(ES+ve)m/z219.9(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00852
分两步制备该化合物。最初通过方案1偶联，使用20(iii)(100mg，0.456mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(296mg，0.456mmol)以获得Fmoc保护的前体20(iv)，为白色泡沫状固体(MS(ES+ve)m/z850(100％)[M+H]+)。然后通过方案2将该前体脱保护，获得期望的化合物20(v)，为白色固体(152mg，两步53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44，s，6H；1.46，m，2H；1.63，m，2H；1.76，4H/NH2；1.93，m，2H；2.07，s，3H；2.24，m，2H；2.50，s，3H；2.58，s，3H；2.93，s，2H；3.20，m，2H；3.87，m，1H；5.08，s，2H；6.37，brs，NH；6.42，brs，NH；7.28，m，5H；7.52，s，NH；7.75，m，NH.MS(ES+ve)m/z628(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00861
通过方案1，使用6(vi)(100mg，0.155mmol)和20(v)(141mg，0.224mmol)制备该化合物，获得20(vi)，为白色固体(123mg，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.47，d，J＝6.4Hz，3H；0.52，d，J＝6.4Hz，3H；0.78，m，2H；0.94，m，1H；1.23，m，7H；1.42，s，9H；1.43，s，3H；1.44，s，3H；1.70，m，4H；1.96，m，2H；2.07，s，3H；2.11，m，1H；2.25，m，1H；2.50，s，3H；2.57，s，3H；2.91，s，2H；2.93，m，2H；3.07，m，2H；3.87，m，1H；4.00，m，2H；4.37，m，2H；4.59，m，1H；4.79，m，NH；5.07，s，2H；6.15，d，J＝6.9Hz，NH；6.25，brs，NH；7.11，d，J＝8.5Hz，1H；7.15，d，J＝8.5Hz，1H；7.26，m，10H；7.43，d，J＝9.1Hz，1H；7.84，d，J＝8.4Hz，1H；7.85，d，J＝8.4Hz，1H；7.93，d，J＝6.9Hz，1H；7.94，d，J＝9.0Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1252(100％)[M+H]+.
化合物20
通过方案3，使用20(vi)(110mg，0.088mmol)制备该化合物，获得20，为灰白色固体(83mg，97％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.51，d，J＝6.5Hz，3H；0.57，d，J＝6.5Hz，3H；0.95，m，2H；1.14，m，2H；1.24，m，2H；1.42，m，1H；1.57，m，5H；1.77，m，4H；1.98，m，2H；2.12，m，1H；2.30，m，1H；2.79，m，2H；3.08，m，2H；3.95，m，1H；4.14，m，2H；4.27，m，1H；4.45，ABq，J＝14.7Hz，1H；4.55，ABq，J＝14.7Hz，1H；5.07，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.12，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.06，t，J＝9.3Hz，2H；7.20，m，2H；7.34，m，7H；7.47，d，J＝8.9Hz，1H；7.55，d，J＝9.0Hz，1H；7.89，d，J＝8.3Hz，1H；7.92，d，J＝8.3Hz，1H；8.01，d，J＝8.9Hz，1H；8.02，d，J＝8.9Hz，1H.MS(ES+ve)m/z900(5％)[M+H]+；450.7(100)[M+2H]2+.
化合物21的合成
Figure S2005800490870D00871
向在丙酮(30ml)中的Boc-1-氨基-1-环己烷羧酸(168mg，0.69mmol)和碳酸钾(691mg，5.00mmol)中添加苄基溴(0.17ml，1.40mmol)。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却、过滤并蒸发至干。对所得残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，首先用5％乙酸乙酯/己烷洗脱以除去苄基溴，然后用DCM洗脱以获得产物21(i)，为无色的油(226mg，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.28，m，1H；1.38，s，9H；1.42，m，2H；1.58，m，3H；1.82，m，2H；1.98，m，2H；4.86，s，NH；5.12，s，2H；7.32，m，5H.MS(ES+ve)m/z379(70％)[M+HCOOH]+；356.1(20)[M+Na]+；334.1(40)[M+H]+；278.1(100)[M+H-C4H8]+；234.0(95)[M+H-BOC]+.
Figure S2005800490870D00872
向在DCM(2ml)中的21(i)(218mg，0.654mmol)中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用DCM(5ml)稀释溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到洗液呈碱性。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干，获得期望产物21(ii)，为淡黄色的油(121mg，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.39，m，6H；1.56，m，2H；1.72，s，NH2；1.87，m，2H；5.06，s，2H；7.26，m，5H.MS(ES+ve)m/z234.0(100％)[M+H]+.
分两步制备该化合物。第一步通过方案1，使用21(ii)(115mg，0.49mmol)和Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(318mg，0.48mmol)以获得Fmoc保护的前体21(iii)，为白色泡沫状固体(402mg，MS(ES+ve)m/z877.9(100％)[M+H]+)。然后通过方案2将该前体21(iii)(200mg)脱保护，获得期望的化合物21(iv)，为白色固体(141mg，两步87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30，s，6H；1.58，m，10H/NH2；1.79，dist t，2H；1.90，m，2H；2.10，s，3H；2.57，s，3H；2.58，s，3H；2.62，m，2H；3.14，m，4H；3.44，m，1H；5.06，ABq，J＝12.6Hz，1H；5.09，ABq，J＝12.6Hz，1H；6.41，m，NH；7.29，m，5H；7.80，s，NH.MS(ES+ve)m/z656.3(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00881
通过方案1，使用6(vi)(122mg，0.190mmol)和21(iv)(140mg，0.213mmol)制备该化合物，获得21(v)，为白色固体(163mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.49，d，J＝6.4Hz，3H；0.54，d，J＝6.4Hz，3H；0.78，m，2H；0.92，m，2H；1.20，m，6H；1.29，s，6H；1.44，s，9H；1.53，m，2H；1.77，m，3H；1.89，m，1H；2.09，s，3H；2.55，s，3H；2.57，s，3H；2.59，m，2H；2.89，m，2H；3.09，m，2H；3.89，m，1H；4.04，m，2H；4.36，ABq，J＝14.6Hz，1H；4.42，m，1H；4.54，ABq，J＝14.6Hz，1H；4.80，m，NH；5.06，s，2H；6.14，brs NH；6.36，brs，NH；7.26，m，12H；7.44，d，J＝9.1Hz，1H；7.84，d，J＝8.9Hz，1H；7.86，d，J＝7.9Hz，1H；7.92，d，J＝8.8Hz，1H；7.95，d，J＝7.6Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1280.3(100％)[M+H]+.
化合物21
Figure S2005800490870D00882
通过方案3，使用21(v)(106mg，0.083mmol)制备该化合物，获得21，为灰白色固体(35mg，43％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.50，d，J＝6.4Hz，3H；0.56，d，J＝6.4Hz，3H；0.94，m，2H；1.18，m，3H；1.57，m，13H；1.94，m，5H；2.78，m，2H；3.08，m，2H；3.93，m，1H；4.12，m，2H；4.30，m，1H；4.42，ABq，J＝14.6Hz，1H；4.54，ABq，J＝14.6Hz，1H；5.02，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.09，ABq，J＝12.3Hz，1H；7.06，dist t，2H；7.20，dist t，2H；7.32，m，7H；7.44，d，J＝8.8Hz，1H；7.53，d，J＝9.1Hz，1H；7.90，dist t，2H；8.00，d，J＝9.1Hz，1H；8.01，d，J＝9.1Hz，1H；8.09，s，NH.MS(ES+ve)m/z915.0(10％)[M+H]+；457.9(100)[M+2H]2+.
化合物22的合成
在N2气氛下，向1，1’-联萘-2，2’-二酚(4.89g，17.1mmol)在无水丙酮(40ml)中的溶液中添加无水碳酸钾(3g)。在搅拌1小时后，在2小时内滴加烯丙基溴(1.55ml，17.9mmol)在丙酮(20ml)中的溶液。然后将混合物加热回流过夜，然后冷却并过滤。然后用丙酮(10ml)将固体残余物再洗涤两次，然后将合并的有机萃取液蒸发至干，获得蜜色的油。然后进行闪蒸柱色谱法，使用1∶3DCM/己烷作为洗脱剂，获得期望的产物22(i)，为黄色固体(1.905g，53％)。Rf＝0.06(1∶1己烷/DCM)。还回收了二取代的产物(4％)和原料(7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.48，m，2H，5.00，m，2H；5.51，m，1H；7.13，dist d，J＝8.3Hz，1H；7.28，m，7H；7.83，m，3H；7.92，d，J＝9.1Hz，1H.
Figure S2005800490870D00892
向在无水MeOH(50ml)中的22(i)(1.91g，5.84mmol)中添加(8.1g，58.6mmol)和溴乙酸(4.05g，29.3mmol)。在添加溴乙酸后，溶液的颜色从黄色变为几乎清澈。然后将溶液加热回流3小时，在此期间有白色的沉淀自溶液析出。然后将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶于水(50ml)。然后用乙醚(3×30ml)洗涤该溶液，然后用3M HCl酸化水层。然后用DCM(3×30ml)萃取该酸化的溶液，获得黄色溶液。然后将该黄色溶液干燥(MgSO4)，然后蒸发至干，获得产物22(ii)，为黄色的泡沫状固体(1.87g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.48，m，2H；4.55，ABq，J＝16.7Hz，1H；4.67，ABq，J＝16.7Hz，1H；4.95，m，2H；5.65，m，1H；7.13，app t，2H；7.24，m，2H；7.34，m，3H；7.42，d，J＝9.1Hz，1H；7.87，d，J＝8.2Hz，1H；7.87，d，J＝8.2Hz，1H；7.96，d，J＝8.8Hz，1H；7.97，d，J＝8.8Hz，1H.MS(ES+ve)m/z385.0(90％)[M+H]+；402.0(100)[M+NH4]+.
Figure S2005800490870D00901
通过方案1，使用22(ii)(46mg，0.12mmol)和1(viii)(110mg，0.12mmol)制备该化合物，获得期望产物22(iii)，为白色固体(124mg，84％)。Rf＝0.16(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78，m，2H；0.87，d，J＝5.6Hz，3H；0.89，d，J＝5.6Hz，3H；0.97，m，1H；1.20，m，4H；1.27，s，6H；1.39，m，2H；1.41，s，9H；1.63，m，3H；1.75，m，3H；2.08，s，3H；2.53，s，3H；2.56，s，3H；2.57，m，2H；2.88，m，2H；3.13，m，2H；4.09，m，1H；4.47，m，6H；4.79，m，NH；4.86，m，2H；5.08，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.16，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.63，m，1H；6.24，m，NH；7.10，dist d，1H；7.16，dist d，1H；7.32，m，10H；7.42，d，J＝9.3Hz，1H；7.85，distt，2H；7.92，d，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1260(100％)[M+Na]+；1238(80)[M+H]+.
化合物22
通过方案3，使用22(iii)(94mg，0.076mmol)制备该化合物，获得期望产物22，为白色固体(62mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.88，d，J＝5.6Hz，3H；0.93，d，J＝5.6Hz，3H；0.97，m，2H；1.15，m，1H；1.66，m，10H；2.79，m，2H；3.14，m，2H；4.14，m，1H；4.35，m，1H；4.46，m，2H；4.56，m，3H；4.93，m，2H；5.11，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.17，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.71，m，1H；7.05，m，2H；7.20，dist t，2H；7.33，m，7H；7.46，d，J＝9.1Hz，1H；7.53，d，J＝9.1Hz，1H；7.90，dist t，2H；8.01，d，J＝9.1Hz，2H.MS(ES+ve)m/z437(100％)[M+2H]2+.
化合物23的合成
Figure S2005800490870D00911
将溴甲基环己烷(240μl，1.75mmol)添加到1，1’-联萘-2，2’-二酚(500mg，1.75mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和丙酮(10ml)的混合物中。将混合物搅拌回流3天，然后冷却并真空浓缩。通过闪蒸色谱法纯化粗产物，使用1-10％乙酸乙酯-汽油作为洗脱剂，获得产物23(i)，为粘性油(400mg，60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.51，m，10H；2.44，m，1H；3.92，m，2H；7.06，d，J＝8.5Hz，1H；7.26，m，8H；7.44，d，J＝9.2Hz，1H；7.84，d，J＝8.1Hz，1H；7.89，dd，J＝6.2，6.2Hz，2H；8.02，d，J＝9.2Hz，1H.
Figure S2005800490870D00912
向在甲醇(10ml)中的23(i)(400mg，1.05mmol)中添加碳酸钾(1.50g，10.9mmol)和溴乙酸(900mg，6.48mmol)，并将混合物搅拌回流2天。将反应混合物冷却，真空除去甲醇，将粗残余物再溶于水，并用1M HCl酸化。用乙醚萃取、干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，通过闪蒸色谱法纯化。用氯仿洗脱，获得未反应的23(i)(25％)。进一步用2％甲醇-氯仿洗脱，获得23(ii)，为粘性油(240mg，51.9％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.51，m，2H；0.83，m，3H；1.17，br t，2H；1.36，m，4H；3.71，m，1H；3.79，m；4.49，ABq，J＝16.6，1H；4.61，ABq，J＝16.6Hz，1H；7.18，m，4H；7..30，m，3H；7.40，d，J＝9.3Hz，1H；7.82，d，J＝7.8Hz，1H；7.83，d，J＝7.8Hz，1H；7.91，d，J＝9.3Hz，1H；7.92，d，J＝9.3Hz，1H，9.25，brs，1H.
向在苯甲醇(5mL)中的(S)-烯丙基甘氨酸(225mg，1.96mmol)中添加亚硫酰氯(2mL)，将所得混合物搅拌16小时，然后添加乙醚(30mL)，并用水(3×30mL)萃取。将水层浓缩，用2M碳酸氢钠(20mL)稀释，并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机部分干燥，用1M HCl/乙醚(2mL)酸化并蒸发。将粗产物溶于最少量的MeOH中，并用乙醚沉淀，获得标题化合物23(iii)，为白色固体(322mg，1.34mmol，68％)。Mp186-191℃。
1H NMR(300MHz，D2O)δ2.55，m，2H；4.08，t，J＝5.4Hz，1H；5.11，m，4H；5.51，m，1H；7.28，m，5H.MS(CI+ve)m/z205(25％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00922
通过方案1，使用23(iii)(155mg，0.65mmol)和(R)-Fmoc-Arg(PMC)-OH(431mg，0.65mmol)制备该化合物，获得23(iv)(280mg，0.33mmol，51％)，为白色固体。Mp78-74℃。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.22，s，6H；1.58，m，2H；1.69，t，J＝6.3Hz；1.85，m，2H；2.05，s，3H；2.52，m，4H；2.54，s，3H；2.57，s，3H；3.20，m，2H；4.05，t，J＝7.2Hz，1H；4.24，m，3H；4.58，m，1H；4.99，m，4H；5.61，m，1H；5.68，m，1H；6.33，m，3H；7.28，m，9H；7.51，d，J＝7.5Hz，2H；7.69，d，J＝7.5Hz，2H.MS(ES+ve)m/z850(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00931
通过方案2，使用23(iv)(278mg，0.33mmol)制备该化合物，获得32(v)，为乳白色半固体(144mg，0.23mmol，70％)。Mp66-68℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29，s，6H；1.54，m，2H；1.68，m，4H；1.78，t，J＝7.2Hz，2H；2.09，s，3H；2.55，s，3H；2.56，s，3H；2.61，t，J＝6.9Hz，2H；3.09，m，2H；3.16，m，2H；3.40，m，1H；4.56，m，1H；5.14，m，4H；5.63，s，1H；6.33，m，2H；7.32，m，5H；7.60，d，J＝7.8Hz，1H；7.85，d，J＝7.8Hz，1H.MS(ES+ve)m/z628(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00932
通过方案1，使用23(v)(200mg，0.32mmol)和(R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH(151mg，0.32mmol)制备该化合物，获得23(vi)，为白色固体(202mg，0.19mmol，59％)。Mp116℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41，s，6H；1.59，m，2H；1.67，m，4H；1.74，m，2H；1.95，m，4H；2.03，s，3H；2.50，m，4H；2.52，s，3H；2.55，s，3H；3.05，m，2H；3.18，m，2H；3.98，m，1H；4.20，m，2H；4.29，m，1H；4.51，m，1H；4.59，m，1H；5.03，m，4H；5.64，m，1H；6.25，m，3H；7.29，m，11H；7.45，m，1H；7.55，d，J＝7.8Hz，2H；7.72，d，J＝7.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1078(10％)[M+H]+；288(100).
通过方案2，使用23(vi)(202mg，0.19mmol)制备该化合物，获得23(vii)，为乳酪色的油(157mg，0.18mmol，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31，s，6H；1.42，s，9H；1.58，m，4H；1.72，m，4H；1.80，t，J＝6.3Hz；1.89，m，2H；2.10，s，3H；2.15，m，2H；2.47，m，2H；2.56，s，3H；2.58，s，3H；2.62，m，2H；3.05，m，2H；3.22，m，2H；3.36，m，lH；4.61，m，2H；5.09，m，4H；5.63，m，1H；6.44，m，3H；；7.32，m，5H；7.58，d，J＝7.2Hz，1H；8.00，d，J＝7.2Hz，1H.MS(ES+ve)m/z856(100％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D00942
通过方案1，从酸23(ii)与23(vii)(80mg，94μmol)制备该化合物。通过径向色谱法(1-2％甲醇-氯仿)纯化，获得产物23(viii)(94mg，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.48，m，2H；0.85，m，6H；1.28，s，6H；1.41，s，9H；1.32，m，12H；1.76，br t，3H；2.09，s，3H；2.55，s，3H；2.57，s，3H；2.56，m，4H；2.91，brs，2H；3.09，m，2H；3.67，m，1H；3.81，m，1H；4.12，m，1H；4.43，ABq，J＝14.4Hz，1H；4.51，ABq，J＝14.4Hz，1H；4.41，m，1H；4.60，m，1H；4.84，bs，1H；5.06，m，2H；5.09，ABq，1H，J＝12.5；5.18，ABq，1H，J＝12.5；5.68，m，1H；6.19，br d，J＝7.0Hz，1H；6.26，brs，2H；7.25，m，7H；7.43，1H，d，J＝9.0Hz；7.85，m，2H；7.95，d，J＝9.0Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1278(100％)[M+H]+.
化合物23
通过方案3，使用23(viii)(80mg，62.6μmol)制备该化合物。标准处理获得产物23，为乳白色结晶固体(40mg，65％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.57，m，2H；0.90，m，3H；1.33，m，11H；2.39，brs，3H；2.49，brs，3H；2.65，m，2H；2.40，m，4H；3.76，m，1H；3.87，m，1H；4.20，m，3H，4.51，brs，2H；5.05，m，4H；5.70，m，1H；6.92，d，J＝8.5Hz，1H；7.00，d，J＝8.0Hz，1H；7.27，m，10H；7.54，m，1H；7.91，m，2H；8.02，m，2H.MS(ES+ve)m/z912(45％)[M+H]+；457(100)[M+2H]2+.
化合物24的合成
Figure S2005800490870D00952
将溴甲基环丁烷(200μl，1.75mmol)添加到1，1’-联萘-2，2’-二酚(500mg，1.75mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和丙酮(10ml)的混合物中。将混合物搅拌回流18小时，然后冷却并真空浓缩。通过闪蒸色谱法纯化粗产物，用1-4％乙酸乙酯-汽油作为洗脱剂，获得产物24(i)，为粘性油(300mg，49％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.52，m，6H；2.43，m，1H；3.92，m，2H；4.95，s，1H；7.06，d，J＝8.3Hz，1H；7.28，m，6H；7.43，d，J＝8.8Hz，1H；7.84，d，J＝7.8Hz，1H；7.88，d，J＝9.3Hz，1H；7.89，d，1H，J＝8.3Hz；8.00，d，J＝9.3Hz，1H.
Figure S2005800490870D00961
向在甲醇(10ml)中的24(i)(300mg，0.85mmol)中添加碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和溴乙酸(560mg，4.03mmol)，并将混合物搅拌回流2天。将反应混合物冷却，真空除去甲醇，将粗残余物再溶于水，并用1M HCl酸化。用乙醚萃取、干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，通过闪蒸色谱法纯化。用10％甲醇∶DCM洗脱，获得产物24(ii)，为粘性油(200mg，57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43，m，6H；2.33，m，1H；3.80，m，1H；3.99，m，1H；4.52，ABq，1H，J＝16.5Hz；4.69，ABq，1H，J＝16.5Hz；7.15，d，J＝8.5Hz，2H；7.29，m，5H；7.43，d，J＝8.8Hz，1H；7.87，d，J＝7.0Hz，2H；7.94，d，J＝8.5 Hz，1H；7.96，d，J＝8.8Hz，1H.
Figure S2005800490870D00962
通过方案1，使用24(ii)和23(viii)(110mg，117μmol)制备该化合物。通过径向色谱法(1-3％甲醇-DCM)纯化，获得产物24(iii)(80mg，55％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.79，m，2H；0.94，m，1H；1.28，s，6H；1.41，s，9H；1.38，m，12H；1.76，br t，3H；2.09，s，3H；2.29，m，1H；2.55，s，3H；2.57，s，3H；2.54，m，4H；2.90，m，2H；3.08，m，2H；3.80，m，1H；3.97，m，1H；4.09，brs，1H；4.41，ABq，J＝14.5Hz，1H；4.51，ABq，J＝14.5Hz，1H；4.42，m，1H；4.59，m，1H；4.84，brs，1H；5.06，m，2H；5.12，ABq，J＝12.5Hz，1H；5.18，ABq，J＝12.5Hz，1H；5.66，m，1H；6.22，m，3H；7.25，m，7H；7.43，d，J＝8.8Hz，1H；7.84，d，J＝8.3Hz，1H；7.86，d，J＝8.8Hz，1H；7.93，d，J＝9.3Hz，1H；7.94，d，J＝8.8Hz，1H.MS(ES+ve)m/z1250(100％)[M+H]+.
化合物24
Figure S2005800490870D00971
通过方案3，使用24(iii)(70mg，55.98μmol)制备该化合物。标准处理获得产物24，为乳白色结晶固体(35mg，65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97，brs，1H；1.15，brs，1H；1.45，m，10H；2.10，s，1H；2.45，m，5H；2.66，brs，1H；3.07，brs，3H；3.99，m，3H；4.34，m，4H；5.09，m，4H；5.73，brs，1H；6.03，m，3H；7.29，m，8H；7.57，m，2H；8.01，m，4H，8.19，brs，1H；8.41，brs，2H.MS(ES+ve)m/z884(95％)[M+H]+；443(100)[M+2H]2+.
化合物25的合成
Figure S2005800490870D00972
将1-溴-2-甲基丙烷(190μl，1.75mmol)添加到1，1’-联萘-2，2’-二酚(500mg，1.75mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和丙酮(10ml)的混合物中。将混合物搅拌回流42小时，然后冷却并真空浓缩。通过闪蒸色谱法纯化粗产物，用1-4％乙酸乙酯-汽油作为洗脱剂，获得产物25(i)，为粘性油(280mg，47％)。进一步用10％乙酸乙酯-汽油洗脱，获得未反应的二酚(200mg，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.63，d，J＝6.6Hz，3H；0.66，d，J＝6.6Hz，3H；1.77，m，1H；3.75，m，2H；4.98，brs，1H；7.09，d，J＝8.4Hz；7.30，m，6H；7.44，d，J＝9.3Hz，1H；7.87，d，J＝8.1Hz，1H；7.91，d，J＝8.4Hz，2H；8.01，d，J＝9.0Hz，1H.
Figure S2005800490870D00981
向在甲醇(10ml)中的25(i)(280mg，0.82mmol)中添加碳酸钾(500mg，3.63mmol)和溴乙酸(454mg，3.27mmol)，并将混合物搅拌回流4天。将反应混合物冷却，真空除去甲醇，将粗残余物再溶于水，并用1M HCl酸化。用乙醚萃取、干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，通过闪蒸色谱法纯化。用4％乙酸乙酯∶汽油洗脱，获得未反应的25(i)(150mg，54％)。进一步用10％甲醇∶DCM洗脱，获得产物25(ii)(100mg，31％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.44，d，J＝6.5Hz，3H；0.51，d，J＝7.0Hz，3H；1.68，m，1H；3.63，ABq，J＝7.0，9.5Hz，1H；3.83，ABq，J＝6.5，9.5Hz，1H；4.56，ABq，J＝17Hz，1H；4.71，ABq，J＝16Hz，1H；7.14，d，J＝8.0Hz；7.25，m，2H，7.35，m，4H；7.45，d，J＝9.5Hz，1H；7.89，d，J＝8.5Hz，2H；7.99，d，J＝8.5Hz，2H.
Figure S2005800490870D00982
通过方案1，使用25(ii)与23(viii)制备该化合物。通过径向色谱法(1-4％甲醇∶DCM)纯化，获得产物25(iii)(90mg，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.43，d，J＝7.0Hz，3H；0.49，d，J＝6.0Hz，3H，0.77，m，2H；0.93，m，1H；1.28，s，6H；1.41，s，9H；1.45，m，7H；1.76，br t，3H；2.08，bs，2H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.56，m，4H；2.95，m，2H；3.13，m，1H；3.60，m，1H；3.81，m，1H；4.07，brs，1H；4.40，ABq，J＝14.5Hz，1H；4.50，ABq，J＝14.5Hz，1H；4.40，m，1H；4.57，m，1H；4.83，bs，1H；5.03，m，2H；5.09，ABq，J＝12.5Hz；5.18，ABq，J＝12.5Hz；5.63，m，1；6.20，m，3H；7.26，m，7H；7.43，d，J＝9.5Hz，1H；7.85，m，2H；7.94，d，J＝9.0Hz，2H.MS(ES+ve)1260(35％)[M+Na]+；1238(15)[M+H]+.
化合物25
Figure S2005800490870D00991
通过方案3，使用25(iii)(70mg，56.5μmol)制备该化合物，获得产物25，为乳白色结晶固体(30mg，56％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.52，d，J＝6.2Hz，3H；0.57，d，J＝6.6Hz，3H；0.87，m，2H；0.96，brs，1H；1.13，m，1H；1.62，m，4H；1.28，m，2H；2.57，m，2H；2.79，brs，2H；3.15，brs，2H；3.70，m，1H；3.91，m，1H；4.14，b s，1H；4.48，m，4H；4.89，brs，1H；5.11，m，2H；5.15，ABq，1H，J＝12.5Hz；5.19，ABq，1H，J＝12.5Hz；5.74，m，1H；7.09，m，2H；7.22，m，2H；7.37，m，7H；7.47，d，J＝8.5Hz，1H；7.54，d，J＝8.5Hz，1H；7.91，d，J＝7.7Hz，2H；8.03，d，J＝8.5Hz，2H.MS(ES+ve)872(25％)[M+H]+；437(100)[M+2H]2+.
化合物26的合成
将溴戊烷(216μl，1.75mmol)添加到1，1’-联萘-2，2’-二酚(500mg，1.75mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和丙酮(10ml)的混合物中。将混合物搅拌回流18小时，然后冷却并真空浓缩。通过闪蒸色谱法纯化粗产物，用1-4％乙酸乙酯-汽油作为洗脱剂，获得产物26(i)，为粘性油(380mg，61％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.66，t，J＝7Hz，3H；0.96，m，2H；1.03，m，2H；1.43，m，2H；3.95，m，2H；4.94，s，1H；7.05，d，J＝8.5Hz，1H；7.28，m，6H；7.42，d，J＝9.0Hz，1H；7.83，d，J＝8.5Hz；7.87，d，J＝9.0Hz，2H；7.98，d，J＝9.0Hz，1H.
Figure S2005800490870D01001
向在甲醇(10ml)中的26(i)(280mg，0.82mmol)中添加碳酸钾(500mg，3.63mmol)和溴乙酸(454mg，3.27mmol)，并将混合物搅拌回流4天。将反应混合物冷却，真空除去甲醇，将粗残余物再溶于水，并用1M HCl酸化。用乙醚萃取、干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，通过闪蒸色谱法纯化。用4％乙酸乙酯∶汽油洗脱，获得未反应的26(i)(150mg，54％)。进一步用10％甲醇∶DCM洗脱，获得期望的化合物26(ii)，为粘性油(100mg，31％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.53，t，J＝7.5Hz，3H；0.79，m，4H；1.35，m，2H；3.88，m，1H；4.05，m，1H；4.55，ABq，J＝16.5Hz，1H；4.74，ABq，J＝16.5Hz，1H；7.14，dd，J＝8.5，2.5Hz，1H；7.25，dd，J＝5.5，5.5Hz，1H；7.33，d，J＝9.5Hz，1H；7.36，m，3H；7.46，d，J＝7.46Hz，1H；7.89，d，J＝8.0Hz，1H；7.98，d，J＝8.5Hz，1H.
Figure S2005800490870D01002
通过方案1，使用26(ii)和23(viii)(80mg，94μmol)制备该化合物。通过径向色谱法(1-4％甲醇∶DCM)纯化，获得期望产物26(iii)(110mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.54，d，J＝7.2Hz，3H；0.83，m，7H；1.27，s，6H；1.41，s，9H；1.33，m，8H；1.76，br t，3H；2.08，brs，3H；2.54，s，3H；2.56，s，3H；2.53，m，4H；2.90，m，2H；3.06，m，4H；3.85，m，1H；4.00，m，1H；4.08，brs，1H；4.40，ABq，J＝14.5Hz，1H；4.52，ABq，J＝14.5Hz，1H；4.54，m，2H；4.85，brs，1H；5.05，m，2H；5.15，ABq，J＝12.0Hz，1H；5.17，ABq，J＝12.0Hz，1H；5.65，m，1H；6.23，m，3H；7.11，d，J＝8.3Hz，1H；7.15，d，J＝8.3Hz，1H；7.26，m，10H；7.44，d，J＝9.05Hz；7.85，m，2H；7.93，m，2H.MS(ES+ve)m/z1252(100％)[M+H]+.
化合物26
Figure S2005800490870D01011
通过方案3，使用26(iii)(90mg，71.9μmol)制备该化合物。标准处理获得产物26，为白色结晶固体(45mg，65％)。
MS(ES+ve)m/z886(70％)[M+H]+；444(100)[M+2H]2+.
化合物27的合成
Figure S2005800490870D01012
将1-溴-2，2-二甲基丙烷(220μl，1.75mmol)添加到1，1’-联萘-2，2’-二酚(500mg，1.75mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中。将混合物在80℃下搅拌7天，然后冷却并用稀盐酸酸化。用水稀释混合物并用乙醚萃取。通过闪蒸色谱法纯化粗产物，用1-4％乙酸乙酯∶汽油作为洗脱剂，获得产物27(i)，为粘性油(80mg，13％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.57，s，9H；3.57，m，2H；4.94，s，1H；7.05，d，1H，J＝8.5Hz；7.17，m，1H；7.26，m，2H；7.35，m，4H；7.81，d，J＝8Hz，1H；7.85，d，J＝9Hz，2H；7.95，d，J＝9.5Hz，1H.
向在甲醇(10ml)中的27(i)(80mg，0.22mmol)中添加碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和溴乙酸(560mg，4.03mmol)，并将混合物搅拌回流18小时。将反应混合物冷却，真空除去甲醇，将粗残余物再溶于水，并用1M HCl酸化。用乙醚萃取、干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，通过闪蒸色谱法纯化。用10％甲醇∶DCM洗脱，获得酸27(ii)，为粘性油(85mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.50，s，9H；3.51，ABq，J＝8.0Hz，1H；3.66，ABq，J＝8.0Hz，1H；4.52，s，2H；7.20，m，4H；7.32，m，3H；7.38，d，J＝9.0Hz，1H；7.85，d，J＝8.5Hz，2H；7.93，m，2H.
Figure S2005800490870D01021
通过方案1，使用27(ii)和23(viii)(82mg，96μmol)制备该化合物。通过径向色谱法(1-3％甲醇∶DCM)纯化，获得产物27(iii)(73mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.47，s，9H；0.80，m，2H；0.91，m，1H；1.28，s，6H；1.41，s，9H；1.40，m，6H；1.77，br t，3H；2.08，s，3H；2.54，4H；3.11，m，4H；3.48，ABq，J＝8.1Hz，1H；3.72，ABq，J＝8.4Hz，1H；4.08，br s，1H；4.49，m，4H；4.84，brs，1H；5.03，m，2H；5.09，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.18，ABq，J＝12.3Hz，1H；5.66，m，1H；6.13，d，J＝7.2Hz，1H；6.30，brs，2H；7.27，m，7H；7.42，d，J＝9.0Hz，1H；7.85，m，2H；7.94，d，J＝8.7Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1252(20％)[M+H]+.
化合物27
Figure S2005800490870D01022
通过方案3，使用27(iii)(60mg，47.9μmol)制备该化合物。标准处理获得产物27，为乳白色结晶固体(30mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.52，brs，9H；1.05，m，3H；1.66，m，6H；2.52，m，2H；2.79，brs，2H，3.34，brs，2H；3.55，ABq，J＝8.1Hz，1H；3.79，ABq，J＝8.1Hz，1H；4.14，brs，1H；4.42，m，4H；4.86，brs，1H；5.11，m，4H；5.73，m，1H；7.31，13H；7.90，d，J＝8.1Hz，2H；8.02，d，J＝8.4Hz，2H.MS(ES+ve)m/z 887(20％)[M+H]+；444(100)[M+2H]2+.
化合物28的合成
Figure S2005800490870D01031
将2-溴乙基苯(240μl，1.75mmol)添加到1，1’-联萘-2，2’-二酚(500mg，1.75mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和丙酮(10ml)的混合物中。将混合物搅拌回流18小时，然后冷却并过滤。通过闪蒸色谱法纯化粗产物，用1-4％乙酸乙酯∶汽油作为洗脱剂，获得产物28(i)，为粘性油(250mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.69，m，2H；4.12，m，2H；4.90，s，1H；6.76，m，2H；7.02，m，4H；7.26，m，7H；7.89，m，4H.
向在甲醇(10ml)中的28(i)(250mg，0.64mmol)中添加碳酸钾(1.00g，7.27mmol)和溴乙酸(560mg，4.03mmol)，并将混合物搅拌回流18小时。将反应混合物冷却，真空除去甲醇，将粗残余物再溶于水，并用1M HCl酸化。用乙醚萃取、干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，通过闪蒸色谱法纯化。用10％甲醇∶DCM洗脱，获得酸28(ii)，为粘性油(257mg，89％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.62，m，2H；4.06，m，2H；4.15，m，2H；6.67，d，J＝7.5Hz，2H；6.98，m，3H；7.15，m，3H；7.27，m，2H；7.34，m，3H；7.80，d，J＝8.5Hz，1H；7.89，m，3H；10.30，br s，1H.
Figure S2005800490870D01041
通过方案1，使用28(ii)和1(viii)(100mg，115μmol)制备该化合物。通过径向色谱法(1-3％甲醇∶DCM)纯化，获得产物28(iii)(83mg，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75，m，2H；0.89，m，6H；1.26，s，6H；1.40，s，9H；1.60，m，6H；1.76，br t，3H；2.08，s，3H；2.62，m，4H；3.00，m，4H；4.05，m，2H；4.31，m，4H；4.54，m，1H；4.80，m，1H；5.09，ABq，J＝12.6Hz，1H；5.17，ABq，J＝12.6Hz，1H；6.10，br d，J＝7.2Hz，1H；6.31，brs，2H；6.59，d，J＝6.9Hz，2H；6.99，m，1H；7.22，m，9H；7.82，d，J＝8.1Hz，1H；7.90，m，2H.MS(ES+ve)m/z1302(100％)[M]+.
化合物28
Figure S2005800490870D01042
通过方案3，使用28(iii)(80mg，61.4μmol)制备该化合物。标准处理获得产物28，为乳白色结晶固体(40mg，65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.47，m，6H；1.12，m，3H；1.47，m，4H；2.07，s，1H；2.41，m，1H；2.49，brs，3H；2.66，m，1H；2.66，m，1H；3.04，m，1H；3.55，m，8H；4.26，m，4H；5.03，m，2H；5.74，m，1H；6.94，br d，J＝8.4Hz，1H；7.02，br d，J＝8.4Hz，1H；7.30，m，15H；7.51，m，1H；7.92，m，2H；8.02，m，2H.MS(ES+ve)m/z936(100％)[M]+.
化合物29的合成
Figure S2005800490870D01051
通过方案1，使用23(vii)(121mg，0.14mmol)和1(ii)(58mg，0.14mmol)制备该化合物，获得29(i)，为白色固体(114mg，65％)。Mp90-94℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.46，d，J＝6.3Hz，3H；0.52，d，J＝6.3Hz，3H；0.79，m，4H；0.92，m，2H；1.12，m，2H；1.26，s，6H；1.41，s，9H；1.52，m，4H；1.76，t，J＝5.7Hz，1H；2.09，s，3H；2.49，m，2H；2.55，s，3H；2.56，s，3H；2.64，m，2H；2.92，m，2H；3.14，m，2H；3.95，m，2H；4.80，m，5H；5.05，m，2H；5.13，ABq，J＝12.3Hz，2H；5.65，m，1H；6.18，d，J＝6.9Hz，1H；6.29，brs，2H；6.47，m，1H；7.30，m，13H；7.90，m，4H.MS(ES+ve)m/z1274(100％)[M+NH4]+.
化合物29
Figure S2005800490870D01052
通过方案3，使用29(i)(114mg，0.091mmol)制备该化合物，获得29，为高度吸湿的乳酪色固体(48mg，55％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.47，d，J＝6.3Hz，3H；0.53，d，J＝6.3Hz，3H；0.96，m，2H；1.17，m，2H；1.24，m，2H；1.55，m，4H；1.71，m，2H；1.79，m，2H；2.55，m，2H；2.79，m，2H；3.14，m，2H；3.95，m，1H；4.14，m，2H；4.35，m，1H；4.49，m，3H；5.11，m，4H；5.74，m，1H；5.32，m，13H；7.96，m，4H.MS(ES+ve)m/z886(5％)[M]2+；444(100％).
用于反转肽化合物的通用合成路线(实施例-化合物30)
Figure S2005800490870D01061
向在无水丙酮(200ml)中的1(i)(10.0g，28mmol)中添加碳酸钾(20.0g，145mmol)、氯乙腈(3.0ml，47mmol)和碘化钾(2.50g，15mmol)。将所得溶液加热回流18小时，然后冷却并过滤。除去丙酮，将残余物再溶于乙酸乙酯和水，并用1M HCl中和。分离有机萃取液，并用更多的乙酸乙酯萃取水相。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱法纯化，用1-20％乙酸乙酯/汽油洗脱，获得产物30(i)，为无色的粘性油(10.0g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.54，d，J＝6.0Hz，3H；0.60，d，J＝5.7Hz，3H；1.25，m，2H；3.89，m，1H；4.05，m，1H；7.22，m，6H；7.38，d，J＝9.0Hz，1H；7.40，d，J＝9.3Hz，1H；7.80，d，J＝7.5Hz，7.81，d，J＝8.1Hz，1H，7.90，d，J＝9.0Hz，1H；7.91，d，J＝9.3Hz，1H.
Figure S2005800490870D01071
在2小时内，在冰浴冷却下，将30(i)(10.00g，25mmol)在无水乙醚(50ml)中的溶液滴加到氢化铝锂(3.00g，79mmol)在乙醚(30ml)中的悬浮液中，然后在室温下搅拌18小时。将乙醚(100ml)添加到反应混合物中，然后添加氢氧化钾水溶液(20％)，直到烧瓶底部分离出白色沉淀。将乙醚溶液过滤，获得粗产物，通过柱色谱法纯化，获得产物30(ii)(8.05g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.55，d，J＝6.3Hz，3H；0.60，d，J＝6.3Hz，3H；0.87m，1H；1.22，m，4H；2.64，brs，2H；3.95，m，4H；7.20，m，4H；7.31，m，2H；7.38，d，J＝8.7Hz，1H；7.41，d，J＝8.7Hz，1H；7.84，d，J＝8.1Hz，2H；7.91，d，J＝8.7Hz，2H.
Figure S2005800490870D01072
通过方案1，使用30(ii)(260mg，0.65mmol)和(R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH(305mg，0.65mmol)制备该化合物，获得期望产物30(iii)，为灰白色固体(310mg，56％)。
1H NHR(300MHz，CDCl3)δ0.41，d，J＝6.0Hz，3H；0.53，d，J＝6.5Hz，3H；1.27，m，11H；1.44，s，9H；2.85，m，2H；3.35，m，2H；3.81，m，2H；4.03，m，2H；4.12，m，1H；4.21，m，1H；4.38，m，2H；4.53，m，1H；5.38，brd，1H；5.78，brs，1H；7.09，d，J＝8.5Hz，1H；7.25，m，10H；7.49，d，J＝9.0Hz，1H；7.58，d，J＝7.0Hz，2H；7.73，d，J＝7.5Hz，2H；7.85，d，J＝8.0Hz，1H；7.90，d，J＝7.5Hz，1H；7.94，d，J＝9.0Hz，1H；8.00，d，J＝9.0Hz，1H.MS(ES+ve)m/z849(100％)[M+Na]+.
30(iv)
Figure S2005800490870D01081
通过方案2，使用30(iii)(310mg，0.365mmol)制备该化合物，获得期望产物30(iv)，为灰白色固体(172mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.58，3H，dd，J＝6.3，1.5Hz；0.65，3H，dd，J＝6.6，1.5Hz；1.51，m，11H；1.51，s，9H；2.93，m，1H；3.17，m，3H；3.30，m，1H，3.45，m，1H；3.92，m，1H；4.12，m，3H；4.79，brs，1H；6.73，m，1H；7.15，m，1H；7.25，m，3H；7.36，m，2H；7.48，m，2H；7.91，m，2H；7.99，m，2H.MS(ES+ve)m/z628(100％).
Figure S2005800490870D01082
通过方案1，使用30(iv)(172mg，0.274mmol)和(R)-Fmoc-Arg(Pmc)-OH(182mg，0.274mmol)制备该化合物，获得期望产物30(v)，为灰白色固体(165mg，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.41，d，J＝6.6Hz，3H；0.52，d，J＝6.3Hz，3H；1.25，s，6H；1.37，s，9H；1.30，m，13H；1.71，brt，3H；1.83，brs，1H；2.07，s，3H；2.55，s，3H；2.59，s，3H；2.84，m，3H；3.19，m，4H；3.81，m，1H；4.02，m，3H；4.12，m，1H；4.31，m，3H；4.84，brs，1H，NH；6.22，m，5H，NH；7.21，m，10H；7.48，m，4H；7.70，d，J＝7.5Hz，2H；7.89，m，4H.MS(ES+ve)m/z1272(5％)[M+H]+.
Figure S2005800490870D01091
通过方案2，使用30(v)(165mg，0.130mmol)制备该化合物，获得期望产物30(vi)，为灰白色固体(100mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.41，d，J＝6.6Hz，3H；0.53，d，J＝6.3Hz，3H；1.28，s，6H；1.41，s，9H；1.36，m，14H；1.77，brt，3H；2.10，s，3H；2.56，s，3H；2.58，s，3H；2.92，m，2H；3.20，m，3H；3.37，m，2H；3.81，m，1H；4.08，m，4H；4.84，brs，1H，NH；6.22，m，5H，NH；7.23，m，6H；7.38，d，J＝9.0Hz，1H；7.49，d，J＝9.0Hz，1H；7.96，m，4H.
Figure S2005800490870D01092
通过方案1，使用30(vi)(100mg，95μmol)和(R)-Fmoc-Leu-OH(34mg，95μmol)制备该化合物，获得期望产物30(vii)，为灰白色固体(120mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.41，brd，J＝6.0Hz，3H；0.51，brd，J＝6.3Hz，3H；0.88，brd，J＝5.7Hz，3H；0.90，brd，J＝5.7Hz，3H；1.24，s，6H；1.39，s，9H；1.56，m，23H；2.06，s，3H；2.51，s，3H；2.54，s，3H；2.71，s，1H；2.88，m，2H；3.11，m，3H；3.31，m，1H；3.77，m，1H；3.98，m，2H；4.11，m，1H；4.27，m，2H；4.54，brs，1H，NH；4.92，brs，1H，NH；6.35，m，5H，NH；7.26，m，10H；7.55，m，4H；7.70，d，J＝7.2Hz，2H；7.89，m，4H.MS(ES+ve)m/z1385(15％)[M]+.
Figure S2005800490870D01101
通过方案2，使用30(vii)(120mg，87μmol)制备该化合物，获得期望产物30(viii)，为灰白色固体(80mg，79％)。
MS(ES+ve)m/z1163(80％)[M]+.
Figure S2005800490870D01102
通过方案1，使用30(viii)(50mg，43μmol)和苯乙酸(6mg，43μmol)制备该化合物，获得期望产物30(ix)，为乳酪色固体(50mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.43，d，J＝6.0Hz，3H；0.53，d，J＝6.3Hz，3H；0.80，br d，3H；0.83，br d，3H；1.28，s，6H；1.26，m，14H；1.41，s，9H；1.77，brt，3H；2.09，s，3H；2.53，s，3H；2.55，s，3H；2.90，m，3H；3.13，m，2H；3.29，m，1H；3.50，m，2H；3.62，s，2H；3.81，m，1H；3.99，m，4H；4.46，m，2H；4.86，brs，1H，6.25，m，5H；7.24，m，11H，7.89，m，6H.MS(ES+ve)m/z1303(75％)[M+Na]+.
化合物30
Figure S2005800490870D01103
通过方案3，使用30(ix)(50mg，39μmol)制备该化合物，获得期望产物30，为乳酪色固体(20mg，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.48，d，J＝6.3Hz，3H；0.57，d，J＝6.6Hz，3H；0.88，br d，3H；0.95，br d，3H；1.19，m，6H；1.58，m，7H；2.82，brs，2H；3.27，m，7H；3.65，m，2H；3.87，m，1H；4.07，m，4H；4.27，m，2H；4.54，brs，1H，NH；4.92，brs，1H，NH；6.35，m，5H，NH；7.22，m，10H；7.55，m，4H；7.70，d，J＝7.2Hz，2H；7.89，m，4H.MS(ES+ve)m/z915(5％)[M]+，458(100)[M+2H]2+.
式II的化合物
通用合成路线(实施例-化合物31)
Figure S2005800490870D01111
化合物31的合成
Figure S2005800490870D01121
在0℃下，向悬浮在DCM中的Fmoc-(D)-Arg(Pmc)-OH(400mg，604mmol)中添加SOCl2(2ml)。在搅拌1小时后，除去溶剂，将所得残余物再悬浮在DCM中，并添加BzOH(0.1ml)。然后将溶液在40℃下搅拌过夜，然后蒸发至干。然后对粗残余物进行闪蒸硅胶柱色谱法，使用2％MeOH/DCM作为洗脱剂，获得期望产物31(i)，为白色固体(341mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29，s，6H；1.51，m，2H；1.74，m，4H；2.11，s，3H；2.58，m，8H；3.13，m，2H；4.14，m，1H，4.34，m，3H；5.11，s，2H；5.98，d，J＝9.2Hz，NH；6.16，brs，NH；6.29，brs，NH；7.30，m，9H；7.58，d，J＝7.5Hz，2H；7.75，d，J＝7.2Hz，2H.
Figure S2005800490870D01122
通过方案2，使用31(i)(341mg，0.463mmol)制备该化合物，获得期望产物31(ii)，为白色固体(159mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27，s，6H；1.51，m，2H；1.78，m，4H；2.07，s，3H；2.52，m，8H；3.11，m，2H；3.41，m，1H；5.07，s，2H；6.38，s，NH；7.30，m，5H.
Figure S2005800490870D01123
在N2气氛下，向(S)-1，1’-联萘-2，2’-二酚(1g，3.5mmol)和无水碳酸钾(2.4g，5当量)在溶于丙酮(25ml)中的悬浮液中添加溴丁酸乙酯(1.15ml，2.3当量)。然后将混合物加热回流24小时，然后蒸发至干，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。然后用水将有机层洗涤两次，然后干燥并蒸发至干，获得油31(iii)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17，t，J＝7.2Hz，6H；1.70，m，4H，1.85，m，4H；3.98，m，8H；7.17，m，4H；7.30，m，2H；7.39，d，J＝8.8Hz，2H；7.84，d，J＝8.0Hz，2H；7.92，d，J＝8.8Hz，2H.MS(EI)m/z514(90％)[M]+；400(80)；115(100).
Figure S2005800490870D01131
向溶于THF(30ml)中的31(iii)(598mg，1.52mmol)中添加LiOH(250mg，10.5mmol)在水(20ml)中的溶液。在室温下搅拌4小时后，添加乙醚，并分离各层。然后用1M HCl酸化水层，然后用乙醚(3×20ml)萃取。然后将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并蒸发至干，获得产物31(iv)，为白色泡沫状固体(342mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65，m，4H，1.82，m，4H；3.93，m，2H；3.98，m，2H；7.15，m，4H；7.27，m，2H；7.35，d，J＝9.1Hz，2H；7.81，d，J＝8.2Hz，2H；7.90，d，J＝8.8Hz，2H；11.84，brs，1H.MS(EI)m/z458(50％)[M]+；372(25)[M-CH2CH2CH2COOH]+；286(100)[M-2xCH2CH2CH2COOH]+.
Figure S2005800490870D01132
通过方案1，使用31(ii)(159mg，0.30mmol)和31(iv)(68.7mg，0.15mmol)制备该化合物，获得31(v)，为白色固体(124mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25，s，12H；1.34，m，8H；1.70，m，12H；2.06，s，6H；2.51，m，16H；3.05，m，4H；3.75，m，2H；3.96，m，2H；4.34，m，2H；5.04，s，4H；6.11，brs，NH；6.22，brs，NH；6.42，d，J＝7.2Hz；NH；7.06，d，J＝8.5Hz，2H；7.15，dist t，2H；7.25，m，12H；7.32，d，J＝9.1Hz；2H；7.79，d，J＝8.2Hz，2H；7.85，d，J＝8.0Hz，2H.MS(ES+ve)m/z742.7(100％)[M+H]2+.
化合物31
Figure S2005800490870D01141
通过方案3，使用31(v)(124mg，0.089mmol)制备该化合物，获得31，为白色固体(65.9mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.58，m，4H；1.70，m，6H；1.85，m，2H；1.95，m，4H；3.12，m，4H；3.98，m，4H；4.38，m，2H；5.08，s，4H；7.06，m，2H；7.15，m，2H；7.25，m，12H；7.42，m，2H；7.83，m，2H；7.95，m，2H.MS(ES+ve)m/z951.2(10％)[M+H]+；476.8(100)[M+H]2+.
化合物32的合成
Figure S2005800490870D01142
通过方案1，使用31(iv)(50mg，0.11mmol)和(D)-lys(BOC)-OMe(68mg，0.23mmol)制备该化合物，获得期望产物32(i)，为灰白色固体(90mg，87％)。Rf＝0.44(5％MeOH/DCM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18，m，4H；1.40，m，4H；1.43，s，18H；1.69，m，12H；3.01，m，4H；3.73，s，6H；3.87，m，2H；4.15，m，2H；4.47，m，2H；4.53，m，NH；5.62，d，J＝8.2Hz，NH；7.19，m，2H；7.22，m，2H；7.35，m，2H；7.45，d，J＝9.1Hz，2H；7.91，d，J＝8.2Hz，2H；7.99，d，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z981.5(30％)[M+K]+；968.6(100)[M+Na]+；943.6(10)[M+H]+.
化合物32
通过方案3，使用32(i)(88mg，0.093mmol)制备该化合物，获得期望产物32，为灰白色固体(50mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.39，m，4H；1.67，m，12H；1.96，m，4H；2.89，m，4H；3.35，s，6H；4.02，m，4H，4.30，m，2H；7.02，dist d；J＝8.0Hz，2H；7.17，m，2H；7.29，m，2H；7.52，m，2H；7.87，m，2H；7.98，m，2H.MS(ES+ve)m/z743.3(10％)[M+H]+；372.6(100)[M+2H]2+.
化合物33的合成
Figure S2005800490870D01161
通过方案1，使用(D)-arg(Pmc)-OMe(40mg，0.088mmol)和31(iv)(20mg，0.044mmol)制备该化合物，获得33(i)，为白色固体(18mg，31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28，s，12H；1.43，m，4H；1.77，m，12H；1.86，m，4H；2.09，s，6H；2.52，s，6H；2.55，s，6H；2.59，m，2H；3.12，m，4H；3.65，s，6H；3.84，m，2H：4.01，m，2H；4.37，m，2H；6.20，brs，NH；6.42，m，NH；7.02，dist d，NH；7.09，d，J＝8.3Hz，2H；7.19，dist t，2H；7.30，dist t，2H；7.39，d，J＝9.1Hz，2H；7.85，m，2H；7.92，d，J＝9.1Hz，2H；7.97，d，NH；7.99，d，NH.
化合物33
Figure S2005800490870D01162
通过方案3，使用33(i)(20mg，0.015mmol)制备该化合物，获得33，为白色固体(9mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.34，m，10H；1.61，m，6H；2.93，m，4H；3.46，s，6H；3.62，m，2H；3.75，m，2H；4.05，m，2H；6.53，m，2H；6.74，m，4H；7.16，d，J＝8.8Hz，2H；7.42，d，J＝7.7Hz，2H；7.57，d，J＝8.3Hz，2H.MS(ES+ve)m/z：401(100％)[M+2H]2+.
化合物34的合成
Figure S2005800490870D01171
向溶于THF(20ml)中的32(i)(200mg，0.212mmol)中添加LiOH(75mg，3.14mmol)在水(10ml)中的溶液。在室温下搅拌90分钟后，添加乙酸乙酯，并分离各层。然后用稀硫酸氢钾溶液酸化水层。然后用DCM(3×20ml)萃取该水层，然后将合并的有机萃取液干燥并蒸发至干，获得产物34(i)，为白色泡沫状固体(178mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24，m，4H；1.40，s，18H；1.44，m，4H；1.76，m，12H；3.00，m，4H；3.77，m，2H；4.09，m，2H；4.46，m，2H；4.85，m，NH；6.29，m，NH；7.16，m，2H；7.21，m，2H；7.28，m，2H；7.30，d，J＝9.0Hz，2H；7.84，d，J＝7.8Hz，2H；7.87，d，J＝8.7Hz，2H.MS(ES+ve)m/z937.2(15％)[M+Na]+；915.2(15)[M+H]+.MS(ES-ve)m/z913.1(100％)[M-H]-.
化合物34
Figure S2005800490870D01172
通过方案4，使用34(i)(120mg，0.131mmol)、三苯膦(73mg，0.278mmol)、DIAD(0.055ml，0.275mmol)和BzOH(0.05ml，0.275mmol)制备该化合物。同时洗脱BOC保护的中间体34(ii)，为反应副产物，然后通过方案3将该物质脱保护，获得期望产物34，为淡黄色盐酸盐(101mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32，m，4H；1.68，m，10H；1.79，m，2H；1.93，m，4H；2.82，m，4H；3.97，m，4H；4.33，m，2H；5.11，ABq，J＝12.3Hz，4H；7.01，dist d，J＝8.5Hz，2H；7.14，app t，2H；7.31，m，14H；7.48，m，2H；7.62，m，2H；7.85，d，J＝7.9Hz，2H；7.94，d，J＝8.8Hz，2H.MS(ES+ve)m/z895.5(10％)[M+H]+；825.4(40)[M-lys]+；448.7(100)[M+2H]2+.
化合物35的合成
化合物35
Figure S2005800490870D01181
通过方案4，使用34(i)(60mg，0.066mmol)、三苯膦(73mg，0.278mmol)、DIAD(0.055ml，0.275mmol)和1-萘甲醇(45mg，0.0.28mmol)制备该化合物。同时洗脱BOC保护的中间体35(i)，为反应副产物，然后通过方案3将该物质脱保护，获得期望产物35，为淡黄色盐酸盐(58mg，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，m，4H；1.40，m，4H；1.51，m，4H；1.63，m，4H；1.76，m，4H；2.58，m，4H；3.73，m，2H；3.80，m，2H；4.19，m，2H；6.90，distt，2H；7.00，t，J＝7.1Hz，2H；7.13，dist t，2H；7.30，m，4H；7.37，m，6H；7.38，m，8H，7.84，d，J＝8.0Hz；2H.MS(ES+ve)m/z995.5(10％)[M+H]+；825.4(40)[M-lys]+；448.7(100)[M+2H]2+.
化合物36的合成
化合物36
Figure S2005800490870D01191
通过方案1，使用34(i)(120mg，0.131mmol)和2-比啶基甲醇(0.026ml)制备PMC保护的粗前体36(i)，获得不纯的浅棕色固体。然后通过方案3将其脱保护，获得36，为灰白色固体(68mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.41，m，4H；1.65，m，8H；1.95，m，4H；2.87，m，4H；3.97，m 4H；4.31，m，2H；5.41，ABq，J＝14.4Hz，2H；5.52，ABq，J＝14.4Hz，2H；6.96，dist d，2H；7.14，dist t，2H；7.26，dist t，2H；7.46，dist d，2H；7.83，d，J＝7.9Hz，2H；7.92，m，4H；8.00，dist d，2H；8.47，dist t 2H，8.76，br d，2H.MS(ES+ve)m/z449.4(100％)[M+2H]2+.
化合物37的合成
化合物37
Figure S2005800490870D01192
向溶于THF(20ml)中的33(i)(200mg，0.2mmol)中添加LiOH(75mg，3.1mmol)在水(10ml)中的溶液。在室温下搅拌90分钟后，添加乙酸乙酯，并分离各层。然后用稀硫酸氢钾溶液酸化水层。然后用DCM(3×20ml)萃取该水层，然后将合并的有机萃取液干燥并蒸发至干，获得产物37(i)，为白色泡沫状固体(145mg，88％)。通过方案1，使用37(i)(60mg，0.046mmol)和2-吡啶基甲醇(0.02ml)制备保护的前体，获得37(ii)，为不纯的浅棕色固体(MS(ES+ve)n/z1485.5(10％)[M+H]+；743.3(20)[M+H]2+)。然后通过方案3将其脱保护，获得37，为灰白色固体(28mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.69，m，10H；2.00，m，6H；3.20，m，4H；4.00，m，4H；4.39，m，2H；5.44，ABq，J＝14.9Hz，2H；5.53，ABq，J＝14.9Hz，2H；6.99，m，2H；7.16，m，2H；7.28，m，2H；7.50，m，2H；7.94，m，8H；8.47，m，2H；8.78，m，2H.MS(ES+ve)m/z477.5(100％)[M+2H]2+.
化合物38的合成
在N2气氛下，向(R)-1，1’-联萘-2，2’-二酚(1g，3.5mmol)和无水碳酸钾(2.4g，5当量)溶于丙酮(25ml)中的悬浮液中添加溴丁酸乙酯(1.15ml，2.3当量)。然后将混合物加热回流4天，然后蒸发至干，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。然后用水将有机层洗涤两次，然后干燥并蒸发至干。对粗残余物进行闪蒸柱色谱法，获得期望的化合物38(i)(1.05g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15，t，J＝7.2Hz，6H；1.70，m，4H，1.86，m，4H；3.98，m，8H；7.16，m，4H；7.27，m，2H；7.38，d，J＝9.1Hz，2H；7.82，d，J＝8.2 Hz，2H；7.90，d，J＝9.1Hz，2H.
Figure S2005800490870D01202
向溶于THF(30ml)中的38(i)(1.0g，1.94mmol)中添加LiOH(300mg，12.5mmol)在水(20ml)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，添加乙醚，并分离各层。然后用稀HCl溶液酸化水层。然后用乙醚(3×20ml)萃取该水层，然后将合并的有机萃取液干燥并蒸发至干，获得38(ii)，为白色泡沫状固体(646mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71，m，4H，1.90，m，4H；3.91，m，2H；3.99，m，2H；7.11，dist d，J＝8.3Hz，2H；7.18，m，2H；7.27，m，2H；7.37，d，J＝8.8Hz，2H；7.83，d，J＝8.0Hz，2H；7.90，d，J＝8.8Hz，2H；9.34，bss，COOH.
Figure S2005800490870D01211
通过方案1，使用31(ii)(125mg，0.236mmol)和38(ii)(45mg，0.098mmol)制备该化合物，获得38(iii)，为白色固体(123mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25，s，12H；1.34，m，4H；1.70，m，16H；2.06，s，6H；2.51，m，16H；3.04，m，4H；3.79，m，2H；3.96，m，2H；4.37，m，2H；5.04，s，4H；6.05，brs，NH；6.21，brs，NH；7.06，d，J＝8.5Hz，2H；7.15，dist t，2H；7.25，m，12H；7.32，d，J＝9.1Hz；2H；7.79，d，J＝7.9Hz，2H；7.87，d，J＝9.1Hz，2H.MS(ES+ve)m/z1483.4(10％)[M+H]+；742.4(20)[M+H]2+.
化合物38
Figure S2005800490870D01212
通过方案3，使用38(iii)(120mg，0.081mmol)制备该化合物，获得38，为白色固体(71mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.56，m，4H；1.67，m，6H；1.83，m，2H；1.93，m，4H；3.12，m，4H；3.93，m，2H；4.02，m，2H；4.34，m，2H；5.07，ABq，J＝12.3Hz，2H；5.12，ABq，J＝12.3Hz，2H；7.00，m，2H；7.12，m，2H；7.27，m，12H；7.46，m，2H；7.83，d，J＝7.9Hz，2H；7.93，d，J＝9.1Hz，2H.MS(ES+ve)m/z476.5(100％)[M+H]2+.
化合物39的合成
Figure S2005800490870D01221
在N2下，向在DCM(2ml)中的34(20mg，0.021mmol)中添加三乙胺(0.09ml)和N，N’-二(叔丁氧羰基)-N”-三氟甲磺酰基胍啶(N，N’-bis(tert-butoxycarbonyl)-N”-triflyl guanadine)(25mg，0.062mmol)。将溶液搅拌过夜，然后蒸发至干。然后对所得残余物进行闪蒸柱色谱法(硅胶)，使用2％MeOH/DCM作为洗脱剂，获得期望的化合物39(i)，为淡黄色的油(23mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18，m，4H；1.48，m，40H；1.59，m，4H；1.70，m，8H；3.27，m，4H；3.82，m，2H；4.09，m，2H；4.45，m，2H；5.15，ABq，J＝12.3Hz，4H；5.54，d，J＝8.2Hz，NH；7.16，dist d，J＝8.2Hz，2H；7.24，m，2H；7.31，m，11H；7.49，m，1H；7.62，m，2H；7.87，d，J＝7.9Hz，2H；7.94，d，J＝9.1Hz，2H；8.28，m，NH.MS(ES+ve)m/z1401.7(40％)[M+Na]+；1379(100)[M+H]+.
化合物39
Figure S2005800490870D01231
通过方案3，使用39(i)(20mg，0.014mmol)制备该化合物，获得期望产物39，为浅棕色固体(15mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18，m，4H；1.48，m，40H；1.59，m，4H；1.70，m，8H；3.27，m，4H；3.82，m，2H；4.09，m，2H；4.45，m，2H；5.15，ABq，J＝12.3Hz，4H；5.54，d，J＝8.2Hz，NH；7.16，dist d，J＝8.2Hz，2H；7.24，m，2H；7.31，m，11H；7.49，m，1H；7.62，m，2H；7.87，d，J＝7.9Hz，2H；7.94，d，J＝9.1Hz，2H；8.28，m，NH.MS(ES+ve)m/z490.5(60％)[M+2H]2+；452.4(100)[M+H-Ph]2+；414.5(80)[M+2H-2Ph]2+.
化合物40的合成
Figure S2005800490870D01232
在N2下，向在DCM(2ml)中的35(47mg，0.044mmol)中添加三乙胺(0.09ml)和N，N’-二(叔丁氧羰基)-N”-三氟甲磺酰基胍啶(53mg，0.13mmol)。将溶液搅拌过夜，然后蒸发至干。然后对所得残余物进行闪蒸柱色谱法(硅胶)，使用2％MeOH/DCM作为洗脱剂，获得期望的化合物40(i)，为灰白色固体(40mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01，m，2H；1.32，m，2H；1.48，m，44H；1.54，m，4H；1.70，m，8H；3.14，m，4H；3.73，m，2H；4.00，m，2H；4.42，m，2H；5.51，d，J＝7.9 Hz，NH；5.61，ABq，J＝12.3Hz，4H；7.12，dist d，J＝7.9Hz，2H；7.26，m，6H；7.53，m，8H；7.80，m，4H；7.88，m，4H；7.97，dist d，J＝7.9Hz，2H；8.24，m，NH.MS(ES+ve)m/z1501.8(10％)[M+Na]+；1479.7(10)[M+H]+；740.5(20)[M+2H]2+.
化合物40
Figure S2005800490870D01241
通过方案3，使用40(i)(38mg，0.026mmol)制备该化合物，获得期望产物40，为浅棕色固体(18mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32，m，6H；1.62，m，10H；1.92，m，4H；2.95，m，2H；3.10，m，2H；3.97，m，4H；4.30，m，2H；5.57，m，4H；7.02，m，2H；7.17，m，2H；7.229，m，2H；7.50，m，10H；7.88，m，10H.MS(ES+ve)m/z540.4(20％)[M+2H]2+；477.3(95)[M+H-nap]2+；414.4(100)[M+H-2nap]2+.
式III的化合物
通用合成路线(实施例-化合物41)
Figure S2005800490870D01251
化合物41的合成
Figure S2005800490870D01252
在0℃下，向3-氨基苯甲酸(1.03gmg，7.52mmol)在MeOH(80ml)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(5mL)。将所得溶液搅拌16小时，然后蒸发除去溶剂，并用乙醚沉淀产物。蒸发除去乙醚，获得标题化合物41(i)，为白色固体(1.38g，98％)。Mp176-178℃。
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.66，s，3H；7.37，m，1H；7.42，m，1H；7.71，m，1H；7.75，dt，J＝1.8，3.3，7.2Hz，1H.MS(CI)m/z152(100％)[M]+.
Figure S2005800490870D01253
通过方案1，从41(i)(220mg，2.27mmol)和(R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH(578mg，1.27mmol)制备该化合物，获得41(ii)，为白色固体(277mg，36％)。Mp96-98℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42，s，9H；1.60，m，2H；1.78，m，2H；3.08，m，2H；3.86，s，3H；4.17，t，J＝6.9Hz，1H；4.36，d，J＝6.9Hz，2H；4.63，m，1H；6.03，d，J＝8.1Hz，2H；7.26，m，2H；7.36，m，2H；7.56，d，J＝7.2，Hz，2H；7.72，d，J＝7.8 Hz，2H；7.77，m，1H；7.88，d，J＝8.1Hz，1H；8.17，s，1H；9.15，s，1H.MS(ES+ve)m/z610(100％)[M+Na]+；588(70)[M+H]+.
通过方案2，从41(ii)(555mg，0.95mmol)制备该化合物，获得41(iii)，为无色的粘性油(285mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43，s，9H；1.65，m，4H；2.08，m，2H；3.19，m，2H；3.69，m，1H；3.91，s，3H；5.11，m，1H；7.36，m，1H；7.51，t，J＝7.8Hz，1H；7.84，t，J＝1.8Hz，1H；8.04，m，1H.MS(ES+ve)m/z264(100％)[M-Boc+H]+.
Figure S2005800490870D01262
通过方案1，从22(ii)(288mg，0.75mmol)和41(iii)(275mg，0.75mmol)制备该化合物，获得41(iv)，为白色泡沫(434mg，79％)。Mp70℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04，m，2H；1.44，s，9H；1.62，m，2H；2.96，m，2H；3.87，s，3H；4.55，m，5H；4.94，m，2H；5.69，m，1H；6.45，d，J＝8.1Hz，1H；7.85，m，8H；7.91，m，7H；9.08，s，1H.MS(ES+ve)m/z732(50％)[M+H]+；351(100).
化合物41
Figure S2005800490870D01263
通过方案3，从41(iv)(56mg，0.077mmol)制备该化合物，获得41，为高度吸湿的乳酪色固体(38mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30，m，2H；1.67，m，2H；2.76，m，2H；3.93，s，3H；4.59，m，5H；4.90，m，2H；5.71，m，1H；7.06，m，2H；7.34，m，8H；7.75，m，2H；7.92，m，2H；8.02，m，2H.MS(ES+ve)m/z632(100％)[M]+.
化合物42的合成
向41(iv)(370mg，0.51mmol)在THF/水3∶1(8ml)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(43mg，0.51mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30ml)稀释反应混合物，蒸发除去THF，然后用乙醚(40ml)洗涤剩余的水层以除去未反应的原料。用稀硫酸氢钾酸化水相，并用DCM(3×40ml)萃取所得沉淀。将合并的DCM部分干燥并蒸发，获得标题化合物42(i)，为白色固体(350mg，96％)。Mp86-90℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15，m，2H；1.49，s，9H；1.65，m，2H；3.03，m，2H；4.59，m，5H；5.01，m，2H；5.71，m，1H；6.63，d，J＝9.0Hz，1H；7.34，m，8H；7.97，m，7H；9.26，s，1H；9.70，brs，1H.MS(ES+ve)m/z740(100％)[M+Na]+；718(20)[M+H]+.
Figure S2005800490870D01272
向42(i)(40mg，0.056mmol)在丙酮(2ml)中的溶液中添加K2CO3(17mg，0.12mmol)和苄基溴(21mg，0.12mmol)。将所得悬浮液搅拌16小时，然后浓缩并通过闪蒸柱色谱法(5％MeOH/DCM)纯化，获得标题化合物42(ii)，为白色固体(36mg，80％)。Mp145-152℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05，m，2H；1.42，s，9H；1.52，m，2H；3.00，m，2H；4.50，m，5H；4.87，m，2H；5.30，s，2H；5.68，m，1H；6.27，d，J＝8.4Hz，1H；7.30，m，11H；7.90，m，7H；8.63，s，1H.MS(ES+ve)m/z808(30％)[M+H]+；414(100％).
化合物42
通过方案3，从42(ii)(35mg，0.043mmol)制备该化合物，获得42，为高度吸湿的乳酪色固体(30mg，93％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.22，m，2H；1.59，m，2H；2.68，m，2H；4.46，m，5H；4.79，m，2H；5.27，s，2H；5.58，m，1H；7.28，m，11H；7.80，m，7H；8.25，s，1H.MS(ES+ve)m/z750(35％)[M+K]+；360(100％).
化合物43的合成
Figure S2005800490870D01282
通过方案1，从42(i)(91mg，0.127mmol)和O-苄基羟胺(20mg，1.27mmol)制备该化合物，获得43(i)，为白色固体(82mg，78％)。Mp141-144℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06，m，2H；1.43，s，9H；1.54，m，2H；2.93，m，2H；4.30，m，1H；4.54，m，4H；4.66，t，J＝5.1Hz，1H；4.95，m，4H；5.66，m，1H；6.41，d，J＝7.5Hz，1H；7.31，m，10H；7.88，m，2H；7.97，m，2H；9.14，s，1H.MS(ES+ve)m/z823(100％)[M+H]+.
化合物43
Figure S2005800490870D01283
通过方案3，从43(i)(73mg，0.089mmol)制备该化合物，获得43，为吸湿的白色固体(67mg，99％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.15，m，2H；1.62，m，2H；3.23，m，2H；3.90，m，1H；4.46，m，6H；4.90，m，2H；5.63，m，1H；7.50，m，20H.MS(ES+ve)m/z723(20％)[M]+；360(100％).
化合物44的合成
Figure S2005800490870D01291
向41(32mg，0.048mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(28mg，0.072mmol)、三乙胺(7.3mg，0.072mmol)。将所得溶液在氮气氛下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物44(i)，为白色固体(41mg，98％)。Mp74-76℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14，m，2H；1.46，s，9H；1.51，s，9H；1.65，m，2H；3.26，m，2H；3.91，s，3H；4.34，m，1H；4.48，m，2H；4.57，d，J＝3.3Hz，2H；4.67，m，2H；5.59，m，1H；6.34，d，J＝8.4Hz，1H；7.26，m，8H；7.77，m，7H；8.27，br s，1H；8.55，s，1H.MS(ES+ve)m/z896(100％)[M+Na]+；875(95％)[M+H]+.
化合物44
Figure S2005800490870D01292
通过方案3，从44(i)(49mg，0.056mmol)制备该化合物，获得44，为乳酪色固体(32mg，0.045mmol，80％)。Mp124-126℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17，m，2H；1.63，m，2H；3.01，m，2H；3.92，s，3H；4.52，m，5H；4.97，m，2H；5.73，m，1H；7.07，m，2H；；7.32，m，9H；7.90，m，4H；8.28，s，1H.MS(ES+ve)m/z698(25％)[M+Na]+；413(100％).
化合物45的合成
Figure S2005800490870D01301
向42(20mg，0.027mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(16mg，0.041mmol)和三乙胺(4mg，0.041mmol)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物45(i)，为白色固体(15mg，58％)。Mp122-126℃。
1H MR(300MHz，CDCl3)δ1.15，m，2H；1.46，s，9H；1.50，s，9H；1.63，m，2H；3.25，m，2H；4.32，m，1H；4.45，m，2H；4.56，m，2H；4.85，m，2H；5.37，s，2H；5.56，m，1H；6.31，d，J＝8.1Hz，1H；7.32，m，8H；7.85，m，7H；8.26，brs，1H；8.41，s，1H.MS(ES+ve)m/z950(100％)[M+H]+.
化合物45
Figure S2005800490870D01302
通过方案3，从45(i)(15mg，0.016mmol)制备该化合物，获得45，为高度吸湿的乳酪色固体(6mg，48％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.08，m，2H；1.54，m，2H；2.92，m，2H；4.28，dd，J＝5.0，7.0Hz，1H；4.47，m，4H；4.80，m，2H；5.27，s，2H；5.59，m，1H；7.25，m，13H；7.79，m，7H；8.22，s，1H.MS(ES+ve)m/z750(100％)[M]+.
化合物46的合成
Figure S2005800490870D01303
向43(51mg，0.067mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(39mg，0.10mmol)和三乙胺(0.1ml)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物46(i)，为白色固体(58mg，90％)。Mp112℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10，m，2H；1.44，s，9H；1.50，s，9H；1.65，m，2H；3.23，m，2H；4.25，m，1H；4.51，m，4H；4.89，m，2H；5.00，s，2H；5.63，m，1H；6.34，d，J＝7.5Hz，1H；7.31，m，16H；7.90，m，4H；8.25，brs，1H；9.05，s，1H.MS(ES+ve)m/z987(100％)[M+Na]+；965(90％)[M+H]+.
化合物46
Figure S2005800490870D01311
通过方案3，从46(i)(16mg，0.017mmol)制备该化合物，获得46，为乳酪色固体(7mg，51％)。Mp142℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.20，m，2H；1.66，m，2H；3.04，m，2H；3.97，m，1H；4.49，m，6H；4.96，m，2H；5.60，m，1H；7.33，m，16H；7.95，m，4H.MS(ES+ve)m/z765(20％)[M]+；102(100).
化合物47的合成
化合物47
Figure S2005800490870D01312
向43(i)(28mg，0.034mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加活性炭载钯(15mg)。用氢气冲洗所得混合物，并搅拌16小时。通过硅藻土(celite)过滤混合物，并蒸发至干。然后对该中间产物进行方案3，获得标题化合物47，为白色固体(16mg，70％)。Mp116℃。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.76，m，3H；1.35，m，4H；1.67，m，2H；3.66，m，2H；3.88，m，2H；4.08，m，1H；4.56，m，2H；7.30，m，9H；7.89，m，5H.MS(ES+ve)m/z636(50％)[M]+；623(100).
化合物48的合成
化合物48
Figure S2005800490870D01321
向46(i)(39mg，0.040mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加活性炭载钯。用氢气冲洗所得混合物，并搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物，并蒸发至干。然后对该中间产物进行方案3，获得标题化合物48，为白色固体(24mg，84％)。Mp158-160℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.51，t，J＝7.2Hz，3H；1.17，m，2H；1.40，m，2H；1.62，m，2H；3.03，m，2H；3.92，m，2H；4.09，m，1H；4.45，ABq，J＝14.1Hz，2H；7.24，m，9H；7.95，m，5H；9.96，brs，1H.MS(ES+ve)m/z677(100％)[M]+.
活性
金黄色葡萄球菌(ATCC 6538P)和屎肠球菌的抗菌测定法
菌株：
金黄色葡萄球菌(ATCC 6538P)
屎肠球菌
VRE菌株：#243屎肠球菌van B ST17    #449屎肠球菌van B ST17
         #820屎肠球菌van A ST17    #987屎肠球菌van B ST39
在PC2实验室中进行金黄色葡萄球菌测定，而在PC3实验室中进行屎肠球菌测定。
化合物制备：
精确称量化合物(约1-2mg)，并溶于10％甲醇/水(v/v)或100％DMSO中，最终贮备液浓度为5mg/ml。
然后用H2O将化合物1/10稀释成500ug/ml的测试浓度供立即使用或者在-20℃下贮存。
起子培养物：
通过将以前的培养物(在4℃下贮存)1/1000稀释到～50ml Luria培养基(Luria Broth，LB)(对于金黄色葡萄球菌)或Enterococossel培养基(Enterococossel Broth，EB)(对于VRE菌株)中来生长金黄色葡萄球菌和各VRE菌株的o/n起子培养物。
在37℃+振摇下培养o/n。
*如果需要，将各菌株的甘油贮备液(0.6ml细菌培养物，0.3ml甘油)保持在-80℃下。
测定设置：
在96孔圆底平板中添加50ul LB/孔(对于金黄色葡萄球菌平板)和添加50ul EB/孔(对于VRE平板)。
向三个顶端行孔的每个(即一式三份测试)中添加50ul化合物稀释物(500ug/ml测定浓度)，并从顶端行到底端行以1比2稀释。
在化合物稀释后，向每孔中添加50ul适当的过夜细菌培养物(金黄色葡萄球菌或者不同的VRE菌株)的1/1000稀释物。
在缓慢旋转的平板培育箱上，在37℃下培养平板。
·测试浓度(ug/ml)为125、62.5、31.25、15.6、7.8、3.9、1.9、0.98
·第一行测定孔的最终DMSO浓度为2.5％
·在测定(一式三份)中包含万古霉素，其起始测定浓度对于金黄色葡萄球菌为5ug/ml，而对于VRE菌株为125ug/ml
测定的读数结果：
在培养24小时后，取出平板并读数。细菌生长的抑制由缺少细菌团或干净的孔指示。在VRE平板中，细菌生长由黑色培养基(EB)以及细菌团指示。
测定中包括未处理的对照孔，以检查它们全部含有细菌团。包括未接种的未处理对照孔以检查它们全部含有干净的培养基。
分析平板的MIC并将结果列表。
金黄色葡萄球菌(ATCC 6538P)和屎肠球菌的抗菌测定结果
在所描述的测定中测定化合物的活性。如果三个值中的至少两个落入给定的范围内，则确定最小抑制浓度(μg/ml)在该范围内。
-在小于0.98(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为++++
-在大于或等于0.99(μg/ml)并小于或等于15.6(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为+++
-在大于或等于15.7(μg/ml)并小于或等于62.5(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为++
-在大于或等于62.6(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为+
Figure 2005800490870A00800011
金黄色葡萄球菌Mu50(ATCC 700699)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(ATCC 43300)、多药耐药性表皮葡萄球菌(ATCC 700562)的抗菌测定法
化合物
在使用前，将化合物在贮存室温下的暗处。将各化合物溶于DMSO，达到最终浓度为40mg/mL。在Mueller Hinton II培养基中，将贮备物质稀释成浓度相当于最终孔内高测试浓度(对于所有实验化合物均为100μg/mL)的两倍。对于所有八种化合物，在100和50μg/mL下，均在孔内观察到了沉淀。万古霉素和苯唑西林得自Sigma Aldrich Chemical Company，并在所报告的测定中，分别以以100、25和100μg/mL的高测试浓度用作阳性和/或阴性对照化合物。
菌株
这些测定中使用的菌株得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。所有菌株均按ATCC推荐繁殖。将各菌株在-80℃的冷冻甘油中贮存，并且对于这些测定，将10μL冷冻贮备物环用于接种各培养物。菌株及它们的分类和性质列于下表中。
菌株 ATCC# 分类 性质
金黄色葡萄球菌 700699 革兰氏阳性 Mu50，对万古霉素敏感性降低
金黄色葡萄球菌 43300 革兰氏阳性 甲氧西林耐药
表皮葡萄球菌 700562 革兰氏阳性 多药耐药性
MIC测定
通过根据NCCLS推荐的方法，使用微量培养基稀释分析测定各化合物的MIC来评价上述微生物对测试化合物的敏感性。所有微生物菌株均得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并根据供应商的推荐培养。评价各微生物对测试化合物(包括阳性对照抗生素万古霉素和苯唑西林)的敏感性。对于每种微生物，通过将新鲜铺板的菌落直接悬浮在Mueller Hinton II培养基中至625nm光密度(OD625)为0.1(相当于0.5McFarland标准)来制备标准接种物。将悬浮的接种物稀释至浓度为约1×106菌落形成单位/毫升(CFU/mL)，并将100μL放置到一式三份的96孔平板的孔中，孔内含有在Mueller Hinton II培养基中系列稀释2倍的100μL测试化合物。还向含有100μL阳性对照抗生素的2倍系列稀释物的一式三份的孔和仅含有100μL培养基的孔中添加100微升所述接种物。这种稀释流程获得估计为5×105CFU/mL的各微生物的最终浓度(由适当琼脂平板上的菌落定量证实，数据未显示)。使用两倍稀释流程，测试化合物的浓度范围为1∶2的高测试(100μg/mL)至1∶2048的低测试(0.1μg/mL)。将平板在37℃下培养24小时，并通过在Molecular DevicesSpectraMax Plus-384平板读数器上测量625nm处的光密度来测定各化合物浓度下的微生物生长。将各化合物的MIC测定为完全抑制微生物生长的最低化合物稀释。
金黄色葡萄球菌Mu50(ATCC 700699)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(ATCC 43300)、多药耐药性表皮葡萄球菌(ATCC 700562)的抗菌测定结果
使用Microsoft Excel 2003分析数据并作图，从所得数据确定MIC(最小抑制浓度)。将MIC定义为完全抑制细菌的最低化合物浓度。
在所描述的测定中测定化合物活性。如果三个值中的至少两个落入给定的范围内，则确定最小抑制浓度(μg/ml)在该范围内。
-在小于0.98(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为++++
-在大于或等于0.99(μg/ml)并小于或等于15.6(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为+++
-在大于或等于15.7(μg/ml)并小于或等于62.5(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为++
-在大于或等于62.6(μg/ml)范围内的化合物的MIC在表中标示为+
Figure 2005800490870A00800031
实施例2：本发明的其它化合物的制备和生物学活性
一般说明
在Gallenkamp熔点仪上进行熔点测定。在Shimadzu QP-5000质谱仪上，通过直接插入技术，用70eV的电子束能量获得化学电离(CI)和电子撞击(EI)质谱。在VG Autospec质谱仪上获得电喷雾(ES)质谱。在微量QTof2质谱仪上，使用聚乙二醇或聚丙二醇作为内标，测定高分辨质谱(HRMS)。示出了m/z值，并在括号中以百分比示出了它们的峰强度。使用Jasco旋光计，以10mm的光路长度测量旋光度。按说明在Varian Mercury300MHz或VarianInova 500MHz波谱仪上获得质子和碳核磁共振(NMR)谱。在所指明的氘化溶剂中记录波谱，并参考残基非氘化溶剂信号。相对于内标测量化学位移(δ)，单位为ppm。当样品呈现(E)和(Z)异构体时，用(/)分隔化学位移。通常，不能用闪蒸色谱法分离两种形式。从峰的中心报告多重峰(m)信号。通过解析二维波谱(COSY、gHSQC和gHMBC)确定质子和碳归属。在厚度为0.2mm的Merck硅胶60F254预涂布的铝板上进行分析薄层色谱法(TLC)。所有柱色谱法均在Merck硅胶60(230-400目)上，在“闪蒸”条件下进行。按体积测量色谱溶剂混合物。用无水硫酸镁干燥有机溶剂萃取液，并用Buchi旋转蒸发仪减压除去溶剂。基于标准技术纯化和干燥溶剂。120基于1H NMR和TLC分析，判断所有化合物的纯度均大于95％。原料和试剂购自Sigma-Aldrich PtyLtd或Auspep Pty Ltd，并按接受时的状况使用。所用的Grubbs第一代催化剂特定地为亚苄基二(三环己基磷杂环戊二烯)二氯化钌。
使用下示编号体系归属所有化合物的质子和碳NMR谱。使用IUPAC“超原子”规则命名环状类肽，其中认为芳环等同于大环中的所有其它原子，并与它们一样顺序编号。121
Figure S2005800490870D01381
通用合成程序
N-Boc和Pmc脱保护(程序A)
在室温下，将N-Boc或Pmc保护的胺在1∶1DCM/TFA(10mL)中搅拌3小时。减压除去溶剂，并将残余物再悬浮于最少量的甲醇中。然后用过量1MHCl/乙醚溶液处理该溶液，并蒸发溶剂。通过添加乙醚从DCM和/或MeOH中沉淀来纯化粗产物。
肽偶联(程序B)
在室温下，向酸(1当量)在DMF或CH3CN(10mL)中的溶液中添加HOBt(1.1当量)、EDCI(1当量)和胺(1.2当量)。如果所述胺为盐酸盐，则还添加DIPEA(1当量)。将混合物搅拌16小时，然后用EtOAc(30mL)稀释，并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机部分干燥，如果需要，进一步通过柱色谱法纯化。
N-Fmoc脱保护(程序C)
在室温下，将Fmoc保护的胺在1％哌啶/乙腈(10mL)中搅拌3小时。减压除去溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得游离胺。
通过烯烃复分解进行大环化(程序D)
向前体三肽(1当量)在DCM(至0.004M)中的溶液中添加Grubbs第一代催化剂(15mol％)，并将所得溶液加热回流48小时，然后蒸发除去溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)分离产物，获得相应的大环。
实验
(2S)-2-乙酰氨基-3-(4-烯丙氧基苯基)丙酸乙酯(15)
Figure S2005800490870D01391
向(2S)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯一水合物13(2.69g，9.98mmol)和无水K2CO3(2.75g，20.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加烯丙基溴(2.42g，19.96mmol)。在氮气下将所得混合物搅拌16小时，然后用水(30mL)终止反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(5×50mL)洗涤合并的有机部分、干燥并蒸发溶剂，获得标题化合物(2.91g，9.98mmol，100％)，为白色固体，其波谱数据与报道的数据一致。122[α]D 25+23.1(c.0.1，EtOH)。Mp 69-70℃(lit.69.5℃)122 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.02(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.83(d，J＝8.8Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.14(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；6.06(m，1H，H2”)；5.31(m，2H，H3”)；4.81(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H，H2)；4.50(d，J＝5.1Hz，2H，H1”)；4.16(dd，J＝13.9，6.7Hz，2H，OCH 2CH3)；3.04(m，2H，H3)；1.98(s，3H，NCOCH3)；1.25(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH 3)。质谱(CI，+ve)m/z292(100％)[MH+]。C16H22NO4的HRMS计算值292.1549，实测值292.1559。
(2S)-2-乙酰氨基-3-(4-烯丙氧基苯基)丙酸(16)
向15(2.90g，9.98mmol)在THF/水(3∶1，80mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(838mg，20.0mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并蒸发除去THF。用DCM(40mL)萃取水层以除去未反应的原料。用10％HCl酸化水相，并用DCM(3×40mL)萃取所得沉淀。将合并的有机部分干燥并蒸发，获得标题化合物(2.62g，9.98mmol，100％)，为白色针状物，其波谱数据与报道的数据一致。122Mp170-172℃(lit.200℃)122 1H NMR(D6丙酮，300MHz)：δ7.09(s，1H，NH)；7.04(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.73(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.94(m，1H，H2”)；5.27(dd J＝1.3Hz，17.3Hz，1H，H3a”)；5.10(dd J＝1.3，10.5Hz，1H，H3b”)；4.52(m，1H，H2)；4.41(d J＝5.5Hz，2H，H1”)；2.98(dd，J＝5.7，14.1Hz，2H，H3a)；2.79(dd，J＝8.1，14.1Hz，2H，H3b)；1.75(s，3H，NCOCH 3)。质谱(CI，+ve)m/z264(100％)[MH+]。C14H18NO4的HRMS计算值264.1236，实测值264.1246。
(2S)-2-氨基-4-戊烯酸甲酯盐酸盐(18)
Figure S2005800490870D01401
在0℃下，向(2S)-2-氨基-4-戊酸17(200mg，1.74mmol)在MeOH(6mL)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(1mL)。将所得溶液搅拌16小时，然后蒸发除去溶剂，并用乙醚将产物结晶。蒸发除去乙醚，获得标题化合物(287mg，1.74mmol，100％)，为白色固体，其波谱数据与报道的数据一致。82Mp172-174℃(lit.174-176℃)82 1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.74(bs，3H，NH3 +)；5.88(m，1H，H4)；5.32(d，J＝16.8Hz，1H，H5a)；5.25(d，J＝10.2Hz，1H，H5b)；4.29(t，J＝5.1Hz，1H，H2)；3.81(s，3H，OCH3)；2.86(t，J＝5.7Hz，2H，H3)。质谱(ES，+ve)m/z130(100％)[M+]。C6H12NO2的HRMS计算值130.0868，实测值130.0876。
(2S，5R)-2-烯丙基-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(19)
Figure S2005800490870D01402
使用通用肽偶联程序(程序B)，从18(186mg，1.62mmol)和(2R)-6-叔丁氧基酰氨基-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)己酸(633mg，1.35mmol)合成标题化合物，获得19(733mg，1.27mmol，94％)，为乳酪色固体。Mp117-120℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.76(d，J＝7.6Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.59(d，J＝7.6Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.39(t，J＝7.6Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.31(dd，J＝9.0，7.2，1.2Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；6.75(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；5.65(m，1H，H2’)；5.07(m，2H，H3’)；4.65(m，2H，H2和NH)；4.38(d，J＝6.7Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.21(m，2H，H5和H9”)；3.71(s，3H，OCH3)；3.10(d，J＝6.3Hz，2H，H9)；2.52(m，2H，H1)；1.85(m，2H，H8)；1.66(m，2H，H7)；1.39(m 2H，H7)；1.43(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z 579.9(80％)[MH+]，479.9(100％)[MH+(减去Boc)]。C32H42N3O7的HRMS计算值580.3023，实测值580.3041。
(2S，5R)-2-烯丙基-5-氨基-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(20)
Figure S2005800490870D01411
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从19(715mg，1.23mmol)合成标题化合物，获得20(436mg，1.22mmol，99％)，为乳酪色的油，并且与文献一致。78 1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.75(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；5.70(m，1H，H2’)；5.13(m，2H，H3’)；4.80(bs，1H，NH)；4.64(m，1H，H2)；3.74(s，3H，OCH3)；3.38(dd，J＝4.6，7.6Hz，1H，H5)；3.12(d，J＝6.3Hz，2H，H9)；2.57(m，2H，H1’)；1.61(m，8H，H6，H7，H8和NH2)；1.44(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z358.5(70％)[MH+]，258.4(100％)[MH+(减去Boc)]。C17H32N3O5的HRMS计算值358.2342，实测值358.2334。
(2S，5R，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(21)
使用通用肽偶联程序(程序B)，从20(440mg，1.20mmol)和16(270mg，1.03mmol)合成标题化合物，获得21(424mg，0.70mmol，69％)，为白色固体。Mp149-150℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.20(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；7.11(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2和ArH6
Figure 2005800490870_1
)；6.84(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_2
和ArH5
Figure 2005800490870_3
)；6.67(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；6.48(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；6.04(m，1H，H2
Figure 2005800490870_4
’)；5.67(m，1H，H2’)；5.41(dd，J＝1.3，17.3Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_5
’)；5.28(dd，J＝1.3，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_6
’)；5.10(m，2H，H3’)；4.75(t，J＝5.9Hz，1H，H2)；4.60(m，1H，H8)；4.50(d，J＝5.5Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_7
’)；4.42(dd，J＝7.6，13.1Hz，1H，H5)；3.71(s，3H，OCH3)；2.97(m，4H，H4”和ArCH2)；2.52(m，2H，H1’)；1.97(s，3H，H1 1)；1.44(s，9H，C(CH3)3)；1.34(m，6H，H1”，H2”和H3”)。质谱(ES，+ve)m/z603.4(40％)[MH+]，503.4(100％)[MH+(减去Boc)]。C31H47N4O8的HRMS计算值603.3394，实测值603.3389。
(7S，10R，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(22)
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，从21(277mg，0.46mmol)制备标题化合物，获得22(199mg，0.35mmol，75％)，为棕色固体。Mp178-180℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.08(m，2H，NH)；7.07(m，2H，ArH)；6.71(m，2H，ArH)；5.63(m，2H，H4和H5)；4.48(m，4H，H7，H13和H3)；4.13(m，2H，NH和H10)；3.60(m，3H，OCH3)；2.79(bs，4H，H4’和H14)；2.38(m，2H，H6)；1.80(m，3H，NCOCH3)；1.10(m，6H，H1’，H2’和H3’)；1.26(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z 575.3(20％)[MH+]，475.3(100％)[MH+(减去Boc)]。C29H43N4O8的HRMS计算值575.3081，实测值575.3091。
(7S，10R，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-10-(4-氨基丁基)-8，11-二氮杂-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯盐酸盐(12)
Figure S2005800490870D01422
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从22(49mg，0.084mmol)合成标题化合物，获得12(17mg，0.033mmol，49％)，为高度吸湿的黄色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.10(m，3H，ArH和NH)；6.85(bs，1H，NH)；6.71(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)；5.75(m，2H，H4和H5)；4.39(m，5H，H3，H7，H10和H13)；3.68(s，3H，OCH3)；2.85(m，4H，H6和H4’)；2.52(m，2H，H14)；1.93(s，3H，NCOCH3)；1.50(m，6H，H1’，H2’和H3’)。13C NMR(CD3OD，75 MHz)：δ173.5，C9；173.1，7-CO；173.0，13-NCO；172.6，C12；157.7，1-ArC1；132.4，1-ArCH2和1-ArCH6；131.1，C4；129.6，C5；129.3，1-ArC4；116.8，1-ArCH3和1-ArCH5；70.0，C3；57.9，C13；54.9，C10；53.5，C4’；53.0，OCH3；40.7，C7；38.2，C14；32.1，C1’；31.7，C6；28.0，C3’；23.5，NCOCH3；22.6，C2’。质谱(ES，+ve)m/z 475.3(100％)[M+]。C24H35N4O6的HRMS计算值475.2557，实测值475.2534。
(2S，5S)-2-烯丙基-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(23)
Figure S2005800490870D01431
向18(430mg，2.61mmol)和(2S)-6-叔丁氧基酰氨基-2-(9H-9-芴基甲氧基)酰氨基己酸(1.22g，2.61mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI(500mg，2.61mmol)和催化量的DMAP。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用DCM(25mL)稀释反应物，然后用盐水(2×25mL)和水(2×25mL)洗涤有机层并干燥，然后浓缩。通过闪蒸柱色谱法(25∶1DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(1.31g，2.27mmol，87％)，为乳酪色固体。Mp123-126℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.76(d，J＝7.6Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.59(d，J＝7.6Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.40(t，J＝7.6Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.31(ddd，J＝9.0，7.2，1.2Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；6.46(bs，1H，NH)；5.64(m，1H，H2’)；5.44(s，1H，NH)；5.10(m，2H，H3’)；4.65(m，1H，H2)；4.39(d，J＝7.2Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.22(m，1H，H5)；4.17(bs，1H，H9”)；3.74(s，3H，OCH3)；3.11(m，2H，H9)；2.55(m，2H，H1’)；1.85(m，2H，H7)；1.65(m，2H，H6)；1.50(m 2H，H8)；1.44(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z580.5(10％)[MH+]，130.5(100％)[MH+(减去烯丙基甘氨酸)]。C32H42N3O7的HRMS计算值580.3023，实测值580.3025。
(2S，5S)-2-烯丙基-5-氨基-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(24)
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从23(1.27g，2.19mmol)合成标题化合物，获得24(778mg，2.18mmol，100％)，为乳酪色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.81(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；5.69(m，1H，H2’)；5.11(m，2H，H3’)；4.76(bs，1H，NH)；4.67(m，1H，H2)；3.75(s，3H，OCH3)；3.39(dd，J＝4.6，7.6Hz，1H，H5)；3.12(d，J＝6.3Hz，2H，H9)；2.54(m，2H，H1’)；1.52(m，8H，H6，H7，H8和NH2)；1.44(s，9H，C(CH3)3)。13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ174.8，C4；172.1，C1；156.0，NCO2；132.2，C2’；118.9，C3’；78.9，C(CH3)3；54.8，C5；52.2，C2；51.1，OCH3；40.0，C9；36.4，C1’；34.4，C6；29.7，C8；28.3，C(CH3)3；22.6，C7。质谱(ES，+ve)m/z358.5(85％)[MH+]，258.4(100％)[MH+(减去Boc)]。C17H32N3O5的HRMS计算值358.2342，实测值358.2339。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(25)
Figure S2005800490870D01441
向24(782mg，2.19mmol)和16(576mg，2.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI(420mg，2.19mmol)和催化量的DMAP。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用DCM(25mL)稀释反应物，用盐水(2×25mL)和水(2×25mL)洗涤有机层并干燥，然后蒸发浓缩。通过闪蒸柱色谱法(25∶1DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(664mg，1.10mmol，50％)，是两种差向异构体的1∶1混合物，为白色固体。Mp112-114℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.09(m，2H，ArH2
Figure 2005800490870_8
和ArH6
Figure 2005800490870_9
)；6.91(d，J＝8Hz，1H，NH)；6.82(m，2H，ArH3
Figure 2005800490870_10
和ArH5
Figure 2005800490870_11
)；6.69(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；6.55(bs，1H，NH)；6.03(m，1H，H1
Figure 2005800490870_12
’)；5.68(m，1H，H2’)；5.25(m，4H，H3’和H3
Figure 2005800490870_13
’)；4.96(bs，1H，H2)；4.86(bs，1H，H8)；4.67(m，2H，H2’)；4.48(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H，H5)；3.74/3.71(s，3H，OCH3)；3.04(m，4H，H4”和ArCH2)；2.51(m，2H，H1’)；1.98/1.96(s，3H，H11)；1.79(s，2H，H2”)；1.60(s，2H，H1”)；1.43(s，9H，C(CH3)3)；1.28(s，2H，H3”)。质谱(ES，+ve)m/z603.4(35％)[MH+]，503.4(100％)[MH+(减去Boc)]。C31H47N4O8的HRMS计算值603.3394，实测值603.3397。
(7S，10S，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，1 1-二氮杂-10-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(26)
Figure S2005800490870D01442
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，使用25(311mg，0.52mmol)制备标题化合物，获得26，为差向异构体和E/Z异构体的混合物(228mg，0.40mmol，76％)，为棕色固体。Mp196-201℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.54(m，2H，NH)；7.34(bs，1H，NH)；7.06(m，2H，ArH)；6.81/6.73(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)；5.66(d，J＝16.4Hz，1H，H4-反式)；5.55(m，1H，H5)；4.90(m，2H，H7和H13)；4.64(m，3H，H2和H10)；3.80/3.77(s，3H，OCH3)；3.10(m，4H，H6和H4’)；2.70(m，2H，H14)；2.10(s，3H，NCOCH 3)；1.51(m，6H，H1’，H2’和H3’)；1.44/1.40(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z575.3(25％)[MH+]，475.3(40％)[MH+(减去Boc)]。C29H43N4O8的HRMS计算值575.3081，实测值575.3092。
(7S，10S，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-10-(4-氨基丁基)-8，11-二氮杂-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯盐酸盐(27)
Figure S2005800490870D01451
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，使用26(220mg，0.380mmol)合成标题化合物，获得27，为差向异构体和E/Z异构体的混合物(152mg，0.300mmol，79％)，为高度吸湿的黄色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.19(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；6.98/6.92(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)；6.74/6.64 (d，J＝8.0Hz，2H，ArH)；5.57(d，J＝16.0Hz，2H，H4-反式)；5.39(m，1H，H5)；4.53 (m，4H，H7，H13和H2)；4.21(m，1H，H10)；3.93(bs，1H，NH)；3.63/3.60(s，3H，OCH3)；2.76(m，6H，H6，H4’和H14)；1.99/1.89(s，3H，NCOCH 3)；1.64(m，2H，H2’)；1.51(bs，2H，H3’)；1.22(m，2H，H1’)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.5，C9；173.3，7-CO；173.1，13-NCO；172.5，C12；157.7，1-ArC1；131.4，1-ArCH2和1-ArCH6；131.1，C4；129.5，C5；129.1，1-ArC4；116.4，1-ArCH3和1-ArCH5；66.9，C3；57.7，C13；53.9，C10；53.1，C4’；53.0，OCH3；40.5，C7；38.1，C14；32.0，C1’；31.8，C6；28.0，C3’；23.5，NCOCH3；22.5，C2’。质谱(ES，+ve)m/z475.4(100％)[M+]。C24H35N4O6的HRMS计算值475.2557，实测值475.2581。
(2S，5R)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(28)
Figure S2005800490870D01452
使用通用肽偶联程序(程序B)，从18(287mg，1.74mmol)和(2R)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]戊酸(961mg，1.45mmol)合成标题化合物，获得28(1.01g，1.31mmol，90％)，为棕色固体。Mp96-100℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.52(d，J＝7.2Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.35(bs，1H，NH)；7.33(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.20(t，J＝7.2Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；6.35(s，2H，NH)；6.26(bs，2H，NH)；5.62(m，1H，H2’)；5.03(d，J＝18.0Hz，1H，H3a’)；4.98(d，J＝10.2Hz，1H，H3b’)；4.53(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H，H2)；4.27(d，J＝6.6Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.10(m，2H，H5和H9”)；3.63(s，3H，OCH3)；3.23(m，2H，H8)；2.57(s，3H，7
Figure 2005800490870_15
-CH3)；2.54(s，3H，5
Figure 2005800490870_16
-CH3)；2.49(m，4H，H1’和H4
Figure 2005800490870_17
)；2.06(s，3H，8
Figure 2005800490870_18
-CH3)；1.88(m，2H，H7)；1.71(t，J＝6.6Hz，2H，H3)；1.61(m，2H，H6)；1.24(s，6H，2×2
Figure 2005800490870_19
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z774(100％)[MH+]。C41H52N5O8S的HRMS计算值774.3537，实测值774.3559。
(2S，5R)-2-烯丙基-5-氨基-3-氮杂-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(29)
Figure S2005800490870D01461
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从28(717mg，0.93mmol)合成标题化合物，获得29(407mg，0.74mmol，80％)，为乳酪色的油，并且与文献一致。80 1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.87(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；6.36(bs，3H，NH)；5.68(m，1H，H2’)；5.10(m，2H，H3’)；4.52(dd，J＝6.9，12.9Hz，1H，H2)；3.71(s，3H，OCH3)；3.42(m 1H，H5)；3.19(dd，J＝6.9，11.1Hz，2H，H8)；2.62(t，J＝6.9Hz，2H，H4”)；2.56(s，3H，7”-CH3)；2.54(s，3H，5”-CH3)；2.49(m，2H，H1’)；2.10(s，3H，8”-CH3)；1.80(t，J＝6.9Hz，2H，H2”)；1.74(m，2H，H7)；1.58(m，2H，H6)；1.30(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z552(100％)[MH+]。C26H42N5O6S的HRMS计算值552.2856，实测值552.2839。
(2S，5R，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(30)
Figure S2005800490870D01462
使用通用肽偶联程序(程序B)，使用29(387mg，0.70mmol)和16(153mg，0.58mmol)合成标题化合物，获得30(336mg，0.42mmol，73％)，为浅棕色固体。Mp172-176℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.75(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；7.11(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.78(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5
Figure 2005800490870_23
’)；6.36(bs，2H，NH)；6.18(bs，1H，NH)；5.98(m，1H，H2
Figure 2005800490870_24
”)；5.69(m，1H，H2’)；5.36(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_25
”)；5.24(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_26
”)；5.08(d，J＝15.6Hz，1H，H3a’)；5.04(d，J＝8.4Hz，1H，H3b’)；4.48(m，2H，H2和H5)；4.42(d，J＝4.8Hz，1H，H1
Figure 2005800490870_27
”)；4.29(m，1H，H8)；3.69(s，3H，OCH3)；3.05(m，2H，H3”)；2.99(m，2H，ArCH2)；2.63(t，J＝6.9Hz，2H，H4)；2.59(s，3H，7
Figure 2005800490870_29
-CH3)；2.57(s，3H，5
Figure 2005800490870_30
-CH3)；2.54(m，2H，H1’)；2.09(s，3H，8
Figure 2005800490870_31
-CH3)；1.93(s，3H，H11)；1.80(t，J6.6Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_32
)；1.51(m，4H，H1”和H2”)；1.30(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_33
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z797(100％)[MH+]。C40H57N6O9S的HRMS计算值797.3908，实测值797.3913。
(7S，10R，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(31)
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，从30(104mg，0.13mmol)制备标题化合物，获得31(103mg，0.13mmol，100％)，为灰色固体。Mp172-175℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.04(m，2H，ArH)；6.72(m，2H，ArH)；6.37(bs，1H，NH)；5.45(m，H4和H5)；4.79(m，2H，H3)；4.57(m，3H，H7，H10和H13)；3.63(s，3H，OCH3)；2.97(m，4H，H3’和H6)；2.54(m，10H，H14，7”-CH3，5”-CH3和H4”)；2.06(s，3H，8”-CH3)；1.90(s，3H，NCOCH 3)；1.76(m，2H，H1’)；1.48(m，2H，H3”)；1.27(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，-ve)m/z767(100％)[MH+]。C38H53N6O9S的HRMS计算值769.3595，实测值769.3558。
(7S，10R，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(32)
Figure S2005800490870D01472
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从31(60mg，0.078mmol)合成标题化合物，获得32(38mg，0.071mmol，91％)，为白色固体。Mp218-224℃。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.10(m，2H，ArH)；6.79(m，2H，ArH)；5.70(m，1H，H5)；5.51(m，1H，H4)；4.44(m，5H，H3，H7，H10和H13)；3.69(m，3H，OCH3)；3.10(m，2H，H3’)；2.94(m，2H，H14)；2.49(m，2H，H6)；1.94(s，3H，NCOCH 3)；1.71(m，2H，H1’)；1.33(m，2H，H2’)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.6，COOCH3；173.5，C11；173.1，C9；172.4，NCOCH3；158.4，CN3；157.4，1-ArC4；131.5，C4；129.5，C5；129.1，1-ArCH2和1-ArCH6；129.0，1-ArC1；116.5，1-ArCH3和1-ArCH5；66.9，C3；57.5，C7；56.2，C10；54.3，C10；53.6，C3’；52.5，OCH3；42.1，C6；38.7，C14；35.3，NCOCH3；26.6，C1；22.7，C2’。质谱(ES，+ve)m/z503(100％)[M+]。C24H35N6O6的HRMS计算值503.2618，实测值503.2626。
(2S，5S)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(33)
Figure S2005800490870D01481
使用通用肽偶联程序(程序B)，从18(287mg，1.74mmol)和(2S)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]戊酸(961mg，1.45mmol)合成标题化合物，获得33(936mg，1.21mmol，83％)，为棕色固体。Mp90-94℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.71(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.54(d，J＝7.0Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.39(bs，1H，NH)7.34(t，J＝7.5Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.22(t，J＝7.5Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；6.34(bs，1H，NH)；6.12(d，J＝7.5Hz 1H，NH)；5.65(m，1H，H2’)；5.03(d，J＝17.0Hz，1H，H3a’)；4.98(d，J＝10.0Hz，1H，H3b’)；4.54(m，1H，H2)；4.36(m，1H，H5)；4.29(d，J＝7.2Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.11(m，1H，H9”)；3.65(s，3H，OCH3)；3.25(m，2H，H8)；2.58(s，3H，7
Figure 2005800490870_34
-CH3)；2.55(s，3H，5
Figure 2005800490870_35
-CH3)；2.48(m，4H，H1’和H4
Figure 2005800490870_36
)；2.07(s，3H，8
Figure 2005800490870_37
-CH3)；1.93(m，2H，H6)；1.73(t，J＝6.5Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_38
)；1.60(m，2H，H7)；1.26(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_39
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z774(20％)[MH+]，130(100％)[烯丙基甘氨酸]。C41H52N5O8S的HRMS计算值774.3537，实测值774.3517。
(2S，5S)-2-烯丙基-5-氨基-3-氮杂-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(34)
Figure S2005800490870D01482
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从33(749mg，0.97mmol)合成标题化合物，获得34(259mg，0.47mmol，48％)，为乳酪色的油，其波谱数据与报道的数据一致。80 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.86(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；6.33(bs，3H，NH)；5.66(m，1H，H2’)；5.09(m，2H，H3’)；4.54(m，1H，H2)；3.73(s，3H，OCH3)；3.43(m，1H，H5)；3.20(m，2H，H8)；2.63(t，J＝6.9Hz，2H，H4”)；2.57(s，3H，7”-CH3)；2.55(s，3H，5”-CH3)；2.50(m，2H，H1’)；2.10(s，3H，8”-CH3)；1.80(m，4H，H7和H3”)；1.60(m，2H，H6)；1.30(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z552(100％)[MH+]。C26H42N5O6S的HRMS计算值552.2856，实测值552.2856。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(35)
Figure S2005800490870D01491
使用通用肽偶联程序(程序B)，从34(236mg，0.43mmol)和16(95mg，0.36mmol)合成标题化合物，获得35(207mg，0.25mmol，72％)，为浅棕色固体。Mp99-104℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；7.69(bs，1H，NH)；7.14(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；7.04(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_40
’和ArH6
Figure 2005800490870_41
’)；6.74(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_42
’和ArH5
Figure 2005800490870_43
’)；6.41(bs，2H，NH)；6.01(m，1H，H2”)；5.70(m，1H，H2’)；5.37(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_45
”)；5.25(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_46
”)；5.07(d，J＝15.3Hz，1H，H3a’)；5.03(d，J＝9.3Hz，1H，H3b’)；4.74(m，1H，H2)；4.64(bs，1H，H5)；4.56(dd，J＝6.9，13.5Hz，2H，H8)；4.44(d，J＝5.4Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_47
”)；3.68(s，3H，OCH3)；3.17(d，J＝4.5Hz，2H，H3”)；2.95(m，2H，ArCH2)；2.59(t，J＝6.3Hz，2H，H4
Figure 2005800490870_48
)；2.55(s，3H，7-CH3)；2.53(s，3H，5
Figure 2005800490870_50
-CH3)；2.50(m，2H，H1’)；2.08(s，3H，8
Figure 2005800490870_51
-CH3)；1.88(s，3H，H11)；1.78(t，J＝6.3Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_52
)；1.72(m，2H，H7)；1.55(m，2H，H6)；1.29(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_53
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z797(100％)[MH+]。C40H57N6O9S的HRMS计算值797.3908，实测值797.3890。
(7S，10S。13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(36)
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，从35(127mg，0.16mmol)制备标题化合物，获得36(117mg，0.15mmol，95％)，为灰色固体。Mp224-228℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.97(m，2H，ArH)；6.71(m，2H，ArH)；6.41(bs，1H，NH)；5.50(m，H4和H5)；4.57(bs，5H，H3，H7，H10和H13)；3.67(s，3H，OCH3)；3.16(m，2H，H3’)；2.56(m，10H，H14，7
Figure 2005800490870_54
-CH3，5”-CH3和H4”)；2.08(s，3H，8”-CH3)；1.78(s，3H，NCOCH 3)；1.52(m，2H，H1’)；1.35(m，2H，H3”)；1.30(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z769(100％)[MH+]。C38H53N6O9S的HRMS计算值769.3595，实测值769.3574。
(7S，10S，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯盐酸盐(37)
Figure S2005800490870D01501
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从36(91mg，0.12mmol)合成标题化合物，获得37，为白色固体(38mg，0.071，59％)。Mp218-220℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.05(m，2H，ArH)；6.74(m，2H，ArH)；5.80(m，1H，H5)；5.55(m，1H，H4)；4.51(m，5H，H3，H7，H10和H13)；3.68(m，3H，OCH3)；3.18(m，2H，H3’)；2.84(m，2H，H14)；2.49(m，2H，H6)；1.99(s，3H，NCOCH 3)；1.76(m，2H，H1’)；1.64(m，2H，H2’)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.5，COOCH3；173.3，C11；173.2，C9；172.2，NCOCH3；158.9，CN3；157.8，1-ArC4；131.5，C4；129.9，C5；129.1，1-ArCH2和1-ArCH6；129.0，1-ArC1；116.2，1-ArCH3和1-ArCH5；66.8，C3；57.6，C7；56.0，C10；54.1，C10；53.6，C3’；52.9，OCH3；42.0，C6；38.0，C14；35.3，NCOCH3；26.2，C1’；22.6，C2’。质谱(ES，+ve)m/z503(100％)[M+]。C24H35N6O6的HRMS计算值503.2618，实测值503.2603。
(2R)-2-氨基-4-戊烯酸甲酯盐酸盐(38)
Figure S2005800490870D01502
在0℃下，向(2R)-2-氨基-4-戊烯酸(200mg，1.74mmol)在甲醇(6mL)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(1mL)。将所得溶液搅拌16小时，然后蒸发除去溶剂，并用乙醚将产物结晶。蒸发除去乙醚，获得标题化合物(287mg，1.74mmol，100％)，为白色固体，其波谱数据与报道的数据一致。123Mp 135-140℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.70(bs，3H，NH3 +)；5.89(m，1H，H4)；5.32(d，J＝17.3Hz，1H，H5a)；5.24(d，J＝10.1Hz，1H，H5b)；4.31(m，1H，H2)；3.81(s，3H，OCH3)；2.87(t，J＝6.3Hz，2H，H3)。质谱(ES，+ve)m/z130(100％)[M+]。C6H12NO2的HRMS计算值130.0868，实测值130.0870。
(2R，5R)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(39)
Figure S2005800490870D01511
使用通用肽偶联程序(程序B)，从38(287mg，1.74mmol)和(2R)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]戊酸(961mg，1.45mmol)合成标题化合物，获得39(1.01g，1.31mmol，90％)，为棕色固体。Mp96-98℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.70(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.53(d，J＝5.0Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.40(d，J＝4.5Hz，1H，NH)；7.34(t，J＝7.5Hz，2H，ArH3”和ArH6’)；7.22(t，J＝7.5Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；6.34(s，2H，NH)；6.12(bs，2H，NH)；5.64(m，1H，H2’)；5.03(d，J＝17.0Hz，1H，H3a’)；4.98(d，J＝10.0Hz，1H，H3b’)；4.53(m，1H，H2)；4.36(dd，J＝8.5，12.5Hz，1H，H5)；4.29(d，J＝7.0Hz，2H，9”-CH2)；4.10(m，1H，H9”)；3.65(s，3H，OCH3)；3.28(m，2H，H8)；3.22(bs，1H，NH)；2.58(s，3H，7
Figure 2005800490870_55
-CH3)；2.55(s，3H，5
Figure 2005800490870_56
-CH3)；2.47(m，4H，H1’和H4)；2.07(s，3H，8
Figure 2005800490870_58
-CH3)；1.91(m，2H，H7)；1.73(t，J＝6.5Hz，2H，H3)；1.60(m，2H，H6)；1.25(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_59
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z774(100％)[MH+]。C41H52N5O8S的HRMS计算值774.3537，实测值774.3524。
(2R，5R)-2-烯丙基-5-氨基-3-氮杂-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(40)
Figure S2005800490870D01512
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从39(693mg，0.900mmol)合成标题化合物，获得40(387mg，0.0700mmol，78％)，为乳酪色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.87(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；6.35(bs，3H，NH)；5.67(m，1H，H2’)；5.09(d，J＝16.2Hz，1H，H3a’)；5.09(d，J＝12.0Hz，1H，H3b’)；4.54(m，1H，H2)；3.72(s，3H，OCH3)；3.42(m 1H，H5)；3.19(d，J＝5.4Hz，2H，H8)；2.56(s，3H，7”-CH3)；2.54(s，3H，5”-CH3)；2.51(m，2H，H1’)；2.10(s，3H，8”-CH3)；2.05(bs，2H，H7)；1.80(t，J＝6.3Hz，2H，H2”)；1.57(m，2H，H6)；1.30(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z552.1(40％)[MH+]，243.0(100％)[MH+减去烯丙基甘氨酸]。C26H42N5O6S的HRMS计算值552.2856，实测值552.2829。
(2R，5R，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(41)
Figure S2005800490870D01521
使用通用肽偶联程序(程序B)，使用40(387mg，0.700mmol)和16(153mg，0.580mmol)合成标题化合物，获得41(297mg，0.37mmol，64％)，为浅棕色固体。Mp 217-220℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.22(bs，1H，NH)；7.10(d，J＝8.0Hz，2H，ArH2’和ArH6
Figure 2005800490870_61
’)；6.88(bs，1H，NH)；6.82(d，J＝8.5Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_62
’和ArH5
Figure 2005800490870_63
’)；6.31(d，J＝7.0Hz，1H，NH)；6.17(bs，1H，NH)；6.01(m，1H，H2
Figure 2005800490870_64
”)；5.69(m，1H，H2’)；5.38(d，J＝17.0Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_65
”)；5.26(d，J＝10Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_66
”)；5.11(d，J＝17.0Hz，1H，H3a’)；5.08(d，J＝10.5Hz，1H，H3b’)；4.56(m，1H，H2)；4.99(m，3H，H5和H1
Figure 2005800490870_67
”)；4.43(d，J＝7.5Hz，1H，H8)；3.71(s，3H，OCH3)；3.15(bs，2H，H3”)；3.00(m，2H，ArCH2)；2.63(t，J＝6.5Hz，2H，H4
Figure 2005800490870_68
)；2.59(s，3H，7-CH3)；2.57(s，3H，5
Figure 2005800490870_70
-CH3)；2.51(m，2H，H1’)；2.11(s，3H，8
Figure 2005800490870_71
-CH3)；1.97(s，3H，H11)；1.80(t，J6.5 Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_72
)；1.58(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_73
-CH3)；1.30(s，4H，H1”和H2”)。质谱(ES，+ve)m/z797.4(100％)[MH+]。C40H57N6O9S的HRMS计算值797.3908，实测值797.3915。
(7R，10R，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-亚氨基[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(42)
Figure S2005800490870D01522
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，从41(170mg，0.210mmol)制备标题化合物，获得42(160mg，0.210mmol，99％)，为灰色固体。Mp205-207℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.05(m，2H，NH)；7.02(m，2H，ArH)；6.72(m，2H，ArH)；6.48(bs，1H，NH)；5.75(m，2H，NH)；5.42(m，H4和H5)；4.62(bs，2H，H3)；4.30(m，3H，H7，H10和H13)；3.66(s，3H，OCH3)；2.90(m，4H，H3’和H14)；2.60(m，6H，5”-CH3和7”-CH3)；2.55(m，2H，H4”)；2.00(s，3H，8”-CH3)；1.75(s，3H，NCOCH 3)；1.55(m，2H，H1’)；1.34(bs，2H，H3”)；1.27(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，-ve)m/z769.5(85％)[M+]。C38H53N6O9S的HRMS计算值769.3595，实测值769.3631。
(7R，10R，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯盐酸盐(43)
Figure S2005800490870D01531
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从42(108mg，0.140mmol)合成标题化合物，获得43(25mg，0.049mmol，35％)，为白色固体。Mp170-176℃。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.08(m，2H，ArH)；6.76(m，2H，ArH)；5.90(m，1H，H5)；5.54(m，1H，H4)；4.45(m，5H，H3，H7，H10和H13)；3.69(m，3H，OCH3)；3.07(m，2H，H3’)；2.92(m，2H，H14)；2.49(m，2H，H6)；1.94(s，3H，NCOCH 3)；1.65(m，2H，H1)；1.33(m，2H，H2’)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.8，COOCH3；173.5，C11；173.2，C9；172.6，NCOCH3；158.4，CN3；157.2，1-ArC4；131.4，C4；130.6，C5；129.7，1-ArCH2和1-ArCH6；129.3，1-ArC1；115.9，1-ArCH3和1-ArCH5；67.3，C3；57.2，C7；54.0，C10；53.7，C13；53.2，C3’；52.9，OCH3；42.0，C6；37.9，C14；35.2，NCOCH3；26.1，C1’；22.6，C2’。质谱(ES，+ve)m/z503(35％)[M+]。C24H35N6O6的HRMS计算值503.2618，实测值503.2644。
(2R，5S)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(44)
Figure S2005800490870D01532
使用通用肽偶联程序(程序B)，从38(287mg，1.74mmol)和(2S)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]戊酸(961mg，1.45mmol)合成标题化合物，获得44(1.00g，1.29mmol，89％)，为棕色泡沫。Mp90-92℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70(d，J＝7.6Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.51(d，J＝7.6Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.33(t，J＝7.2Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.20(t，J＝7.2Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；6.42(d，J＝7.6Hz，1H，NH)；6.34(s，1H，NH)；6.20(bs，1H，NH)；5.61(m，1H，H2’)；5.02(d，J＝18.1Hz，1H，H3a’)；4.97(d，J＝10.5Hz，1H，H3b’)；4.53(dd，J＝7.6，13.1Hz，1H，H2)；4.26(d，J＝7.2Hz，3H，H5和9”-CH2)；4.06(t，J＝7.2Hz，1H，H9”)；3.63(s，3H，OCH3)；3.23(bs，2H，H8)；2.57(s，3H，7
Figure 2005800490870_74
-CH3)；2.54(s，3H，5
Figure 2005800490870_75
-CH3)；2.47(m，4H，H1’和H4
Figure 2005800490870_76
)；2.07(s，3H，8
Figure 2005800490870_77
-CH3)；1.88(m，2H，H6)；1.70(t，J＝6.7Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_78
)；1.60(m，2H，H7)；1.23(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_79
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z774(12％)[MH+]，130(100％)[烯丙基甘氨酸]。C41H52N5O8S的HRMS计算值774.3537，实测值774.3536。
(2R，5S)-2-烯丙基-5-氨基-3-氮杂-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代辛酸甲酯(45)
Figure S2005800490870D01541
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从44(788mg，1.01mmol)合成标题化合物，获得45(552mg，1.00mmol，99％)，为乳酪色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.86(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；6.33(bs，3H，NH)；5.69(m，1H，H2)；5.12(d，J＝16.8Hz，1H，H3a’)；5.11(d，J＝10.8Hz，1H，H3b’)；4.53(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H，H2)；3.71(s，3H，OCH3)；3.41(d，J＝7.2Hz，1H，H5)；3.19(m，2H，H8)；2.57(m，2H，H1’)；2.57(s，3H，7”-CH3)；2.55(s，3H，5”-CH3)；2.10(s，3H，8”-CH3)；1.80(m，4H，H7和H3”)；1.58(m，2H，H6)；1.30(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z552.1(50％)[MH+]，162.7(100％)。C26H42N5O6S的HRMS计算值552.2856，实测值552.2834。
(2R，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(46)
Figure S2005800490870D01542
使用通用肽偶联程序(程序B)，从45(513mg，0.930mmol)和16(204mg，0.78mmol)合成标题化合物，获得46(496mg，0.622mmol，80％)，为浅棕色固体。Mp98-102℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.71(d，J＝7.0Hz，1H，NH)；7.40(d，J＝7.0Hz，1H，NH)；7.06(d，J＝8.5Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_80
’和ArH6
Figure 2005800490870_81
’)；6.99(bs，1H，NH)；6.76(d，J＝9.0Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_82
’和ArH5
Figure 2005800490870_83
’)；6.38(bs，2H，NH)；6.20(bs，1H，NH)；6.02(m，1H，H2
Figure 2005800490870_84
”)；5.69(m，1H，H2’)；5.38(dd，J＝1.5，17.0Hz，1H，H3a ”)；5.25(dd，J＝1.0，11.0Hz，1H，H3b ”)；5.09(d，J＝17.5Hz，1H，H3a’)；5.06(d，J＝10.5Hz，1H，H3b’)；4.66(m，1H，H2)；4.55(m，2H，H5和H8)；4.45(d，J＝5.5Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_87
”)；3.67(s3H，OCH3)；3.20(d，J＝4.5Hz，2H，H3”)；2.97(m，2H，ArCH2)；2.61(t，J＝6.0Hz，2H，H4
Figure 2005800490870_88
)；2.57(s，3H，7
Figure 2005800490870_89
-CH3)；2.55(s，3H，5
Figure 2005800490870_90
-CH3)；2.53(m，2H，H1)；2.09(s，3H，8-CH3)；1.88(s，3H，H11)；1.79(t，J＝7.0Hz，2H，H3)；1.74(m，2H，H7)；1.57(m，2H，H6)；1.30(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_93
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z819(100％)[MNa+]。C40H57N6O9S的HRMS计算值797.3908，实测值797.3873。
(7R，10S，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-亚氨基[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(47)
Figure S2005800490870D01551
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，从46(262mg，0.330mmol)制备标题化合物，获得47(217mg，0.280mmol，86％)，为灰色固体。Mp174-176℃。1H NMR(DMSO，500MHz)：δ8.10(m，2H，NH)；7.06(m，2H，ArH)；6.73(m，2H，ArH)；6.44(bs，1H，NH)；5.70(m，2H，NH)；5.40(m，H4和H5)；4.62(bs，2H，H3)；4.28(m，3H，H7，H10和H13)；3.55(s，3H，OCH3)；3.00(m，2H，H3’)；2.80(m，2H，H14)；2.44(m，6H，5”-CH3和7-CH3)；2.55(m，2H，H4”)；2.00(s，3H，8”-CH3)；1.73(s，3H，NCOCH 3)；1.51(m，2H，H1’)；1.35(bs，2H，H3”)；1.23(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z767(65％)[MH+]。C38H53N6O9S的HRMS计算值769.3595，实测值769.3630。
(7R，10S，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯盐酸盐(48)
Figure S2005800490870D01552
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从47(129mg，0.16mmol)合成标题化合物，获得48，为白色固体(71mg，0.14mmol，86％)。Mp134-138℃。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.10(m，2H，ArH)；6.78(m，2H，ArH)；5.85(m，1H，H5)；5.46(m，1H，H4)；4.43(m，5H，H3，H7，H10和H13)；3.69(m，3H，OCH3)；3.30(m，2H，H3’)；2.95(m，2H，H14)；2.53(m，2H，H6)；1.94(s，3H，NCOCH 3)；1.80(m，2H，H1’)；1.62(m，2H，H2’)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.0，COOCH3；173.6，C11；173.3，C9；173.0，NCOCH3；158.4，CN3；157.2，1-ArC4；131.3，C4；130.6，C5；129.7，1-ArCH2和1-ArCH6；129.5，1-ArC1；115.8，1-ArCH3和1-ArCH5；67.7，C3；57.8，C7；54.9，C10；54.0，C10；53.2，C3’；52.9，OCH3；42.0，C6；37.7，C14；33.2，NCOCH3；26.5，C1’；22.3，C2’。质谱(ES，+ve)m/z503.4(100％)[M+]。C24H35N6O6的HRMS计算值503.2618，实测值503.2666。
(2R)-2-氨基-(4-羟基苯基)-2-丙酸甲酯盐酸盐(50)
Figure S2005800490870D01561
在0℃下，向(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸49(1.07g，5.9mmol)在无水MeOH(10mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(2mL)。将所得混合物搅拌16小时，然后蒸发除去溶剂，获得标题化合物(1.36g，5.9mmol，100％)，为白色固体，其波谱数据与报道的数据一致。124[α]D 23-27.7(c.0.1，EtOH).(lit.[α]D 24-27.1(c.2.0，MeOH)124Mp 176℃(lit.134-136℃)124 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.05(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.82(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；4.13(t，J＝6.9 Hz，1H，H2)，3.83(s，3H，OCH3)；3.22(dd，J＝6.0，14.4Hz，1H，3Ha)；3.12(dd，J＝6.9，14.7Hz，1H，3Hb)。质谱(CI，+ve)m/z196(100％)[M+]。C10H14NO3的HRMS计算值196.0974，实测值196.0985。
(2R)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(51)
将盐酸盐50(1.09g，6.02mmol)在水(3mL)中的溶液冷却到0℃，然后添加5M乙酸钠溶液(35mL)和少量冰。添加乙酸酐(10mL)，通过真空过滤收集所得沉淀并干燥，获得标题化合物(1.09g，4.58mmol，76％)，为白色固体，其波谱数据与报道的数据一致。124[α]D 25-27.2(c.0.1，EtOH)(lit.[α]D 25-26.6(c.0.1，MeOH)124Mp132-133℃(lit.134-135.5℃)124 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.94(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.75(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；4.77(m，1H，H2)；3.71(s，3H，OCH3)；3.04(dd，J＝5.7，14.1Hz，1H，3Ha)；2.95(dd，J＝6.6，14.1Hz，1H，3Hb)；1.96(s，3H，NCOCH 3)。质谱(CI，+ve)m/z238(100％)[MH+]。C12H16N1O4的HRMS计算值238.107933，实测值238.108226。
(2R)-2-乙酰氨基-3-(4-烯丙氧基苯基)丙酸甲酯(52)
Figure S2005800490870D01563
向51(989mg，4.17mmol)和无水K2CO3(1.15g，8.34mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加烯丙基溴(1.01g，8.34mmol)，并将所得混合物在氮气氛下搅拌16小时。用水(30mL)终止反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，并用水(5×20mL)洗涤合并的有机物，然后干燥。蒸发除去溶剂，获得标题化合物(985mg，3.56mmol，85％)，为淡黄色固体。[α]D 25-24.2(c.0.1，EtOH)。Mp 90℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.97(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.80(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.09(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；6.01(m，1H，H2”)；5.37(dd，J＝1.8，17.4Hz，1H，H3a”)；5.25(dd，J＝1.8，10.5Hz，1H，H3b”)；4.80(m，1H，H2)；4.47(d，J＝5.5Hz，2H，H1”)；3.68(s，3H，OCH3)；3.04(m，2H，H3)；1.99(s，3H，NCOCH 3)。质谱(CI，+ve)m/z278(100％)[MH+]。C15H19NO4的HRMS(EI)计算值277.131408，实测值277.130309。
(2R)-2-乙酰氨基-3-(4-烯丙氧基苯基)丙酸(53)
Figure S2005800490870D01571
向52(900mg，3.25mmol)在THF/水3∶1(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(273mg，6.5mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并真空除去THF。用乙醚(40mL)萃取水层以除去未反应的原料。用10％HCl酸化水相，并用DCM(3×40mL)萃取所得沉淀。将合并的DCM部分干燥并蒸发，获得标题化合物(750mg，2.85mmol，88％)，为白色固体。[α]D 23-23.2(c.0.1，EtOH)。Mp75℃。1H NMR(D6丙酮，300MHz)：δ7.27(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；7.17(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.86(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.06(m，1H，H2”)；5.40(dd J＝1.5Hz，17.5Hz，1H，H3a”)；5.23(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b”)；4.67(dd，J＝5.1，8.1，10.5Hz1H，H2)；4.53(d，J＝5.1Hz，2H，H1”)；3.11(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H，3Ha)；2.93(dd，J＝8.1，14.1，1H，3Hb)；1.89(s，3H，NCOCH 3)。质谱(CI，+ve)m/z264(100％)[MH+]。C14H18NO4的HRMS计算值264.123583，实测值264.123770。
(2S，5S，8R)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(54)
Figure S2005800490870D01572
使用通用肽偶联程序(程序B)，从34(654mg，1.19mmol)和53(260mg，0.99mmol)合成标题化合物，获得54(683mg，0.86mmol，87％)，为浅棕色固体。Mp200-204℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_95
’和ArH6
Figure 2005800490870_96
’)；6.90(d，J＝4.8Hz，1H，NH)；6.57(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5
Figure 2005800490870_98
’)；6.34(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；6.19(bs，2H，NH)；6.00(m，1H，H2
Figure 2005800490870_99
”)；5.70(m，1H，H2’)；5.37(dd，J＝1.8，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_100
’)；5.26(dd，J＝1.8，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_101
”)；5.11(d，J＝12.0Hz，1H，H3a’)；5.03(d，J＝10.0Hz，1H，H3b’)；4.49(m，5H，H2，H5，H8和H1
Figure 2005800490870_102
”)；3.70(s，3H，OCH3)；3.16(m，2H，H3”)；2.99(m，2H，ArCH2)；2.63(t，J＝6.3Hz，2H，H4
Figure 2005800490870_103
)；2.59(s，3H，7-CH3)；2.57(s，3H，5
Figure 2005800490870_105
-CH3)；2.54(m，2H，H1’)；2.11(s，3H，8-CH3)；1.96(s，3H，H11)；1.80(t，J＝6.3Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_107
)；1.72(m，2H，H7)；1.58(m，2H，H6)；1.30(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_108
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z797(40％)[MH+]，106(100％)。C40H57N6O9S的HRMS计算值797.3908，实测值797.3926。
(7S，10S，13R，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(55)
Figure S2005800490870D01581
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，从54(366mg，0.46mmol)制备标题化合物，获得55(307mg，0.40mmol，87％)，为灰色固体。Mp186-190℃。1H NMR(DMSO，500MHz)：δ8.17(m，3H，NH)；7.02(m，2H，ArH)；6.75(m，2H，ArH)；6.41(bs，1H，NH)；5.75(m，1H H5)；5.45(m，1H，H4)；4.42(m，5H，H3，H7，H10和H13)；3.69(s，3H，OCH3)；3.06(m，2H，H3’)；2.62(m，2H，H4”)；2.56(m，8H，H14，7”-CH3，和5”-CH3)；2.08(s，3H，8”-CH3)；1.85(s，3H，NCOCH 3)；1.60(m，2H，H1’)；1.40(m，2H，H3”)；1.26(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z769(40％)[MH+]，106(100％)。C38H53N6O9S的HRMS计算值769.3595，实测值769.3600。
(7S，10S，13R，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(3-[氨基{亚氨基}甲氨基]丙基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(56)
Figure S2005800490870D01582
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从55(128mg，0.17mmol)合成标题化合物，获得56，为高度吸湿的固体(29mg，0.058mmol，34％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.19(m，3H，NH)；7.63(bs，1H，NH)；7.05(m，2H，ArH)；6.67(m，2H，ArH)；5.78(m，1H，H5)；5.25(m，1H，H4)；4.43(m，5H，H3，H7，H10和H13)；3.58(m，3H，OCH3)；3.06(m，2H，H3’)；2.85(m，2H，H14)；2.51(m，2H，H6)；1.77(s，3H，NCOCH 3)；1.65(m，2H，H1’)；1.37(m，2H，H2’)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ171.3，COOCH3；171.6，C11；171.3，C9；169.4，NCOCH3；156.8，CN3；155.8，1-ArC4；130.2，C4；128.8，C5；128.2，1-ArCH2和1-ArCH6；127.9，1-ArC1；114.9，1-ArCH3和1-ArCH5；67.1，C3；55.2，C7；54.7，C10；52.9，C10；51.8，C3’；51.6，OCH3；42.0，C6；36.9，C14；33.9，NCOCH3；29.0，C1’；22.4，C2’。质谱(ES，+ve)m/z503(30％)[M+]，102(100％)。C24H35N6O6的HRMS计算值503.2618，实测值503.2638。
(2S)-(4-羟基苯基)-2-叔丁氧基酰氨基丙酸甲酯(58)
Figure S2005800490870D01591
在0℃下，向(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸57(5.23g，28.9mmol)在无水MeOH(20mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(2mL)。将所得混合物搅拌40小时，然后蒸发除去溶剂，并将所得盐酸盐溶于DMF(15mL)。向该溶液中添加二碳酸二叔丁酯(9.44g，43.3mmol)，并在搅拌下使反应混合物到达室温。在16小时后，用水(30mL)终止反应，并用EtOAc(3×30mL)萃取。用水(5×20mL)洗涤合并的有机部分、干燥并蒸发。通过闪蒸柱色谱法(25∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(1.32g，4.48mmol，16％)，为黄色的油，其波谱数据与报道的数据一致。125 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.95(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.73(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.51(bs，OH)；5.05(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；4.53(m，1H，H2)，3.71(s，3H，OCH3)；2.99(m，2H，H3)；1.42(s，9H，C(CH3)3)。质谱(CI，+ve)m/z196(100％)[MH+(减去Boc)]。C16H22NO5的HRMS计算值296.1498，实测值296.1503。
(2S)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-叔丁氧基酰氨基丙酸甲酯(59)
Figure S2005800490870D01592
在N2气氛下，向58(1.30g，4.39mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(1.21g，8.79mmol)，并将所得悬浮液搅拌20分钟，然后添加烯丙基溴(0.76ml，8.79mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后用水(40mL)终止反应，并用EtOAc(3×40mL)萃取。用水(4×40mL)洗涤合并的有机部分、干燥并蒸发，获得标题化合物(1.21g，3.35mmol，76％)，为清澈的固体，其波谱数据与报道的数据一致。126Mp142-144℃(lit.145℃)126 1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.03(d，J＝8.8Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.84(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.04(m，1H，H2”)；5.34(m，2H，H3”)；4.97(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；4.50(m，3H，H1”和H2)；3.70(s，3H，OCH3)；3.02(m，2H，H3)；1.42(s，9H，C(CH3)3)。质谱(CI，+ve)m/z 320(100％)[MH+]。C17H24N2O4的HRMS计算值320.1736，实测值320.1714。
(2S)-2-(4-烯丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(60)
向59(1.10g，3.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加TFA(5mL)。在搅拌16小时后，蒸发除去溶剂，将所得三氟乙酸盐再悬浮在甲醇(2mL)中，并用1M HCl/乙醚(2mL)处理。将溶液搅拌5分钟，然后蒸发溶剂，获得粗盐酸盐。通过沉淀法(DCM/乙醚)纯化粗产物，获得标题化合物(889mg，3.28mmol，100％，为白色固体。Mp216-220℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.16(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.93(d，J＝8.8Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.05(m，1H，H2”)；5.38(dd，J＝17.3，1.7Hz，1H，H3a”)；5.24(dd，J＝11.8，1.3Hz，1H，H3b”)；4.54(m，2H，H1”)；4.26(m，1H，H2)；3.81(s，3H，OCH3)；3.14(m，2H，H3)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ170.3，C1；159.6，ArC4’；139.6，C2”；131.4，ArCH2’和ArCH6’；127.0，ArC1；117.4，C3”；116.2，ArCH3’和ArCH5’；69.7，C1”；55.3，C2；53.6，OCH3；36.6，C3。质谱(CI，+ve)m/z236(90％)[M+]。C13H18NO3的HRMS计算值236.1287，实测值236.1276。
(2S，5R)-2-(4-烯丙氧基苄基)-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-5-(9H-9-芴基甲基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(61)
使用通用肽偶联程序(程序B)，从60(200mg，0.74mmol)和(2R)-6-叔丁氧基酰氨基-2-[(9H-9-芴基甲氧基)酰氨基]己酸(291mg，0.62mmol)合成标题化合物，获得61(317mg，0.47mmol，75％)，为淡黄色固体。Mp114-116℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.74(d，J＝7.6Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_109
和ArH8
Figure 2005800490870_110
)；7.57(d，J＝6.3Hz，2H，ArH4
Figure 2005800490870_111
和ArH5
Figure 2005800490870_112
)；7.38(t，J＝7.2Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_113
和ArH6
Figure 2005800490870_114
)；7.28(t，J＝7.6Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_115
和ArH7
Figure 2005800490870_116
)；6.99(d，J＝7.6Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.82(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；6.76(d，J＝8.0Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.97(m，1H，H2”)；5.67(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；5.34(d，J＝16.8Hz，1H，H3a”)；5.23(d，J＝10.5Hz，1H，H3b”)；4.81(d，J＝5.8Hz，1H，H2)；4.70(t，J＝5.9Hz，1H，H5)；4.36(m，3H，OCH2和OCH 2-H9
Figure 2005800490870_117
)；4.19(m，2H，H1”)；3.68(s，3H，OCH3)；3.05(m，4H，H9和ArCH2)；1.73(m，2H，H6)；1.56(m，2H，H7)；1.42(s，9H C(CH3)3)；1.24(m，2H，H8)。质谱(ES，+ve)m/z708.4(100％)[MNa+]。C39H48N3O8的HRMS计算值686.3439，实测值686.3441。
(2S，5R)-2-(4-烯丙氧基苄基)-5-氨基-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(62)
Figure S2005800490870D01611
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从61(198mg，0.290mmol)合成标题化合物，获得62(131mg，0.280mmol，97％)，为乳酪色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.63(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；7.04(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.83(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.05(m，1H，H2”)；5.40(dd，J＝1.7，17.3Hz，1H，H3a”)；5.28(dd，J＝1.7，11.8Hz，1H，H3b”)；4.78(m，1H，H2)；4.66(bs，1H，NH)；4.50(m，2H，H1”)；3.71(s，3H，OCH3)；3.32(dd，J＝4.2，7.6Hz，1H，H5)；2.61(m，4H，ArCH2和H8)；1.52(m，6H，H6，H7和H8)；1.43(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z464.3(100％)[MH+]。C24H38N3O6的HRMS计算值464.2761，实测值464.2749。
(2S，5R，8S)-2，8-二(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(63)
Figure S2005800490870D01612
使用通用肽偶联程序(程序B)，从62(220mg，0.600mmol)和16(132mg，0.500mmol)合成标题化合物，获得63(130mg，0.180mmol，37％)，为白色固体。Mp185-186℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.36(d，J＝7.6Hz，2H，NH)；7.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；7.02(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_118
’和ArH6
Figure 2005800490870_119
’)；6.82(d，J＝8.4Hz，4H，ArH3’，ArH5’，ArH3
Figure 2005800490870_120
’和ArH5’)；6.63(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；6.02(m，2H，H2”和H2
Figure 2005800490870_122
”)；5.34(m，4H，H3”和H3”)；4.78(m，2H，H2和H8)；4.60(m，1H，H5)；4.47(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_124
”)；3.67(s，3H，OCH3)；2.97(m，6H，Ar’-CH2，Ar
Figure 2005800490870_125
’-CH2和H4)；1.93(s，3H，H11)；1.43(s，9H，C(CH3)3)；1.19(m，6H，H1
Figure 2005800490870_127
，H2
Figure 2005800490870_128
和H3
Figure 2005800490870_129
)。质谱(ES，+ve)m/z709.3(100％)[MH+]。C38H52N4O9的HRMS计算值709.3813，实测值709.3793。
(10S，13R，16S，4E/Z)-16-乙酰氨基-11，14-二氮杂-13-([叔丁氧基酰氨基]丁基)-10-甲氧羰基-2，7-二氧杂-12，15-二氧代-1(1，4)，8(4，1)-二亚苯基环十七phane-4-烯(64)
Figure S2005800490870D01621
使用通用烯烃复分解程序(程序D)，从63(56mg，0.079mmol)制备标题化合物，获得64(22mg，0.032mmol，41％)，为棕色固体。Mp190-194℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.96(m，8H，ArH)；5.93(m，2H，H4和H5)；4.18(m，1H，H10)；4.83(m，1H，H16)；4.56(m，4H，H3和H6)；4.13(m，1H，H13)；3.74(s，3H，OCH3)；3.28(m，2H，H4’)；2.84(m，4H，H9和H17)；1.97(s，3H，NCOCH3)；1.25(s，9H，C(CH3)3)；1.40(m，6H，H1’，H2’和H3’)。质谱(ES，-ve)m/z725.4(100％)[MH++甲酸根]，681(85％)[MH+]。C36H49N4O9的HRMS计算值681.3500，实测值681.3521.
(10S，13R，16S，4E/Z)-16-乙酰氨基-13-(4-氨基丁基)-11，14-二氮杂-10-甲氧羰基-2，7-二氧杂-12，15-二氧代-1(1，4)，8(4，1)-二亚苯基环十七phane-4-烯(65)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从64(22mg，0.038mmol)合成标题化合物，获得65(20mg，0.034mg，89％)，为黄色固体。Mp＞260℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.06(m，3H，NH)；7.07(m，4H，ArH)；6.78(m，4H，ArH)；5.95(m，2H，H4和H5)；4.66(bs，4H，H3和H6)；4.56(m，1H，H10)；4.40(m，1H，H16)；4.11(m，1H，H13)；3.75(m，3H，OCH3)；2.90(m，6H，H9，H17和H4’)；1.92(s，3H，NCOCH3)；1.45(m，4H，H1’和H2’)；0.90(m，2H，H3’)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ171.1，C12；170.3，NCOCH3；169.9，10-CO；169.4，C15；157.3，1-ArC1；157.13，8-ArC1；130.9，8-ArC4；130.5，8-ArCH2和8-ArCH6；130.1，1-ArCH2和1-ArCH6；128.8，C4；128.4，C5；126.3，1-ArCH4；115.5，8-ArCH3和8-ArCH5；114.4，1-ArCH3和1-ArCH5；68.6，C3；67.9，C6；54.8，C16；52.6，C13；52.4，OCH3；52.2，C10；39.5，C4’；38.0，C9’；35.8，C17；34.9，C1’；32.0，C3’；26.5，16-NCOCH3；23.3，C2’。质谱(ES，-ve)m/z 581.6(100％)[M+]。C31H41N3O7的HRMS计算值581.2975，实测值581.2980。
(2S，5S)-2-(4-烯丙氧基苄基)-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-5-(9H-9-芴基甲基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(66)
Figure S2005800490870D01631
使用通用肽偶联程序(程序B)，从60(200mg，0.74mmol)和(2S)-6-叔丁氧基酰氨基-2-[(9H-9-芴基甲氧基)酰氨基]己酸(291mg，0.62mmol)合成标题化合物，获得66(328mg，0.48mmol，77％)，为淡黄色固体。Mp 52-54℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.75(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_130
和ArH8
Figure 2005800490870_131
)；7.59(d，J＝6.9Hz，2H，ArH4
Figure 2005800490870_132
和ArH5
Figure 2005800490870_133
)；7.39(t，J＝7.5Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_134
和ArH6
Figure 2005800490870_135
)；7.30(dd，J＝1.2，7.5Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_136
和ArH7)；6.98(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.77(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.58(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；5.98(m，1H，H2”)；5.56(d，J＝6.9Hz，1H，NH)；5.35(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a”)；5.24(dd，J＝1.5，10.8Hz，1H，H3b”)；4.81(dd，J＝6.0，13.8Hz，1H，H2)；4.70(t，J＝5.1Hz，1H，H5)；4.40(m，4H，H1”和OCH 2-H9
Figure 2005800490870_138
)；4.20(d，J＝7.2Hz，2H，H1”
Figure 2005800490870_139
)；3.70(s，3H，OCH3)；3.04(m，4H，H9和ArCH2)；1.80(m，2H，H6)；1.64(m，2H，H7)；1.43(s，9H C(CH3)3)；1.35(m，2H，H8)。质谱(ES，+ve)m/z 686.4(10％)，708.4(100％)[MNa+]。C39H48N3O8的HRMS计算值686.3441，实测值686.3454。
(2S，5R)-2-(4-烯丙氧基苄基)-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲基酰氨基)-4-氧代-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]壬酸甲酯(67)
Figure S2005800490870D01632
使用通用肽偶联程序(程序B)，从60(200mg，0.74mmol)和(2R)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]戊酸(411mg，0.62mmol)合成标题化合物，获得67(386mg，0.44mmol，71％)，为淡黄色固体。Mp 86℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_140
和ArH8
Figure 2005800490870_141
)；7.52(d，J＝8.7Hz，2H，ArH4
Figure 2005800490870_142
和ArH5)；7.33(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_144
和ArH6
Figure 2005800490870_145
)；7.19(m，2H，ArH2
Figure 2005800490870_146
和ArH7
Figure 2005800490870_147
)；6.90(d，J＝8.1Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.68(d，J＝8.1Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.32(bs，2H，NH)；6.15(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；5.91(m，1H，H2”)；5.29(d，J＝17.4，1H，H3a”)；5.18(d，J＝10.5Hz，1H，H3b”)；4.71(dd，J＝7.8，13.5Hz，1H，H2)；4.26(m，5H，H1”，OCH 2-H9
Figure 2005800490870_148
和H5)；4.06(m，1H，H9
Figure 2005800490870_149
)；3.62(s，3H，OCH3)；3.17(m，2H，H8)；2.98(m，2H，ArCH2)；2.58(s，3H，7
Figure 2005800490870_150
’-CH3)；2.56(m，2H，H4
Figure 2005800490870_151
’)；2.55(s，3H，5’-CH3)；2.06(s，3H，8
Figure 2005800490870_153
’-CH3)；1.71(t，J＝6.6Hz，2H，H3’)；1.60(m，2H，H6)；1.48(m，2H，H7)；1.24(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_155
’-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z 880(100％)，[MH+]。C48H58N5O9S的HRMS计算值880.3955，实测值880.3944。
(2S，5S)-2-(4-烯丙氧基苄基)-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲基酰氨基)-4-氧代-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]壬酸甲酯(67)
Figure S2005800490870D01641
使用通用肽偶联程序(程序B)，从60(200mg，0.74mmol)和(2S)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]戊酸(411mg，0.62mmol)合成标题化合物，获得67(460mg，0.52mmol，84％)，为淡黄色固体。Mp 88-90℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70(d，J＝7.8Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_156
和ArH8
Figure 2005800490870_157
)；7.53(d，J＝6.6Hz，2H，ArH4
Figure 2005800490870_158
和ArH5
Figure 2005800490870_159
)；7.33(m，2H，ArH3
Figure 2005800490870_160
和ArH6
Figure 2005800490870_161
)；7.18(m，2H，ArH2
Figure 2005800490870_162
和ArH7
Figure 2005800490870_163
)；6.98(d，J＝8.1Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.70(d，J＝8.1Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.34(bs，2H，NH)；6.13(bs，1H，NH)；5.93(m，1H，H2”)；5.30(dd，J＝1.5，17.1，1H，H3a”)；5.19(d，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b”)；4.68(m，1H，H2)；4.30(m，5H，H1”，OCH 2-H9
Figure 2005800490870_164
和H5)；4.08(m，1H，H9)；3.60(s，3H，OCH3)；3.21(m，2H，H8)；2.97(m，2H，ArCH2)；2.58(s，3H，7
Figure 2005800490870_166
’-CH3)；2.56(m，2H，H4’)；2.54(s，3H，5
Figure 2005800490870_168
’-CH3)；2.07(s，3H，8
Figure 2005800490870_169
’-CH3)；1.84(m，2H，H6)；1.72(t，J＝6.9Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_170
’)；1.55(m，2H，H7)；1.25(s，6H，2x2’-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z880(30％)，902(100％)[MNa+]。C48H58N5O9S的HRMS计算值880.3955，实测值880.3943。
(2S，5R)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-(胍基)-4-氧代辛酸甲酯盐酸盐(69)
Figure S2005800490870D01642
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从28(81mg，0.105mmol)合成标题化合物，获得69，为高度吸湿的固体(43mg，0.079mmol，75％)。Mp 203-208℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.88(m，2H，ArH1”和ArH8”)；7.62(m，2H，ArH4”和ArH5”)；7.36(m，4H，ArH3”和ArH6”和ArH2”和ArH7”)；5.72(m，1H，H2’)；5.06(m，2H，H3)；4.46(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H，H2)；4.39(d，J＝6.3Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.31(m，1H，H5)；4.19(m，1H，H9”)；3.68(s，3H，OCH3)；3.17(bs，2H，H8)；2.51(m，Hz，2H，H1’)；1.79(m，2H，H7)；1.64(m，2H，H6)。13CNMR(CD3OD，75 MHz)：δ174.1，C4；172.9，C1；158.4，5-NCO2；146.3，ArC8a”和ArC9a”；142.4，ArC4a和ArC4b；134.1，C2’；129.1，ArCH3”和ArCH6”；128.0，ArCH2”和ArCH7”；126.6，ArCH4”和ArCH5”；120.8，ArCH1”和ArCH8”；118.9，C3’；67.9，CH2-C9”；55.8，C9”；53.4，C2；52.8，OCH3；51.1，C5；42.0，C8；36.8，C1’；30.5，H7；26.3，H6。质谱(ES，+ve)m/z508(100％)[M+]。C27H34N5O5的HRMS计算值508.2526，实测值508.2570。
(2S，5S)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-(胍基)-4-氧代辛酸甲酯盐酸盐(70)
Figure S2005800490870D01651
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，使用33(81mg，0.105mmol)合成标题化合物，获得70(27mg，0.05mmol，47％)，为高度吸湿的固体。Mp 176-182℃。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ 7.79(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.62(m，2H，ArH4”和ArH5”)；7.34(m，4H，ArH3”和ArH6”和ArH2”和ArH7”)；5.77(m，1H，H2’)；5.10(m，2H，H3’)；4.46(dd，J＝6.0，8.1Hz，1H，H2)；4.34(d，J＝7.2Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.32(m，1H，H5)；4.19(m，1H，H9”)；3.69(s，3H，OCH3)；3.20(m，2H，H8)；2.52(m，2H，H1’)；1.83(m，2H，H7)；1.68(m，2H，H6)。13C NMR(CD3OD，75 MHz)：δ174.4，C4；173.2，C1；158.4，CN3；158.3，5-NCO2；144.2，ArC8a”和ArC9a”；142.4，ArC4a”和ArC4b”；134.1，C2’；129.1，ArCH3”和ArCH6”；128.7，ArCH2”和ArCH7”；126.7，ArCH4”和ArCH5”；120.9，ArCH1”和ArCH8”；119.0，C3’；67.9，CH2-C9”；55.6，C9”；53.5，C2；52.8，OCH3；48.1，C5；42.0，C8；36.6，C1’；30.3，H7；26.2，H6。质谱(ES，+ve)m/z508(100％)[M+]。C37H34N5O5的HRMS计算值508.2560，实测值508.2574。
(2R，5R)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-(胍基)-4-氧代辛酸甲酯盐酸盐(71)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从39(80mg，0.10mmol)合成标题化合物，获得71，为高度吸湿的白色固体(45mg，0.083mmol，80％)。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.61(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.47(d，J＝8.5Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.20(t，J＝7.5Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.12(t，J＝7.5Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；5.58(m，1H，H2’)；4.93(d，J＝17.0Hz，1H，H3a’)；4.87(d，J＝10.0Hz，1H，H3b’)；4.28(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H，H2)；4.20(d，J＝7.0Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.03(t，J＝7.0Hz，1H，H5)；3.99(t，J＝7.0Hz，1H，H9”)；3.51(s，3H，OCH3)；3.01(bs，2H，H8)；2.34(m，2H，H1’)；1.64(bs，2H，H7)；1.47(bs，2H，H6)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.1，C4；173.1，C1；158.4，CN3；158.2，5-NCO2；145.1，ArC8a”和ArC9a”；142.4，ArC4a和ArC4b；133.9，C2’；128.6，ArCH3”和ArCH6”；128.0，ArCH2”和ArCH7”；126.0，ArCH4”和ArCH5”；120.8，ArCH1”和ArCH8”；118.8，C3’；67.9，CH2-C9”；55.6，C9”；53.6，C2；52.7，OCH3；49.3，C5；42.1，C8；36.7，C1’；30.4，C7；26.2，C6。质谱(ES，+ve)m/z508(45％)[M+]。C27H34N5O5的HRMS计算值508.2560，实测值508.2592。
(2R，5S)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-(胍基)-4-氧代辛酸甲酯盐酸盐(72)
Figure S2005800490870D01661
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，使用44(94mg，0.12mmol)合成标题化合物，获得72，为高度吸湿的白色固体(33mg，0.061mmol，51％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.79(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.65(m，2H，ArH4”和ArH5”)；7.39(t，J＝7.2Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.30(t，J＝7.2Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；5.72(m，1H，H2’)；5.09(d，J＝16.5Hz，1H，H3a’)；5.04(d，J＝9.6Hz，1H，H3b’)；4.46(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H，H2)；4.40(d，J＝6.3Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.22(t，J＝6.6Hz，1H，H5)；4.16(m，1H，H9”)；3.69(s，3H，OCH3)；3.17(t，J＝6.6Hz，2H，H8)；2.51(m，2H，H1’)；1.80(m，2H，H7)；1.62(m，2H，H6)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.0，C4；172.9，C1；158.4，CN3；158.2，5-NCO2；145.1，ArC8a”和ArC9a”；142.4，ArC4a”和ArC4b”；134.1，C2’；128.7，ArCH3”和ArCH6”；128.0，ArCH2”和ArCH7”；126.0，ArCH4”和ArCH5”；120.8，ArCH1”和ArcH8”；118.9，C3’；67.9，CH2-C9”；55.8，C9”；53.4，C2；52.8，OCH3；49.3，C5；42.0，C8；36.8，C1’；30.5，C7；26.3，C6。质谱(ES，+ve)m/z508(25％)[M+]，179(100％)[烯丙基甘氨酰胺钠]。C27H34N5O5的HRMS计算值508.2560，实测值508.2555。
(2S，5R)-2-(4-烯丙氧基苄基)-9-氨基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯盐酸盐(73)
Figure S2005800490870D01671
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从61(132mg，0.19mmol)合成标题化合物，获得73(92mg，0.15mmol，79％)，为白色固体。Mp 162-170℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.02(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；7.79(d，J＝7.6Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_172
和ArH8
Figure 2005800490870_173
)；7.64(t，J＝8.4Hz，2H，ArH4
Figure 2005800490870_174
和ArH5
Figure 2005800490870_175
)；7.38(t，J＝7.2Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_176
和ArH6
Figure 2005800490870_177
)；7.29(m，2H，ArH2
Figure 2005800490870_178
和ArH7
Figure 2005800490870_179
)；7.04(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.73(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.94(m，1H，H2”)；5.28(d，J＝17.3Hz，1H，H3a”)；5.16(d，J＝10.5Hz，1H，H3b”)；4.62(dt，J＝5.0，8.8Hz，1H，H5)；4.33(m，4H，H1和OCH 2-H9
Figure 2005800490870_180
)；4.19(t，J＝6.7Hz，1H，H9)；4.07 (dd，J＝5.1，8.0Hz，1H，H2)；3.70(s，3H，OCH3)；3.11(m，2H，H9)；2.90(m，2H，ArCH2)；1.60(m，4H，H6和H7)；1.33(m，2H，H8)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.2，C4；173.2，C1；158.1，NCO2；145.1，ArC4’；145.0，ArC8a
Figure 2005800490870_182
和ArC9a
Figure 2005800490870_183
；142.4，ArC4a和ArC4b
Figure 2005800490870_185
；134.7，C2”；131.1，ArCH2’和ArCH6’；129.8，ArCH3
Figure 2005800490870_186
和ArCH6
Figure 2005800490870_187
；128.7，ArCH2
Figure 2005800490870_188
和ArCH7
Figure 2005800490870_189
；128.7，ArCH1
Figure 2005800490870_190
和ArCH8
Figure 2005800490870_191
；128.1，ArCH4
Figure 2005800490870_192
和ArCH5；120.8，ArC1’；117.3，C3’；115.6，ArCH3’和ArCH5’；69.6，CH2-C9
Figure 2005800490870_194
；68.0，C1”；56.1，C5；55.2，C2；55.1，OCH3；52.8，C9
Figure 2005800490870_195
；40.5，C9；37.3，ArCH2；32.6，C6；28.1，C8；23.6，C7。质谱(ES，+ve)m/z586.3(100％)[M+]。C34H40N3O6的HRMS计算值586.2917，实测值586.2935。
(2S，5S)-2-(4-烯丙氧基苄基)-9-氨基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯盐酸盐(74)
Figure S2005800490870D01672
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从66(73mg，0.106mmol)合成标题化合物，获得74(48mg，0.07mmol，68％)，为白色固体。Mp 160-168℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.79 (d，J＝7.2Hz，2H，ArH1和ArH8
Figure 2005800490870_197
)；7.65 (d，J＝7.2Hz，2H，ArH4
Figure 2005800490870_198
和ArH5
Figure 2005800490870_199
)；7.39 (t，J＝7.2Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_200
和ArH6
Figure 2005800490870_201
)；7.29(t，J＝7.2Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_202
和ArH7
Figure 2005800490870_203
)；7.07(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.77(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.96(m，1H，H2”)；5.29(dd，J＝1.2，18.3Hz，1H，H3a”)；5.16(dd，J＝1.2，10.5Hz，1H，H3b”)；4.63(m，1H，H5)；4.37(m，4H，H1’和OCH 2-H9
Figure 2005800490870_204
)；4.20(m，1H，H9
Figure 2005800490870_205
)；4.09(m，1H，H2)；3.67(s，3H，OCH3)；3.00(m，2H，H9)；2.90(m，2H，ArCH2)；1.65(m，4H，H6和H7)；1.39(m，2H，H8)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ174.4，C4；173.3，C1；158.1，NCO2；145.2，ArC4’；145.0，ArC8a
Figure 2005800490870_206
和ArC9a
Figure 2005800490870_207
；142.4，ArC4a
Figure 2005800490870_208
和ArC4b
Figure 2005800490870_209
；134.7，C2”；131.2，ArCH2’和ArCH6’；129.8，ArCH3
Figure 2005800490870_210
和ArCH6
Figure 2005800490870_211
；128.8，ArCH2
Figure 2005800490870_212
和ArCH7
Figure 2005800490870_213
；128.1，ArCH1和ArCH8
Figure 2005800490870_215
；126.2，ArCH4和ArCH5
Figure 2005800490870_217
；120.9，ArC1’；117.4，C3’；115.6，ArCH3’和ArCH5’；69.6，CH2-C9
Figure 2005800490870_218
；68.0，C1”；55.9，C5；55.2，C2；55.1，OCH3；52.8，C9；40.4，C9；37.3，ArCH2；32.4，C6；27.9，C8；23.6，C7。质谱(ES，+ve)m/z586.7(100％)[M+]。C34H40N3O6的HRMS计算值586.2917，实测值586.2925。
(2S，5R)-2-(4-烯丙氧基苄基)-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲基酰氨基)-8-胍基-4-氧代壬酸甲酯盐酸盐(75)
Figure S2005800490870D01681
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从67(62mg，0.068mmol)合成标题化合物，获得75(35mg，0.054mmol，79％)，为白色固体。Mp158-162℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.78(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_220
和ArH8
Figure 2005800490870_221
)；7.64(d，J＝8.1Hz，2H，ArH4和ArH5
Figure 2005800490870_223
)；7.38(t，J＝6.9Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_224
和ArH6
Figure 2005800490870_225
)；7.37(m，2H，ArH2
Figure 2005800490870_226
和ArH7
Figure 2005800490870_227
)；7.04(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.72(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.92(m，1H，H2”)；5.28(d，J＝17.1，1H，H3a”)；5.16(d，J＝10.8Hz，1H，H3b”)；4.61(dd，J＝5.1，9.0Hz，1H，H2)；4.32(m，4H，H1”和OCH 2-H9
Figure 2005800490870_228
)；4.18(m，1H，H5)；4.09(m，1H，H9
Figure 2005800490870_229
)；3.69(s，3H，OCH3)；3.09(m，2H，H8)；2.91(m，2H，ArCH2)；1.62(m，2H，H6)；1.51(m，2H，H7)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ172.0，C4；171.8，C1 156.8，CN3；156.6，ArC4’；155.9，NCO2；143.8，ArC8a
Figure 2005800490870_230
和ArC9a
Figure 2005800490870_231
；140.8，ArC4a
Figure 2005800490870_232
和ArC4b；135.5，C2”；130.1，ArC1’；129.6，ArCH4和ArCH5
Figure 2005800490870_235
；127.7，ArCH2
Figure 2005800490870_236
和ArCH7
Figure 2005800490870_237
；127.2，ArCH1
Figure 2005800490870_238
和ArCH8
Figure 2005800490870_239
；125.4，ArCH3
Figure 2005800490870_240
和ArCH6
Figure 2005800490870_241
；120.2，ArCH2’和ArCH6’；117.3，C3”；114.3，ArCH3’和ArCH5’；68.0，C1”；65.8，CH2-C9
Figure 2005800490870_242
；59.3，C9
Figure 2005800490870_243
；54.0，C5；52.0，OCH3；46.7，C2；40.3，C8；36.1，ArCH2；29.1，C6；24.9，C7。质谱(ES，+ve)m/z614.6(100％)[M+]。C34H40N5O6的HRMS计算值614.2979，实测值614.3007。
(2S，5S)-2-(4-烯丙氧基苄基)-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲基酰氨基)-8-胍基-4-氧代壬酸甲酯盐酸盐(76)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从68(93mg，0.10mmol)合成标题化合物，获得76(54mg，0.083mmol，83％)，为白色固体。Mp170-175℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.90 (d，J＝7.2Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_244
和ArH8
Figure 2005800490870_245
)；7.75(m，2H，ArH4和ArH5)；7.38(m，4H，ArH3
Figure 2005800490870_248
，ArH6
Figure 2005800490870_249
，ArH2
Figure 2005800490870_250
和ArH7
Figure 2005800490870_251
)；7.14(d，J＝8.1Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.82(d，J＝8.1Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.98(m，1H，H2”)；5.34(d，J＝17.1，1H，H3a”)；5.21(d，J＝10.8Hz，1H，H3b”)；4.46(m，2H，H2和H5)；4.26(m，4H，H1”和OCH 2-H9)；4.08(m，1H，H9
Figure 2005800490870_253
)；3.59(s，3H，OCH3)；3.12(m，2H，H8)；2.94(m，2H，ArCH2)；1.69(m，2H，H6)；1.52(m，2H，H7)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ171.9，C4；171.8，C1 157.0，CN3；156.6，ArC4’；1 55.9，NCO2；143.9，ArC8a
Figure 2005800490870_254
和ArC9a
Figure 2005800490870_255
；140.7，ArC4a和ArC4b
Figure 2005800490870_257
；133.8，C2”；130.1，ArC1’；129.0，ArCH4和ArCH5
Figure 2005800490870_259
；127.7，ArCH2
Figure 2005800490870_260
和ArCH7
Figure 2005800490870_261
；127.1，ArCH1和ArCH8
Figure 2005800490870_263
；125.4，ArCH3
Figure 2005800490870_264
和ArCH6
Figure 2005800490870_265
；120.1，ArCH2’和ArCH6’；117.3，C3”；114.4，ArCH3’和ArCH5’；68.1，C1”；65.7，CH2-C9；59.3，C9
Figure 2005800490870_267
；53.9，C5；51.8，OCH3；46.7，C2；40.3，C8；35.7，ArCH2；29.0，C6；25.1，C7。质谱(ES，+ve)m/z614.8(100％)[M+]。C34H40N5O6的HRMS计算值614.2979，实测值614.2972。
(2S，5R，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苯基)-5-(4-氨基丁基)-3，6，9-三氮杂-4，7，10-三氧代十一酸甲酯盐酸盐(77)
Figure S2005800490870D01692
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从21(64mg，0.11mmol)合成标题化合物，获得77(22mg，0.041mmol，37％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.15(d，J＝8.0Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_268
和ArH6
Figure 2005800490870_269
)；6.87(d，J＝8.0Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_270
和ArH5
Figure 2005800490870_271
)；6.05(m，1H，H2
Figure 2005800490870_272
’)；5.73(m，1H，H2’)；5.39(d，J＝17.0Hz，1H，H3
Figure 2005800490870_273
’)；5.24(d，J＝10.5Hz，1H，H3
Figure 2005800490870_274
’)；5.08(d，J＝17.0Hz，1H，H3’)；5.04(d，J＝10.0Hz，1H，H3’)；4.52(d，J＝5.5Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_275
’)；4.44(m，2H，H2和H5)；4.15(d，J＝6.5Hz，1H，H8)；3.69(s，3H，OCH3)；2.92(m，2H，H1’)；2.83(bs，2H，H4”)；2.54(m，2H，ArCH2)；1.93(s，3H，H11)；1.74(bs，2H，H1”)；1.50(bs，2H，H2”)；1.00(bs，2H，H3”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.3，C7；173.7，C1；173.2，C4；173.1，C10；158.8，ArC4
Figure 2005800490870_276
；134.8，C2’；134.5，C2
Figure 2005800490870_277
’；131.3，ArCH2
Figure 2005800490870_278
和ArCH6
Figure 2005800490870_279
；129.9，ArC1
Figure 2005800490870_280
；118.4，C3’；117.5，C3
Figure 2005800490870_281
’；115.8，ArCH3
Figure 2005800490870_282
和ArCH5
Figure 2005800490870_283
；69.8，C1
Figure 2005800490870_284
；57.6，C5；54.2，OCH3；53.8，C8；52.7，C2；40.3，C4’；37.4，ArCH2；36.4，C1’；31.7，C1”；28.0，C3”；23.5，C11；22.4，C2”。质谱(ES，+ve)m/z503.7(100％)[M+]。C26H39N4O6的HRMS计算值503.2870，实测值503.2881。
(2S，5S，8S)-8-乙酰氨基-2-烯丙基-9-(4-烯丙氧基苯基)-5-(4-氨基丁基)-3，6-二氮杂-4，7-二氧代壬酸甲酯盐酸盐(78)
Figure S2005800490870D01701
使用通用(程序A)，通过25(104mg，0.170mmol)的脱保护合成标题化合物，获得78，为差向异构体的1∶1混合物(55mg，0.10mmol，60％)，为高度吸湿的黄色固体。Mp150-154℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.14(d，J＝8.0Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_285
和ArH6
Figure 2005800490870_286
)；6.84(t，J＝8.0Hz，2H，ArH3和ArH5
Figure 2005800490870_288
)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_289
’)；5.76(m，1H，H2’)；5.37(d，J＝17.3Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_290
’)；5.22(d，J＝9.7Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_291
’)；5.10(m，2H，H3’)；4.53(m，5H，H2，H5，H8和H1
Figure 2005800490870_292
’)；3.69/3.67(s，3H，OCH3)；2.87(m，4H，H1’和H4”)；2.54(m，2H，ArCH2)；1.93/1.91(s，3H，H11)；1.50(s，6H，H1”，H2”和H3”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.7/173.6，C7；173.4，C1；173.1，C4；173.0/172.9，C10；158.7，ArCH4
Figure 2005800490870_293
；134.8，C2’；134.3/134.0，C2’；131.2/131.1，ArCH2
Figure 2005800490870_295
和ArCH6
Figure 2005800490870_296
；130.2/130.1，ArC1
Figure 2005800490870_297
；118.8/118.5，C3’；117.4/117.3，C3
Figure 2005800490870_298
’；115.7/115.6，ArCH3
Figure 2005800490870_299
和ArCH5
Figure 2005800490870_300
；69.8/69.7，C1
Figure 2005800490870_301
’；57.2，C5；54.0，OCH3；53.8/53.7，C8；52.8/52.7，C2；40.6/40.5，C4’；37.8/37.7，ArCH2；36.6/36.5，C1’；31.9，C1”；28.0，C3”；23.4，C11；22.5，C2”。质谱(ES，+ve)m/z503.3(100％)[M+]。C26H39N4O6的HRMS计算值503.2870，实测值503.2894。
(2R，5R，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(3-[胍基)-4，7，10-氧代十一酸甲酯盐酸盐(79)
Figure S2005800490870D01711
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从41(48mg，0.60mmol)合成标题化合物，获得79，为高度吸湿的固体(32mg，0.060mmol，100％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.15(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2和ArH6
Figure 2005800490870_303
)；6.86(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3和ArC5
Figure 2005800490870_305
)；6.04(m，1H，H2
Figure 2005800490870_306
’)；5.77(m，1H，H2’)；5.38(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_307
’)；5.23(dd，J＝1.2，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_308
’)；5.09(dd，J＝1.2，16.8Hz，1H，H3a’)；5.06(d，J＝10.6Hz，1H，H3b’)；4.50(m，4H，H2
Figure 2005800490870_309
’和H2)；4.39(dd，J＝5.7，8.1Hz，1H，H5)；4.26(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H，H8)；3.68(s，3H，OCH3)；3.07(t，J＝7.2Hz，2H，H3”)；2.94(m，2H，ArCH2)；2.54(m，2H，H1’)；1.95(s，3H，H11)；1.62(m，2H，H1”)；1.32(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.7，C4；173.6，C11；173.4，C1；172.9，C7；158.8，ArC4
Figure 2005800490870_310
；158.4，CN3；134.8，C2
Figure 2005800490870_311
’；134.3，C2’；131.2，ArC1
Figure 2005800490870_312
；130.0，ArCH2
Figure 2005800490870_313
和ArCH6
Figure 2005800490870_314
；118.6，C3’；117.4，C3
Figure 2005800490870_315
’；115.7，ArCH3和ArCH5
Figure 2005800490870_317
；69.8，C1
Figure 2005800490870_318
’；57.2，C2；53.8，C5；53.8，C8；52.8，OCH3；50.1，C3”；37.7，ArCH2；36.5，C1’；29.7，C2”；22.9，C11；22.3，C1”。质谱(ES，+ve)m/z531.5(80％)[M+]。C26H39N6O6的HRMS计算值531.2931，实测值531.2936。
(2R，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(3-[胍基]-4，7，10-氧代十一酸甲酯盐酸盐(80)
Figure S2005800490870D01712
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从46(87mg，0.11mmol)合成标题化合物，获得80，为高度吸湿的固体(35mg，0.062mmol，56％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.16(d，J＝8.5Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_319
和ArH6
Figure 2005800490870_320
)；6.83(d，J＝8.0Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_321
和ArH5
Figure 2005800490870_322
)；6.04(m，1H，H2
Figure 2005800490870_323
’)；5.74(m，1H，H2’)；5.38(dd，J＝1.5，17.5Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_324
’)；5.23(dd，J＝1.0，10.5Hz，1H，H3b ’)；5.12(d，J＝17.0Hz，1H，H3a’)；5.08(d，J＝10.5Hz，1H，H3b’)；4.50(d，J＝5.0Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_326
’)；4.43(m，H2，H5和H8)；3.71(s，3H，OCH3)；2.97(t，J＝7.5Hz，2H，H3”)；2.94(m，2H，ArCH2)；2.52(m，2H，H1’)；1.93(s，3H，CH3，H11)；1.78(m，2H，H1”)；1.61(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.9，C4；173.4，C11；173.1，C1；172.9，C7；158.8，ArC4
Figure 2005800490870_327
；158.4，CN3；134.8，C2
Figure 2005800490870_328
’；134.1，C2’；131.1，ArC1
Figure 2005800490870_329
；130.2，ArCH2
Figure 2005800490870_330
和ArCH6；118.9，C3’；117.2，C3
Figure 2005800490870_332
’；115.6，ArCH3
Figure 2005800490870_333
和ArCH5
Figure 2005800490870_334
；69.7，C1
Figure 2005800490870_335
’；56.9，C2；53.8，C5；53.6，C8；52.8，OCH3；50.1，C3”；37.7，ArCH2；36.9，C1’；26.1，C2”；22.5，C11；20.7，C1”。质谱(ES，+ve)m/z531.1(85％)[M+]。C26H39N6O6的HRMS计算值531.293 1，实测值531.2952。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(3-[胍基]丙基)-4，7，10-氧代十一酸甲酯盐酸盐(81)
Figure S2005800490870D01721
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从36(63mg，0.079mmol)合成标题化合物，获得81，为高度吸湿的固体(38mg，0.036mmol，85％)。1H NMR(CD3OD，300 MHz)：δ7.13(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_336
和ArH6
Figure 2005800490870_337
)；6.82(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_338
和ArH5
Figure 2005800490870_339
)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_340
’)；5.77(m，1H，H2’)；5.36(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_341
’)；5.22(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_342
’)；5.13(d，J＝18.3Hz，1H，H3a’)；5.08(d，J＝9.6Hz，1H，H3b’)；4.49(m，3H，H1’和H5)；4.40(m，2H，H2和H8)；3.69(s，3H，OCH3)；3.18(m，2H，H3”)；3.02(dd，J＝5.7，13.8Hz，1H，ArCHH)；2.82(dd，J＝9.0，14.1Hz，1H，ArCHH)；2.51(m，2H，H1’)；1.92(s，3H，H11)；1.83(m，2H，H1”)；1.64(m，2H，H2”)。13CNMR(CD3OD，75MHz)：δ173.9，C4；173.5，C11；173.4，C1；173.2，C7；158.8，ArC4
Figure 2005800490870_344
；158.4，CN3；134.9，C2
Figure 2005800490870_345
’；134.2，C2’；131.2，ArC1；130.3，ArCH2
Figure 2005800490870_347
和ArCH6
Figure 2005800490870_348
；117.4，C3’；116.2，C3
Figure 2005800490870_349
’；115.6，ArCH3
Figure 2005800490870_350
和ArCH5
Figure 2005800490870_351
；69.7，C1
Figure 2005800490870_352
；56.6，C2；53.8，C5；53.6，C8；52.8，OCH3；50.1，C3”；36.6，ArCH2；36.5，C1’；30.3，C2”；23.0，C11；22.5，C1”。质谱(ES，+ve)m/z531.1(100％)[M+]。C26H39N6O6的HRMS计算值531.2931，实测值531.2916。
(2S，5R，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(3-[胍基]丙基)-4，7，10-氧代十一酸甲酯盐酸盐(82)
Figure S2005800490870D01722
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从30(70mg，0.088mmol)合成标题化合物，获得82，为高度吸湿的固体(37mg，0.065mmol，74％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.12(d，J＝7.5Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_353
和ArH6
Figure 2005800490870_354
)；6.83(d，J＝7.5Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_355
和ArC5
Figure 2005800490870_356
)；6.01(m，1H，H2
Figure 2005800490870_357
’)；5.69(m，1H，H2’)；5.35(d，J＝17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_358
’)；5.19(d，J＝9.9Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_359
’)；5.09(m，2H，H3’)；4.47(m，2H，H2
Figure 2005800490870_360
’)；4.40(m，2H，H2和H5)；4.16(m，1H，H8)；3.65(s，3H，OCH3)；3.31(m，2H，H3”)；2.95(m，2H，ArCH2)；2.50(m，2H，H1)；1.92(s，3H，H11)；1.74(m，2H，H1”)；1.23(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75 MHz)：δ174.0，C4；173.4，C11；172.9，C1；169.0，C7；158.8，ArC4
Figure 2005800490870_361
；158.2，CN3；134.7，C2
Figure 2005800490870_362
’；134.3，C2’；131.2，ArC1；129.8，ArCH2
Figure 2005800490870_364
和ArCH6
Figure 2005800490870_365
；118.4，C3’；117.4，C3
Figure 2005800490870_366
’；115.7，ArCH3
Figure 2005800490870_367
和ArCH5
Figure 2005800490870_368
；69.8，C1
Figure 2005800490870_369
’；57.7，C2；54.0，C5；53.7，C8；52.8，OCH3；50.1，C3”；37.5，ArCH2；36.4，C1’；29.5，C2”；24.0，C11；22.3，C1”。质谱(ES，+ve)m/z531(100％)[M+]。C26H39N6O6的HRMS计算值531.2931，实测值531.2939。
(2S，5R，8S)-2，8-二(4-烯丙氧基苄基)-5-(4-氨基丁基)-3，6，9-三氮杂-4，7，10-三氧代十一酸甲酯盐酸盐(83)
Figure S2005800490870D01731
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从63(33mg，0.051mmol)合成标题化合物，获得83(18mg，0.028mmol，55％)，为黄色固体。Mp186-190℃。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.50(bs，1H，NH)；7.41(m，4H，ArH)；7.17(m，4H，ArH)；6.38(m，2H，H2”和H2
Figure 2005800490870_370
”)；5.64(m，4H，H3”和H3
Figure 2005800490870_371
”)；4.83(m，6H，H2，H8，H1”和H1
Figure 2005800490870_372
”)；4.51(m，1H，H5)；3.70(s，3H，OCH3)；3.28(m，6H，H4
Figure 2005800490870_373
，Ar’-CH2和Ar
Figure 2005800490870_374
’-CH2)；2.27(s，3H，H11)；1.87(m，4H，H1”和H3”)；1.33(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ173.9，C7；173.7，C4；173.1，C1；172.0，C10；158.5，ArC4
Figure 2005800490870_375
’和ArC4’；134.7，C2”和C2
Figure 2005800490870_376
”；131.3，ArCH2’和ArCH6’；131.1，ArCH2
Figure 2005800490870_377
’和ArCH6
Figure 2005800490870_378
’；130.0，ArC1
Figure 2005800490870_379
’；129.8，ArC1’；117.8，C3”；117.5，C3”；115.8，ArCH3’和ArCH5’；115.6，ArCH3
Figure 2005800490870_381
’和ArCH5’；70.0，C1”；69.8，C1
Figure 2005800490870_383
”；57.2，C2；55.2，C5；53.8，OCH3；52.4，C8；40.7，C4
Figure 2005800490870_384
；37.4，Ar’-CH2；37.1，Ar’-CH2；31.7，C1
Figure 2005800490870_386
；27.9，C3；23.2，C11；22.2，C2。质谱(ES，+ve)m/z609.7(100％)[M+]。C33H45N4O7的HRMS计算值609.3288，实测值609.3301。
(2S，5R，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[{N，N-二叔丁氧羰基}胍基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(84)
Figure S2005800490870D01741
向21(56mg，0.093mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并将所得混合物搅拌3小时。浓缩溶剂，通过添加乙醚沉淀中间体三氟乙酸盐，并通过真空过滤收集固体。向该固体中添加N-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(65mg，0.17mmol)、三乙胺(0.2mL)和DCM(2mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物，为差向异构体的1∶1混合物(70mg，0.093mmol，100％)，为橙色/黄色固体。Mp112-114℃。1H NMR(CDC13，300MHz)：δ8.31(bs，1H，NH)；7.20(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；7.08(m，2H，ArH2
Figure 2005800490870_389
和ArH6
Figure 2005800490870_390
)；6.94(d，J＝7.6Hz，1H，NH)；6.84(m，2H，ArH3
Figure 2005800490870_391
和ArH5)；6.72(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；6.60(d，J＝7.6Hz，1H，NH)；6.02(m，1H，H2
Figure 2005800490870_393
’)；5.65(m，1H，H2’)；5.38(d，J＝17.3Hz，1H，H3a ’)；5.26(d，J＝10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_395
’)；5.11(m，2H，H3’)；4.52(m，5H，H2，H5，H8和H2
Figure 2005800490870_396
’)；3.74/3.70(s，3H，OCH3)；3.32(d，J＝6.7Hz，2H，H4”)；2.95(m，2H，ArCH2)；2.50(m，2H，H1’)；1.97./1.96(s，3H，H11)；1.37(m，6H，H1”，H2”和H3”)；1.49(s，18H，2xC(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z745.4(100％)[MH+]。C37H57N6O10的HRMS计算值745.4136，实测值745.4138。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[{N，N-二叔丁氧羰基}胍基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(85)
Figure S2005800490870D01742
向25(41mg，0.081mmo1)在DCM(2mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(35mg，0.089mmol)、三乙胺(0.1mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物，为差向异构体的1∶1混合物(45mg，0.060mmol，74％)，为橙色/黄色固体。Mp114-118℃。1H NMR(CDC13，300MHz)：δ8.26(bs，1H，NH)；7.08(t，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_397
和ArH6
Figure 2005800490870_398
)；6.97(m，1H，NH)；6.83(t，J＝8.4Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_399
和ArH5
Figure 2005800490870_400
)；6.73(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；6.57(t，J＝9.3Hz，1H，NH)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_401
’)；5.66(m，1H，H2’)；5.39(d，J＝17.3Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_402
’)；5.26(d，J＝10.1Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_403
’)；5.10(m，2H，H3’)；4.51(m，5H，H2，H5，H8和H1’)；3.74/3.71(s，3H，OCH3)；3.33(bs，2H，H4”)；2.96(m，2H，H1’)；2.52(m，2H，ArCH2)；1.97(s，3H，H11)；1.47(m，6H，H1”，H2”和H3”)；1.49(s，18H，C(CH 3)3)。质谱(ES，+ve)m/z745.2(100％)[MH+]。C37H57N6O10的HRMS计算值745.4136，实测值745.4105。
(7S，10S，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-8，11-二氮杂-10-(4-[{N，N-二叔丁氧羰基}胍基]丁基)-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯(86)
Figure S2005800490870D01751
向26(75mg，0.15mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(115mg，0.29mmol)、三乙胺(0.1mL)和DCM(2mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得86，为差向异构体的1∶1混合物(96mg，0.13mmol，87％)，为橙色/黄色固体。Mp104-102℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.26(m，1H，NH)；6.89(m，4H，ArH)；5.63(m，2H，H4和H5)；4.65(m，5H，H2，H7，H10和H13)；3.79/3.78(s，3H，OCH3)；3.30(m，2H，H4’)；2.92(m，2H，H6)；2.67(m，2H，H14)；2.09/2.07(s，3H，NCOCH 3)；1.55(m，6H，H1’，H2’和H3’)；1.49/1.48(s，18H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z717.4(100％)[MH+]。C35H53N6O10的HRMS计算值717.3823，实测值717.3806。
(2S，5R，8S)-2-烯丙基-9-(4-烯丙氧基苄基)-5-(4-[胍基]丁基)-3，6，9-三氮杂-4，7，10-三氧代十一酸甲酯盐酸盐(87)
Figure S2005800490870D01752
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从84(71mg，0.095mmol)合成标题化合物，获得87(43mg，0.074mmol，78％)，为吸湿的黄色固体。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.20(m，2H，NHx2)；7.15 (d，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_405
和ArH6
Figure 2005800490870_406
)；6.87(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_407
和ArH5
Figure 2005800490870_408
)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_409
’)；5.73(m，1H，H2’)；5.39(d，J＝17.3Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_410
’)；5.24(d，J＝10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_411
’)；5.12(d，J＝6.0Hz，1H，H3a’)；5.05(d，J＝9.9Hz，1H，H3b’)；4.45(m，4H，H2，H5和H1
Figure 2005800490870_412
’)；4.17(dd，J＝4.0，8.7Hz，1H，H8)；3.72(s，3H，OCH3)；2.99(m，4H，H1’和H4”)；2.53(m，2H，ArCH2)；1.94(s，3H，H11)；1.59(m，4H，H2”和H3”)；1.00(m，2H，H1”)。13C NMR(CD3OD，75 MHz)：δ174.3，C4；174.0，C11；173.3，C1；173.2，C7；159.0，ArC4
Figure 2005800490870_413
；158.5，CN3；134.9，C2
Figure 2005800490870_414
’；134.5，C2’；131.4，ArC1
Figure 2005800490870_415
；130.4，ArCH2
Figure 2005800490870_416
和ArCH6
Figure 2005800490870_417
；118.6，C3’；117.5，C3
Figure 2005800490870_418
’；115.9，ArCH3
Figure 2005800490870_419
和ArCH5
Figure 2005800490870_420
；69.8，C1 
Figure 2005800490870_421
’； 57.5，C2；54.3，C5；53.8，C8；52.7，OCH3；42.1，C4”；37.5，ArCH2；36.4，C1；31.9，C2”；29.2，C3”；23.6，C11；22.4，C1”。质谱(ES，+ve)m/z545.4(100％)[M+]。C27H41N6O6的HRMS计算值545.3088，实测值545.3073。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-9-(4-烯丙氧基苯基)-5-(4-[胍基]丁基)-3，6，9-三氮杂-4，7，10-三氧代十一酸甲酯盐酸盐(88)
Figure S2005800490870D01761
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从85(40mg，0.054mmol)合成标题化合物，获得88(11mg，0.019mmol，35％)，为高度吸湿的黄色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.10(bs，2H，ArH2和ArH6
Figure 2005800490870_423
)；6.79(bs，2H，ArH3
Figure 2005800490870_424
和ArH5
Figure 2005800490870_425
)；6.00(m，1H，H2’)；5.72(m，1H，H2’)；5.16(m，4H，H3
Figure 2005800490870_427
’和H3’)；4.40(m，5H，H2，H5，H8和H1
Figure 2005800490870_428
’)；3.65(s，3H，OCH3)；3.00(m，4H，H1和H4”)；2.49(bs，2H，ArCH2)；1.87(s，3H，H11)；1.36(m，6H，H1”，H2”和H3”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.2，C4；174.1，C11；173.6，C1；173.2，C7；159.4，ArC4
Figure 2005800490870_429
；158.4，CN3；134.6，C2
Figure 2005800490870_430
’；134.2，C2’；131.2，ArC1
Figure 2005800490870_431
；130.3，ArCH2
Figure 2005800490870_432
和ArCH6；119.6，C3’；118.2，C3
Figure 2005800490870_434
’；116.3，ArCH3
Figure 2005800490870_435
和ArCH5
Figure 2005800490870_436
；70.0，C1
Figure 2005800490870_437
’；57.4，C2；54.4，C5；53.9，C8；52.4，OCH3；42.2，C4”；37.6，ArCH2；36.6，C1’；32.5，C2”；29.5，C3”；23.6，C11；22.8，C1”。质谱(ES，+ve)m/z545.3(100％)[M+]。C27H41N6O6的HRMS计算值545.3088，实测值545.3066。
(7S，10S，13S，4E/Z)-13-乙酰氨基-10-(4-[胍基]丁基)-8，11-二氮杂-7-甲氧羰基-2-氧杂-9，12-二氧代-1(1，4)亚苯杂环十四phane-4-烯盐酸盐(89)
Figure S2005800490870D01762
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从86(86mg，0.12mmol)合成标题化合物，获得89(50mg，0.097mmol，81％)，为高度吸湿的黄色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ10.34(bs，1H，NH)；.42(m，2H，ArH)；7.08(m，2H，ArH)；5.97(m，2H，H4和H5)；4.80(m，5H，H2，H7，H10和H13)；3.65(s，3H，OCH3)；3.32(m，2H，H4’)；3.09(m，2H，H6)；2.42(m，2H，H14)；2.10(s，3H，NCOCH 3)；2.04(m，2H，H3’)；1.86(m，2H，H1’)；1.50(m，2H，H2’)。13C NMR(CD3OD，125 MHz)：δ173.3/173.2，C9；172.7/173.6，7-CO；172.5，13-NCO；169.4，C12；158.5/158.4，1-ArC1；131.4/131.3，1-ArCH2和1-ArCH6；131.0，C4；129.3，C5；129.0，1-ArC4；116.5，1-ArCH3和1-ArCH5；67.0，C3；58.2，C7；57.5，C13；57.4，C10；53.9，OCH3；42.1，C4’；33.9，C14；29.0，C6；23.5，C3’；22.7，C1’；22.5，NCOCH3；22.5，C2’。质谱(ES，+ve)m/z517.4(100％)[M+]。C25H37N6O6的HRMS计算值517.2775，实测值517.2765。
(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸(92)
Figure S2005800490870D01771
向(S)-2-氨基-3-苯基丙酸91(4.01g，24.3mmol)在乙酸(22mL)中的溶液中添加硫酸(2.9ml，5.14mmol)、碘(2.47g，4.7mmol)和碘酸钠(1.02g，5.14mmol)。将混合物加热到70℃，在该温度下搅拌16小时，然后添加额外部分的碘酸钠(1.02g，5.14mmol)。将反应物再放置2小时，然后浓缩，溶于甲醇(20mL)，并用NaOH(60mL)处理。将混合物放置过夜以从碱性溶液沉淀出，真空过滤所得固体，获得标题化合物(7.07g，24.3mmol，100％)，为粉红色固体，其波谱数据与报道的数据一致。93[α]D 21-10.6(c.0.3，HCl)。Mp 258-260℃(lit.261-262℃)93 1H NMR(CD3OD，300 MHz)：δ7.71(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；7.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；4.26(dd，J＝6.3，7.2Hz，H2)；3.26(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H，H3a)；3.04(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H，H3b)。质谱(CI，+ve)m/z279(100％)，292(70％)[MH+]。C9H11INO2的HRMS计算值291.9834，实测值291.9568。
(2S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸甲酯盐酸盐(93)
Figure S2005800490870D01772
在0℃下，向92(2.00g，6.87mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(2mL)，将所得溶液搅拌16小时，同时平衡至室温。将反应物真空蒸发至干，获得标题化合物(2.25g，6.80mmol，99％)，为白色固体，其波谱数据与报道的数据一致。93[α]D 21-9.3(c.0.15，HCl)。Mp195-198℃(lit.199.5-200.5℃)93 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；7.06(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；4.33(dd，J＝6.3，6.9Hz，1H，H2)；3.80(s，3H，OCH3)；3.23(dd，J＝6.6，14.4Hz，1H，H3a)；3.15(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H，H3b)。质谱(ES，+ve)m/z306(100％)[M+]。C10H13INO2的HRMS计算值305.9986，实测值305.9980。
(2S)-2-乙酰氨基-3-(4-碘苯基)丙酸甲酯(94)
Figure S2005800490870D01781
在0℃下，向93(2.25g，6.80mmol)在10％HCl(10mL)中的溶液中添加4M乙酸钠(115mL)，搅拌所得反应物，同时平衡至0℃。添加乙酸酐(50mL)，并在剧烈搅拌下进行反应。在1小时后，通过真空过滤收集产物，溶于乙酸乙酯(30mL)，并用2M碳酸氢钠(2×30mL)洗涤。将有机层干燥并蒸发，获得标题化合物(1.31g，3.79mmol，56％)，为白色固体。Mp118-120℃。[α]D 21+93.8(c.0.1，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.84 (d，J＝8.1Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.92(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；4.87(m，1H，H2)；3.73(s，3H，OCH3)；3.11(dd，J＝6.0，13.8，Hz，1H，H3a)；3.03(dd，J＝5.4，13.8 Hz，1H，H3b)；1.99(s，3H，NCOCH3)。质谱(CI，+ve)m/z348(100％)[MH+]。C12H15NO3I的HRMS计算值348.0097，实测值348.0104。
(2S)-2-乙酰氨基-3-(4-三甲基甲锡烷基苯基)丙酸甲酯(95)
Figure S2005800490870D01782
用氮气将94(590mg，1.7mmol)、六甲基二锡烷(781mg，2.38mmol)、乙酸钯(20mg，0.085mmol)和三苯膦(45mg，0.17mmol)在甲苯(7mL)中的溶液冲洗15分钟，然后在N2和100℃下加热30分钟。将棕色混合物过滤通过硅胶短垫，用乙醚(40mL)稀释，并用水洗涤两次。将有机层干燥并蒸发，获得标题化合物(497mg，1.29mmol，76％)，为清澈的油。[α]D 27+13.7(c.0.3，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.41 (d，J＝7.5Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；7.07(d，J＝7.8Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.25(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；4.87(m，1H H2)；3.72(s，3H，OCH3)；3.12(dd，J＝5.7，14.1Hz，1H，H3a)；3.04(dd，J＝6.0，13.9Hz，1H，H3b)；1.98(s，3H，NCOCH3)；0.27(t，J＝27.6Hz，9H，Sn(CH3)3)。质谱(CI，+ve)m/z386(50％)[MH+]，382(10％)[MH+](Sn112)，85(100％)。C15H24NO3Sn(Sn112)的HRMS计算值382.075357，实测值382.075603。
(2S)-2-乙酰氨基-3-(4-[9-蒽基]苯基)-丙酸甲酯(96)
Figure S2005800490870D01791
用N2将95(192mg，0.50mmol)、9-溴蒽(141mg，0.55mmol)、乙酸钯(6mg，0.025mmol)和三邻甲苯基膦(15mg，0.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液冲洗15分钟，然后加热至70℃并搅拌16小时。用乙醚(20mL)稀释反应物，用水(5×20mL)洗涤，干燥并蒸发。通过闪蒸柱色谱法(15％EtOAc/己烷，然后5％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得标题化合物(133mg，0.33mmol，67％)，为橙色的油。[α]D 27+66.9(c.0.1，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.48(s，1H，ArH10”)；8.03(dd，J＝0.9，8.7Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.63(dd，J＝0.6，9.0Hz，2H，ArH8”和ArH1”)；7.45(m，2H，ArH4”和ArH5”)；7.36(m，6H，ArH2”和ArH7”，4xArH’)；5.40(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；5.04(m，1H，H2)；3.79(s，3H，OCH3)；3.32(dd，J＝5.7，13.8Hz，1H，H3a)；3.25(dd，J＝6.3，13.8Hz，1H，H3b)；2.08(s，3H，COCH3)。质谱(CI，+ve)m/z 398(100％)[MH+]。C26H23NO3的HRMS计算值397.1678，实测值397.1675。
(2S)-2-乙酰氨基-3-(4-[9-菲基]苯基)丙酸甲酯(98)
Figure S2005800490870D01792
用N2将95(259mg，0.67mmol)、9-溴菲(190mg，0.74mmol)、乙酸钯(8mg，0.034mmol)和三邻甲苯基膦(20mg，0.067mmol)在DMF(2mL)中的溶液冲洗15分钟，然后加热至70℃，并搅拌16小时。用乙醚(20mL)稀释反应物，用水(5×20mL)洗涤，干燥并蒸发。通过闪蒸柱色谱法(15％EtOAc/己烷，然后5％MeOH/DCM)纯化粗产物，获得标题化合物(157mg，0.40mmol，59％)，为清澈的油。[α]D 27+94.6(c.0.1，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.77(d，J＝9.0Hz，1H，ArH4”)；8.71(d，J＝8.1Hz，1H，ArH3”)；7.89(m，2H，ArH1”和ArH10”)；7.61(m，5H，ArH7”，ArH6”，ArH5”，ArH2”和ArH1”)；7.48(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；7.26(d，J＝8.1Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.25(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；5.00(m，1H，H2)；3.79(s，3H，OCH3)；3.30(dd，J＝5.7，13.8Hz，1H，H3a)；3.20(dd，J＝6.0，13.8Hz，1H，H3b)；2.05(s，3H，COCH3)。质谱(CI，+ve)m/z398(100％)[MH+]。
C26H23NO3的HRMS(EI)计算值397.1 678，实测值397.1680。
(23)-2-乙酰氨基-3-(4-[9-蒽基]苯基)丙酸(97)
Figure S2005800490870D01801
向96(80mg，0.20mmol)在THF/水2∶1(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(17mg，0.40mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并蒸发除去THF。用DCM(40mL)洗涤水层以除去未反应的原料。用10％HCl酸化水相，并用DCM(3×40mL)萃取所得沉淀。将合并的有机物干燥并蒸发，获得标题化合物(69mg，0.18mmol，90％)，为白色固体。Mp76℃。[α]D 20+29.7(c.0.1，EtOH)。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ8.47(s，1H，ArH10”)；8.02(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3”和ArH6”)；7.59(d，J＝8.7Hz，2H，ArH8”和ArH1”)；7.45(m，2H，ArH4”和ArH5”)；7.35(m，6H，ArH2”和ArH7”，4xArH’)；6.27(d，J＝6.6Hz，1H，NH)；5.00(m，1H，H2)；3.39(dd，J＝4.8，12.9Hz，1H，H3a)；3.26(dd，J＝6.3，14.4Hz，1H，H3b)；2.07(s，3H，COCH3)。质谱(ES，+ve)m/z383(70％)[MH+]。C25H22NO3的HRMS计算值384.1600，实测值384.1610。
(2S-2-乙酰氨基-3-(4-[9-菲基]苯基)丙酸(99)
Figure S2005800490870D01802
向98(124mg，0.31mmol)在THF/水2∶1(9mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(26mg，0.62mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并蒸发除去THF。用DCM(40mL)洗涤水层以除去未反应的原料。用10％HCl酸化水相，并用DCM(3×40mL)萃取所得沉淀。将合并的有机物干燥并蒸发，获得标题化合物(65mg，0.17mmol，55％)，为白色固体。Mp128-132℃。[α]D 20+36.8(c.0.1，EtOH)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.71(d，J＝8.1Hz，1H，ArH4”)；8.66(d，J＝8.4Hz，1H，ArH3”)；7.79(s，1H，ArH1”)；7.76(s，1H，ArH10”)；7.51(m，5H，ArH7”，ArH6”，ArH5”，ArH2”和ArH1”)；7.32(m，2H，Ar’H)；4.76(dd，J＝5.1，9.0Hz，1H，H2)；3.29(dd，J＝4.8，13.5Hz，1H，H3a)；3.03(dd，J＝8.7，13.5Hz，1H，H3b)；1.95(s，3H，COCH3)。质谱(ES，+ve)m/z 384(50％)[MH+]。C25H22NO3的HRMS计算值384.1600，实测值384.1628。
(2’-烯丙氧基-[1，1’]-(S)-联二萘-2-基氧基)乙酸(101)
Figure S2005800490870D01803
向1，1’-(S)-联萘酚(1.00g，3.50mmol)和K2CO3(600mg，4.35mmol)在丙酮(12mL)中的溶液中滴加烯丙基溴(0.26ml，3.68mmol)。在搅拌下，将所得混合物加热回流16小时，然后过滤、浓缩并溶于无水MeOH(40mL)。向该溶液中添加K2CO3(2.4g，17.4mmol)和溴乙酸(1.21g，8.75mmol)。将该混合物再加热回流3小时，然后蒸发至干并溶于水(50mL)。然后用乙醚(3×30mL)洗涤水层，然后用3M HCl酸化。用DCM萃取酸化的溶液，干燥并蒸发至干，获得标题化合物(825mg，2.15mmol，61％)，为黄色的粘性油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.96(m，2H，ArH)；7.86(m，2H，ArH)；7.26(m，8H，ArH)；5.66(m，1H，H2”)；4.94(m，2H，H3”)；4.61(ABq，J＝16.8Hz，2H，CH 2-COOH)；4.48(m，2H，H1”)。质谱(CI，+ve)m/z339(40％)[-COOH]，385(100％)[MH+]。C25H21O4的HRMS计算值385.143984，实测值385.142526。
(2’-苄氧基-[1，1’]-(S)-联二萘-2-基氧基)乙酸(102)
Figure S2005800490870D01811
向1，1’-(S)-联萘酚(500mg，1.75mmol)和K2CO3(300mg，2.18mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中滴加苄基溴(0.21ml，1.75mmol)。在搅拌下，将所得混合物加热回流16小时，然后过滤、浓缩并溶于无水MeOH(5mL)。向该溶液中添加K2CO3(2.4g，17.4mmol)和溴乙酸(740g，5.25mmol)。将该混合物再加热回流3小时，然后蒸发至干并溶于水(50mL)。然后用乙醚(3×30mL)洗涤水层，然后用3M HCl酸化。用DCM萃取酸化的溶液，干燥，然后蒸发至干，获得标题化合物(218mg，0.50mmol，29％)，为黄色的粘性油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.30(bs，1H，COOH)；7.85(m，4H，ArH)；7.16(m，13H，ArH)；4.99(ABq，J＝12.6Hz，2H，CH 2-COOH)；4.48(ABq，J＝17.1Hz，2H，H1”)。质谱(CI，+ve)m/z435(100％)[MH+]。C29H23O4的HRMS计算值435.159634，实测值435.158151。
(2’-甲氧基-[1，1’]-(S)-联二萘-2-基氧基)乙酸(103)
Figure S2005800490870D01812
向1，1’-(S)-联萘酚(500mg，1.75mmol)和K2CO3(300mg，2.18mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中滴加碘甲烷(0.11ml，1.75mmol)。在搅拌下，将所得混合物加热回流16小时，然后过滤、浓缩并溶于无水MeOH(5mL)。向该溶液中添加K2CO3(2.4g，17.4mmol)和溴乙酸(740g，5.25mmol)。将该混合物再加热回流3小时，然后蒸发至干并溶于水(50mL)。然后用乙醚(3×30mL)洗涤水层，然后用3M HCl酸化。用DCM萃取酸化的溶液，干燥，然后蒸发至干，获得标题化合物(236mg，0.66mmol，38％)，为黄色的粘性油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.22，COOH；7.84(m，4H，ArH)；7.22(m，8H，ArH)；4.49(ABq，J＝16.8Hz，2H，CH 2-COOH)；3.65(s，3H，OCH3)。质谱(CI，+ve)m/z359(100％)[MH+]。C23H18O4的HRMS(EI)计算值358.120509，实测值358.120418。
(2’-(3-苯基烯丙氧基)-[1，1’]-(S)-联二萘-2-基氧基)乙酸(104)
Figure S2005800490870D01821
向1，1’-(S)-联萘酚(500mg，1.75mmol)和K2CO3(300mg，2.18mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中滴加肉桂酰溴(362mg，1.84mmol)。在搅拌下，将所得混合物加热回流16小时，然后过滤、浓缩并溶于无水MeOH(5mL)。向该溶液中添加K2CO3(2.4g，17.4mmol)和溴乙酸(740g，5.25mmol)。将该混合物再加热回流3小时，然后蒸发至干并溶于水(50mL)。然后用乙醚(3×30mL)洗涤水层，然后用3M HCl酸化。用DCM萃取酸化的溶液，干燥并蒸发至干，获得标题化合物(544mg，1.18mmol，67％)，为黄色的粘性油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.20，COOH；7.84(m，4H，ArH)；7.29(m，4H，ArH)；7.09(m，8H，ArH)；6.12(d，J＝15.9Hz，1H，H3”)；5.90(dt，J＝5.7，15.9Hz，1H，H2”)；5.58(m，2H，H1”)；4.49(ABq，J＝16.8Hz，2H，CH 2-COOH)。质谱(CI，+ve)m/z117(100％)，461(50％)[MH+]。C31H24O4的HRMS计算值460.167460，实测值460.167568。
[2’-(3-甲基丁氧基-[1，1’]-(53-联二萘-2-基氧基]乙酸(105)
向1，1’-(S)-联萘酚(500mg，1.75mmol)和K2CO3(300mg，2.18mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中滴加1-溴-3-甲基丁烷(0.22ml，1.75mmol)。在搅拌下，将所得混合物加热回流16小时，然后过滤、浓缩并溶于无水MeOH(5mL)。向该溶液中添加K2CO3(2.4g，17.4mmol)和溴乙酸(740g，5.25mmol)。将该混合物再加热回流3小时，然后蒸发至干并溶于水(50mL)。然后用乙醚(3×30mL)洗涤水层，然后用3M HCl酸化。用DCM萃取酸化的溶液，干燥并蒸发至干，获得标题化合物(604mg，1.46mmol，83％)，为黄色的粘性油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.93，COOH；7.95(m，4H，ArH)；7.40(m，8H，ArH)；4.65(m，2H，CH 2-COOH)；4.09(m，2H，H1”)；1.38(m，2H，H2”)；1.26(m，1H，H3”)；0.71(d，J＝6.3Hz，3H，H4a”)；0.61(d，J＝6.3Hz，3H，H4b”)。质谱(CI，+ve)m/z 415(100％)[MH+]。C27H27O4的HRMS计算值415.1090，实测值4151913。
(2’-(3-苯基丙氧基)-[1，1’]-(S)-联二萘-2-基氧基)乙酸(107)
Figure S2005800490870D01831
向104(213mg，0.46mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加活性炭载钯(5mol％)。在氢气氛(气球)下，将所得混合物搅拌16小时，然后过滤并蒸发至干，获得标题化合物(188mg，0.4mmol，87％)，为黄色的粘性油。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.97(m，4H，ArH)；7.24(m，11H，ArH)；6.68(m，2H，ArH)；4.65(ABq，J＝16.8Hz，2H，CH 2-COOH)；3.96(m，2H，H1”)；2.09(m，2H，H3”)；1.69(m，2H，H2”)。质谱(CI，+ve)m/z463(100％)[MH+]。C31H27O4的HRMS计算值463.1909，实测值463.1915。
(2S)-2-氨基-4-戊烯酸苄酯盐酸盐(108)
Figure S2005800490870D01832
向(2S)-2-氨基-4-戊烯酸17(225mg，1.96mmol)在苯甲醇(5mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(2mL)，将所得混合物搅拌16小时，然后添加乙醚(30mL)，并用水(3×30mL)萃取。将水层浓缩，用2M碳酸氢钠(20mL)稀释，并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机部分干燥，用1M HCl/乙醚(2mL)酸化并蒸发。将粗产物溶于最少量的MeOH中，并用乙醚沉淀，获得标题化合物(322mg，1.34mmol，68％)，为白色固体。[α]D 20-40.6(c.0.1，H2O)。Mp186-191℃。1H NMR(D2O，300MHz)：δ7.28(m，5H，ArH)；5.51(m，1H，H4)；5.11(m，4H，H5和ArCH2)；4.08(t，J＝5.4Hz，1H，H2)；2.55(m，2H，H3)。质谱(CI，+ve)m/z205(25％)[MH+]。C12H16NO2的HRMS计算值206.1181，实测值206.1169。
(2S，5R)-2-烯丙基-3-氮杂-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-4-氧代-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]辛酸苄酯(109)
Figure S2005800490870D01833
使用通用肽偶联程序(程序B)，从108(155mg，0.65mmol)和(2R)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍]戊酸(431mg，0.65mmol)合成标题化合物，获得109(280mg，0.33mmol，51％)，为白色固体。Mp78-74℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.69(d，J＝7.5Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.51(d，J＝7.5Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.28(m，9H，ArH)；6.33(m，3H，NH)；5.68(m，1H，H2’)；5.61(m，1H，NH)；4.99(m，4H，ArCH2和H3’)；4.58(m，1H，H2)；4.24(m，3H，OCH 2-H9”和H5)；4.05(t，J＝7.2Hz，1H，H9”)；3.20(m，2H，H8)；2.57(s，3H，7
Figure 2005800490870_438
-CH3)；2.54(s，3H，5
Figure 2005800490870_439
-CH3)；2.52(m，4H，H3
Figure 2005800490870_440
和H1’)；2.05(s，3H，8
Figure 2005800490870_441
-CH3)；1.85(m，2H，H6)；1.69(t，J＝6.3Hz，H4)；1.58(m，2H，H7)；1.22(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_443
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z 850(100％)[MH+]。C47H56N5O8S的HRMS计算值850.3850，实测值850.3855。
(2S，5R)-2-烯丙基-5-氨基-3-氮杂-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰氨基)胍基]-4-氧代辛酸苄酯(110)
Figure S2005800490870D01841
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从109(278mg，0.33mmol)合成标题化合物，获得110(144mg，0.23mmol，70％)，为乳酪色半固体。Mp66-68℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.85(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；7.60(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；7.32(m，5H，ArH)；6.33(m，2H，NH2)；5.63(s，1H，H2’)；5.14(m，4H，ArCH2和H3’)；4.56(m，1H，H2)；3.40(m，1H，H5)；3.16(m，2H，H8)；3.09(m，2H，H1’)；2.61(t，J＝6.9Hz，2H，H4”)；2.56(s，3H，7”-CH3)；2.55(s，3H，5”-CH3)；2.09(s，3H，8”-CH3)；1.78(t，J＝7.2Hz，2H，H3”)；1.68(m，4H，H6和NH2)；1.54(m，2H，H7)；1.29(s，6H，2x2”-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z628(100％)[MH+]。C32H46N5O6S的HRMS计算值628.3 169，实测值628.3 157。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6-二氮杂-12-(叔丁氧基酰氨基)-8-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰氨基}胍基]丙基)-4，7-二氧代十二酸苄酯(111)
Figure S2005800490870D01842
使用通用肽偶联程序(程序B)，从110(200mg，0.32mmol)和(2R)-6-叔丁氧基酰氨基-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)己酸(151mg，0.32mmol)合成标题化合物，获得111(202mg，0.19mmol，59％)，为白色固体。Mp116℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.72 (d，J＝7.8Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_444
’和ArH8
Figure 2005800490870_445
’)；7.55(d，J＝7.8Hz，2H，ArH4
Figure 2005800490870_446
’和ArH5
Figure 2005800490870_447
’)；7.45(m，1H，NH)；7.29(m，11H，ArH)；6.25(m，3H，NH)；5.64(m，1H，H2’)；5.03(m，4H，ArCH2，H3’)；4.59(m，1H，H2)；4.51(m，1H，H5)；4.29(m，1H，H8)；4.20(m，2H，OCH 2-H9’)；3.98(m，1H，H9
Figure 2005800490870_449
’)；3.18(m，2H，H3”)；3.05(m，2H，H12)；2.55(s，3H，7
Figure 2005800490870_450
-CH3)；2.52(s，3H，5-CH3)；2.50(m，4H，H4
Figure 2005800490870_452
和H1)；2.03(s，3H，8-CH3)；1.95(m，4H，H1”和H9)；1.74(m，2H，H3
Figure 2005800490870_454
)；1.67(m，4H，H2”和H10)；1.59(m，2H，H11)；1.41(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_455
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z1078(10％)[MH+]；288(100％)。C58H76N7O11S的HRMS计算值1078.5324，实测值1078.5333。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-8-氨基-3，6-二氮杂-12-(叔丁氧基酰氨基)-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰氨基}胍基]丙基)-4，7-二氧代十二酸苄酯(112)
Figure S2005800490870D01851
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从111(202mg，0.19mmol)合成标题化合物，获得112(157mg，0.18mmol，93％)，为乳酪色的油。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ8.00(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；7.58(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；7.32(m，5H，ArH)；6.44(m，3H，NH)；5.63(m，1H，H2’)；5.09(m，4H，ArCH2和H3’)；4.61(m，2H，H2和H5)；3.36(m，1H，H8)；3.22(m，2H，H3”)；3.05(m，2H，H12)；2.62(m，2H，H4)；2.58(s，3H，7-CH3)；2.56(s，3H，5
Figure 2005800490870_458
-CH3)；2.47(m，2H，H1)；2.15(m，2H，H1”)；2.10(s，3H，8
Figure 2005800490870_459
-CH3)；1.89(m，2H，H9)；1.80(t，J＝6.3Hz，H3
Figure 2005800490870_460
)；1.72(m，4H，H2”和H10)；1.58(m，4H，H11和NH2)；1.42(s，9H，C(CH3)3)；1.31(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_461
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z 856(100％)[MH+]。
C43H66N7O9S的HRMS计算值856.4643，实测值856.4655。
(2S，5R)-2-(4-烯丙氧基苄基)-5-氨基-3-氮杂-8-[(2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基)胍基]-4-氧代壬酸甲酯(113)
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从67(295mg，0.32mmol)合成标题化合物，获得113(145mg，0.21mmol，66％)，为乳酪色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.83(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；7.04(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.81(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.37(bs，2H，NH)；6.01(m，1H，H2”)；5.30(m，2H，H3”)；4.68(dd，J＝7.5，13.2Hz，1H，H2)；4.47(m，2H，H1”)；4.22(m，1H，H5)；3.67(s，3H，OCH3)；3.07(m，4H，H8和ArCH2)；2.61(t，J＝6.6Hz，2H，H4
Figure 2005800490870_462
)；2.56(s，3H，7
Figure 2005800490870_463
-CH3)；2.54(s，3H，5
Figure 2005800490870_464
-CH3)；2.10(s，3H，8
Figure 2005800490870_465
-CH3)；1.87(m，2H，NH2)；1.79(m，2H，H3
Figure 2005800490870_466
)；1.68(m，2H，H6)；1.50(m，2H，H7)；1.29(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_467
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z658(100％)[MH+]。C33H48N5O2S的HRMS计算值658.3274，实测值658.3282。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-[9-蒽基]苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(114)
使用通用肽偶联程序(程序B)，从24(35mg，0.098mmol)和97(20mg，0.052mmol)合成标题化合物，获得标题化合物(22mg，0.030mmol，59％)，为乳酪色固体。Mp 128℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.49(s，1H，ArH10
Figure 2005800490870_468
’)；8.04(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2和ArH6)；7.64(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3和ArH5
Figure 2005800490870_472
)；7.38(m，8H，ArH’)；6.72(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；6.48(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；6.37(bs，1H，NH)；5.59(m，1H，H2’)；5.06(m，2H，H3’)；4.82(m，1H，H8)；4.60(dd，J＝6.9，14.1Hz，1H，H2)；4.45(m，1H，H5)；3.73(s，3H，OCH3)；3.24(m，2H，ArCH2)；3.08(m，2H，H4”)；2.47(m，2H，H1’)；2.07(s，3H，H11)；1.93(m，2H，H1”)；1.68(m，2H，H3”)；1.50(m，2H，H2”)；1.44(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z745(50％)[MNa+]，723(20％)[MH+]，623(100％)[M减去Boc]。C44H49N4O7的HRMS计算值745.3601，实测值745.3590。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-4，7，10-三氧代-8-(4-[9-菲基]苄基)十一酸甲酯(115)
使用通用肽偶联程序(程序B)，从24(28mg，0.078mmol)和99(15mg，0.039mmol)合成标题化合物，获得115(14mg，0.019mmol，50％)，为乳酪色固体。Mp 132-134℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.76(d，J＝8.1Hz，1H，ArH4
Figure 2005800490870_474
’)；8.71(d，J＝8.4Hz，1H，ArH3
Figure 2005800490870_475
’)；7.88(m，2H，ArH1
Figure 2005800490870_476
’和ArH10
Figure 2005800490870_477
’)；7.60(m，5H，ArH7’，ArH6
Figure 2005800490870_479
’，ArH5
Figure 2005800490870_480
’，ArH2
Figure 2005800490870_481
’和ArH1
Figure 2005800490870_482
’)；7.45(d，J＝7.8Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_483
和ArH6
Figure 2005800490870_484
)；7.33(d，J＝7.8Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_485
和ArH5)；7.10(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；6.94(d，J＝8.7Hz，1H，NH)；6.74(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；5.61(m，1H，H2’)；5.06(m，2H，H3’)；4.90(m，1H，H8)；4.57(m，2H，H2和H5)；3.72(s，3H，OCH3)；3.20(m，2H，ArCH2)；3.08(m，2H，H4”)；2.47(m，2H，H1’)；2.04(s，3H，H11)；1.92(m，2H，H1”)；1.68(m，2H，H3”)；1.48(m，2H，H2”)；1.42(s，9H，C(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z745(60％)[MNa+]，723(20％)[MH+]，623(100％)[M减去Boc]。C42H51N4O7的HRMS计算值723.3758，实测值723.3767。
(2S，5R)-2-烯丙氧基苄基-8-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-3，6-二氮杂-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7-二氧代辛酸甲酯(116)
使用通用肽偶联程序(程序B)，从113(81mg，0.11mmol)和101(49mg，0.13mmol)合成标题化合物，获得116(70mg，0.065mmol，59％)，为白色固体。Mp110℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.88(m，4H，ArH)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；7.22，(m，8H，ArH)；6.99(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.79(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.31(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；6.15(bs，2H，NH)；5.98(m，1H，H2”)；5.77(bs，1H，NH)；5.63(m，1H，H2
Figure 2005800490870_487
”)；5.35(dd，J＝1.5，18.9Hz，1H，H3a”)；5.23(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b”)；4.88(m，2H，H3
Figure 2005800490870_488
”)；4.64(m，1H，H2)；4.40(m，6H，H1”，H1
Figure 2005800490870_489
”和H8)；4.13(m，1H，H5)；3.61(s，3H，OCH3)；2.91(m，4H，ArCH2和H3)；2.60(s，3H，7
Figure 2005800490870_491
’-CH3)；2.78(s，3H，5
Figure 2005800490870_492
’-CH3)；2.54(m，2H，H4
Figure 2005800490870_493
’)；2.10(s，3H，8
Figure 2005800490870_494
’-CH3)；1.75(t，J＝6.6Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_495
’)；1.36(m，2H，H2
Figure 2005800490870_496
)；1.26(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_497
’-CH3)；0.84(m，2H，H1
Figure 2005800490870_498
)。质谱(ES，+ve)m/z1024(100％)[MH+]。C58H66N5O10S的HRMS计算值1024.4530，实测值1024.4513。
(2S，5R)-2-烯丙氧基苄基-3，6-二氮杂-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7-二氧代-8-(2-[2’-{3-苯基-烯丙氧基}-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])辛酸甲酯(117)
Figure S2005800490870D01881
使用通用肽偶联程序(程序B)，从113(64mg，0.09mmol)和104(42mg，0.09mmol)合成标题化合物，获得117(61mg，0.055mmol，62％)，为乳酪色固体。Mp100℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.90(m，4H，ArH)；7.76(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；7.46(d，J＝9.0Hz，1H，NH)；7.17，(m，13H，ArH)；6.99(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.79(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.39(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；6.13(m，2H，H2
Figure 2005800490870_499
”和H3
Figure 2005800490870_500
”)；5.98(m，1H，H2”)；5.30(m，2H，H3”)；4.64(m，1H，H2)；4.39(m，6H，H1”，H1”和H8)；4.15(m，1H，H5)；3.60(s，3H，OCH3)；2.95(m，4H，ArCH2和H3
Figure 2005800490870_502
)；2.60(s，3H，7
Figure 2005800490870_503
’-CH3)；2.58(s，3H，5
Figure 2005800490870_504
’-CH3)；2.52(m，2H，H4
Figure 2005800490870_505
’)；2.10(s，3H，8’-CH3)；1.74(t，J＝6.7Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_507
’)；1.36(m，2H，H2
Figure 2005800490870_508
)；1.25(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_509
’-CH3)；0.85(m，2H，H1)。质谱(ES，+ve)m/z1100(100％)[MH+]。C64H70N5O10S的HRMS计算值1100.4843，实测值1100.4833。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-5-(4-氨基丁基)-8-(4-[9-蒽基]苄基)-3，6，9-三氮杂-5-丁基氨基-4，7，10-三氧代十一酸甲酯盐酸盐(118)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从114(20mg，0.028mmol)合成标题化合物，获得118(13mg，0.017mmol，61％)，为浅黄色固体。Mp 194-202℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.53(s，1H，ArH10
Figure 2005800490870_511
’)；8.26(m，3H，交换NH’s)；8.06 (d，J＝8.1Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_512
和ArH6
Figure 2005800490870_513
)；7.64(d，J＝9.0Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_514
和ArH5
Figure 2005800490870_515
)；7.38(m，8H，ArH
Figure 2005800490870_516
’)；5.68(m，1H，H2’)；5.02(m，2H，H3’)；4.67(m，1H，H8)；4.45(m，2H，H2和H5)；3.69(s，3H，OCH3)；2.93(m，4H，H4”和ArCH2)；2.44(m，2H，H1’)；2.00(s，3H，H11)；1.69(m，4H，H1”和H3”)；1.50(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.4，C7；173.7，C1；173.6，C4；173.5，C10；138.7，ArC4
Figure 2005800490870_517
；137.8，ArC1
Figure 2005800490870_518
；137.7，ArC9
Figure 2005800490870_519
’；134.1，C2’；132.9，ArCH2和ArCH6
Figure 2005800490870_521
；132.4，ArC4a
Figure 2005800490870_522
’和ArC10a
Figure 2005800490870_523
’；131.5，ArC8a
Figure 2005800490870_524
’和ArC9a
Figure 2005800490870_525
’；130.4，ArCH4
Figure 2005800490870_526
’和ArCH5’；130.1，ArCH3
Figure 2005800490870_528
和ArCH5
Figure 2005800490870_529
；129.5，ArCH10
Figure 2005800490870_530
’；127.7，ArCH8
Figure 2005800490870_531
’和ArCH1
Figure 2005800490870_532
’；126.5，ArCH2
Figure 2005800490870_533
’和ArCH7
Figure 2005800490870_534
’；126.2，ArCH3
Figure 2005800490870_535
’和ArCH6
Figure 2005800490870_536
’；118.8，C3’；56.7，C5；53.8，OCH3；53.6，C8；52.7，C2；40.5，C4”；38.6，ArCH2；36.6，C1；32.8，C1”；28.1，C3”；23.4，C11；22.4，C2”。质谱(ES，+ve)m/z623(100％)[M+]。C37H43N4O5的HRMS计算值623.3233，实测值623.3215。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-5-(4-氨基丁基)-3，6，9-三氮杂-5-丁基氨基-4，7，10-三氧代-8-(4-[9-[菲基]苄基)十一酸甲酯盐酸盐(119)
Figure S2005800490870D01891
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从115(24mg，0.033mmol)合成标题化合物，获得119(15mg，0.023mmol，69％)，为浅黄色固体。Mp198℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.84(d，J＝7.8Hz，1H，ArH4’)；8.78(d，J＝8.1Hz，1H，ArH5
Figure 2005800490870_538
’)；8.30(d，J＝7.2Hz，1H，交换NH)；8.15(d，J＝8.1Hz，1H，交换NH)；7.90(m，2H，ArH1
Figure 2005800490870_539
’和ArH10
Figure 2005800490870_540
’)；7.60(m，5H，ArH7
Figure 2005800490870_541
’，ArH6
Figure 2005800490870_542
’，ArH5’，ArH2
Figure 2005800490870_544
’和ArH1
Figure 2005800490870_545
’)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_546
和ArH6)；7.40(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_548
和ArH5
Figure 2005800490870_549
)；5.68(m，1H，H2’)；4.98(m，2H，H3’)；4.61(m，1H，H8)；4.40(m，2H，H2和H5)；3.67(s，3H，OCH3)；2.93(t，J＝7.5Hz，2H，H4”)；2.40(m，2H，H1)；1.99(s，3H，H11)；1.83(m，4H，H1”和ArCH2)；1.69(m，2H，H3”)；1.49(m，2H，H2”).)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.7，C7；173.6，C1；173.5，C4；173.4，C10；140.7，ArC4
Figure 2005800490870_550
；139.8，ArC1
Figure 2005800490870_551
；137.5，ArC9
Figure 2005800490870_552
’；134.0，C2’；133.0，ArC8a
Figure 2005800490870_553
’；132.3，ArC4b
Figure 2005800490870_554
’；132.0，ArC4a
Figure 2005800490870_555
’；131.3，ArCH2
Figure 2005800490870_556
和ArCH6；131.2，ArC10a
Figure 2005800490870_558
’；130.3，ArCH3
Figure 2005800490870_559
和ArCH5
Figure 2005800490870_560
；129.7，ArCH1
Figure 2005800490870_561
’；128.5，ArCH7’；128.0，ArCH6
Figure 2005800490870_563
’；127.9，ArCH1’；127.8，ArCH5
Figure 2005800490870_565
’；127.7，ArCH10
Figure 2005800490870_566
’；127.6，ArCH2
Figure 2005800490870_567
’；124.2，ArC4
Figure 2005800490870_568
’；124.1，ArCH3
Figure 2005800490870_569
’；118.8，C3’；56.7，C5；53.7，OCH3；53.6，C8；52.7，C2；40.5，C4”；38.5，ArCH2；36.5，C1’；32.8，C1”；28.0，C3”；23.3，C11；22.4，C2”。质谱(ES，+ve)m/z623(100％)[M+]。C37H43N4O5的HRMS计算值623.3233，实测值623.3262。
(2S，5R)-2-烯丙氧基苄基-8-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-3，6-二氮杂-5-(3-[胍基)-4，7-二氧代辛酸甲酯盐酸盐(120)
Figure S2005800490870D01901
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，使用116(70mg，0.068mmol)合成标题化合物，获得120(31mg，0.039mmol，58％)，为乳酪色固体。Mp104-110℃。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.62(m，4H，ArH)；6.95，(m，8H，ArH)；6.82(d，J＝7.0Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.58(d，J＝7.0Hz，2H，ArH3’和ArH5’；5.74(m，1H，H2”)；5.40(m，1H，H2
Figure 2005800490870_570
”)；5.09(d，J＝17.0Hz，1H，H3a”)；4.93(d，J＝10.0Hz，1H，H3b”)；4.62(m，2H，H3
Figure 2005800490870_571
”)；4.37(m，1H，H2)；4.18(m，6H，H1”，H1
Figure 2005800490870_572
”和H8)；3.98(m，1H，H5)；3.36(s，3H，OCH3)；2.75(m，4H，ArCH2和H3
Figure 2005800490870_573
；1.40(m，2H，H1
Figure 2005800490870_574
)；0.68(m，2H，H2
Figure 2005800490870_575
)。13C NMR(CD3OD，125 MHz)：δ173.1，C1；172.3，C7；170.5，C4；158.8，CN3；158.2，ArC；155.1，ArC；153.8，ArC；134.9，ArC4’；134.8，ArC；134.7，C2”；134.7，C2
Figure 2005800490870_576
”；131.3，ArCH；131.2，ArCH；130.8，ArCH；130.7，ArCH；130.5，ArCH2’和ArCH6’；130.0，ArCH；129.1，ArCH；129.1，ArC；129.1，ArC；127.5，ArCH；127.4，ArCH；126.4，ArC1’；125.7，ArCH；125.2，ArCH；124.8，ArC；121.6，ArCH；120.1，ArCH；117.5，C3”；117.0，C3
Figure 2005800490870_577
”；116.1，ArC；115.6，ArCH3’和ArCH5’；70.7，C8；69.6，C1”；69.2，C1
Figure 2005800490870_578
”；55.0，C2；52.8，OCH3；52.6，C5；41.6，C3
Figure 2005800490870_579
；37.4，ArCH2；30.4，C1
Figure 2005800490870_580
；25.6，C2
Figure 2005800490870_581
。质谱(ES，+ve)m/z758(100％)[M+]。C44H49N5O7的HRMS计算值759.3632，实测值759.3555。
(2S，5R)-2-烯丙氧基苄基-3，6-二氮杂-8-(2-[2’-羟基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-5-(3-[胍基]丙基)-4，7-二氧代辛酸甲酯(121)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，使用117(58mg，0.053mmol)合成标题化合物，获得121(28mg，0.037mmol，70％)，为乳酪色固体。Mp 132℃。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.91(m，4H，ArH)；7.20，(m，8H，ArH)；7.06(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.83(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；6.01(m，1H，H2”)；5.29(m，2H，H3”)；4.62(m，2H，H8)；4.55(dd，J＝4.5，9.6Hz，1H，H2)；4.46(m，2H，H1”)；4.22(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H，H5)；3.67(s，3H，OCH3)；3.00(m，4H，ArCH2和H3
Figure 2005800490870_582
)；1.58(m，2H，H1
Figure 2005800490870_583
)；1.06(m，2H，H2
Figure 2005800490870_584
)。13C NMR(CD3OD，125 MHz)：δ173.2，C1；172.7，C7；171.0，C4；159.5，CN3；159.1，ArC；158.4，ArC；153.7，ArC4’；135.4，ArC；135.3，ArC；134.9，C2”；132.5，ArCH；131.5，ArCH；131.4，ArCH；131.2，ArCH；130.6，ArCH2’和ArCH6’；130.3，ArCH；130.1，ArCH；129.2，ArCH；128.2，ArCH；127.7，ArCH；127.4，ArCH；126.4，ArC1’；125.3，ArC；124.1，ArC；121.1，ArC；119.6，ArC；117.5，C3”；116.7，ArCH；115.9，ArCH；115.8，ArCH3’和ArCH5’；69.7，C8；69.0，C1”；55.2，C2；53.1，OCH3；52.8，C5；42.0，C3
Figure 2005800490870_585
；37.4，ArCH2；30.1，C1；25.5，C2。质谱(ES，+ve)m/z718(100％)[M+]。C41H44N5O7的HRMS计算值718.3241，实测值718.3209。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-11-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基D-3，6，9-三氮杂-8-(叔丁氧基酰氨基丁基)-5-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸苄酯(122)
Figure S2005800490870D01912
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(63mg，0.073mmol)和101(28mg，0.073mmol)合成标题化合物，获得122(71mg，0.058mmol，79％)，为白色固体。Mp72-74℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.93(m，2H，ArH)；7.85(m，2H，ArH)；7.27(m，13H，ArH)；6.20(m，2H，NH)；5.63(m，2H，H2’和H2
Figure 2005800490870_588
”)；5.13(ABq，J＝12.3Hz，2H，PhCH 2O)；4.94(m，6H，H11，H3’和H3
Figure 2005800490870_589
”)；4.50(m，4H，H1”，H2和H5)；4.06(m，1H，H8)；3.08(m，2H，H3”)；2.89(m，2H，H4
Figure 2005800490870_591
’)；2.57(m，2H，H4)；2.55(s，3H，7
Figure 2005800490870_593
-CH3)；2.53(s，3H，5
Figure 2005800490870_594
-CH3)；2.49(m，2H，H1’)；2.08(s，3H，8
Figure 2005800490870_595
-CH3)；1.75(t，J＝6.3Hz，H3)；1.52(m，2H，H1”)；1.40(s，9H，C(CH3)3)；1.34(m，2H，H1
Figure 2005800490870_597
’)；1.27(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_598
-CH3)；1.21(m，2H，H3
Figure 2005800490870_599
’)；0.95(m，2H，H2”)；0.77(m，2H，H2
Figure 2005800490870_600
’)。质谱(ES，+ve)m/z1222(10％)[MH+]，1172(100％)。C68H84N7O12S的HRMS计算值1222.5899，实测值1222.5889。
(2S，5R，8R，11S)-2-烯丙基-11-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9，12-四氮杂-8-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰氨基}胍基]丙基)-4，7，10，13-四氧代十四酸苄酯(123)
Figure S2005800490870D01921
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(60mg，0.069mmol)和16(18mg，0.068mmol)合成标题化合物，获得123(65mg，0.058mmol，85％)，为白色固体。Mp94-102℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.76(bs，1H，NH)；7.54(bs，1H，NH)；7.41(bs，1H，NH)；7.31(m，5H，ArH)；7.09(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_601
”和ArH6
Figure 2005800490870_602
”)；6.77(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_603
”和ArH5
Figure 2005800490870_604
”)；6.39(bs，3H，3xNH’s)；6.02(m，1H，H2
Figure 2005800490870_605
Figure 2005800490870_606
)；5.70(m，1H，H2’)；5.39(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_607
)；5.26(dd，J＝1.2，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_609
Figure 2005800490870_610
)；5.06(m，2H，H3’)；5.05(m，2H，PhCH 2O)；4.65(dd，J＝6.9，13.5Hz，1H，H11)；4.57(dd，J＝8.1，13.5Hz，1H，H2)；4.50(m，1H，H5)；4.45(d，J＝5.4Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_611
Figure 2005800490870_612
)；4.41(m，1H，H8)；4.14(bs，1H，NH)；3.15(m，2H，H3”)；2.92(m，4H，H4
Figure 2005800490870_613
’和11-CH2)；2.58(m，4H，H1’和H4
Figure 2005800490870_614
)；2.53(s，3H，7
Figure 2005800490870_615
-CH3)；2.52(s，3H，5
Figure 2005800490870_616
-CH3)；2.08(s，3H，H14)；1.94(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_617
’)；1.84(s，3H，8
Figure 2005800490870_618
-CH3)；1.78(m，2H，H3)；1.69(m，4H，H2”和H2’)；1.55(m，2H，H3
Figure 2005800490870_621
’)；1.40(s，9H，C(CH3)3)；1.30(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_622
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z1101(30％)[MH+]；288(100％)。C57H81N8O12S的HRMS计算值1101.5695，实测值1101.5731。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-11-(2-[2’-苄氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-8-(叔丁氧基酰氨基丁基)-5-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸苄酯(124)
Figure S2005800490870D01931
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(58mg，0.067mmol)和102(29mg，0.067mmol)合成标题化合物，获得124(61mg，0.048mmol，71％)，为白色固体。Mp114-119℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.90(m，4H，ArH)；7.26(m，18H，ArH)；6.80(d，J＝6.9Hz，1H，NH)；6.23(m，3H，NH)；5.65(m，1H，H2’)；5.07(m，6H，H11，PhCH 2O-酯和H3’)；4.81(m，1H，H2)；4.60(m，1H，H5)；4.40(m，2H，H11)；4.08(m，1H，H8)；3.01(m，2H，H3”)；2.89(m，2H，H4’)；2.59(m，2H，H4
Figure 2005800490870_624
)；2.57(s，3H，7
Figure 2005800490870_625
-CH3)；2.54(s，3H，5
Figure 2005800490870_626
-CH3)；2.50(m，2H，H1)；2.08(s，3H，8
Figure 2005800490870_627
-CH3)；1.75(t，J＝6.6Hz，H3)；1.52(m，2H，H1”)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.35(m，2H，H1
Figure 2005800490870_629
’和H3
Figure 2005800490870_630
’)；1.27(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_631
-CH3)；1.15(m，4H，H2”和H2
Figure 2005800490870_632
’)。质谱(ES，+ve)m/z1272(100％)[MH+]。C72H86N7O12S的HRMS计算值1272.6055，实测值1272.6061。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(叔丁氧基酰氨基丁基)-11-(2-[2’-甲氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-5-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸苄酯(125)
Figure S2005800490870D01932
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(55mg，0.064mmol)和103(23mg，0.064mmol)合成标题化合物，获得125(51mg，0.042mmol，66％)，为白色固体。Mp104℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.91(m，4H，ArH)；7.30(m，13H，ArH)；6.23(m，3H，NH)；5.63(m，1H，H2’)；5.10(m，4H，PhCH 2O和H3’)；4.80(m，1H，H2)；4.58(m，2H，H11)；4.41(m，1H，H5)；4.11(m，1H，H8)；3.71(s，3H，OCH3)；3.09(m，2H，H3”)；2.89(m，2H，H4
Figure 2005800490870_633
’)；2.56(m，2H，H4)；2.54(s，3H，7
Figure 2005800490870_635
-CH3)；2.51(s，3H，5
Figure 2005800490870_636
-CH3)；2.48(m，2H，H1’)；2.07(s，3H，8
Figure 2005800490870_637
-CH3)；1.86(m，2H，H1”)；1.75(t，J＝5.7Hz，H3
Figure 2005800490870_638
)；1.56(m，2H，H1
Figure 2005800490870_639
)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.34(m，4H，H1
Figure 2005800490870_640
’和H3
Figure 2005800490870_641
’)；1.27(s，6H，2x2-CH3)；1.54(m，4H，H2”和H2
Figure 2005800490870_643
’)。质谱(ES，+ve)m/z1196(30％)[MH+]，346(100％)。C66H82N7O12S的HRMS计算值1196.5742，实测值1196.5757。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(叔丁氧基酰氨基丁基)-5-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-11-(2-[2’-{3-苯基烯丙氧基}-[1，1’]-(S)-联二萘-2-基氧基])-4，7，10-三氧代十一酸苄酯(126)
Figure S2005800490870D01941
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(63mg，0.073mmol)和104(34mg，0.073mmol)合成标题化合物，获得126(64mg，0.049mmol，67％)，为白色固体。Mp110-112℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.91(m，4H，ArH)；7.28(m，18H，ArH)；6.22(m，3H，NH)；6.11(d，J＝16.2Hz，1H，H3
Figure 2005800490870_644
”)；5.91(dt，J＝5.1，16.2 Hz，1H，H2
Figure 2005800490870_645
”)；5.64(m，1H，H2’)；5.10(m，6H，PhCH 2O，H1
Figure 2005800490870_646
”和H3’)；4.81(m，1H，H2)；4.67(m，2H，H11)；4.59(dd，J＝7.5，12.9Hz，1H，H5)；4.09(m，1H，H8)；3.05(m，2H，H3”)；2.88(m，2H，H4
Figure 2005800490870_647
’)；2.56(m，2H，H4
Figure 2005800490870_648
)；2.56(s，3H，7
Figure 2005800490870_649
-CH3)；2.53(s，3H，5
Figure 2005800490870_650
-CH3)；2.49(m，2H，H1’)；2.08(s，3H，8
Figure 2005800490870_651
-CH3)；1.74(m，2H，H3)；1.55(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_653
’)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.32(m，2H，H3
Figure 2005800490870_654
’)；1.26(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_655
-CH3)；1.15(m，4H，H2”和H2
Figure 2005800490870_656
’)。质谱(ES，+ve)m/z1298(5％)[MH+]，1172(100％)。C74H88N7O12S的HRMS计算值1298.6212，实测值1298.6185。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(叔丁氧基酰氨基丁基)-5-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-11-(2-[2’-{3-苯基丙氧基}-[1，1’]-(S)-联二萘-2-基氧基])-4，7，10-三氧代十一酸苄酯(127)
Figure S2005800490870D01942
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(124mg，0.14mmol)和107(68mg，0.14mmol)合成标题化合物，获得127(146mg，0.11mmol，80％)，为白色固体。Mp92-98℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.90(m，4H，ArH)；7.23(m，18H，ArH)；6.68(d，J＝9.0Hz，1H，NH)；6.27(bs，1H，NH)；6.21(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；5.65(m，1H，H2’)；5.12(ABq，J＝12.3Hz，2H，PhCH 2O)；5.03(m，2H，H3’)；4.55(m，2H，H5和H2)；4.40(ABq，J＝14.4Hz，2H，H11)；4.07(m，1H，H8)；3.85(m，2H，H1
Figure 2005800490870_657
”)；3.08(m，2H，H3”)；2.90(m，4H，H4
Figure 2005800490870_658
’和H3
Figure 2005800490870_659
”)；2.58(m，2H，H4)；2.55(s，3H，7-CH3)；2.53(s，3H，5
Figure 2005800490870_662
-CH3)；2.47(m，2H，H1’)；2.08(s，3H，8
Figure 2005800490870_663
-CH3)；1.99(m，2H，H1’)；1.74(t，J＝6.6Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_664
)；1.62(m，2H，H2
Figure 2005800490870_665
”)；1.40(s，9H，C(CH3)3)；1.23(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_666
-CH3)；1.14(m，2H，H3
Figure 2005800490870_667
’)；0.95(m，2H，H2”)；0.77(m，2H，H2
Figure 2005800490870_668
’)。质谱(ES，+ve)m/z1321(100％)[MNH4 +]。C74H90N7O12S的HRMS计算值1300.6368，实测值1300.6356。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(叔丁氧基酰氨基丁基-11-(2-[2’-(3-甲基丁氧基)-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-5-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代十一酸苄酯(128)
Figure S2005800490870D01951
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(121mg，0.14mmol)和105(58mg，0.14mmol)合成标题化合物，获得128(114mg，0.091mmol，65％)，为白色固体。Mp 90-94℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.90(m，4H，ArH)；7.30(m，13H，ArH)；6.47(m，1H，NH)；6.29(bs，2H，NH)；6.18(d，J＝6.9Hz，1H，NH)；5.65(m，1H，H2’)；5.13(ABq，J＝12.3Hz，2H，PhCH 2O)；5.05(m，2H，H3’)；4.80(m，5H，H2，H5，H8和H11)；3.95(m，2H，H1”)；3.14(m，2H，H3”)；2.92(m，2H，H4
Figure 2005800490870_670
’)；2.64(m，2H，H4
Figure 2005800490870_671
)；2.56(s，3H，7
Figure 2005800490870_672
-CH3)；2.55(s，3H，5-CH3)；2.49(m，2H，H1’)；2.09(s，3H，8
Figure 2005800490870_674
-CH3)；1.76(t，J＝5.7Hz，H3
Figure 2005800490870_675
)；1.52(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_676
’)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.26(s，6H，2x2-CH3)；1.12(m，2H，H3”)；0.92(m，2H，H2
Figure 2005800490870_679
’)；0.79(m，4H，H3
Figure 2005800490870_680
’和H2”)；0.52(d，J＝6.3Hz，3H，H4a
Figure 2005800490870_681
”)；0.46(d，J＝6.3Hz，3H，H4b
Figure 2005800490870_682
”)。质谱(ES，+ve)m/z1274(100％)[MNH4 +]。C70H90N7O12S的HRMS计算值1252.6368，实测值1252.6388。
(2S，5R，8R，11S)-2-烯丙基-11-(4-[9-蒽基]苄基)-3，6，9，12-四氮杂-8-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10，13-四氧代十四酸苄酯(129)
Figure S2005800490870D01961
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(40mg，0.045mmol)和97(17mg，0.045mmol)合成标题化合物，获得129(20mg，0.016mmol，36％)，为白色固体。Mp108-110℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.48(s，1H，ArH10
Figure 2005800490870_683
”)；8.03(m，2H，ArH)；7.58(m，2H，ArH)；7.44(m，2H，ArH)；7.30(m，11H，ArH)；6.82(bs，1H，NH)；6.36(bs，2H，n 2xNH’s)；5.77(m，1H，H2’)；5.12(m，4H，H3’和PhCH 2O)；4.85(m，1H，H11)；4.59(m，1H，H2)；4.44(m，1H，H5)；4.31(m，1H，H8)；3.19(m，2H，11-CH2)；2.95(m，4H，H4
Figure 2005800490870_684
’和H3”)；2.56(s，3H，7
Figure 2005800490870_685
-CH3)；2.54(s，3H，5-CH3)；2.52(m，4H，H4和H1’)；2.06(s，3H，8
Figure 2005800490870_688
-CH3)；1.97(m，2H，H3
Figure 2005800490870_689
’)；1.94(s，3H，H14)；1.74(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_690
’)；1.71(m，2H，H3
Figure 2005800490870_691
)；1.62(m，2H，H2”)；1.38(m，2H，H2
Figure 2005800490870_692
’)；1.36(s，9H，C(CH3)3)；1.23(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_693
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z1221(10％)[MH+]；282(100％)。C68H85N8O11S的HRMS计算值1221.6059，实测值1221.6089。
(2S，5R，8R，11S)-2-烯丙基-3，6，9，12-四氮杂-8-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-5-([{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10，13-四氧代-11-(4-[9-菲基]苄基)十四酸苄酯(130)
Figure S2005800490870D01962
使用通用肽偶联程序(程序B)，从112(38mg，0.044mmol)和99(16mg，0.042mmol)合成标题化合物，获得130(41mg，0.034mmol，80％)，为白色固体。Mp108℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.72(m，2H，ArH)；7.58(m，16H，ArH)；6.40(bs，2H，NH)；5.71(m，1H，H2’)；5.13(m，2H，PhCH 2O)；5.03(m，2H，H3’)；4.83(m，1H，H11)；4.60(m，1H，H2)；4.59(m，1H，H5)；4.29(m，1H，H8)；3.12(m，2H，11-CH2)；2.94(m，4H，H4
Figure 2005800490870_694
’和H3”)；2.56(s，3H，7
Figure 2005800490870_695
-CH3)；2.54(s，3H，5-CH3)；2.53(m，4H，H4
Figure 2005800490870_697
和H1’)；2.07(s，3H，8
Figure 2005800490870_698
-CH3)；1.91(s，3H，H14)；1.82(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_699
’)；1.72(t，J＝6.6Hz，2H，H3
Figure 2005800490870_700
)；1.62(m，4H，H2”和H3
Figure 2005800490870_701
’)；1.39(m，2H，H2’)；1.34(s，9H，C(CH3)3)；1.23(s，6H，2x2
Figure 2005800490870_703
-CH3)。质谱(ES，+ve)m/z1221(100％)[MH+]。C68H85N8O11S的HRMS计算值1221.6059，实测值1221.6045。
(2S，5R，8R)-3，6，9-三氮杂-8-(叔丁氧基酰氨基丁基)-5-(3-[{2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-6-色烯基磺酰基}胍基]丙基)-4，7，10-三氧代-2-丙基-11-(2-[2’-3-(丙氧基)-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])十一酸苄酯(131)
Figure S2005800490870D01971
向122(170mg，0.145mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加活性炭载钯。在真空下将反应容器脱气，再充氢气，然后搅拌13小时。将溶液过滤，蒸发至干，并溶于丙酮(5mL)。向该溶液中添加K2CO3(39mg，0.28mmol)和苄基溴(24mg，0.14mmol)。在另外13小时后，真空浓缩反应物，并通过闪蒸柱色谱法(5％MeOH/DCM)分离产物，获得131(127mg，0.10mmol，71％)，为白色固体。Mp118-123℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.90(m，4H，ArH)；7.30(m，13H，ArH)；6.26(bs，2H，NH)；6.20(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；5.13(ABq，J＝12.6Hz，2H，PhCH 2O)；4.50(m，2H，H2和H5)4.43(m，2H，H11)；3.99(m，1H，H8)；3.69(m，2H，H1”)；3.13(m，2H，H3”)；2.91(m，2H，H4’)；2.60(m，2H，H4)；2.56(s，3H，7
Figure 2005800490870_707
-CH3)；2.54(s，3H，5
Figure 2005800490870_708
-CH3)；2.08(s，3H，8
Figure 2005800490870_709
-CH3)；1.90(m，2H，H1’)；1.88(m，2H，H2
Figure 2005800490870_710
”)；1.76(m，2H，H3
Figure 2005800490870_711
)；1.58(m，2H，H2
Figure 2005800490870_712
’)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.38(m，4H，H1”和H1’)；1.34(m，2H，H2’)；1.27(s，6H，2x2-CH3)；1.20(m，2H，H2”)；0.87(t，J＝6.9Hz，3H，H3
Figure 2005800490870_715
”)；0.43(t，J＝7.2Hz，3H，H3’)。质谱(ES，+ve)m/z1226(100％)[MH+]。C68H88N7O12S的HRMS计算值1226.6212，实测值1226.6240。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-11-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-3，6，9-三氮杂-8-(丁基氨基)-5-(3-胍基丙基)-4，7，10-三氧代十一酸苄酯二盐酸盐(132)
Figure S2005800490870D01981
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从122(65mg，0.055mmol)合成标题化合物，获得132(29mg，0.034mmol，62％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.04(d，J＝6.0Hz，1H，ArH)；8.01(d，J＝6.0Hz，1H，ArH)；7.93(s，1H，ArH)；7.90(s，1H，ArH)；7.55(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)；7.48(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)；7.35(m，7H，ArH)；7.23(m，2H，ArH)；7.07(m，1H，ArH)；7.05(m，1H，ArH)；5.73(m，2H，H2’和H2
Figure 2005800490870_716
’)；5.16(ABq，J＝3.6Hz，2H，PhCH 2O)；5.01(m，4H，H3’和H3
Figure 2005800490870_717
’)；4.55(m，6H，H2，H5，H11和H1
Figure 2005800490870_718
’)；4.13(m，1H，H8)；3.13(m，2H，H3”)；2.77(m，2H，H4
Figure 2005800490870_719
)；2.54(ddd，J＝5.4，14.4，24.3Hz，2H，H1’)；1.77(m，2H，H1”)；1.62(m，2H，H1
Figure 2005800490870_720
)；1.52(m，2H，H3
Figure 2005800490870_721
)；1.44(m，2H，H2”)；0.95(m，2H，H2
Figure 2005800490870_722
)。13CNMR(CD3OD，75MHz)：δ173.8，C4；173.2，C2；172.5，C7；170.9，C10；158.5，CN3；155.4，ArC；154.1，ArC；137.1，ArC；135.1，C2’；135.1，C2
Figure 2005800490870_723
’；135.0，ArC；134.2，ArC；131.4，ArCH；131.0，ArCH；130.8，ArCH；130.8，ArCH；129.6，ArC；129.4，ArC；129.3，ArCH；129.3，ArCH；129.2，ArCH；127.6，ArCH；127.6，ArCH；126.4，ArCH；126.0，ArCH；125.3，ArCH；124.9，ArCH；21.6，ArCH；120.5，ArC；119.1，ArC；117.0，C3’；116.9，C3
Figure 2005800490870_724
’；116.0，ArCH；70.9，C11；69.2，C1
Figure 2005800490870_725
’；68.1，ArCH2；53.9，C5；53.7，C2；53.6，C8；41.9，C3”；40.4，C4
Figure 2005800490870_726
；36.7，C1；32.2，C1”；30.3，C1；27.8，C2”；26.2，C2
Figure 2005800490870_728
；23.2，C3
Figure 2005800490870_729
。质谱(ES，+ve)m/z856(100％)[M2+]。C49H58N7O7的HRMS计算值856.4398，实测值856.4367。
(2S，5R，8R，11S)-2-烯丙基-11-(4-烯丙氧基苄基)-8-(4-氨基丁基)-3，6，9，12-四氮杂-5-(3-[胍基]丙基)-4，7，10，13-四氧代十四酸苄酯盐酸盐(133)
Figure S2005800490870D01982
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从123(65mg，0.059mmol)合成标题化合物，获得133(39mg，0.048mmol，82％)，为乳酪色固体。Mp108℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.35(m，5H，ArH)；7.16(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2和ArH6
Figure 2005800490870_731
)；6.87(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_732
和ArH5
Figure 2005800490870_733
)；6.02(m，1H，H2)；5.78(m，1H，H2’)；5.39(dd，J＝1.8，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_735
”)；5.24(dd，J＝1.8，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_736
”)；5.10(m，4H，H3’和PhCH 2O)；4.52(m，2H，H1
Figure 2005800490870_737
”)；4.39(m，2H，H13和H2)；4.24(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H，H5)；3.98(dd，J＝3.9，9.9Hz，1H，H8)；3.16(m，2H，H3”)；2.94(m，2H，11-CH2)；2.84(m，2H，H4
Figure 2005800490870_738
)；2.55(m，2H，H1’)；1.94(s，3H，H14)；1.87(m，2H，H1”)；1.73(m，2H，H1
Figure 2005800490870_739
)；1.54(m，4H，H2”和H2)；1.03(m，2H，H3
Figure 2005800490870_741
)。13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ 175.4，C1；174.4，C4；174.2，C7；172.5，C10；159.0，C13；158.5，NCO；137.2，ArC4
Figure 2005800490870_742
’；134.9，C2
Figure 2005800490870_743
”；134.3，C2’；13 1.5，ArC；130.0，ArCH2
Figure 2005800490870_744
’和ArCH6
Figure 2005800490870_745
’；129.6，ArCH；129.4，ArCH；129.4，ArCH；128.5，ArC1”；119.0，C3’；117.6，C3
Figure 2005800490870_746
”；115.9，ArCH3
Figure 2005800490870_747
和ArCH5
Figure 2005800490870_748
；69.8，C1”；67.9，CH2-酯)；57.8，C11；55.3，C5；54.8，C8；54.0，C2；41.9，C3”；40.3，C4
Figure 2005800490870_750
；37.4，11-CH2；36.5，C1’；31.2，C1
Figure 2005800490870_751
；29.5，C2”；28.0，C2
Figure 2005800490870_752
；26.5，C14；23.8，C3；22.5，C1”。质谱(ES，+ve)m/z735 2[M2+](70％)，368(100％)。C38H55N8O7的HRMS计算值735.4194，实测值735.4200。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-11-(2-[2’-苄氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-8-(丁基氨基)-5-(3-胍基丙基)-4，7，10-三氧代十一酸苄酯二盐酸盐(134)
Figure S2005800490870D01991
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从124(50mg，0.039mmol)合成标题化合物，获得134(29mg，0.030mmol，76％)，为乳酪色固体。Mp116-118℃。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.70(m，4H，ArH)；6.91(m，18H，ArH)；5.54(m，1H，H2’)；4.89(m，6H，PhCH 2O，H1
Figure 2005800490870_754
’和H3’)；4.49(m，1H，H2)；4.30(m，1H，H5)；4.23(m，2H，H11)；4.05(m，1H，H8)；3.21(m，2H，H3”)；2.95(m，2H，H4
Figure 2005800490870_755
)；2.50(m，2H，H1’)；1.62(m，2H，H1”)；1.43(m，4H，H1
Figure 2005800490870_756
和H3
Figure 2005800490870_757
)；1.15(m，2H，H2”)；0.89(m，2H，H2
Figure 2005800490870_758
)。13CNMR(CD3OD，75MHz)：δ173.6，C4；173.4，C2；172.4，C7；171.1，C10；158.2，CN3；154.3，ArC；154.1，ArC；153.4，ArC；142.1，ArC；141.8，ArC；140.8，ArC；136.8，ArCH；135.9，ArCH；135.2，C2’；132.6，ArC；131.1，ArCH；130.6，ArCH；130.1，ArCH；129.7，ArC；129.6，ArC；129.5，ArCH；129.3，ArCH；129.2，ArCH；129.1，ArCH；128.8，ArCH；127.4，ArCH；126.9，ArCH；126.7，ArCH；126.3，ArCH；125.5，ArCH；125.1，ArCH；120.6，ArCH；120.2，ArCH；119.2，ArC；116.6，C3’；68.7，C11；68.7，C1
Figure 2005800490870_759
’；68.0，ArCH2；54.0，C5；53.9，C2；53.6，C8；41.8，C3”；40.4，C4
Figure 2005800490870_760
；36.5，C1’；31.9，C1”；30.0，C1
Figure 2005800490870_761
；27.6，C2”；26.1，C2
Figure 2005800490870_762
；23.2，C3
Figure 2005800490870_763
。质谱(ES，+ve)m/z906(100％)[M2+]。C53H60N7O7的HRMS计算值906.4554，实测值906.4544。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(丁基氨基)-5-(3-胍基丙基)-11-(2-[2’-甲氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-4，7，10-三氧代十一酸苄酯二盐酸盐(135)
Figure S2005800490870D02001
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从125(45mg，0.037mmol)合成标题化合物，获得135(24mg，0.027mmol，72％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.76(m，4H，ArH)；7.03(m，13H，ArH)；5.56(m，1H，H2’)；4.94(m，4H，PhCH 2O和H3’)；4.31(m，4H，H2，H5和H11)；4.03(m，1H，H8)；3.56(s，3H，OCH3)；2.98(m，2H，H3”)；2.64(m，2H，H4
Figure 2005800490870_764
)；2.36(m，2H，H1’)；1.42(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_765
)；0.99(m，2H，H2”)；0.78(m，2H，H2
Figure 2005800490870_766
)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.7，C4；173.1，C2；172.4，C7；170.8，C10；158.4，CN3；156.2，ArC；153.8，ArC；136.9，ArC；135.0，ArC；134.8，C2’；134.1，ArCH；131.2，ArC；131.0，ArCH；130.9，ArCH；130.5，ArC；129.5，ArCH；129.3，ArCH；129.2，ArCH；129.2，ArC；129.1，ArCH；127.6，ArC；127.5，ArCH；126.1，ArCH；125.7，ArCH；125.2，ArCH；124.7，ArCH；121.4，ArC；119.5，ArCH；119.2，C3’；116.0，ArCH；115.3，ArCH；69.1，C11；68.0，ArCH2；57.2，OCH3；54.0，C5；53.6，C2；53.6，C8；41.9，C3”；40.5，C4
Figure 2005800490870_767
；36.6，C1’；32.2，C1”；30.1，C1
Figure 2005800490870_768
；27.7，C2”；26.2，C2
Figure 2005800490870_769
；23.1，C3。质谱(ES，+ve)m/z830(100％)[M2+]。C47H56N7O7的HRMS计算值830.4241，实测值830.4219。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(丁基氨基)-5-(3-胍基丙基)-11-(2-[2’-羟基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-4，7，10-三氧代十一酸苄酯二盐酸盐(136)
Figure S2005800490870D02002
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从126(50mg，0.038mmol)合成标题化合物，获得136(35mg，0.036mmol，96％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.62(m，4H，ArH)；6.90(m，13H，ArH)；5.44(m，1H，H2’)；4.82(m，4H，PhCH 2O和H3’)；4.40(m，1H，H5)；4.31(m，2H，H11)；4.21(m，1H，H2)；3.96(m，1H，H8)；2.86(m，2H，H3”)；2.54(m，2H，H4
Figure 2005800490870_771
)；2.26(m，2H，H1’)；1.54(m，2H，H1”)；1.34(m，4H，H3和H1
Figure 2005800490870_773
)；1.05(m，2H，H2”)；0.79(m，2H，H2
Figure 2005800490870_774
)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.6，C4；173.4，C2；172.4，C7；171.1，C10；158.2，CN3；154.0，ArC；153.3，ArC；136.7，ArC；135.2，ArC；135.0，C2’；133.9，ArCH；13 1.0，ArCH；130.8，ArC；130.6，ArCH；130.0，ArCH；129.4，ArCH；129.2，ArCH；129.1，ArCH；128.1，ArC；127.8，ArCH；127.5，ArC；127.3，ArC；126.2，ArCH；125.5，ArCH；125.1，ArCH；124.1，ArCH；120.5，ArC；119.5，ArCH；119.2，C3’；116.5，ArCH；115.5，ArCH；68.6，C11；67.9，ArCH2；54.0，C5；53.9，C2；53.5，C8；41.7，C3”；40.3，C4
Figure 2005800490870_775
；36.4，C1’；32.0，C1”；30.0，C1
Figure 2005800490870_776
；27.6，C2”；26.0，C2
Figure 2005800490870_777
；23.2，C3
Figure 2005800490870_778
。质谱(ES，+ve)m/z888(5％)[M2+]，831(100％)。C46H54N7O7的HRMS计算值816.4085，实测值816.4086。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(丁基氨基)-5-(3-胍基丙基)-4，7，10-三氧代-11-(2-[2’-(3-苯基丙氧基)-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-十一酸苄酯二盐酸盐(137)
Figure S2005800490870D02011
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从127(146mg，0.11mmol)合成标题化合物，获得137(91mg，0.090mmol，82％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.95(m，4H，ArH)；7.15(m，18H，ArH)；5.73(m，1H，H2’)；5.10(m，4H，H3’和PhCH 2O)；4.47(m，1H，H5)；4.35(m，2H，H11)；4.17(m，1H，H2)；4.08(m，1H，H8)；3.86(m，2H，H1
Figure 2005800490870_779
’)；3.13(m，2H，H3”)；2.80(m，2H，H2
Figure 2005800490870_780
’)；2.52(m，2H，H4
Figure 2005800490870_781
)；2.10(m，2H，H1’)；1.61(m，4H，H3
Figure 2005800490870_782
’和H1”)；1.49(m，4H，H3’和H1
Figure 2005800490870_783
)；1.12(m，2H，H2”)；0.96(m，2H，H2)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ173.8，C4；173.1，C2；172.4，C7；170.7，C10；158.5，CN3；155.6，ArC；154.0，ArC；142.7，ArC；137.0，C2’；135.2，ArCH；135.0，ArCH；134.4，ArC；134.1，ArCH；131.3，ArC；130.9，ArC；130.6，ArCH；129.6，ArCH；129.3，ArCH；129.3，ArCH；129.2，ArCH；129.2，ArCH；129.0，ArCH；127.9，ArC；127.6，ArCH；126.5，ArCH；126.4，ArC；125.9，ArC；125.3，ArCH；124.8，ArCH；121.7，ArCH；120.9，ArCH；120.3，ArC；119.1，C3’；116.7，ArCH；116.0，ArCH；69.3，C11；69.2，ArCH2；68.0，C1
Figure 2005800490870_785
’；54.1，C5；53.6，C2；53.5，C8；41.9，C3”；40.3，C4
Figure 2005800490870_786
；36.6，C1’；32.5，C1”；32.2，C1；32.1，C3’；30.1，C2
Figure 2005800490870_789
’；27.7，C2”；26.2，C2
Figure 2005800490870_790
；23.1，C3。质谱(ES，+ve)m/z934(5％)[M2+]，468(100％)。C55H64N7O7的HRMS计算值934.4867，实测值934.4844。
(2S，5R，8R)-2-烯丙基-3，6，9-三氮杂-8-(丁基氨基)-5-(3-胍基丙基)-11-(2-[2’-(3-甲基丁氧基)-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-4，7，10-三氧代十一酸苄酯二盐酸盐(138)
Figure S2005800490870D02021
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从128(114mg，0.091mmol)合成标题化合物，获得138(48mg，0.050mmol，55％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.968(m，4H，ArH)；5.32(m，13H，ArH)；5.74(m，1H，H2’)；5.11(m，4H，PhCH 2O和H3’)；4.49(m，3H，H5和H11)；4.35(m，1H，H2)；4.14(m，2H，H1
Figure 2005800490870_792
’)；3.95(m，1H，H8)；3.14(m，2H，H3”)；2.79(m，2H，H4”)；2.55(m，2H，H1’)；1.79(m，2H，H1”)；1.71(m，2H，H3
Figure 2005800490870_793
)；1.55(m，4H，H2
Figure 2005800490870_794
’和H1
Figure 2005800490870_795
)；1.24(m，2H，H3
Figure 2005800490870_796
’)；1.17(m，2H，H2”)；0.96(m，2H，H2
Figure 2005800490870_797
)；0.53(d，J＝6.3Hz，3H，H4a
Figure 2005800490870_798
’)；0.47(d，J＝6.3Hz，3H，H4b ’)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ173.9，C4；173.2，C2；172.5，C7；170.9，C10；158.5，CN3；155.9，ArC；154.0，ArC；137.1，C2’；135.2，ArC；135.0，ArC；134.3，ArCH；134.2，ArCH；131.4，ArC；129.6，ArCH；129.6，ArCH；129.4，ArCH；129.3，ArC；129.1，ArCH；128.2，ArC；128.0，ArC；127.6，ArCH；127.5，ArCH；126.4，ArCH；126.0，ArCH；125.2，ArC；124.8，ArCH；121.8，ArCH；120.5，ArCH；119.1，C3’；117.0，ArCH；116.0，ArCH；69.0，ArCH2；68.0，C11；65.2，C1
Figure 2005800490870_800
’；54.2，C5；53.7，C2；53.6，C8；41.9，C3”；40.4，C4；39.3，C2
Figure 2005800490870_802
’；36.7，C1’；32.2，C1”；30.1，C2”；27.7，C2
Figure 2005800490870_803
；26.2，C3
Figure 2005800490870_804
；25.6，C3
Figure 2005800490870_805
’；22.8，C4a
Figure 2005800490870_806
’；22.6，C4b ’。质谱(ES，+ve)m/z886(5％)[M2+]，444(100％)。C51H64N7O7的HRMS计算值886.4867，实测值886.4869。
(2S，5R，8R，11S)-2-烯丙基-8-(4-氨基丁基)-11-(4-[9-蒽基]苄基)-3，6，9，12-四氮杂-5-(3-胍基丙基)-4，7，10，13-四氧代十四酸苄酯(139)
Figure S2005800490870D02031
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从129(20mg，0.016mmol)合成标题化合物，获得139(13mg，0.014mmol，88％)，为白色固体。Mp218-220℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.68(m，17H，ArH)；5.77(m，1H，H2’)；5.15(m，4H，H3’和PhCH 2O)；4.82(m，1H，H11)；4.42(m，1H，H2)；4.25(m，1H，H5)；4.07(m，1H，H8)；3.18(m，2H，11-CH2)；2.88(m，4H，H4
Figure 2005800490870_808
’和H3”)；2.55(m，2H，H1’)；1.95(s，3H，H14)；1.85(m，2H，H1”)；1.65(m，2H，H1
Figure 2005800490870_809
)；1.53(m，2H，H2”)；0.94(m，2H，H2)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ175.2，C13；174.4，C1；174.2，C4；174.1，C10；172.5，C7；158.6，CN3；140.0，ArC；139.9，ArC；138.1，ArC；137.4，ArC；133.2，ArC；134.3，C2’；131.5，ArC；131.3，ArCH；130.1，ArCH；129.2，ArC；128.1，ArC；127.9，ArCH；127.6，ArCH；127.5，ArCH；126.6，ArCH；125.9，ArCH；125.8，ArCH；125.6，ArCH；124.2，ArCH；119.1，C3’；68.1，CH2-酯；57.9，C11；55.3，C8；54.7，C5；54.2，C2；42.1，C3”；40.3，C4
Figure 2005800490870_811
；38.1，11-CH2；36.7，C1’；31.4，C1”：29.4，C1
Figure 2005800490870_812
；27.3，C14；26.5，C2”；23.6，C3
Figure 2005800490870_813
；22.5，C2
Figure 2005800490870_814
.(。质谱(ES，+ve)m/z855(50％)[M2+]；428(100％)。C49H59N8O6的HRMS计算值855.4558，实测值855.4539.
(2S，5R，8R，11S)-2-烯丙基-8-(4-氨基丁基)-3，6，9，12-四氮杂-5-(3-胍基丙基)-4，7，10，13-四氧代-11-(4-[9-菲基]苄基)十四酸苄酯(140)
Figure S2005800490870D02032
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从130(42mg，0.034mmol)合成标题化合物，获得140(25mg，0.027mmol，79％)，为白色固体。Mp 215-220℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.82(m，2H，ArH)；7.60(m，16H，ArH)；5.81(m，1H，H2’)；5.15(m，4H，PhCH 2O和H3’)；4.58(m，1H，H11)；4.43(m，1H，H2)；4.35(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H，H5)；4.17(dd，J＝4.8，9.6Hz，1H，H8)；3.17(m，4H，H4
Figure 2005800490870_815
’和H3”)；2.72(m，2H，11-ArCH2)；2.59(m，1H，H1’)；1.96(s，3H，H14)；1.80(m，4H，H1”和H1
Figure 2005800490870_816
)；1.65(m，2H，H3
Figure 2005800490870_817
)；1.51(m，2H，H2”)；1.22(m，2H，H2
Figure 2005800490870_818
)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ175.2，C13；174.4，C1；174.2，C4；174.1，C10；172.5，C7；158.6，CN3；140.7，ArC；139.6，ArC；137.4，ArC；137.2，ArC；134.3，C2’；132.9，ArC；132.1，ArC；131.3，ArCH；130.5，ArCH；129.7，ArC；129.6，ArC；129.4，ArCH；129.4，ArCH；128.5，ArCH；128.1，ArCH；127.9，ArCH；127.8，ArCH；127.6，ArCH；124.2，ArCH；123.7，ArCH；12.4，ArCH；122.1，ArCH；121.8，ArCH；119.0，C3’；68.0，CH2-酯；57.7，C11；55.2，C8；54.7，C5；54.0，C2；42.0，C3”；40.1，C4；38.1，11-CH2；36.6，C1’；31.3，C1”：29.6，C1
Figure 2005800490870_820
；27.8，C14；26.4，C2”；23.8，C3
Figure 2005800490870_821
；22.6，C2
Figure 2005800490870_822
。质谱(ES，+ve)m/z855(30％)[M2+]，428(100％)。C49H59N8O6的HRMS计算值855.4558，实测值855.4528。
(2S，5R，8R)-3，6，9-三氮杂-8-(4-氨基丁基)-5-(3-胍基丙基)-4，7，10-三氧代-2-丙基-11-(2-[2’-3-(丙氧基)-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])十一酸苄酯(141)
Figure S2005800490870D02041
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从131(115mg，0.094mmol)合成标题化合物，获得141(75mg，0.080mmol，85％)，为高度吸湿的白色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.95(m，4H，ArH)；7.30(m，13H，ArH)；5.11(m，2H，PhCH 2O)；4.58(m，2H，H11)；4.39(m，1H，H5)；4.15(m，1H，H2)；4.89(m，1H，H8)；3.68(m，2H，H1
Figure 2005800490870_823
’)；3.17(m，2H，H3”)；2.55(m，2H，H4
Figure 2005800490870_824
)；2.07(m，4H，H1’和H2
Figure 2005800490870_825
’)；1.38(m，6H，H1”，H3
Figure 2005800490870_826
和H1)；1.34(m，2H，H2’)；1.13(m，2H，H2
Figure 2005800490870_828
)；1.08(m，2H，H2”)；0.89(m，3H，H3’)；0.50(m，3H，H3’)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ173.9，C4；173.3，C2；173.1，C7；170.8，C10；158.4，CN3；155.8，ArC；153.9，ArC；142.6，ArC；137.1，ArC；135.1，ArCH；135.1，ArCH；131.3，ArC；130.9，ArC；130.6，ArC；129.6，ArCH；129.3，ArCH；129.3，ArCH；129.1，ArC；128.2，ArC；127.6，ArCH；127.4，ArCH；126.3，ArCH；125.9，ArCH；125.2，ArCH；124.8，ArCH；11.7，ArCH；120.4，ArCH；116.8，ArH；116.0，ArCH；72.1，C1
Figure 2005800490870_830
’；69.2，C11；67.9，ArCH2；54.1，C5；53.7，C2；53.6，C8；41.9，C3”；40.4，C4
Figure 2005800490870_831
；34.3，C1’；32.2，C1”；30.1，C1
Figure 2005800490870_832
；27.7，C2”；26.2，C2
Figure 2005800490870_833
’；23.7，C2
Figure 2005800490870_834
；23.1，C3
Figure 2005800490870_835
；20.0，C2’；13.9，C3’；10.8，C3
Figure 2005800490870_836
’。质谱(ES，+ve)m/z860(30％)[M2+]，431(100％)。C49H62N7O7的HRMS计算值860.4711，实测值860.4730。
3-氨基-苯甲酸甲酯盐酸盐(143)
Figure S2005800490870D02051
在0℃下，向3-氨基苯甲酸(1.03gmg，7.52mmol)在MeOH(80ml)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(5mL)。将所得溶液搅拌16小时，然后蒸发除去溶剂，并用乙醚沉淀产物。蒸发除去乙醚，获得标题化合物(1.38g，7.38mmol，98％)，为白色固体。Mp176-178℃。1H NMR(D2O，300MHz)：δ7.75(dt，J＝1.8，3.3，7.2Hz，1H，ArH)；7.71(m，1H，ArH)；7.42(m，1H，ArH)；7.37(m，1H，ArH)；3.66(s，3H，OCH3)。质谱(CI)m/z152(100％)[M+]。C8H10NO2的HRMS计算值152.0712，实测值152.0698。
(3’R)-3-(1-氮杂-6-叔丁氧基酰氨基-3’-[9H-9-芴基甲氧基酰氨基]-2-氧代己基)苯甲酸甲酯(144)
Figure S2005800490870D02052
使用通用肽偶联程序(程序B)，从143(220mg，2.27mmol)和(R)-5-(叔丁氧基酰氨基)-2-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)戊酸(578mg，1.27mmol)合成标题化合物，获得144(277mg，mmol，36％)，为白色固体。Mp96-98℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.15(s，1H，ArH)；8.17(s，1H，NH)；7.88(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)；7.77(m，1H，ArH)；7.72(d，J＝7.8Hz，2H，ArH1”和ArH8”)；7.56(d，J＝7.2，Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.36(m，2H，ArH3”和ArH6”)；7.26(m，2H，ArH2”和ArH7”)；6.03(d，J＝8.1Hz，2H，NH)；4.63(m，1H，H3’)；4.36(d，J＝6.9Hz，2H，OCH 2-H9”)；4.17(t，J＝6.9Hz，1H，H9”)；3.86(s，3H，OCH3)；3.08(m，2H，H6’)；1.78(m，2H，H4’)；1.60(m，2H，H5’)；1.42(s，9H，(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z610(100％)[MNa+]，588(70％)[MH+]。C33H38N3O7的HRMS计算值588.2710，实测值588.2726。
(3R)-3-(3’-氨基-1-氮杂-6-叔丁氧基酰氨基-2-氧代己基)苯甲酸甲酯(145)
Figure S2005800490870D02053
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从144(555mg，0.95mmol)合成标题化合物，获得145(285mg，0.78mmol，82％)，为无色的粘性油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.04(m，1H，ArH)；7.84(t，J＝1.8Hz，1H，ArH)；7.51(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)；7.36(m，1H，ArH)；5.11(m，1H，NH)；3.91(s，3H，OCH3)；3.69(m，1H，H3’)；3.19(m，2H，H6’)；2.08(m，2H，H4’)；1.65(m，4H，H5’和NH2)；1.43(s，9H，(CH3)3)。C18H28N3O5的HRMS计算值366.2029，实测值366.2051。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-[(3-叔丁氧基酰氨基)丙基]-2，5-二氧代己基)苯甲酸甲酯(146)
Figure S2005800490870D02061
使用通用肽偶联程序(程序B)，从101(288mg，0.75mmol)和145(275mg，0.75mmol)合成标题化合物，获得146(434mg，0.59mmol，79％)，为白色泡沫。Mp70℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.08(s，1H，ArH)；7.91(m，7H，ArH)；7.85(m，8H，ArH)；6.45(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；5.69(m，1H，H2
Figure 2005800490870_837
)；4.94(m，2H，H3)；4.55(m，5H，H6’，H1
Figure 2005800490870_839
和H3’)；3.87(s，3H，OCH3)；2.96(m，2H，H3”)；1.62(m，2H，H1”)；1.44(s，9H，(CH3)3)；1.04(m，2H，H2”)”。质谱(ES，+ve)m/z732(50％)[MH+]，351(100％)。C43H46N3O8的HRMS计算值732.3285，实测值732.3316。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-[(3-叔丁氧基酰氨基)丙基]-2，5-二氧代己基)苯甲酸(147)
Figure S2005800490870D02062
向146(370mg，0.51mmol)在THF/水3∶1(8mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(43mg，0.51mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，蒸发除去THF，并用乙醚(40mL)洗涤水层以除去未反应的原料。用稀硫酸氢钾酸化水相，并用DCM(3×40mL)萃取所得沉淀。将合并的DCM部分干燥并蒸发，获得标题化合物(350mg，0.49mmol，96％)，为白色固体。Mp86-90℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.70(bs，1H，COOH)；9.26(s，1H，ArH)；7.97(m，7H，ArH)；7.34(m，8H，ArH)；6.63(d，J＝9.0Hz，1H，NH)；5.71(m，1H，H2
Figure 2005800490870_840
)；5.01(m，2H，H3)；4.59(m，5H，H6’，H1
Figure 2005800490870_842
和H3’)；3.03(m，2H，H3”)；1.65(m，2H，H1”)；1.49(s，9H，(CH3)3)；1.15(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z740(100％)[MNa+]，718(20％)[MH+]。C42H44N3O8的HRMS计算值718.3128，实测值718.3152。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-[(3-叔丁氧基酰氨基)丙基]-2，5-二氧代己基)苯甲酸苄酯(148)
Figure S2005800490870D02071
向147(40mg，0.056mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中添加K2CO3(17mg，0.12mmol)和苄基溴(21mg，0.12mmol)。将所得悬浮液搅拌16小时，然后浓缩并通过闪蒸柱色谱法(5％MeOH/DCM)纯化，获得标题化合物(36mg，0.045mmol，80％)，为白色固体。Mp145-152℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.63(s，1H，ArH)；7.90(m，7H，ArH)；7.30(m，11H，ArH)；6.27(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；5.68(m，1H，H2
Figure 2005800490870_843
)；5.30(s，2H，ArCH2)；4.87(m，2H，H3
Figure 2005800490870_844
)；4.50(m，5H，H6’，H1
Figure 2005800490870_845
和H3’)；3.00(m，2H，H3”)；1.52(m，2H，H1”)；1.42(s，9H，(CH3)3)；1.05(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z808(30％)[MH+]；414(100％)。C49H50N3O8的HRMS计算值808.3598，实测值808.3634。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-[(3-叔丁氧基酰氨基)丙基]-2，5-二氧代己基)苯甲酸烯丙酯(149)
Figure S2005800490870D02072
向147(43mg，0.060mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中添加K2CO3(18mg，0.12mmol)和烯丙基溴(0.1ml，0.12mmol)。将所得悬浮液搅拌16小时，然后浓缩并通过闪蒸柱色谱法(5％MeOH/DCM)纯化，获得标题化合物(36mg，0.047mmol，79％)，为白色固体。Mp142-150℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.75(s，1H，ArH)；7.90(m，7H，ArH)；7.29(m，8H，ArH)；6.32(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；6.02(m，1H，CH-酯)；5.65(m，1H，H2
Figure 2005800490870_846
)；5.39(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H，H3a-酯)；5.27(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b-酯)；4.89(m，2H，H3
Figure 2005800490870_847
)；4.81(m，2H，H1-酯)；4.55(ABq，J＝14.7Hz，2H，H6’)；4.52(m，2H，H1)；4.23(m，1H，H3’)；3.00(m，2H，H3”)；1.91(m，2H，H1”)；1.44(s，9H，(CH3)3)；1.01(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z758(10％)[MH+]；444(100％)。C45H47N3O8Na的HRMS计算值780.3261，实测值780.3290。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-[(3-叔丁氧基酰氨基)丙基]-2，5-二氧代己基)-N-苄氧基苯甲酰胺(150)
使用通用肽偶联程序(程序B)，从147(91mg，0.127mmol)和O-苄基羟胺(20mg，1.27mmol)合成标题化合物，获得150(82mg，0.100mmol，78％)，为白色固体。Mp141-144℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.14(s，1H，ArH)；7.97(m，2H，ArH)；7.88(m，2H，ArH)；7.31(m，10H，ArH)；6.41(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；5.66(m，1H，H2)；4.95(m，4H，H3
Figure 2005800490870_850
和ArCH2)；4.66(t，J＝5.1Hz，1H，NH)；4.54(m，4H，H6’，H1)；4.30(m，1H，H3’)；2.93(m，2H，H3”)；1.54(m，2H，H1”)；1.43(s，9H，(CH3)3)；1.06(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z823(100％)[MH+]。C49H51N4O8的HRMS计算值823.3707，实测值823.3726。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-(3-[{二叔丁氧羰基}胍基]丙基)-2，5-二氧代己基)苯甲酸甲酯(151)
Figure S2005800490870D02081
向155(32mg，0.048mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(28mg，0.072mmol)、三乙胺(7.3mg，0.072mmol)。将所得溶液在氮气氛下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(41mg，0.047mmol，98％)，为白色固体。Mp74-76℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(s，1H，ArH)；8.27(bs，1H，NH)；7.77(m，7H，ArH)；7.26(m，8H，ArH)；6.34(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；5.59(m，1H，H2
Figure 2005800490870_852
)；4.67(m，2H，H3
Figure 2005800490870_853
)；4.57(d，J＝3.3Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_854
)；4.48(m，2H，C6’)；4.34(m，1H，H3’)；3.91(s，3H，OCH3)；3.26(m，2H，H3”)；1.65(m，2H，H1”)；1.51(s，9H，(CH3)3)；1.46(s，9H，(CH3)3)；1.14(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z896(100％)[MNa+]，875(95％)[MH+]。C49H56N5O10的HRMS计算值874.4027，实测值874.4043。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-(3-[{二叔丁氧羰基}胍基]丙基)-2，5-二氧代己基)苯甲酸苄酯(152)
Figure S2005800490870D02082
向157(20mg，0.027mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(16mg，0.041mmol)和三乙胺(4mg，0.041mmol)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(15mg，0.016mmol，58％)，为白色固体。Mp122-126℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.41(s，1H，ArH)；8.26(bs，1H，NH)；7.85(m，7H，ArH)；7.32(m，8H，ArH)；6.31(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；5.56(m，1H，H2
Figure 2005800490870_855
)；5.37(s，2H，ArCH2)；4.85(m，2H，H3)；4.56(m，2H，H1
Figure 2005800490870_857
)；4.45(m，2H，H6’)；4.32(m，1H，H3’)；3.25(m，2H，H3”)；1.63(m，2H，H1”)；1.50(s，9H，(CH3)3)；1.46(s，9H，(CH3)3)；1.15(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z950(100％)[MH+]。C55H60N5O10的HRMS计算值950.4340，实测值950.4339。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-(3-[{二叔丁氧羰基}胍基]丙基)-2，5-二氧代己基)苯甲酸烯丙酯(153)
Figure S2005800490870D02091
向159(25mg，0.036mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(21mg，0.054mmol)和三乙胺(0.1mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(31mg，0.034mmol，97％)，为白色固体。Mp70℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.57(s，1H，ArH)；8.26(bs，1H，NH)；7.88(m，7H，ArH)；7.28(m，8H，ArH)；6.34(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；6.03(m，1H，CH-酯)；5.58(m，1H，H2
Figure 2005800490870_858
)；5.40(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a-酯)；5.28(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b-酯)；4.85(m，4H，H1-酯和H3
Figure 2005800490870_859
)；4.50(m，4H，H6’和H1
Figure 2005800490870_860
)；4.34(m，1H，H3’)；3.26(m，2H，H3”)；1.62(m，2H，H1”)；1.50(s，9H，(CH3)3)；1.46(s，9H，(CH3)3)；1.10(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z900(10％)[MH+]，700(100％)。C51H58N5O10的HRMS计算值900.4184，实测值900.4179。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-(3-[{二叔丁氧羰基}胍基]丙基)-2，5-二氧代己基)-N-苄氧基苯甲酰胺(154)
向161(51mg，0.067mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(39mg，0.10mmol)和三乙胺(0.1mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(15∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(58mg，0.060mmol，90％)，为白色固体。Mp112℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.05(s，1H，ArH)；8.25(bs，1H，NH)；7.90(m，4H，ArH)；7.31(m，16H，ArH)；6.34(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；5.63(m，1H，H2
Figure 2005800490870_861
)；5.00(s，2H，ArCH2)；4.89(m，2H，H3
Figure 2005800490870_862
)；4.51(m，4H，H6’和H1
Figure 2005800490870_863
)；4.25(m，1H，H3’)；3.23(m，2H，H3”)；1.65(m，2H，H1”)；1.50(s，9H，(CH3)3)；1.44(s，9H，(CH3)3)；1.10(m，2H，H2”)。质谱(ES，+ve)m/z987(100％)[MNa+]，965(90％)[MH+]。C55H61N6O10的HRMS计算值965.4449，实测值965.4422。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-3-(3-氨基丙基)-1，4-二氮杂-2，5-二氧代己基)苯甲酸甲酯盐酸盐(155)
Figure S2005800490870D02101
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从146(56mg，0.077mmol)合成标题化合物，获得155(38mg，0.057mmol，74％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.02(m，2H，ArH)；7.92(m，2H，ArH)；7.75(m，2H，ArH)；7.34(m，8H，ArH)；7.06(m，2H，ArH)；5.71(m，1H，H2)；4.90(m，2H，H3
Figure 2005800490870_865
)；4.59(m，5H，H6’，H1
Figure 2005800490870_866
和H3’)；3.93(s，3H，OCH3)；2.76(m，2H，H3”)；1.67(m，2H，H1”)；1.30(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ170.9，1-CO；170.6，C5’；168.1，C2’；155.4，ArC；154.1，ArC；139.8，C2
Figure 2005800490870_867
；138.0，ArC；135.1，ArC；134.9，ArC；132.1，ArCH；131.5，ArC；131.3，ArC；131.0，ArCH；130.8，ArCH；130.2，ArCH；129.3，ArC；129.2，ArCH；127.6，ArCH；127.3，ArCH；127.1，ArCH；126.4，ArCH；126.3，ArCH；126.0，ArCH；125.5，ArCH；125.3，ArCH；124.8，ArCH；122.1，ArC；121.8，ArC；117.0，C3
Figure 2005800490870_868
；117.0，ArCH；116.2，ArCH；70.9，C1
Figure 2005800490870_869
；67.4，C6’；53.1，H3’；52.6，OCH3；40.1，C3”；30.3，C2”；24.5，C1”。质谱(ES，+ve)m/z632(100％)[M+]。C38H38N3O6的HRMS计算值632.2761，实测值632.2777。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-(3-胍基丙基)-2，5-二氧代己基)苯甲酸甲酯盐酸盐(156)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从151(49mg，0.056mmol)合成标题化合物，获得156(32mg，0.045mmol，80％)，为乳酪色固体。Mp124-126℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.28(s，1H，ArH)；7.90(m，4H，ArH)；7.32(m，9H，ArH)；7.07(m，2H，ArH)；5.73(m，1H，H2
Figure 2005800490870_870
)；4.97(m，2H，H3
Figure 2005800490870_871
)；4.52(m，5H，H6’，H1
Figure 2005800490870_872
和H3’)；3.92(s，3H，OCH3)；3.01(m，2H，H3”)；1.63(m，2H，H1”)；1.17(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ171.0，1-CO；170.4，C5’；168.0，C2’；158.4，CN3；155.4，ArC；154.2，ArC；140.0，C2
Figure 2005800490870_873
；138.8，ArC；135.1，ArC；135.0，ArC；132.0，ArCH；131.3，ArC；131.1，ArC；131.0，ArCH；130.7，ArCH；130.2，ArCH；129.4，ArC；129.3，ArCH；127.7，ArCH；127.6，ArCH；126.4，ArCH；126.3，ArCH；126.1，ArCH；126.0，ArCH；125.9，ArCH；125.4，ArCH；125.4，ArCH；122.0，ArC；121.9，ArC；117.2，C3；117.0，ArCH；116.4，ArCH；70.8，C1
Figure 2005800490870_875
；69.4，C6’；53.5，H3’；52.9，OCH3；41.8，C3”；30.6，C2”；25.8，C1”。质谱(ES，+ve)m/z698(25％)[MNa+]，413(100％)。C39H40N5O6的HRMS计算值674.2979，实测值674.2979。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-3-(3-氨基丙基)-1，4-二氮杂-2，5-二氧代己基)苯甲酸苄酯盐酸盐(157)
Figure S2005800490870D02111
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从148(35mg，0.043mmol)合成标题化合物，获得157(30mg，0.040mmol，93％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.25(s，1H，ArH)；7.80(m，7H，ArH)；7.28(m，11H，ArH)；5.58(m，1H，H2
Figure 2005800490870_876
)；5.27(s，2H，ArCH2)；4.79(m，2H，H3
Figure 2005800490870_877
)；4.46(m，5H，H6’，H1
Figure 2005800490870_878
和H3’)；2.68(m，2H，H3”)；1.59(m，2H，H1”)；1.22(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ171.2，1-CO；169.8，C5’；167.2，C2’；153.9，ArC；152.8，ArC；137.2，C2
Figure 2005800490870_879
；136.4，ArC；133.7，ArC；133.6，ArC；133.1，ArCH；131.0，ArCH；129.2，ArC；129.0，ArC；128.4，ArCH；128.2，ArCH；128.0，ArCH；127.0，ArCH；126.8，ArCH；126.6，ArCJH；126.4，ArCH；125.2，ArCH；126.0，ArCH；125.6，ArCH；125.2，ArCH；124.4，ArCH；123.9，ArCH；123.0，ArC；122.8，ArC；121.0，ArCH；120.8，ArCH；119.5，ArC；117.2，ArC；116.2，C3
Figure 2005800490870_880
；115.0，ArCH；112.3，ArCH；70.2，C1；67.7，C6’；51.2，C3’；40.4，C3”；32.8，C2”；23.0，C1”。质谱(ES，+ve)m/z750(35％)[MK+]，360(100％)。C44H42N3O6的HRMS计算值708.3074，实测值708.3062。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-(3-胍基丙基)-2，5-二氧代己基)苯甲酸苄酯盐酸盐(158)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从152(15mg，0.016mmol)合成标题化合物，获得158(6mg，0.0076mmol，48％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.22(s，1H，ArH)；7.79(m，7H，ArH)；7.25(m，13H，ArH)；5.59(m，1H，H2
Figure 2005800490870_882
)；5.27(s，2H，ArCH2)；4.80(m，2H，H3
Figure 2005800490870_883
)；4.47(m，4H，H1
Figure 2005800490870_884
和H6’)；4.28(dd，J＝5.0，7.0Hz，1H，H3’)；2.92(m，2H，H3”)；1.54(m，2H，H1”)；1.08(m，2H，H2”)。13C NMR(CDCl3，125 MHz)：δ169.8，1-CO；168.9，C5’；166.4，C2’；153.4，ArC；152.7，ArC；137.5，C2
Figure 2005800490870_885
；136.2，ArC；133.4，ArC；133.3，ArC；133.2，ArCH；131.4，ArC；131.2，ArC；130.5，ArCH；130.4，ArCH；129.7，ArCH；129.4，ArC；128.8，ArCH；128.5，ArCH；128.7，ArCH；128.4，ArCH；126.9，ArCH；126.8，ArCH；126.2，ArCH；125.9，ArCH；125.6，ArCH；124.8，ArCH；124.6，ArCH；124.5，ArCH；121.7，ArCH；121.2，ArC；120.9，ArC；119.6，ArC；116.9，C3
Figure 2005800490870_886
；116.5，ArCH；114.7，ArCH；70.2，C1；68.5，C6’；66.9，ArCH2；52.8，C3’；40.3，C3”；29.8，C2”；25.3，C1”。质谱(ES，+ve)m/z750(100％)[M+]。C45H44N5O6的HRMS计算值750.3292，实测值750.3273。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-3-(3-氨基丙基)-1，4-二氮杂-2，5-二氧代己基)苯甲酸烯丙酯盐酸盐(159)
Figure S2005800490870D02121
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从149(8mg，0.011mmol)合成标题化合物，获得159(7mg，0.010mmol，92％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(s，1H，ArH)；7.89(m，7H，ArH)；7.26(m，8H，ArH)；6.02(m，1H，CH-酯)；5.62(m，1H，H2
Figure 2005800490870_888
)；5.34(dd，J＝1.5，15.5Hz，1H，H3a-酯)；5.20(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b-酯)；4.83(m，2H，H3)；4.81(m，2H，H1-酯)；4.50(m，5H，H6’，H3’和H1
Figure 2005800490870_890
)；2.68(m，2H，H3”)；1.59(m，2H，H1”)；1.12(m，2H，H2”)。13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ169.5，1-CO；169.2，C5’；166.0，C2’；154.2，ArC；152.6，ArC；138.4，ArC；133.9，C2-酯；133.8，C2
Figure 2005800490870_891
；133.7，Ar；132.5，ArC；131.2，ArC；130.9，ArCH；130.4，ArCH；129.9，ArC；129.7，ArC；129.6，ArCH；128.9，ArCH；128.4，ArCH；128.2，ArCH；126.9，ArCH；126.0，ArCH；125.8，ArCH；125.4，ArCH；125.3，ArCH；124.6，ArCH；124.5，ArCH；124.0，ArCH；120.8，ArC；119.8，ArC；118.5，C3-酯；116.8，C3
Figure 2005800490870_892
；116.1，ArCH；114.9，ArCH；70.7，C1-酯；68.7，C1；66.4，C6’；52.2，C3’；39.3，C3”；28.6，C2”；26.2，C1”。质谱(ES，+ve)m/z698(30％)[MK+]，123(100％)。C40H40N3O6的HRMS计算值658.2917，实测值658.2918。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-(3-胍基丙基)-2，5-二氧代己基)苯甲酸烯丙酯盐酸盐(160)
Figure S2005800490870D02131
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从153(40mg，0.044mmol)合成标题化合物，获得160(11mg，0.015mmol，34％)，为高度吸湿的乳酪色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ8.38(s，1H，ArH)；7.99(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)；7.88(t，J＝7.5，2H，ArH)；7.76(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)；7.52(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)；7.45(d，J＝9.0，1H，ArH)；7.40(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)；7.31(dd，J＝7.0，14.5Hz，2H，ArH)；7.19(t，J＝7.0Hz，2H，ArH)；7.07(m，2H，ArH)；6.82(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；6.04(m，1H，CH-酯)；5.70(m，1H，H2
Figure 2005800490870_894
)；5.30(m，2H，H3-酯)；4.92(m，2H，H3
Figure 2005800490870_895
)；4.53(m，6H，H6’，H1-酯和H1)；4.43(m，1H，H3’)；3.04(m，2H，H3”)；1.68(m，2H，H1”)；1.20(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ171.0，1-CO；167.3，C2’；1584，CN3；155.3，ArC；154.0，ArC；139.9，ArC；135.1，C2-酯；135.0，C2
Figure 2005800490870_897
；134.8，ArC；131.9，ArC；130.9，ArCH；130.9，ArC；130.8，ArC；130.1，ArCH；129.2，ArCH；129.1，ArCH；127.6，ArCH；127.5，ArCH；126.3，ArCH；126.2，ArC；125.8，ArCH；125.7，ArCH；125.7，ArCH；125.3，ArCH；124.9，ArCH；122.2，ArC；122.1，ArCH；121.8，ArCH；120.4，ArC；118.6，C3-酯；117.1，C3
Figure 2005800490870_898
；117.0，ArCH；116.1，ArCH；72.4，C1-酯；70.9，C1
Figure 2005800490870_899
；69.4，C6’；66.7，ArCH2；53.5，C3’；41.8，C3”；30.4，C2”；25.6，C1”。质谱(ES，+ve)m/z700(100％)[M+]。C41H42N5O6的HRMS计算值700.3135，实测值700.3129。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-3-[(3-氨基丙基]-1，4-二氮杂-2，5-二氧代己基)-N-苄氧基苯甲酰胺盐酸盐(161)
Figure S2005800490870D02132
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从150(73mg，0.089mmol)合成标题化合物，获得161(67mg，0.088mmol，99％)，为吸湿的白色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.50(m，20H，ArH)；5.63(m，1H，H2
Figure 2005800490870_900
)；4.90(m，2H，H3)；4.46(m，6H，H6’，H1
Figure 2005800490870_902
和ArCH2)；3.90(m，1H，H3’)；3.23(m，2H，H3”)；1.62(m，2H，H1”)；1.15(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ170.7，1-CO；170.5，C5’；167.7，C2’；155.4，ArC；154.0，ArC；139.9，C2
Figure 2005800490870_903
；137.3，ArC；135.1，ArC；134.9，ArC；134.8，ArCH；134.1，ArC；131.6，ArC；131.0，ArCH；130.9，ArCH；130.8，ArCH；130.6，ArCH；130.4，ArCH；130.2，ArCH；129.6，ArCH；129.5，ArCH；129.3，ArCH；129.2，ArCH；127.8，ArCH；127.6，ArCH；126.8，ArCH；125.6，ArCH；125.2，ArCH；123.8，ArC；121.9，ArC；120.6，ArCH；120.2，ArCH；118.8，ArCH；118.4，ArCH；117.4，C3
Figure 2005800490870_904
；116.6，ArC；79.2，C1
Figure 2005800490870_905
；71.0，ArCH2；69.5，C6’；53.2，C3’；40.0，C3”；30.3，C2”；24.5，C1”。质谱(ES，+ve)m/z723(20％)[M+]，360(100％)。C44H43N4O6的HRMS计算值723.3183，实测值723.3137。
(3R)-3-(6-(2-[2’-烯丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-1，4-二氮杂-3-[(3-胍基丙基]-2，5-(二氧代己基)-N-苄氧基苯甲酰胺盐酸盐(162)
Figure S2005800490870D02141
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从154(16mg，0.017mmol)合成标题化合物，获得162(7mg，0.0087mmol，51％)，为乳酪色固体。Mp142℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.95(m，4H，ArH)；7.33(m，16H，ArH)；)；5.60(m，1H，H2
Figure 2005800490870_906
)；4.96(m，2H，H3
Figure 2005800490870_907
)；4.49(m，6H，H6’，H1
Figure 2005800490870_908
和ArCH2)；3.97(m，1H，H3’)；3.04(m，2H，H3”)；1.66(m，2H，H1”)；1.20(m，2H，H2”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ172.6，1-CO；171.1，C5’；167.7，C2’；158.4，CN3；155.4，ArC；154.0，ArC；139.8，C2
Figure 2005800490870_909
；136.8，ArC；135.1，ArC；135.0，ArC；134.9，ArCH；134.0，ArC；131.4，ArC；130.9，ArCH；130.9，ArCH；130.8，ArCH；130.4，ArCH；130.2，ArCH；130.0，ArCH；129.7，ArCH；129.5，ArCH；129.3，ArCH；129.2，ArCH；127.6，ArCH；127.5，ArCH；126.4，ArCH；125.9，ArCH；124.6，ArC；123.8，ArC；121.9，ArC；120.4，ArCH；120.3，ArCH；118.8，ArCH；11 8.0，ArCH；117.0，C3
Figure 2005800490870_910
；116.2，ArC；79.2，C1
Figure 2005800490870_911
；71.0，ArCH2；69.4，C6’；53.6，C3’；41.8，C3”；30.5，C2”；25.7，C1”。质谱(ES，+ ve)m/z765(20％)[M+]，102(100％)。C45H45N6O6的HRMS计算值765.3401，实测值765.3375。
(3R)-(3-(3-氨基丙基)-1，4-二氮杂-7-氧杂-2，5-二氧代己基-3-(6-(2-[2’-丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-N-羟基苯甲酰胺盐酸盐(163)
向150(28mg，0.034mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加活性炭载钯(15mg)。用氢气冲洗所得混合物，并搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物，并蒸发至干。然后对该中间产物进行常规酸脱保护程序(程序A)，获得标题化合物(16mg，0.024mmol，70％)，为白色固体。Mp116℃。1H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.89(m，5H，ArH)；7.30(m，9H，ArH)；4.56(m，2H，H6’)；4.08(m，1H，H3’)；3.88(m，2H，H1
Figure 2005800490870_912
)；3.66(m，2H，H3”)；1.67(m，2H，H1”)；1.35(m，4H，H2”和H2
Figure 2005800490870_913
)；0.76(m，3H，H3
Figure 2005800490870_914
)。13C NMR(CD3OD，125MHz)：δ170.9，1-CO；170.7，C5’；166.3，C2’；155.9，ArC；154.1，ArC；139.7，ArC；135.3，ArCH；135.1，ArCH；131.0，ArC；130.9，ArCH；130.7，ArCH；130.5，ArCH；130.4，ArC；130.2，ArC；130.1，ArCH；129.5，ArCH；129.3，ArCH；129.1，ArCH；127.5，ArCH；126.9，ArCH；126.4，ArCH；125.9，ArCH；125.6，ArCH；125.3，ArC；124.7；ArC；124.5，ArC；117.0，ArCH；116.9，ArCH；116.2，ArC；72.1，C6’；69.5，C1
Figure 2005800490870_915
；53.1，C3’；40.0，C3”；30.4，C2”；24.8，C2
Figure 2005800490870_916
；23.7，C1”；10.5，C3。质谱(ES，+ve)m/z636(50％)[M+]，623(100％)。C37H39N4O6的HRMS计算值635.2870，实测值635.2863。
(3R)-(1，4-二氮杂-3-(3-胍基丙基)-7-氧杂-2，5-二氧代己基-3-(6-(2-[2’-丙氧基-{1，1’}-(S)-联二萘-2-基氧基])-N-羟基苯甲酰胺盐酸盐(164)
Figure S2005800490870D02151
向154(39mg，0.040mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加活性炭载钯。用氢气冲洗所得混合物，并搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物，并蒸发至干。然后对该中间产物进行常规酸脱保护程序(程序A)，获得标题化合物(24mg，0.034mmol，84％)，为白色固体。Mp158-160℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.96(bs，1H，OH)；7.95(m，5H，ArH)；7.24(m，9H，ArH)；4.45(ABq，J＝14.1Hz，2H，H6’)；4.09(m，1H，H3’)；3.92(m，2H，H1
Figure 2005800490870_918
)；3.03(m，2H，H3”)；1.62(m，2H，H1”)；1.40(m，2H，H2
Figure 2005800490870_919
)；1.17(m，2H，H2”)；0.5 1(t，J＝7.2Hz，3H，H3
Figure 2005800490870_920
)。13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ170.9，1-CO；170.8，C5’；170.8，C2’；158.5，CN3；155.9，ArC；154.0，ArC；139.9，ArC；135.2，ArCH；135.1，ArCH；131.5，ArC；131.0，ArC；130.9，ArCH；130.7，ArCH；130.2，ArC；130.1，ArC；129.3，ArCH；129.1，ArCH；127.6，ArCH；127.5，ArCH；126.4，ArCH；125.9，ArCH；125.3，ArCH；124.7，ArCH；124.4，ArCH；124.2，ArCH；123.6，ArC；122.0，ArC；120.3，ArC；116.9，ArCH；116.2，ArCH；72.1，C6’；69.4，C1
Figure 2005800490870_921
；52.5，C3’；41.9，C3”；30.5，C2”；25.7，C2
Figure 2005800490870_922
；23.7，C1”；10.5，C3。质谱(ES，+ve)m/z677(100％)[M+]。C38H41N6O6的HRMS计算值677.3088，实测值677.3130。
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基酰氨基丙酸甲酯(170)
Figure S2005800490870D02161
在0℃下，向(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(189mg，0.82mmol)和碳酸氢钠(210mg，2.5mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(86mg，0.9mmol)，并将所得混合物搅拌3小时。用水(30mL)终止反应，用EtOAc(30mL)和DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机部分干燥并蒸发至干，获得标题化合物(195mg，0.77mmol，94％)，为清澈的油，其波谱数据与报道的数据一致。127 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.95(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2’和ArH6’)；6.73(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3’和ArH5’)；5.31(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；4.59(m，1H，H2)；3.71(s，3H，CH3，NCOOCH3)；3.65(s，3H，OCH3)；3.01(m，2H，C3)。质谱(ES，+ve)m/z254(100％)[MH+]。C12H16NO5的HRMS计算值254.1029，实测值254.1036。
(2S)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲氧基酰氨基丙酸甲酯(171)
Figure S2005800490870D02162
向170(195mg，0.77mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加K2CO3(213mg，1.54mmol)，在N2下，将所得混合物在室温下搅拌20分钟，然后添加烯丙基溴(0.14ml，1.54mmol)。在16小时后，用水(30mL)终止反应，并用EtOAc(3×30mL)萃取。用水(5×30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机部分。将剩余的有机部分干燥并蒸发至干，获得标题化合物(220mg，0.75mmol，98％)，为白色固体。Mp145-146℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.02(d，J＝8.7Hz，ArH2’和ArH6’)；6.83(d，J＝8.4Hz，ArH3’和ArH5’)；6.04(m，1H，H2”)；5.40(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a”)；5.27(dd，J＝1.2，10.5Hz，1H，H3b”)；5.18(d，J＝7.5Hz，NH)；4.60(m，1H，H2)；4.50(d，J＝5.1Hz，2H，H1”)；3.71(s，3H，NCOOCH3)；3.66(s，3H，OCH3)；3.03(m，2H，C3)。质谱(ES，+ve)m/z[MH+]。C15H20NO5的HRMS计算值294.1342，实测值294.1346。
(2S)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲氧基酰氨基丙酸(172)
Figure S2005800490870D02163
向171(220mg，0.75mmol)在THF/水(3∶1，10mL)中的溶液中添加氢氧化锂(63mg，1.50mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并真空蒸发除去THF。用DCM(30mL)萃取水层以除去未反应的原料。用10％HCl将水相的pH调整到pH3，并用DCM(3×40mL)萃取所得沉淀。将合并的有机部分干燥并蒸发至干，获得标题化合物(186mg，0.67mmol，89％)，为白色固体。Mp170-172℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.39(bs，1H，COOH)；7.07(d，J＝8.7Hz，ArH2’和ArH6’)；6.84(d，J＝8.4Hz，ArH3’和ArH5’)；6.03(m，1H，H2”)；5.39(dd，J＝1.2，17.1Hz，1H，H3a”)；5.27(dd，J＝1.2，10.5Hz，1H，H3b”)；4.62(dd，J＝6.0，13.2Hz 1H，H2)；4.50(d，J＝5.4Hz，C1”)；3.65(s，3H，NCOOCH3)；3.08(m，2H，H3)。质谱(CI，+ve)m/z280(50％)[MH+]，220(100％)[MH+减去甲氧基碳酸根]。C14H17NO5的HRMS计算值279.1107，实测值279.1114。
(2S)-2-苄氧基酰氨基-4-戊烯酸甲酯(173)
Figure S2005800490870D02171
向(2S)-2-氨基-4-丙酸甲酯盐酸盐(422mg，2.56mmol)和NaHCO3(645mg，7.68mmol)在THF/水(3mL/3ml，1∶1)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(482mg，2.82mmol)，并将所得混合物搅拌16小时。用3％HCl(20mL)终止反应，用DCM(3×20mL)萃取，干燥并浓缩，获得标题化合物(676mg，2.56mmol，100％)，为清澈的油，其波谱数据与报道的数据一致。128[α]D 20+9.1(c.0.15在CHCl3中)(lit.[α]D 20+6.4(c.1.05在MeOH中))128 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.33(m，5H，ArH)；5.69(m，1H，H4)；5.56(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；5.12(m，4H，ArCH2，C5)；4.47(m，1H，H2)；3.72(s，3H，OCH3)；2.54(m，2H，H3)。质谱(CI，+ve)m/z264(20％)[MH+]，113(100％)。C14H18NO4的HRMS计算值264.12358，实测值264.12421。
(2S，4E/Z)-2-苄氧基酰氨基-6-苯基-4-己酸甲酯(174)
Figure S2005800490870D02172
向173(181mg，0.69mmol)在DCM(13.8mL)中的溶液中添加烯丙基苯(163mg，1.38mmol)和Grubbs第一代催化剂(28mg，0.0345mmol)。将混合物加热回流16小时。除去溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(4∶1，己烷/EtOAc)纯化粗产物，获得标题化合物，为E和z异构体的1∶1混合物(103mg，0.29mmol，42％)，为棕色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.26(m，10H，ArH)；5.72(m，1H，H4)；5.42(m，2H，NH和H5)；5.13(s，2H，ArCH2O)；5.50(m，1H，H2)；3.74/3.71(s，3H，OCH3[E&Z])；3.39/3.34(d，J＝7.5，6.6Hz，2H，H6)；2.54(m，2H，H3)。质谱(CI，+ve)m/z354(20％)[MH+]，263(100％)。C21H24NO4的HRMS计算值354.17053，实测值354.17077。
(2S)-2-氨基-6-苯基己酸甲酯(175)
Figure S2005800490870D02181
向174(118mg，0.33mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加活性炭载钯(62mg，0.029mmol)。将烧瓶抽气，用H2气充气两次，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并蒸发至干，获得标题化合物(73mg，0.33mmol，100％)，为浅棕色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.21(m，5H，ArH)；3.71(m，6H，OCH3，NH2和H2)；2.60(m，2H，H6)；1.62(m，6H，H3，H4和H5)。质谱(CI，+ve)m/z222(30％)[MH+]，113(100％)。C13H20NO2的HRMS计算值222.14940，实测值222.14934。
(2S，5S)-3-氮杂-2-苄基-9-(叔丁氧基酰氨基)-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(176)
Figure S2005800490870D02182
使用通用偶联程序(程序B)，从(1S)-2-苯基-1-甲氧羰基乙基氯化铵(300mg，1.39mmol)和(2S)-6-叔丁氧基酰氨基-2-(9H-9-芴基甲氧基)酰氨基己酸(769mg，1.64mmol)合成标题化合物，获得176(848mg，1.35mmol，97％)，为白色固体。Mp87-90℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.75(d，J＝7.2Hz，2H，ArH1”和ArH8)；7.58(d，J＝7.2Hz，2H，ArH4”和ArH5”)；7.39(t，J＝7.2Hz，2H，ArH3”和ArH6)；7.30(t，J＝6.9Hz，2H，ArH2”和ArH7”)；7.21(m，2H，ArH3’和ArH5’)；7.07(m，1H，ArH4’)；6.61(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；5.56(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；4.85(dd，J＝6.3，14.1Hz，1H，H2)；5.69(bs，1H，NH)；4.36(m，2H，OCH 2-H9”)；4.19(m，2H，H5和H9”)；3.69(s，3H，OCH3)；3.09(m，2H，H2-CH 2)；3.04(m，2H，H9)；1.77(m，2H，H7)；1.63(m，2H，H6)；1.42(s，9H，C(CH 3)3)；1.33(m，2H，H8)。质谱(ES，+ve)m/z630(10％)[MH+]，104(100％)。C36H44N3O7的HRMS计算值630.3179，实测值630.3189。
(2S，5S)-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-5-(9H-9-芴基甲氧基酰氨基)-4-氧代-3-(4’-苯基丁基)壬酸甲酯(177)
Figure S2005800490870D02191
使用通用偶联程序(程序B)，从175(63mg，0.29mmol)和(2S)-6-叔丁氧基酰氨基-2-(9H-9-芴基甲氧基)酰氨基己酸(113mg，0.24mmol)合成标题化合物，获得177(138mg，0.21mmol，86％)，为清澈的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.73(d，J＝7.2Hz，2H，ArH1
Figure 2005800490870_924
和ArH8
Figure 2005800490870_925
)；7.57(d，J＝5.4Hz，2H，ArH4和ArH5
Figure 2005800490870_927
)；7.37(t，J＝7.8Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_928
和ArH6’)；7.19(m，7H，ArH2，ArH7
Figure 2005800490870_931
，ArH1”，ArH2”，ArH3”，ArH4”，ArH5”和ArH6)；6.80(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；5.71(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；4.78(bs，1H，NH)；4.55(m，1H，H2)；4.37(d，J＝6.9 Hz，2H，OCH 2-H9
Figure 2005800490870_932
)；4.20(m，2H，H5和H9)；3.69(s，3H，OCH3)；3.07(m，2H，H9)；2.53(t，J＝7.8Hz，2H，H4’)；1.84(m，2H，H7)；1.62(m，2H，H6)；1.42(s，9H，C(CH 3)3)；1.36(m，2H，H8)；1.26(m，4H，H2’和H3’)。质谱(ES，+ve)m/z673(100％)[MH+]。C39H50N3O7的HRMS计算值672.3649，实测值672.3624。
(2S，5S)-5-氨基-3-氮杂-2-苄基-9-(叔丁氧基酰氨基)-4-氧代壬酸甲酯(178)
Figure S2005800490870D02192
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从176(836mg，1.33mmol)合成标题化合物，获得178(142mg，0.35mmol，26％)，为清澈的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.66(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；7.22(m，3H，ArH3’，ArH4’和ArH5’)；7.10(m，2H，ArH2’和ArH6’)；4.83(m，1H，H2)；4.60(bs，1H，NH)；3.69(s，3H，OCH3)；3.29(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H，H5)；3.08(m，2H，H2-CH2)；3.06(m，2H，H9)；1.67(m，2H，H7)；1.46(m，2H，H6)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.24(m，2H，H8)。质谱(ES，+ve)m/z409(100％)[MH+]。
(2S，5S)-2-氨基-3-氮杂-9-(叔丁氧基酰氨基)-4-氧代-2-(4-苯基丁基)壬酸甲酯(179)
Figure S2005800490870D02201
使用通用N-Fmoc脱保护程序(程序C)，从177(138mg，0.21mmol)合成标题化合物，获得179(78mg，0.17mmol，81％)，为浅棕色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.67(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；7.22(m，5H，ArH)；4.56(m，2H，H2和H5)；3.72(s，3H，OCH3)；3.11(m，2H，H9)；2.60(t，J＝7.5Hz，2H，H4’)；1.83(m，2H，H7)；1.66(m，6H，H1’，H2’和H3’)；1.44(s，9H，C(CH 3)3)；1.29(m，2H，H8)；0.86(m，2H，H6)。质谱(ES，+ve)m/z450(100％)[MH+]。C24H40N3O5的HRMS计算值450.2968，实测值450.2950。
(2S，5S，8S)-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-2-苄基-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(180)
使用通用肽偶联程序(程序B)，从16(76mg，0.29mmol)和178(142mg，0.35mmol)合成标题化合物，获得180(135mg，0.21mmol，72％)，为灰白色固体。Mp122-126℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.24(m，3H，ArH3’，ArH4’和ArH5’)；7.12(m，2H，ArH2’和ArH6’)；7.05(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_934
和ArH6；6.79(d，J＝8.4Hz，1H，ArH3
Figure 2005800490870_936
和ArH5
Figure 2005800490870_937
；6.50(d，J＝6.9Hz，1H，NH)；6.01(m，1H，H2
Figure 2005800490870_938
’)；5.37(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_939
’)；5.25，J＝1.2，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_940
’)；4.87(bs，1H，NH)；4.79(m，1H，H2)；4.68(m，1H，H5)；4.45(d，J＝5.1Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_941
’)；4.43(m，1H，H8)；3.69(s，3H，OCH3)；3.06(m，4H，2-CH2和8-CH2)；2.93(m，2H，H4”)；1.95(s，3H，H11)；1.75(m，2H，H2”)；1.55(m，2H，H1”)；1.32(s，9H，C(CH 3)3)；1.26(m，2H，H3”)。质谱(ES，+ve)m/z653(10％)[MH+]；104(100％)。C35H48N4O8Na的HRMS计算值675.3370，实测值675.3358。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-11-氧杂-4，7，10-三氧代十二酸甲酯(181)
Figure S2005800490870D02211
使用通用肽偶联程序(程序B)，从24(340mg，0.95mmol)和172(148mg，0.53mmol)合成标题化合物，获得181(264mg，0.43mmol，81％)，为灰白色固体。Mp90-91℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.08(d，J＝9.0Hz，2H，ArH2和ArH6
Figure 2005800490870_943
)；7.00(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；6.81(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_944
和ArH5
Figure 2005800490870_945
)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_946
’)；5.63(m，1H，H2’)；5.39(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a ’)；5.27(dd，J＝1.5，10.8Hz，1H，H3b ’)；5.12(m，2H，H3’)；4.93(bs，1H，NH)；4.61(m，1H，H2)；4.51(m，2H，H5和H8)；4.49(d，J＝5.1Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_949
’)；3.74(s，3H，NCOOCH 3)；3.62(s，3H，OCH3)；3.00(m，4H，H4”和ArCH2)；2.51(m，2H，H1’)；1.80(m，2H，H2”)；1.60(m，2H，H1”)；1.43(s，9H，C(CH 3)3)；1.28(m，2H，H3”)。质谱(ES，+ve)m/z619(60％)[MH+]；641(100％)[M++Na]。C31H46N4O9Na的HRMS计算值641.3162，实测值641.3184。
(2S，5S，8S)-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]丁基)-4，7，10-三氧代-2-(4-苯基丁基)十一酸甲酯(182)
Figure S2005800490870D02212
使用通用肽偶联程序(程序B)，从16(37mg，0.14mmol)和179(78mg，0.17mmol)合成标题化合物，获得182(72mg，0.10mmol，74％)，为灰白色固体。Mp112-117℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.20(m，5H，ArH)；7.09(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_950
’和ArH6
Figure 2005800490870_951
’)；6.82(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_952
’和ArH5
Figure 2005800490870_953
’)；6.45(m，2H，NH)；6.09(m，1H，NH)；6.02(m，1H，H2
Figure 2005800490870_954
”)；5.39(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_955
”)；5.27(dd，J1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_956
”)；4.79(bs，1H，NH)；4.60(m，1H，H2)；4.48(m，3H，H5和H1”)；4.35(m，1H，H8)；3.72(s，3H，OCH3)；3.02(m，4H，H4
Figure 2005800490870_958
，8-CH2)；2.60(t，J＝8.1Hz，2H，H4’)；1.97(s，3H，H11)；1.84(m，2H，H2
Figure 2005800490870_959
)；1.66(m，6H，H1，H2’和H3’)；1.43(s，9H，C(CH 3)3)；1.32(m，4H，H1
Figure 2005800490870_960
和H3)’。质谱(ES，+ve)m/z695(100％)[MH+]。C38H55N4O8的HRMS计算值695.4020，实测值695.4008。
(2S，5S，8S)-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-2-苄基-5-(4-[{二叔丁氧羰基}胍基]丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(183)
Figure S2005800490870D02221
向180(125mg，1.19mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并将所得混合物搅拌3小时。蒸发除去溶剂，通过添加乙醚(5mL)沉淀油性中间体，将乙醚倾析掉，并将固体产物真空干燥。向该盐中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(82mg，0.21mmol)、三乙胺(0.1mL)和DCM(3mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。真空蒸发除去溶剂，并通过闪蒸色谱法(20∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(177mg，0.21mmol，100％)，为灰白色固体。Mp228℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.26(m，3H，ArH3’，ArH4’和ArH5’)；7.08(m，4H，ArH2’，ArH6’，ArH2
Figure 2005800490870_961
和ArH6
Figure 2005800490870_962
)；6.81(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_963
和ArH5
Figure 2005800490870_964
)；6.46(t，J＝8.4Hz，2H，NH)；6.21(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；6.00(m，1H，H2
Figure 2005800490870_965
’)；5.37(dd，J＝1.2，16.8Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_966
’)；5.26(dd，J＝1.5，10.8Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_967
’)；4.78(m，1H，H2)；4.61(m，1H，H5)；4.47(d，J＝5.4Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_968
’)；4.32(m，1H，H8)；3.71(s，3H，OCH3)；3.31(m，2H，2-CH2)；3.08(m，2H，8-CH2)；2.97(d，J＝6.9Hz，2H，H4”)；1.98(s，3H，H11)；1.76(m，2H，H2”)；1.52(m，2H，H1”)；1.48(s，18H，C(CH 3)3)；1.25(m，2H，H3”)。质谱(ES，+ve)m/z795(20％)[MH+]；104(100％)。C41H59N6O10的HRMS计算值795.4293，实测值795.4310。
(2S，5S，8S)-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-2-苄基-5-(4-胍基丁基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯盐酸盐(165)
Figure S2005800490870D02222
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从183(157mg，0.20mmo1)合成标题化合物，获得165(93mg，0.15mmol，74％)，为白色固体。Mp175-179℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.20(m，5H，ArH’)；7.11(d，J＝8.1Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_969
和ArH6
Figure 2005800490870_970
)；6.78(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_971
和ArH5
Figure 2005800490870_972
；6.01(m，1H，H2
Figure 2005800490870_973
’)；5.35(dd，J＝1.2，16.8Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_974
’)；5.20，J＝1.5，10.8Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_975
’)；4.60(dd，J＝5.7，8.1Hz，1H，H2)；4.45(m，1H，H5)；4.47(d，J＝5.4Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_976
’)；4.34(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H，H8)；3.65(s，3H，OCH3)；3.05(m，4H，2-CH2和8-CH2)；2.77(m，2H，H4”)；1.90(s，3H，H11)；1.73(m，2H，H2”)；1.56(m，2H，H1”)；1.37(m，2H，H3”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ173.6，C7；173.4，C4；173.3，C2；173.0，C10；158.7，CN3；158.4，ArC4
Figure 2005800490870_977
；137.8，ArCH2’和ArCH6’；134.8，C2
Figure 2005800490870_978
’；131.0，ArCH2
Figure 2005800490870_979
和ArC6；130.3，ArC1
Figure 2005800490870_981
；130.1，ArCH4’；129.4，ArC1’；127.8，ArCH3’和ArCH5’；117.2，C3
Figure 2005800490870_982
’；115.6，ArCH3
Figure 2005800490870_983
和ArCH5；69.7 C1
Figure 2005800490870_985
；56.6，C2；55.2，C5；54.0，OCH3；52.7，C8；42.2，C4”；38.3，2-CH2；37.8，8-CH2；32.6，C1”；28.2，C3”；23.6，C11；22.5，C2”。质谱(ES，+ve)m/z596(100％)[MH+]。C31H43N6O6的HRMS计算值595.3244，实测值595.3225。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-{[二叔丁氧羰基]胍基}丁基)-11-氧杂-4，7，10-三氧代十二酸甲酯(184)
Figure S2005800490870D02231
向181(250mg，0.40mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，并将所得混合物搅拌3小时。真空蒸发除去溶剂，通过添加乙醚(5mL)沉淀油性中间体，将乙醚倾析掉，并将固体产物真空干燥。向剩余的盐中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(172mg，0.44mmol)、三乙胺(0.5mL)和DCM(3mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。除去溶剂，并通过闪蒸色谱法(20∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(309mg，0.40mmol，100％)，为灰白色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(bs，1H，NH)；7.08(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_986
和ArH6
Figure 2005800490870_987
)；6.83(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_988
和ArH5
Figure 2005800490870_989
)；6.69(t，J＝6Hz，2H，NH)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_990
’)；5.67(m，1H，H2’)；5.40(dd，J＝1.2，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_991
’)；5.33(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；5.27(m，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_992
’)；5.12(m，2H，H3’)；4.57(m，1H，H2)；4.50(d，J＝5.1Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_993
’)；4.40(m，2H，H5和H8)；3.74(s，3H，H12)；3.62(s，3H，OCH3)；3.35(t，J＝6.0Hz，2H，H4”)；2.99(m，2H，ArCH2)；2.52(m，2H，H1’)；1.83(m，2H，H2”)；1.57(m，2H，H1”)；1.48(s，18H，C(CH 3)3)；1.32(m，2H，H3”)。质谱(ES，+ve)m/z761(100％)[MH+]。C37H57N6O11的HRMS计算值761.4085，实测值761.4067。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-{胍基}丁基)-11-氧代-4，7，10-三氧代十二酸甲酯盐酸盐(166)
Figure S2005800490870D02241
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从184(290mg，0.38mmol)合成标题化合物，获得166(171mg，0.29mmol，76％)，为高度吸湿的白色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.24(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；8.09(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；7.13(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_994
和ArH6”)；6.82(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_995
和ArH5)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_997
’)；5.77(m，1H，H2’)；5.37(dd，J＝1.8，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_998
’)；5.22(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_999
’)；5.11(m，2H，H3’)；4.50(d，J＝5.1Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_1000
’)；4.42(m，2H，H5和H8)；4.31(dd，J＝5.4，9.0Hz，1H，H2)；3.70(s，3H，H12)；3.58(s，3H，OCH3)；3.17(t，J＝6.9Hz，2H，H4”)；2.91(m，2H，ArCH2)；2.52(m，2H，H1)；1.82(m，2H，H2”)；1.62(m，2H，H1”)；1.43(m，2H，H3”)。13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.0，C7；173.6，C1；172.9，C4；158.5，CN3；158.2，ArC4
Figure 2005800490870_1001
；158.2，C12；134.7，C2’；133.9，C2
Figure 2005800490870_1002
’；131.1，ArCH2
Figure 2005800490870_1003
和ArCH6
Figure 2005800490870_1004
；130.3，ArC1
Figure 2005800490870_1005
；118.9，C3’；117.3，C3
Figure 2005800490870_1006
’；114.5，ArCH3
Figure 2005800490870_1007
和ArCH5
Figure 2005800490870_1008
；69.6，C1’；57.9，C8；54.2，C5；53.6，C2；52.8，OCH3；42.3，C12；38.2，C4”；36.6，ArCH2；32.7，C1’；29.2，C1”；23.6，C3”；15.5，C2”。质谱(ES，+ve)m/z658(100％)[MH+减去C1-]。C27H41N6O7的HRMS计算值561.3037，实测值561.3016。
(2S，5S，8S)-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[{二叔丁氧羰基}胍基]丁基)-4，7，10-三氧代-2-(4-苯基丁基)十一酸甲酯(185)
Figure S2005800490870D02242
向182(40mg，0.058mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并将所得混合物搅拌3小时。除去溶剂，油性中间体在添加乙醚(5mL)后固化，将乙醚倾析掉，并将固体产物真空干燥。向剩余的盐中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(34mg，0.086mmol)、三乙胺(0.1mL)和DCM(2mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。除去溶剂，并通过闪蒸色谱法(20∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(46mg，0.054mmol，95％)，为灰白色固体。Mp198℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.20(m，5H，ArH)；7.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_1010
’和ArH6’；6.81(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_1012
’和ArH5
Figure 2005800490870_1013
’)；6.71(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；6.45(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；6.02(m，1H，H2”)；5.38(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_1015
”)；5.26(dd，J1.2，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_1016
”)；4.65(m，1H，H2)；4.47(d，J＝5.1Hz，2H，H1
Figure 2005800490870_1017
”)；4.40(m，2H，H5和H8)；3.97(s，1H，NH)；3.71(s，3H，OCH3)；3.37(bs，2H，H4
Figure 2005800490870_1018
)；2.98(m，2H，8-CH2)；2.59(t，J＝7.8Hz，2H，H4’)；1.96(s，3H，C11)；1.84(m，2H，H2
Figure 2005800490870_1019
)；1.63(m，6H，H1’，H2’和H3’)；1.49(s，18H，C(CH 3)3)；1.36(m，4H，H1
Figure 2005800490870_1020
和H3)。质谱(ES，+ve)m/z837(100％)[MH+]。C44H65N6O10的HRMS计算值837.4762，实测值837.4744。
(2S，5S，8S)-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-胍基丁基)-4，7，10-三氧代-2-(4-苯基丁基)十一酸甲酯盐酸盐(167)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从185(40mg，0.048mmol)合成标题化合物，获得167(18mg，0.026mmol，56％)，为白色固体。Mp180-188℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.23(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；8.08(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；7.15(m，7H，ArH)；6.81(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3’和ArH5
Figure 2005800490870_1022
’)；6.02(m，1H，H2
Figure 2005800490870_1023
”)；5.36(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_1024
”)；5.21(dd，J＝1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_1025
”)；4.49(m，3H，H2和H1”)；4.36(m，2H，H5和H8)；3.68(s，3H，OCH3)；3.16(m，2H，H4
Figure 2005800490870_1027
)；2.92(m，2H，8-CH2)；2.60(t，J＝7.2Hz，2H，H4’)；1.91(s，3H，H11)；1.82(m，2H，H2
Figure 2005800490870_1028
)；1.61(m，8H，H1’，H2’，H3’和H1
Figure 2005800490870_1029
)；1.42(m，2H，H3).13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.1，C7；173.9，C4；174.4，C1；159.0，C10；158.6，CN3；143.5，ArC4
Figure 2005800490870_1030
’；135.0，ArC1”；131.2，C2
Figure 2005800490870_1031
”；130.4，ArC1
Figure 2005800490870_1032
’；129.4，ArCH2
Figure 2005800490870_1033
’和ArCH6’；129.3，ArCH3”和ArCH5”；126.8，ArCH4”；117.4，C3
Figure 2005800490870_1035
”；115.7，ArCH3
Figure 2005800490870_1036
’和ArCH5’；69.7，C1”；56.6，C5；53.9，C2；53.7，OCH3；52.7，C8；42.3，C4
Figure 2005800490870_1039
；37.9，8-CH2；36.6，C4’；32.7，C1’；32.2，C3’；32.1，C1
Figure 2005800490870_1040
；29.2，C3
Figure 2005800490870_1041
；26.4，C11；23.6，C2’；22.4，C2
Figure 2005800490870_1042
。质谱(ES，+ve)m/z638(100％)[M+]。C34H49N6O65的HRMS计算值637.3714，实测值637.3745。
N-3-丁烯基亚氨基二羧酸二叔丁酯(186)
Figure S2005800490870D02252
向亚氨二甲酸二叔丁酯(868mg，4mmol)、碳酸铯(2.61g，8mmol)和碘化锂(28mg，0.2mmol)的2-丁酮(20mL)中的溶液中添加4-溴丁烯(812mg，6mmol)，并将混合物加热回流48小时。将反应物冷却，用盐水(40mL)终止反应，用乙醚(3×20mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机部分、干燥并蒸发，获得标题化合物(1.01g，3.7mmol，93％)，为浅棕色的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.77(m，1H，H3)；5.04(m，2H，H4)；3.62(dd，J＝6.0，8.7Hz，2H，H1)；2.30(m，2H，H2)；1.51(s，18H，2x(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z310(55％)[MK+]，294(30％)[MNa+]，272(40％)[MH+]。C14H26NO4的HRMS计算值272.1862，实测值272.1848。
N-3-丁烯基氨基甲酸叔丁酯(187)
Figure S2005800490870D02261
向186(708mg，2.60mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(593mg，5.20mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后用2M NaOH(25mL)终止反应，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机部分干燥并浓缩，获得标题化合物(429mg，2.50mmol，96％)，为浅棕色的油，其波谱数据与报道的数据一致。104 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.75(m，1H，H3)；5.08(m，2H，H4)；4.59(bs，1H，NH)；3.20(dd，J＝6.3，12.6Hz，2H，H1)；2.24(dd，J＝6.9，12.6Hz，2H，H2)；1.44(s，9H，(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z116(100％)[MH+减去56(Boc重排]。
(2S，4E/Z)-2-(苄氧基酰氨基)-7-(叔丁氧基酰氨基)-4-庚酸甲酯(188)
向187(220mg，1.29mmol)在DCM(13mL)中的溶液中添加173(169mg，0.64mmol)和Grubbs第一代催化剂(53mg，0.064mmol)。将混合物在N2下加热回流16小时。除去溶剂，并通过闪蒸柱色谱法(6∶1，己烷/EtOAc)纯化粗产物，获得标题化合物(180mg，0.44mmol，69％)，为棕色的油，是E和Z异构体的1∶1混合物。[α]D 24-34.6(c.0.3在EtOH中)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.35(m，5H，ArH)；5.43(m，3H，H4，H5，NH)；5.11/5.10(s，2H，OCH2Ph[E和Z])；4.61(bs，1H，NH)；4.43(m，1H，H2)；3.75/3，72(s，3H，OCH3[E和Z])；3.11(m，2H，H7)；2.47(m，2H，H3)；2.17(m，2H，H6)；1.43(s，9H，(CH3)3)。质谱(ES，+ve)m/z429(100％)[MNa+]，407(20％)[MH+]。C21H31N2O6的HRMS计算值407.2182，实测值407.2171。
(2S)-2-氨基-7-(叔丁氧基酰氨基)-4-庚酸甲酯(189)
向188(25mg，0.061mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加活性炭载钯(13mg，0.0061mmol)。将反应容器抽气，用H2冲洗，并搅拌16小时。将所得粗产物过滤通过硅藻土并蒸发，获得标题化合物(15mg，0.055mmol，90％)，为清澈的油。[α]D 24+9.6(c.0.1在EtOH中)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.55(bs，1H，NH)；3.72(s，3H，OCH3)；3.44(t，J＝6.0Hz，1H，H2)；3.10(m，2H，H7)；1.86(m，4H，H3，H4)；1 .44(s，9H，(CH3)3)；1.37(m，4H，H5，H6)。质谱(ES，+ve)m/z275(90％)[MH+]；219(100％)。C13H27N2O4的HRMS计算值275.1971，实测值275.1967。
(2S)-2，7-二氨基庚酸二盐酸盐(193)
Figure S2005800490870D02271
将189(16mg，0.058mmol)在10M HCl(3mL)中的溶液搅拌48小时。通过蒸发分离产物，并用P2O5干燥，获得标题化合物(14mg，0.058mmol，100％)，为吸湿的白色固体，其波谱数据与报道的数据一致。106[α]D 22+10.9(c.0.1在HCl中)(Lit.[α]D 23+14.4)1061H NMR(D2O，300MHz)：δ3.90(t，J＝6.3Hz，1H，H2)；2.83(t，J＝7.5Hz，2H，H7)；1.81(m，2H，H3)；1.64(m，2H，H5)；1.52(m，2H，H6)；1.30(m，2H，H4)。质谱(ES，+ve)m/z161(100％)[M2+]。C7H17N2O2的HRMS计算值161.1290，实测值161.1294。
(2S，5S)-5-(4-烯丙氧基苄基)-3，6-二氮杂-2-(5-[叔丁氧基酰氨基]戊基)-4，7-二氧代辛酸甲酯(190)
Figure S2005800490870D02272
使用通用肽偶联程序(程序B)，从16(53mg，0.20mmol)和189(65mg，0.24mmol)合成标题化合物，获得190(103mg，0.20mmol，100％)，为灰白色固体。Mp96-103℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.11(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2”和ArH6”)；6.82(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3”和ArH5”)；6.50(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_1043
)；5.39(dd，J＝1.8，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_1044
)；5.26(dd，J＝1.8，9.3Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_1045
)；4.66(m，2H，H2和H5)；4.48(m，2H，H1
Figure 2005800490870_1046
)；3.69(s，3H，OCH3)；2.98(m，4H，H5’和ArCH2)；1.96(s，3H，H8)；1.75(m，2H，H1’)；1.64(m，2H，H3’)；1.43(s，9H，C(CH3)3)；1.26(m，4H，H2’和H4’)。质谱(ES，+ve)m/z520(100％)[MH+]。C27H41N3O7的HRMS计算值542.2842，实测值542.2855。
(2S，5S)-5-(4-烯丙氧基苄基)-3，6-二氮杂-2-(5-[叔丁氧基酰氨基]戊基)-4，7-二氧代辛酸(191)
Figure S2005800490870D02281
向190(70mg，0.13mmol)在THF/水3∶1(8mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(11mg，0.26mmol)，并将所得悬浮液搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并蒸发除去THF。用DCM(40mL)萃取水层以除去未反应的原料。用10％HCl酸化水相，并用DCM(3×40mL)萃取所得沉淀。将合并的有机部分干燥并蒸发，获得标题化合物(39mg，0.08mmol，62％)，为清澈的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.09(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2”和ArH6”)；6.82(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3”和ArH5”)；6.05(m，1H，H2
Figure 2005800490870_1047
)；5.39(dd，J＝1.8，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_1048
)；5.25(dd，J＝1.8，9.3Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_1049
)；4.63(t，J＝6.9Hz，1H，H2)；4.47(m，3H，H1和H5)；3.05(m，4H，H5’和ArCH2)；1.95(s，3H，H8)；1.84(m，2H，H1’)；1.69(m，2H，H3’)；1.44(s，9H，C(CH3)3)；1.28(m，4H，H2’和H4’)。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[叔丁氧基酰氨基]戊基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(192)
Figure S2005800490870D02282
使用通用肽偶联程序(程序B)，从18(14mg，0.084mmol)和191(35mg，0.07mmol)合成标题化合物，获得192(31mg，0.048mmol，69％)，为灰白色固体。Mp130-136℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.07(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_1051
和ArH6
Figure 2005800490870_1052
)；6.80(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3和ArH5
Figure 2005800490870_1054
)；6.59(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；6.49(d，J＝7.2Hz，1H，NH)；6.43(d，J＝7.5Hgz，1H，NH)；6.02(m，1H，H2
Figure 2005800490870_1055
’)；5.67(m，1H，H2’)；5.39(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_1056
’)；5.26(dd，1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_1057
’)；5.10(m，2H，H3’)；4.70(m，1H，H2)；4.58(m，1H，H5)；4.48(m，2H，H1
Figure 2005800490870_1058
’)；4.41(m，1H，H8)；3.73(s，3H，OCH3)；3.04(m，2H，H5”)；2.98(t，J＝6.0Hz，2H，ArCH2)；2.53(m，2H，H1’)；1.96(s，3H，H11)；1.76(m，2H，H1”)；1.58(m，2H，H3”)；1.43(s，9H，C(CH3)3)；1.28(m，4H，H2”和H4”)。质谱(ES，+ve)m/z639(100％)[MNa+]，617(10％)[MH+]，517(95％)[MH+减去Boc]。C32H48N4O8Na的HRMS计算值639.3370，实测值639.3371。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-[{二叔丁氧羰基}胍基]戊基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯(195)
Figure S2005800490870D02291
向192(20mg，0.032mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并将所得混合物搅拌3小时。除去溶剂，油性中间体在添加乙醚(5mL)后固化，将乙醚倾析掉，并将固体产物真空干燥。向剩余的盐中添加N1-叔丁氧基酰氨基(三氟甲基磺酰亚氨基)甲基丙酰胺(34mg，0.086mmol)、三乙胺(0.1mL)和DCM(2mL)。将所得溶液在N2下搅拌16小时。除去溶剂，并通过闪蒸色谱法(20∶1，DCM/MeOH)纯化粗产物，获得标题化合物(23mg，0.030mmol，95％)，为清澈的油。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.31(bs，1H，NH)；7.08(d，J＝8.7Hz，2H，ArH2
Figure 2005800490870_1059
和ArH6
Figure 2005800490870_1060
)；6.82(d，J＝8.7Hz，2H，ArH3
Figure 2005800490870_1061
和ArH5)；6.72(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；6.60(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；6.41(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；6.03(m，1H，H2’)；5.65(m，1H，H2’)；5.40(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_1064
’)；5.27(dd，1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_1065
’)；5.11(m，2H，H3’)；4.66(m，1H，H2)；4.57(m，1H，H5)；4.49(m，2H，H1
Figure 2005800490870_1066
’)；4.38(m，1H，H8)；3.74(s，3H，OCH3)；3.34(m，2H，H5”)；2.98(m，2H，ArCH2)；2.52(m，2H，H1)；1.97(s，3H，H1 1)；1.80(m，2H，H1”)；1.70(m，2H，H3”)；1.49(s，18H，C(CH3)3)；1.32(m，4H，H2”和H4”)。质谱(ES，+ve)m/z759(100％)[MH+]。C38H59N6O10的HRMS计算值759.4293，实测值759.4272。
(2S，5S，8S)-2-烯丙基-8-(4-烯丙氧基苄基)-3，6，9-三氮杂-5-(4-胍基戊基)-4，7，10-三氧代十一酸甲酯盐酸盐(168)
使用通用N-Boc脱保护程序(程序A)，从195(20mg，0.026mmol)合成标题化合物，获得168(10mg，0.017mmol，65％)，为吸湿的白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.13(d，J＝8.4Hz，2H，ArH2和ArH6
Figure 2005800490870_1068
)；6.82(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3和ArH5
Figure 2005800490870_1070
)；6.03(m，1H，H2
Figure 2005800490870_1071
’)；5.76(m，1H，H2’)；5.37(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H，H3a
Figure 2005800490870_1072
’)；5.22(dd，1.5，10.5Hz，1H，H3b
Figure 2005800490870_1073
’)；5.10(m，2H，H3’)；4.50(m，2H，H1
Figure 2005800490870_1074
’)；4.38(m，3H，H2，H5和H8)；3.69(s，3H，OCH3)；3.15(m，2H，H5”)；2.92(m，2H，ArCH2)；2.5 1(m，2H，H1)；1.90(s，3H，H11)；1.78(m，2H，H1”)；1.58(m，2H，H3”)；1.38(m，4H，H2”和H4”)。13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ174.1，C7；173.8，C1；173.3，C4；168.9，C10；159.0，CN3；158.6，ArC4
Figure 2005800490870_1075
；134.4，C2’；131.4，C2’；131.2，ArCH2
Figure 2005800490870_1077
和ArCH6
Figure 2005800490870_1078
；130.4，ArC1
Figure 2005800490870_1079
；118.9，C3’；117.4，C3’；115.7，ArCH3
Figure 2005800490870_1081
和ArCH5
Figure 2005800490870_1082
；69.8，C1
Figure 2005800490870_1083
’；56.5，C5；54.1，OCH3；53.6，C8；52.7，C2；42.2，C5”；37.9，ArCH2；36.7，C1’；33.1，C1”；29.6，C4”；27.1，C3”；26.0，C11；22.3，C2”。质谱(ES，+ve)m/z559(100％)[M+]。C28H43N6O6的HRMS计算值559.3244，实测值559.3226。
实施例2的化合物的抗菌筛选方法
菌株
■所有测定均使用金黄色葡萄球菌菌株ATCC 6538P。
■第5章中所述的测定还使用万古霉素耐药性肠球菌和万古霉素敏感性肠球菌菌株Ef243、Ef449、Ef820和Ef487。
培养基
■Mueller-Hinton液体培养基(MHB)：制备MHB(Oxoid CM405)，最终浓度为1μg/mL MgCl2和2μg/mL CaCl2。在使用前，将培养基在37℃下预热约2-3小时。
■Mueller-Hinton琼脂培养基(MHA)：MHB含有1.5％琼脂(Merck Agar1.01614)。
细菌的保持
■将细菌从解冻的冷冻管中划线到MHA上，并在37℃下将平板培养过夜。
■通过将几个菌落圈入0.5mL 20％的甘油溶液中而从该平板制备10个冷冻管。将冷冻管立即贮存在-140℃下。
制备种子培养物
■将冷冻管从-140℃的贮器中取出，并在室温下解冻。
■用一圈细菌悬浮液划线MHA平板，并在37℃下培养过夜以产生母板(P1)。
■从所述母板划线子板(D1)，并在37℃下培养过夜。将母板在4℃下贮存。
■使用来自子板的一圈菌落接种含有20mL MHB的125mL烧瓶，所述MHB含有25μg/mL CaCl2.2H2O和12.5μg/mL MgCl2.6H2O。
■在定轨培养箱摇床上，将所述烧瓶在37℃和260rpm下摇动18小时。
■在9天内，再使用母板(P1)产生另一个子板(D2)，将它用于接种肉汤培养物。
■将母板使用两次(以产生D1和D2平板)，然后从前面解冻的冷冻管制备新的母板。使用上述程序，用第二个母板(P2)产生另外两个子板，然后弃去。
■将冷冻管使用两次以制备母板(P1和P2)，然后弃取。
用于测定的标准接种物的制备
■通过将250μL培养物添加到一次性试管内的2250μLMHB中而制备种子培养物的1/10稀释物。
■读取OD650并乘以因子10，以计算未稀释培养物的光密度。
■通过将观察到的OD650除以标准OD650(以前从优化研究中确定OD650为4.75)而计算制备标准接种物所需的稀释因子。
■按下面的实例所示制备10mL标准接种物样品：
样品计算：
OD650＝0.492(1/10稀释)
10×0.492＝4.92
即4.75/4.92＝0.97
■将0.97mL金黄色葡萄球菌种子培养物添加到9.03mL MHB中，作为第一次稀释。
■通过将标准培养物稀释到所需的最终浓度(金黄色葡萄球菌需要108稀释)而在预热的MHB(37℃)中制备足够体积的最终接种物培养物。测定程序(对于96孔微量滴定板)
■向96孔微量滴定板的各孔中添加50μL液体培养基。
■将待测试的类肽化合物溶于50％MeOH/H2O溶液中，获得1mg/mL的浓度。
■将一式三份50μL测试溶液添加到所述微量滴定板的顶排(每板测试2个类肽样品)。各板还包括万古霉素对照(一式三份)和化合物阴性对照(一式三份)(图1)。
■将接种的培养基在37℃下培养30分钟，同时以130rpm摇动。
■使用多通道移液管混合第一排的内容物，然后将50μL转移到第二排。更换移液管尖，并重复该过程，将50μL第二排混合培养基溶液转移到第三排。重复该过程，直到最后一排含有稀释的测试化合物或对照(万古霉素或化合物阴性对照)。从该最后一排弃去50μL，从而使每孔含有50μL液体培养基。
■使用多档移液管，将50μL接种物添加到平板的除最后一排化合物阴性对照以外的各孔中，最后一排接受50μL液体培养基。
■将平板在37℃和约90％的环境湿度下培养18小时，同时以100rpm摇动。
■将结果记录为阻止细菌生长的测试化合物最高稀释度(MIC)。
实施例2的化合物的抗菌测试
介绍
具体测试程序和方案列于“实施例2的化合物的抗菌筛选方法”部分。对金黄色葡萄球菌的万古霉素敏感性菌株进行抗菌测试，随后对于显示有希望的活性的化合物，进行抗各种万古霉素耐药性和万古霉素敏感性肠球菌菌株(屎肠球菌)的测试(参见第5章)。
抗菌测试结果
通过最小抑制浓度(MIC)测量抗菌活性结果，MIC是阻止细菌生长必需的最低化合物浓度。活性范围为从化合物75的MIC 7.8μg/mL到多个化合物的MIC＞125μg/mL(无活性)。一些测试是在项目早期以至多500μg/mL的较高浓度范围进行的，而晚些的测试以125μg/mL的上限进行。为了一致，将大于125μg/mL的活性值指定为无活性，而认为125μg/mL的活性是微弱活性。使用万古霉素作为标准/对照，其MIC范围通常为1.25-2.5μg/mL。金黄色葡萄球菌的抗菌测试结果列于表1中。
表1：金黄色葡萄球菌的列表抗菌测试结果
Figure 2005800490870A00800041
实施例2的直链阳离子肽的抗菌测试
介绍
使用与前面在“实施例2的化合物的抗菌测试”部分中所述相同的方案进行抗菌测试，使用金黄色葡萄球菌的万古霉素敏感性菌株、另外三种万古霉素敏感性或部分敏感性肠球菌菌株(E.f43、E.f449和E.f987：万古霉素MIC分别为1.95、62.5和＜0.98μg/mL)和一种完全万古霉素耐药性的屎肠球菌菌株(E.f820：万古霉素MIC＞125μg/mL)。
抗菌测试结果
通过最小抑制浓度(MIC)，以0.98μg/mL至125μg/mL的范围，再次测量测试结果。使用万古霉素作为标准/对照。直链阳离子肽的抗菌测试结果描述于表2和3中。
表2
Figure 2005800490870A00800051
表3
Figure 2005800490870A00800052
实施例2的化合物对抗HIV整合酶的测试
HIV整合酶初始筛选结果
实施例2中合成的化合物也包括在对抗HIV整合酶的随机数据库筛选策略中。
选择进行测定对抗HIV整合酶的化合物为78、81、88和89，结果示于表4中。
表4
Figure 2005800490870A00800061
这些结果表示有希望的成功，因为化合物的结构明显不同于以前已知的HIV整合酶抑制剂。对于氨基酸残基的立体化学和碱性侧链的长度和官能度，这些结果形成了一套初步的结构活性关系(SAR’s)。
对抗HIV整合酶的测试
四种靶分子165-168对抗HIV整合酶的筛选结果获得了一些令人鼓舞的结果，该结果支持结合HIV整合酶的活性结合沟的假设机理。用于四种靶化合物的测试程序不同于最初使用的筛选方案。最初的筛选以50μg/mL的固定浓度测量对酶的3’加工功能的抑制，而四种靶分子则在改编自文献程序107的测定中进行测试，其测量对酶的3’股转移功能的抑制。这样获得的结果可为抑制常数(IC50)浓度，它是文献中的标准抑制量度。和四种靶分子一起，还在3’股转移测定中再次测试了88，以确定IC50，用于与文献直接比较。对抗HIV整合酶的四种靶分子的测试和88的再测试的结果总结于表5中。
表5
Figure S2005800490870D02361
在建立起这些化合物和计算机模型研究后，然后还交叉测试了用于在抗菌测定中筛选的所有化合物的抑制HIV整合酶的能力。几种化合物具有中等水平的抑制活性，而化合物163(一种异羟肟酸联萘基衍生物)看来几乎与原始的先导物88一样有活性，并且同样是在结构上独特的，具有巨大的疏水性联萘基部分。这些化合物的结果总结于表6中。
表6
Figure S2005800490870D02371
在整个本说明书中，词语“包括”或变体如“包含”或“含有”将理解为暗示包括所提到的元素、整数或步骤或者元素、整数或步骤的组，但不排除任何其它元素、整数或步骤或者元素、整数或步骤的组。
本说明书中提到的所有出版物均引入本文作为参考。本说明书中已经包括的对文件、作用、材料、装置、制品等的任何讨论都只是用于为本发明提供语境。其不应被看作是承认由于它存在于本申请各权利要求的优选日期之前因而任何或全部这些内容形成现有领域基础的一部分，或者是本发明相关领域的一般常知。
本领域技术人员会理解，在不背离广泛描述的发明精神或范围的情况下，可对具体实施方案所示的发明进行许多改变和/或修改。因此，在所有方面，都认为本实施方案是说明性而非限制性的。
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Claims (4)

1.式III的化合物或其药学可接受的盐，
Figure FSB00000929751400011
其中：
Ar1和Ar2各自为萘基；
Q1和Q2各自为氢；
B选自-O-；
R1选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基和C2-C6烯基；
V为连接基-O-L-C(O)-；
其中L选自C1-C12烷基；
A1为精氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基；
T选自-NH-C6芳基-CO-NHR8、-NH-C6芳基-CONHOR8、-NH-C6芳基-CONHOH；且
其中R8选自氢、C1-C12烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基和C2-C6烯基。
2.权利要求1的药学可接受的盐，其选自：
Figure FSB00000929751400012
3.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或权利要求2的药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体或辅剂。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或权利要求2的药学可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物中细菌感染的药物中的用途。
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