DE69934113T2

DE69934113T2 - Antiangiogene substanz zur behandlung von krebs, arthritis und netzhauterkrankungen

Info

Publication number: DE69934113T2
Application number: DE69934113T
Authority: DE
Inventors: Megumi Libertyville KAWAI; Jack Highland Park HENKIN; S. George Wilmette SHEPPARD; A. Richard Racine CRAIG
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2019-05-22
Also published as: ATE346036T1; EP1080070A2; JP4554816B2; JP2002516303A; PT1080070E; WO1999061406A2; CA2332535C; CA2332535A1; CY1105977T1; WO1999061406A3; DE69934113D1; EP1080070B1; DK1080070T3; ES2276519T3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die nützlich sind zur Behandlung pathologischer Zustände, die durch Angiogenese verursacht oder dadurch verschlimmert werden, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Angiogenese bei einem Säugetier.
Hintergrund der Erfindung
Angiogenese, der Prozess, durch den neue Blutgefäße gebildet werden, ist von entscheidender Bedeutung für normale Körperfunktionen einschließlich Vermehrung, Entwicklung und Wundheilung. Obwohl der Prozess nicht vollständig verstanden wird, wird angenommen, dass er ein komplexes Wechselspiel von Molekülen beinhaltet, die das Wachstum von Endothelzellen (den Primärzellen kapillarer Blutgefäße) regulieren. Unter normalen Bedingungen scheinen diese Moleküle das Mikrogefäßsystem über längere Zeiträume, die Wochen oder in einigen Fällen Jahrzehnte dauern können, in einem Ruhezustand (d. h. einem Zustand ohne Kapillarwachstum) zu halten. Bei Bedarf (z. B. während der Wundheilung) können bei denselben Zellen innerhalb eines Zeitraums von 5 Tagen schnelle Proliferation und Umsatz stattfinden (Folkman, J., und Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267(16), 10931-10934, (1992) und Folkman, J., und Klagsbrun, M., Science, 235, 442-447 (1987)).
Obwohl Angiogenese unter normalen Bedingungen ein hochgradig regulierter Prozess ist, werden viele Krankheiten (bezeichnet als angiogene Krankheiten) von anhaltend ungeregelter Angiogenese angetrieben. Mit anderen Worten, ungeregelte Angiogenese kann eine bestimmte Krankheit entweder direkt verursachen oder einen vorhandenen pathologischen Zustand verschlimmern. Zum Beispiel ist okuläre Gefäßneubildung als häufigste Ursache mit Blindheit in Verbindung gebracht worden und dominiert ungefähr zwanzig Augenkrankheiten. Bei bestimmten bereits existierenden Zuständen, wie z. B. Arthritis, dringen neu gebildete kapillare Blutgefäße in die Gelenke ein und zerstören Knorpel. Bei Diabetes dringen neue Kapillargefäße, die in der Netzhaut geformt werden, in den Glaskörper ein, bluten und führen zu Erblindung. Wachstum und Metastase von festen Tumoren sind ebenfalls von Angiogenese abhängig (Folkman, J., Cancer Research, 46, 467-473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6 (1989)). Es ist z. B. festgestellt worden, dass Tumore, die auf mehr als 2 mm anwachsen, ihre eigene Blutversorgung erhalten müssen und dies erreichen, indem sie das Wachstum neuer kapillarer Blutgefäße induzieren. Sobald diese neuen Blutgefäße in den Tumor eingebettet sind, stellen sie ein Mittel für Tumorzellen dar, in den Blutkreislauf einzudringen und an entfernten Stellen, wie z.B. Leber, Lunge oder Knochen, Metastasen zu bilden (Weidner, N., u. a., The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8 (1991)).
Zurzeit sind mehrere Angiogenese-Inhibitoren zur Verwendung in der Behandlung angiogener Krankheiten in der Entwicklung (Gasparini, G., und Harris, A. L., J. Clin. Oncol., 13(3): 765-782, (1995)), aber mit diesen Verbindungen sind Nachteile verbunden. Suramin z. B. ist ein wirksamer Angiogenese-Inhibitor, aber in Dosen, die für Antitumor-Wirkung erforderlich sind, ist er mit schwerer systemischer Toxizität verbunden. Verbindungen wie Retinoide, Interferone und Antiöstrogene sind relativ sicher für den menschlichen Gebrauch, haben jedoch schwache antiangiogene Wirkung. Irsogladin, ein Zytostatikum mit schwacher Toxizität, hat nur schwache antiangiogene Wirkung. Es besteht also nach wie vor ein Bedarf an Verbindungen, die zur Behandlung angiogener Krankheiten bei Säugetieren nützlich sind.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen offenbart, wie durch die Formel I dargestellt
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
L¹
-C(O)NR⁵(CH₃)_m- ist, worin m 0 ist, und
R₅ ist
Wasserstoff
worin L¹ mit dem linken Ende an R¹ gebunden gezeichnet ist;
R¹ ist
Alkyl, substituiert mit 2
-NR⁶R⁷ Substituenten, worin R⁶ und R⁷ unabhängig gewählt sind aus
(i) Wasserstoff,
(ii) Alkyl,
(iii) Benzyloxycarbonyl,
(iv) Alkanoyl,
(v) (Aryl)oyl, worin das Aryl ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem ist, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat,
(vi) Alkoxycarbonyl,
und
(vii) (Heteroaryl)oyl, worin das Heteroaryl Pyridin ist;
R³ ist Wasserstoff und R² ist
-(CH₂)_nC(O)R⁸, worin n 0 ist und
R⁸ ist gewählt aus
(a) -OR⁹, worin R⁹ gewählt ist aus
(i) Wasserstoff
(ii) Alkyl
und
(iii) Alkyl substituiert mit 1 oder 2 mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystemen, welche ein oder zwei aromatische Ringe haben
und
(b) -NR⁵R¹⁰, worin R⁵ Wasserstoff ist und R¹⁰ gewählt ist aus
(i) Alkyl substituiert mit 2 Substituenten unabhängig gewählt aus
(1') -CO₂R⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist,
und
(2') -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind;
(ii) einem mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat,
und
(iii) Arylalkyl, worin das Aryl ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem ist, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat,
worin (ii) und (iii) substituiert sind mit 1 Substituenten gewählt aus
(1') -OR⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist,
(2') -CO₂R⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist, und
(3') -SO₂NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind;
R⁴ ist gewählt aus
(1) einem mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat
und
(2) einem mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat, substituiert mit einem W, worin W -OR⁹ ist, worin R⁹ wie oben definiert ist.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung offenbart, welche die Formel I hat, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der eine Anti-Angiogenesetherapie benötigt.
In wiederum einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die Verbindungen der Formel I enthalten.
Verbindungen dieser Erfindung schließen folgende ein:
(S)-Methyl 4-[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-6-[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[3-(phenylmethoxy)-phenyl]benzoat,
(S)-1,1-Dimethylethyl 4-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-6-[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat,
(R)-Methyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat,
(R)-Methyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(2-hydroxyphenyl)benzoat,
(S)-Methyl 4-[[2-Amino-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[(3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat,
(S)-Methyl 4-[[2-(Acetylamino)-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[(3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat,
(S)-1,1-Dimethylethyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat,
(S)-Methyl 4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat,
(S)-4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl)amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoesäure,
(S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoyl]-L-α-asparagin,
(S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-phenylbenzoyl]-L-α-asparagin,
Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-4'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat,
(3S)-3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-4'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)-4-amino-4- oxobuttersäure,
tert-Butyl (3S)-3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)-4-amino-4-oxobutanoat,
5-(((2S)-6-Amino-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
Methyl 5-(((2S)-2,6-Diaminohexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat,
5-(((2S)-6-Amino-2-((2,2-dimethylpropanoyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-((2,2-dimethylpropanoyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat,
5-(((2S)-6-Amino-2-(benzoylamino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
5-(((2S)-6-Amino-2-((methoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydoxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
Methyl 5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat,
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(2-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid,
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(3-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid,
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid,
Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat,
5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-((3-pyridinylcarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
5-(((2S)-5-Amino-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pentanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
(2S)-2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)butandisäure,
5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-(mettylamino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure,
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-(aminosulfonyl)phenethyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid,
Ethyl 2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat,
Ethyl 3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat,
Ethyl 4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat,
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-(aminosulfonyl)benzyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid,
2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure,
3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure,
4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure,
2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure,
3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure,
und
4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definition der Ausdrücke
Der Ausdruck "Alkanoyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch ein Carbonyl. Die Alkanoylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch ein Sauerstoffatom. Die Alkanoylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch ein Carbonyl. Die Alkoxycarbonylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Alkanoyloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkanoylgruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch ein Sauerstoffatom. Die Alkanoyloxygruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine monovalente gerad- oder verzweigtkettige Gruppe von ein bis zwölf Kohlenstoffen, abgeleitet aus einem gesättigten Kohlenstoffatom durch das Enfernen von einem Wasserstoffatom. Die Alkylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, bezeichnet -NH₂.
Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat. Die Arylgruppe kann auch an einen Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring ankondensiert werden. Die Arylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Aryloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch ein Sauerstoffatom. Die Aryloxygruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch eine Alkylgruppe. Die Arylalkylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet -C-(O)-.
Der Ausdruck "Carboxaldehyd", wie hierin verwendet, bezeichnet -CHO.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine monovalente Gruppe von vier bis zwölf Kohlenstoffen, abgeleitet aus einem cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoff, welcher mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung hat. Die Cycloalkenylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine monovalente Gruppe von drei bis zwölf Kohlenstoffen, abgeleitet aus einem gesättigten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoff durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms. Die Cycloalkylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "Halo", wie hierin verwendet, bezeichnet -F, -Br, -Cl oder -I.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen fünf- oder sechs-gliedrigen aromatischen Ring, enthaltend mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom. Die Schwefelatome können wahlweise oxidiert werden, und die Stickstoffatome können wahlweise oxidiert oder quaternisiert werden. Heterocyclen der Erfindung werden beispielhaft dargestellt durch diejenigen, die abgeleitet sind von Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazo, 1,2,3-Triazol, 1,3,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, pyrazin und 1,3,5-Triazin. Die Heteroarylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein.
Der Ausdruck "(Heteroaryl)oyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heteroarylgruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch ein Carbonyl.
Die Ausdrücke "N-geschütztes Amino" oder "Aminoschutzgruppe, wie hierin verwendet, bezeichnen Gruppen, die zum Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren beabsichtigt sind. Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind offenbart in Greene, T. W., & Wuts, P. G. M. (1991). Protectective Groups In organic Synthesis (2te Ausg.) New York: John Wiley & Sons. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezeichnet -NO₂.
Der Ausdruck "Perfluoralkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Perfluoralkylgruppe, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch ein Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "Perfluoralkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, worin alle Wasserstoffatome mit Fluoridatomen ersetzt werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz", wie hierin verwendet, bezeichnet solche Salze, die innerhalb des Bereichs gesunder medizinischer Beurteilung, geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge, et al pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reingiung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden oder durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, tartrat, Thiocyanat, Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze ein. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium ein, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, einschließlich aber nicht begrenzt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, worin asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Verbindungen sind durch die Symbole „R" oder „S" gekennzeichnet, abhängig von der Anordnung der Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere ein, und gleiche Mischungen von Enantiomeren werden mit (±) gekennzeichnet. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch Herstellung racemischer Mischungen, gefolgt von Aufspaltung, wie es Personen mit durchschnittlichem Fachwissen gut bekannt ist. Beispiele für diese Aufspaltungsverfahren sind (1) Anlagerung einer Mischung von Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennung der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Umkristallisieren oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsstoff, oder (2) direkte Trennung der Mischung von Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
Bestimmung der biologischen Aktivität Endothelialzellmigrations-Assay
Der Endothelialzellmigrations-Assay wurde im Wesentlichen durchgeführt wie von Polverini, P.J., u. a., Methods Enzymol, 198: 440-450 (1991) beschrieben. Kurz erläutert, wurden humane mikrovaskuläre Endothelzellen (HMVEC) über Nacht in DMEM ausgehungert, das 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. Die Zellen wurden dann mit Trypsin geerntet und mit 0,1% BSA in einer Konzentration von 1,5 × 10⁶ Zellen/ml erneut in DMEM suspendiert. Zellen wurden auf den Boden einer modifizierten Boyden-Kammer mit 48 Vertiefungen (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD) gegeben. Die Kammer wurde zusammengebaut und umgedreht, und Zellen wurden 2 Stunden lang bei 37°C an Polycarbonat-Chemotaxis-Membranen (Porengröße 5 μm) anhaften gelassen, die über Nacht in 0,1% Gelatine eingeweicht und getrocknet worden waren. Die Kammer wurde dann erneut umgedreht, und basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (basic fibroblast growth factor, bFGF) und Untersuchungssubstanzen wurden in die Vertiefungen der oberen Kammer gegeben (Gesamtvolumen 50 μl); die Apparatur wurde dann 4 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Membranen wurden wiedergewonnen, fixiert und gefärbt (DiffQuick, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA), und die Anzahl der Zellen, die in die obere Kammer gewandert (migriert) waren, pro 10 Hochkraftfelder wurde ermittelt. Die Hintergrundmigration auf DMEM + 0,1% BSA wurde subtrahiert, und die Daten wurden angegeben als die migrierte Anzahl von Zellen pro 10 Hochkraftfelder (400X) oder, wenn die Ergebnisse aus mehreren Experimenten kombiniert wurden, als die prozentuale Hemmung der Migration im Vergleich zu einer Positivkontrolle. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Inhibitorische Wirksamkeiten gegen die Migration menschlicher mikrovaskulärer Endothelzellen von repräsentativen Verbindungen
Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, haben antiangiogene Aktivität. Als Angiogenese-Inhibitoren sind solche Verbindungen nützlich bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung sowohl primärer als auch metastatischer fester Tumore und Karzinome der Brust, des Dickdarms, des Mastdarms, der Lunge, des Mundrachenraums, des Kehlkopfrachens, der Speiseröhre, des Magens, der Bauchspeicheldrüse, der Leber, der Gallenblase, der Gallenwege, des Dünndarms, der Harnwege einschließlich Niere, Blase und Urothel, des weiblichen Genitaltrakts einschließlich Gebärmutterhals, Gebärmutter, Eierstöcken; Choriokarzinome und trophoblastischer Schwangerschafts-Erkrankung; des männlichen Genitaltrakts, einschließlich Prostata-, Samenbläschen-, Hoden- und Keimzelltumoren; Hormondrüsen, einschließlich Schilddrüse, Nebenniere und Hirnanhangdrüse; Haut, einschließlich Hämangiomen, Melanomen, Sarkomen des Knochens oder der Weichteile und Kaposi-Sarkom; Tumore des Gehirns, der Nerven, Augen und der Hirnhaut, einschließlich Astrozytomen, Gliomen, Glioblastomen, Retinoblastomen, Neuromen, Neuroblastomen, Schwannomen und Meningiomen; feste Tumore, die aus hämatopoetischen Malignitäten entstehen, wie z. B. Leukämien, und einschließlich Chloromen, Plasmozytomen, Plaques und Tumoren von fungoider Mykose und Haut-T-Zell-Lymphomen/Leukämie; Lymphome, einschließlich sowohl Hodgkin- als auch Nicht-Hodgkin-Lymphomen; Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen, einschließlich Rheumatoid-, immuner und degenerativer Arthritis; Augenerkrankungen, einschließlich diabetischer Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie, Hornhautimplantatabstoßung, retrolentaler Fibroplasie, neovaskulären Glaukoms, Rubeose, Netzhaut-Neovaskularisation aufgrund von Makuladegeneration und Hypoxie; anormale Neovaskularisations-Zustände des Auges; Hauterkrankungen, einschließlich Schuppenflechte; Blutgefäß-Erkrankungen, einschließlich Hämagiomen und Kapillarproliferation in atherosklerotischen Plaques; Osler-Webber-Syndrom; Myokard-Angiogenese; Plaque-Neovaskularisation; Teleangiektasie; Hämophilie-Gelenke; Angiofibrom; Wundgranulation; Erkrankungen, die durch exzessive oder anormale Stimulation von Endothelzellen gekennzeichnet sind, einschließlich Intestinaladhäsionen, Morbus Crohn, Atherosklerose, Sklerodermie und hypertropher Narben (d.h. Keloiden) und Erkrankungen, die Angiogenese als pathologische Konsequenz haben, einschließlich Katzenkratzkrankheit (Rochele minalia quintosa) und Geschwüren (Helicobacter pylori). Eine weitere Verwendung ist als Mittel zur Geburtenkontrolle, das den Eisprung und den Aufbau der Plazenta hemmt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch nützlich sein zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung von Metastasen der oben beschriebenen Tumore, entweder wenn sie alleine verwendet werden oder in Kombination mit Strahlentherapie und/oder anderen chemotherapeutischen Behandlungen, die Patienten herkömmlicherweise zur Behandlung von Krebs verschrieben werden. Bei der Behandlung fester Tumore z. B. können Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Chemotherapeutika verabreicht werden, wie z. B. Alpha-Interferon, COMP (Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat und Prednison), Etoposid, mBACOD (Methotrrexat, Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Dexamethason), PRO-MACE/MOPP (Prednison, Methotrexat (w/Leucovin Rescue), Doxorubicin, Cyclophosphamid, Taxol, Etoposid/Mechlorethamin, Vincristin, Prednison und Procarbazin), Vincristin, Vinblastin, Angioinhibinen, TNP-470, Pentosan-Polysulfat, Plättchenfaktor 4, Angiostatin, LM-609, SU-101, Techgalan, Thalidomid, SP-PG. Andere Chemotherapeutika schließen Alkylierungsmittel, wie z. B. Stickstoffsenfgase, ein, einschließlich Mechloethamin, Melphan, Chlorambucil, Cyclophosphamid und Ifosfamid; Nitroso-Harnstoffe, einschließlich Carmustin, Lomustin, Semustin und Streptozocin; Alkylsulfonate, einschließlich Busulfan; Triazine, einschließlich Dacarbazin; Ethylenimine, einschließlich Thiotepa und Hexamethylmelamin; Folsäure-Analoge, einschließlich Methotrexat; Pyrimidin-Analoge, einschließlich 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid; Purin-Analoge, einschließlich 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin; Antitumor-Antibiotika, einschließlich Actinomycin D; die Anthracycline, einschließlich Doxorubicin, Bleomycin, Mitomycin C und Methramycin; Hormone und Hormon-Antagonisten, einschließlich Tamoxifen und Corticosteroiden und verschiedenen Mitteln einschließlich Cisplatin und Brequinar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Mit „pharmazeutisch verträglichem Salz" sind diejenigen Salze gemeint, die, innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung, geeignet sind zur Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion u. Ä., und die einem angemessenen Nutzen-Risiko-Verhältnis entsprechen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge u.a. pharmazeutisch verträgliche Salze detailliert in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 ff. Die Salze können während der abschließenden Isolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung in situ hergestellt werden, oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch können die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen quaternisiert werden mit solchen Mitteln wie Niederalkylhalogeniden, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -jodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden; Arylalkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden. Auf diese Art werden wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte gewonnen. Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren ein wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure.
Basische Additionssalze können während der abschließenden Isolation und Reinigung der Verbindungen dieser Erfindung in situ hergestellt werden durch Reagieren eines Carbonsäure enthaltenden Anteils mit einer geeigneten Base, wie z. B. dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metall-Kations, oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Kationen auf der Basis von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen, und nicht toxische quaternäre Ammoniak- und Amin-Kationen, einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin. Andere repräsentative organische Amine, die für die Bildung von Basenadditionssalzen nützlich sind, schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin ein. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Erfindung schließen Phosphat, Tris und Acetat ein.
Verbindungen dieser Erfindung können mit pharmazeutisch verträglichen Matrizen mit nachhaltiger Freisetzung, wie z. B. biologisch abbaubaren Polymeren, kombiniert werden, um therapeutische Zusammensetzungen zu bilden. Eine Matrix mit nachhaltiger Freisetzung, wie hierin verwendet, ist eine Matrix, die aus Materialien, normalerweise Polymeren, besteht, die durch enzymatische oder Säure-Base-Hydrolyse oder durch Auflösung abbaubar sind. Sobald sie in den Körper aufgenommen ist, wirken auf die Matrix Enzyme und Körperflüssigkeiten ein. Eine Matrix mit nachhaltiger Freisetzung wird vorzugsweise gewählt aus biokompatiblen Materialien, wie z. B. Liposomen, Polylactiden (Polymilchsäure), Polyglykolid (Polymer von Glykolsäure), Polylactid-co-glykolid (Copolymere von Milchsäure und Glykolsäure), Polyanhydriden, Poly(ortho)estern, Polypeptiden, Hyaluronsäure, Collagen, Chondroitinsulfat, Carbonsäuren, Fettsäuren, Phospholipiden, Polysacchariden, Nukleinsäuren, Polyaminosäuren, Aminosäuren, wie z. B. Phenylalanin, Tyrosin, Isoleucin, Polynukleotiden, Polyvinylpropylen, Polyvinylpyrrolidon und Silikon. Eine bevorzugte biologisch abbaubare Matrix ist eine Matrix aus entweder Polylactid, Polyglykolid oder Polylactid-co-glykolid (Copolymere von Milchsäure und Glykolsäure).
Verbindungen dieser Erfindung oder Kombinationen davon können zur Bildung therapeutischer Zusammensetzungen mit pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln oder Trägern kombiniert werden. Ein pharmazeutisch verträglicher Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel bezeichnet ein(en) nicht toxischen/nicht toxisches festen/festes, halbfesten/halbfestes oder flüssigen/flüssiges Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder Formulierungs-Hilfsstoff beliebiger Art. Die Zusammensetzungen können parenteral, sublingual, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, rektal, bukkal oder topisch verabreicht werden (z. B. als Puder, Salbe, Tropfen, transdermales Pflaster oder durch ein Iontophorese-Gerät).
Der Begriff „parenteral", wie hierin verwendet, bezeichnet Verabreichungsformen, die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen ebenso wie sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen direkt vor dem Gebrauch. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Bindemittel schließen Folgendes ein: Wasser, Ethanol, Polyole (wie z. B. Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol), Carboxymethylzellulose und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie z. B. Ethyloleat. Die korrekte Fließfähigkeit kann z. B. durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie Lecithin, durch die Beibehaltung der erforderlichen Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen aufrechterhalten werden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Eine Verhinderung der Aktivität von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch das Einschließen verschiedener Bakterizide und Antimykotika, wie z. B. Paraben, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Stoffe einzuschließen, wie z. B. Zucker, Natriumchlorid. Verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch den Einschluss von Mitteln, wie z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine, die die Absorption verzögern. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polylactid-Polyglykolid, Poly(orthoestern) und Poly(anhydriden). Je nach dem Mengenverhältnis von Arzneimittel zu Polymer und der Art des speziellen verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung kontrolliert werden. Depot-injizierbare Formulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind. Die injizierbaren Formulierungen können z. B. sterilisiert werden durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch den Einschluss von Sterilisationsmitteln in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium direkt vor dem Gebrauch aufgelöst oder dispergiert werden können.
Topische Verabreichung schließt das Auftragen auf die Haut, Schleimhaut und auf die Oberflächen der Lunge und des Auges ein. Zusammensetzungen für topische Verabreichung, einschließlich solcher zur Inhalation, können als trockenes Pulver hergestellt werden, das unter Druck gesetzt oder nicht unter Druck gesetzt sein kann. In nicht unter Druck gesetzten Pulverzusammensetzungen kann der Wirkstoff in fein aufgeteilter Form in einer Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen inerten Träger mit größeren Partikeln verwendet werden, z. B. Partikeln von bis zu 100 Mikrometern Durchmesser. Geeignete inerte Träger schließen Zucker, wie z. B. Laktose, ein. Wünschenswert ist, dass mindestens 95 Gewichtsprozent der Partikel des Wirkstoffs eine effektive Partikelgröße im Bereich von 0,01 bis 10 Mikrometer haben. Bei topischer Verabreichung an das Auge wird eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch verträglichen ophthalmologischen Bindemittel verabreicht, so dass die Verbindung über einen Zeitraum in Kontakt mit der Augenoberfläche gehalten wird, der ausreicht, damit die Verbindung in die Hornhaut und die inneren Bereiche des Auges eindringen kann, wie z. B. die vordere Kammer, die hintere Kammer, den Glaskörper, das Augenkammerwasser, die Glaskörperflüssigkeit, die Hornhaut, die Iris/Wimpern, Linse, Aderhaut/Netzhaut und Lederhaut. Das pharmazeutisch verträgliche ophthalmische Bindemittel kann z. B. eine Salbe, ein pflanzliches Öl oder ein Verkapselungsmaterial sein. Alternativ kann eine Verbindung der Erfindung direkt in den Glaskörper und das Augenkammerwasser injiziert werden.
Die Zusammensetzung kann unter Druck gesetzt werden und ein komprimiertes Gas enthalten, wie z. B. Stickstoff oder ein verflüssigtes Treibgas. Das verflüssigte Treibgas und auch die gesamte Zusammensetzung sind vorzugsweise derart, dass sich der Wirkstoff darin nicht in einem wesentlichen Grad auflöst. Die unter Druck gesetzte Zusammensetzung kann auch einen grenzflächenaktiven Stoff, wie z. B. einen flüssigen oder festen nicht ionischen grenzflächenaktiven Stoff, enthalten oder ein fester anionischer grenzflächenaktiver Stoff sein. Es wird bevorzugt, den festen anionischen grenzflächenaktiven Stoff in Form eines Natriumsalzes zu verwenden.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Zäpfchenwachs, die fest bei Raumtemperatur, aber flüssig bei Körpertemperatur sind und deshalb im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt, werden Liposomen allgemein von Phospholipiden oder anderen lipiden Stoffen abgeleitet. Liposomen werden von mono- oder multilamellaren hydratisierten Flüssigkristallen gebildet, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposomen zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Bindemittel enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch. Verfahren zum Bilden von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe z. B. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), S. 33 ff.
Bei Verwendung in der obigen oder anderen Behandlungen kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form oder, wenn solche Formen existieren, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und mit oder ohne ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel verwendet werden. Eine „therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine Menge der Verbindung, die ausreicht, um eine angiogene Erkrankung zu behandeln (z.B. um Tumorwachstum zu begrenzen oder um Tumor-Metastase zu verlangsamen oder blockieren), bei einem vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, dass über die Tages-Gesamtdosis der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vom behandelnden Arzt innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung entschieden wird. Die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für einen bestimmten Patienten hängt ab von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der behandelten Erkrankung und der Schwere der Erkrankung, der Wirkung der spezifischen verwendeten Verbindung, der spezifischen verwendeten Zusammensetzung, des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts und der Ernährung des Patienten, der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs, der Ausscheidungsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung, der Dauer der Behandlung, der Arzneimittel, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung eingesetzt werden, und ähnlicher Faktoren, die auf dem Fachgebiet der Medizin gut bekannt sind. Es liegt z. B. durchaus innerhalb des vorhandenen Fachwissens, Dosen der Verbindung auf Niveaus zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, und die Dosierung allmählich zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erzielt wird. Die Tages-Gesamtdosis von Verbindungen dieser Erfindung, die lokal oder systemisch an einen Menschen oder einen anderen Säugetier-Wirt in einzelnen oder geteilten Dosen zu verabreichen ist, kann z.B. Mengen von 0,01 bis 200 mg/kg Körpergewicht täglich und häufiger 1 bis 300 mg/kg Körpergewicht betragen. Falls gewünscht, kann die effektive Tagesdosis für Verabreichungszwecke in mehrere Dosen aufgeteilt werden. Folglich können Einzeldosis-Zusammensetzungen entsprechende Mengen oder Teilmengen davon enthalten, um die Tagesdosis zu bilden.
Es versteht sich, dass Stoffe, die zur Hemmung, Behandlung oder Prophylaxe angiogener Krankheiten mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, nicht auf die obigen beschränkt sind, sondern im Prinzip alle Stoffe einschließen, die zur Behandlung oder Prophylaxe angiogener Krankheiten nützlich sind.
Herstellung von Verbindungen der Erfindung
Abkürzungen
Abkürzungen, die in den Beschreibungen des Schemas und den folgenden Beispielen verwendet wurden, sind: NMM für 4-Methylmorpholin, EDCI für 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid, HOBT für Hydroxybenztriazol, TFA für Trifluoressigsäure, THF für Tetrahydrofuran, DMF für Dimethylformamid.
Synthetische Verfahren
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besser in Verbindung mit den folgenden synthetischen Schemata zu verstehen, die die Verfahren darstellen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen dieser Erfindung können über eine Vielzahl synthetischer Wege hergestellt werden. Ein repräsentatives Verfahren ist in Schema 1 dargestellt, worin L¹, R¹, R², R³ und R⁴ zuvor definiert sind, soweit nicht anders angegeben. Je nachdem, welche Stoffe L¹, R¹, R², R³ und R⁴ sind, kann das Schützen und anschließende Entschützen anderer reaktiver Gruppen erforderlich sein, um die beschriebenen synthetischen Sequenzen erfolgreich abzuschließen. Häufig verwendete Schutzgruppen sind in Greene, „Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) offenbart.
Es wird für Personen mit durchschnittlichem Fachwissen, die den unten dargestellten synthetischen Weg nachvollziehen, ohne Weiteres ersichtlich sein, dass andere Verbindungen innerhalb der Formel I durch die Ersetzung entsprechender Reaktionsteilnehmer und Stoffe in der unten dargestellten Synthese synthetisiert werden können.
Schema 1
Wie in Schema 1 exemplarisch dargestellt, wurde eine Biarylkopplung mit Methyl-2-chlor-4-nitrobenzoat und einer Boronsäure in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), erreicht. Der Nitro-Anteil wurde mit Wasserstoffgas in Anwesenheit von 10% Palladium auf Kohlenstoff zu einem Amin reduziert. Lysin wurde dann mit EDCI, HOBt und einer Base, vorzugsweise NMM, an das Anilinderivat gekoppelt. Der Ester wurde mit Lithiumhydroxid verseift und Asparaginsäure an das Benzoesäurederivat mit EDCI, HOBt und einer Base, vorzugsweise NMM, gekoppelt. Die N-Boc-Gruppe und t-Butylester wurden mit TFA entfernt, um die Aminosäure zu ergeben. Das freie Amin wurde mit Acetylchlorid acetyliert, und die CBZ-Gruppe wurde unter Wasserstoffgas in Anwesenheit von 10% Palladium auf Kohlenstoff entfernt.
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besser zu verstehen in Verbindung mit den folgenden Beispielen. Die Beispiele 1-6, 18-26, 29, 37-40, 42 und 49-50 sind Vergleichsbeispiele. Sie offenbaren keine Verbindungen, die innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen, aber sie können nützlich sein, um die Erfindung vollständig zu verstehen.
Beispiel 1
N-[4-[N-(Acetylglycyl)amino]benzoyl]-L-aspartinsäure
Beispiel 1A
Eine Mischung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-glycin (2,11 g, 12,2 mmol), iso-Butylchlorformat (1,87 ml, 1,44 mol) und N-Methylmorpholin (1,60 ml, 1,44 mol) in THF (10 ml) wurde für 15 Minuten bei 0°C gerührt, mit einer Lösung von Methyl 4-Aminobenzoat (1,92 g, 12,6 mmol) behandelt, 16 Stunden gerührt, in wasserfreies NH₄Cl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 3,51 g (95%) der Titelverbindung zu liefern. MS (APCI⁺) m/e 309 (M+H)⁺.
Beispiel 1B
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1A (3,50 g, 11,3 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (2,52 g, 60,0 mmol) in einer Mischung von 1,4-Dioxan (10 ml), Isopropanol (10 ml) und Wasser (8 ml) wurden bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt, dann bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, auf 0°C gekühlt, auf einen pH 5,0 mit 1,0 M H₃PO₄ angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (3,25 g, 98%) zu liefern. MS (APCI⁺) m/e 295 (M+H)⁺.
Beispiel 1C
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1B (3,25 g, 11,0 mmol) in Wasserstoffchlorid gesättigtem 1,4-Dioxan (50 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt, bis zur Trockenheit verdampft, in Ethylether suspendiert, dann konzentriert und Vakuum getrocknet, um einen weißen Feststoff (1,94 g) zu ergeben.
Beispiel 1D
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1C (1,94 g, 8,47 mmol), Acetylchlorid (0,72 ml, 10,1 mmol) und Triethylamin (2,68 ml, 19,2 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, dann nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (1,61 g, 83%) zu liefern.
MS (APCI⁺) m/e 237 (M+H)⁺.
Beispiel 1E
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1D (0,44 g, 1,86 mmol), EDCI (0,39 g, 2,05 mmol), L-Aspartinsäure-(α,β di-tert-Butyl)Esterhydrochlorid (0,567 g, 2,05 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (0,277 g, 2,05 mmol) in THF (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt, für 16 Stunden gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit 0,5M HCl, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein gelbes Öl zu liefern, das auf Silika mit MeOH/Chloroform chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0, 33 g, 38%) zu liefern. MS (APCI⁺) m/e 407 (M-t-Bu)⁺.
Beispiel 1F
N-[4-[N-(Acetylglycyl)amino]benzoyl]-L-aspartinsäure
Das Produkt von Beispiel 1E wurde verarbeitet wie in Beispiel 1C, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (APCI⁺) m/e 352 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.19 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
Beispiel 2
4-[[4-(Aminomethyl)benzoyl]amino]-2-phenylbenzoesäure
Beispiel 2A
Eine Lösung von 4-Aminomethylbenzoesäure (5,67 g, 37,5 mmol) Triethylamin (5,20 ml, 37,5 mmol) und di-tert-Butyldicarbonat (9,5 ml, 41,2 mmol) in wässerigem 1,4-Dioxan (1/1) wurde für 16 Stunden gerührt, unter Vakuum im Volumen reduziert, auf 0°C gekühlt, mit 1M H₃PO₄ angesäuert, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft, um die Titelverbindung (8,47 g, 90%) zu liefern. MS (APCI^–) m/e 250 (M–H)^–.
Beispiel 2B
Das Produkt von Beispiel 2A und Methyl 4-Aminomethyl-3-phenyl-benzoat wurden wie in den Beispielen 1E und 1B verarbeitet, um die Titelverbindung zu liefern. MS (APCI^–) m/e 445 (M–H)^–.
Beispiel 2C
4-[[4-(Aminomethyl)benzoyl]amino]-2-phenylbenzoesäure
Das Produkt von Beispiel 2B wurde verarbeitet wie in Beispiel 1C, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (APCI^–) m/e 381 (M–H)^–;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.58 (s, 1H), 8.42 (m, 3H), 7.98 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 4.12 (m, 2H).
Beispiel 3
N-[4-[(7-Amino-1-oxoheptyl)amino]benzoyl]-L-aspartinsäure
Beispiel 3A
7-(tert-Butoxycarbonylamino)heptansäure (0,96 g, 3,91 mmol) und Methyl 4-Aminobenzoat (0,65 g, 4,30 mmol) wurden verarbeitet wie in Beispiel 1C, um die Titelverbindung zu liefern. MS (APCI⁺) m/e 379 (M+H)⁺.
Beispiel 3B
Das Produkt von Beispiel 3A wurde verarbeitet wie in Beispiel 1B, um die Titelverbindung zu liefern. MS (APCI⁺) m/e 365 (M+H)⁺.
Beispiel 3C
N-[4-[(7-Amino-1-oxoheptyl)amino]benzoyl]-L-aspartinsäure
Das Produkt von Beispiel 3B wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 1F, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (APCI⁺) m/e 380 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.18 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 2.76 (n, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
Beispiel 4
(S)-Methyl 3-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-4-(1,1-dimethylethyl)benzoat
Beispiel 4A
Zu einer Lösung von Methyl 4-tert Butylbenzoat (10,0 g, 52,0 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) bei 0°C wurde eine Mischung von konzentrierter Salpetersäure (9,7 ml, 155 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt, in Eiswasser (600 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), verdampft und chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (APCI⁺) m/e 238 (M+H)⁺.
Beispiel 4B
Das Produkt von Beispiel 4A (12,3 g, 52,2 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) in Methylalkohol (100 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas für 24 Stunden gerührt, filtriert, bis zur Trockenheit verdampft, aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um 3,35 g (31%) der Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 4C
Das Produkt von Beispiel 4B und BOC-(ε-CBZ)-L-Lysin wurde verarbeitet wie in Beispiel 1E, um die Titelverbindung zu liefern. MS (APCI⁺) m/e 570 (M+H)⁺.
Beispiel 4D
(S)-Methyl 3-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-4-(1,1-dimethylethyl)benzoat
Das Produkt von Beispiel 4C (0,86 g, 1,51 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,1 g) in Methylalkohol 810 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas für 24 Stunden gerührt, filtriert und bis zur Trockenheit verdampft, um die Titelverbindung (0,56 g, 85%) zu liefern.
MS (APCI^–) m/e 434 (M–H)^–;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
Beispiel 5
(S)-3-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl)amino]-4-(1,1-dimethylethyl)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 4C wurde gemäß Beispielen 1C, 1D und 4D verarbeitet, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (APCI^–) m/e 376 (M–H)^–;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.48 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
Beispiel 6
3-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-4-(tert-butyl)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 4C wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 1C, 1D, 1B und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (APCI^–) m/e 362 (M–H)^–;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
Beispiel 7
(S)-Methyl 4-[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-6-[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[3-(phenylmethoxy)-phenyl]benzoat
Beispiel 7A
Eine Mischung von 1-Benzyloxy-2-brombenzen (12,8 g, 48,7 mmol) und n-Butyllithium (55 mmol) in THF (150 ml) wurden für 20 Min. bei –78°C gerührt, mit tri-iso-Propylborat (34 ml, 147 mmol) behandelt, für 20 Minuten bei –78°C gerührt, dann 30 Minuten bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wurde durch Rotationsverdampfung im Volumen reduziert, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 1M HCl (zweimal), Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu liefern, der mit Hexanen verrieben wurde, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (7,04 g) zu liefern. MS (DCI/NH₃) m/e 246 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 7B
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 7A (3,20 g, 14 mmol), Methyl 2-Chlor-4-nitro-benzoat (3,20 g, 14,8 mmol), Caesiumfluorid (5,08 g, 33 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin) palladium (0,48 g, 0,42 mmol) in trockenem, entgastem Dimethoxyethan (50 ml) wurden auf 90°C für 16 Stunden erhitzt, mit Diethylether verdünnt, nacheinander mit Wasser, Salzlösung, wässeriger NaHCO₃, 1M HCl und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 20% Aceton/Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung (3,56 g) zu liefern. MS (DCI/NH₃) m/e 381 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 7C
Das Produkt von Beispiel 7B (2,46 g, 6,77 mmol), 4M HCl in 1,4-Dioxan (1 ml) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,21 g) in Methylalkohol (50 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas für 2 Stunden gerührt, filtriert und bis zur Trockenheit verdampft. Die Rückstände wurden neutralisiert mit wäserigem Na₂CO₃, in CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (1,51 g) zu liefern. MS (DCI/NH₃) m/e 351 (M+NH₄)⁺, 334 (M+H)⁺.
Beispiel 7D
Das Produkt von Beispiel 7C und BOC-(ε-CBZ)-L-Lysin wurde verarbeitet wie in Beispiel 1E, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (APCI⁺) m/e 713 (M+NH₄)⁺, 696 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.28 (bds, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47.2 (m, 11H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H).
Beispiel 8
(S)-1,1-Dimethylethyl 4-[[2-[[2-[[(1,1-Dimethylethox)carbonyl]amino]-6-[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-]3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat
Das Produkt von Beispiel 7A und tert-Butyl 2-Chlor-4-nitrobenzoat wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7B, 7C und 7D, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.25 (bds, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.18 (s, 9H).
Beispiel 9
(R)-Methyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat
Das Produkt von Beispiel 7D wurde verarbeitet gemäß dem Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 472 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.67 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50-1.28 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 10
(R)-Methyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(2-hydroxyphenyl)benzoat
1-Benzyloxy-2-brombenzen wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7A, 7B, 7C, 7D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50-1.28 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 11
(S)-Methyl 4-[[2-Amino-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[(3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat
Das Produkt von Beispiel 7D (0,365 g, 0,53 mmol) in einer Mischung von Methylenchlorid (2 ml) und Trifluroessigsäure (4 ml) wurde für 150 Minuten gerührt, konzentriert und zwischen Ethylacetat und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung als einen getönten Schaum (0,300 g) zu ergeben.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H), 7.04 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.12 (d, 2H), 4.98 (d, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 6H).
Beispiel 12
(S)-Methyl 4-[[2-(Acetylamino)-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[(3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat
Das Produkt von Beispiel 11, wurde gemäß Beispiel 1D verarbeitet, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 660 (M+Na)⁺, 638 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50-7.25 (m, 11H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (m, 1H) 3.54 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H).
Beispiel 13
(S)-1,1-Dimethylethyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat
Das Produkt von Beispiel 8 wurde verarbeitet gemäß dem Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 514 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 4H), 1.20 (s, 9H);
Anal. calcd for C₂₈H₃₉N₃O₆·0.5H₂O: C, 64.35; H, 7.71; N, 8.04. Found: C, 64.12; H, 7,57; N, 7.78.
Beispiel 14
(S)-Methyl 4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat
Das Produkt von Beispiel 12 wurde verarbeitet gemäß dem Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 414 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 Mhz, DMSO-d₆) δ 10.36 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.61 (bds, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 2H).
Beispiel 15
(S)-4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl)amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 8 wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 11, 1D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 400 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.73-6.68 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.72-1.48 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 2H).
Beispiel 16
(S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoyl]-L-α-asparagin
Beispiel 16A
Das Produkt von Beispiel 12 wurde verarbeitet gemäß dem Beispiel 1B, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 624 (M+H)⁺.
Beispiel 16B
(S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoyl]-L-α-asparagin
Das Produkt von Beispiel 16A und L-Aspartamid beta-tert-Butylesterhydrochlorid wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 1E, 4D und 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 514 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.19 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (bds, 1H), 6.87 (bds, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.52 (q, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H).
Beispiel 17
(S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-phenylbenzoyl]-L-α-asparagin
Phenylboronsäure wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7B, 7C, 7D, 1C, 1D, 1B, 1E, 4D udn 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 498 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H).
Beispiel 18
(S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]benzoyl]-L-α-asparaain
Methyl 4-Aminobenzoat wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7D, 1C, 1D, 1B, 1E, 4D und 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 423 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.38 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70-1.35 (m, 6H).
Beispiel 19
N-[(4-Aminophenyl)acetyl]-L-aspartinsäure, bis(1,1-Dimethylethyl)ester
4-Nitrophenylessigsäure wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 379 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.46 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.37 (s, 18H);
Anal. calcd for C₂₀H₃₀N₂O₅: C, 63.47; H, 7.99; N, 7.40. Found: C, 63.37; H, 7.76; N, 7.30.
Beispiel 20
(S)-N-[[4-[[2-Amino-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]phenyl]acetyl]-L-aspartinsäure
Das Produkt von Beispiel 19 und BOC-(ε-CBZ)-L-Lysin wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 529 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.39 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.21 (bd, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 4.51 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.99 (q, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 4H).
Beispiel 21
(S)-N-[[4-[[2-(Acetylamino)-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]phenyl]acetyl]-L-aspartinsäure
Das Produkt von Beispiel 20 wurde verarbeitet gemäß Beispiel 1D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 551 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H).
Beispiel 22
N-[2-[[4-[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]phenyl]-1-oxoethyl]-L-aspartinsäure
Das Produkt von Beispiel 21 wurde verarbeitet gemäß Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 437 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.65 (bds, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H).
Beispiel 23
(S)-N-[[4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]phenyl]acetyl]-L-aspartinsäure, bis(1,1-Dimethylethyl)ester
Das Produkt von Beispiel 19 und BOC-(ε-CBZ)-L-Lysin wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 607 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.45 (q, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1-68-1,53 (m, 4H), 1.38 (bds, 27H), 1.30 (m, 2H);
Anal. calcd for C₃₁H₅₀N₄O₈·0.75 C₄H₈O₂: C, 57.57; H, 8.10; N, 7.90. Found: C, 57.99; H, 8.04; N, 7.57.
Beispiel 24
(S)-N-[[4-[(2,6-Diamino-1-oxoheyl)amino]phenyl]acetyl]-L-aspartinsäure
Das Produkt von Beispiel 23 wurde verarbeitet gemäß Beispiel 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 395 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.67 (bds, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H);
Anal. calcd for C₁₈H₂₆N₄O₆·2.0 C₂HF₃O₂: C, 42.45; H, 4.53; N, 9.00. Found: C, 42.23; H, 4.70; N, 7.73.
Beispiel 25
(S)-Ethyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]benzenacetatmonohydrochlorid
Ethyl 4-Aminophenylacetat und BOC-(ε-CBZ)-L-Lysin wurde verarbeitet gemäß dn Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern, welche als sein Hydrochloridsalz isoliert wurde.
MS (ESI) m/e 408 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.80 (bds, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (t, 3H);
Anal. calcd for C₂₁H₃₄ClN₃O₅·0.33 C₄H₁₀O: C, 57.23; H, 8.03; N, 8.97. Found: C, 57.23; H, 7.75; N, 8.92.
Beispiel 26
(S)-4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]benzenessigsäure
Ethyl 4-Aminophenylacetat und BOC-(ε-CBZ)L-Lysin wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 1E, 1B und 4D, um die Titelverbindung zu liefern, welche als sein Hydrochloridsalz isoliert wurde.
MS (ESI) m/e 380 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.66-1-50 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H);
Anal. calcd for C₁₉H₂₉ClN₃O₅·C₄H₁₀O: C, 56.61; H, 7.85; N, 8.61. Found: C, 56.68; H, 7.84; N, 6.86.
Beispiel 27
Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-4'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat
1-Benzyloxy-4-brombenzen wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7A, 7B, 7C, 7D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (FAB) m/e 472 (M+H)⁺, 470 (M–H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71-7.62 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.70-1.24 (m, 15H, includes 1.40, s).
Beispiel 28
(3S)-3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-4'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)-4-amino-4-oxobuttersäure
1-Benzyloxy-4-brombenzen wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7A, 7B, 7C, 7D, 1B, 1E und 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (FAB) m/e 514 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.88-2.57 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96-1.64 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 2H).
Beispiel 29
Methyl 3-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-4-cyclohexyl]benzoat
4-Cyclohexylbenzoesäure (10,213 g, 50 mmol) wurde suspendiert in 100 ml Methylalkohol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure. Es wurde dann vorsichtig für 15 Stunden unter Stickstoffatomosphäre erhitzt. Methanol wurde entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml Diethylether wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mit 30 ml 10% Natriumhydrogencarbonat (3x), Salzlösung (3x) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um Methylcyclohexylbenzoat (9,88 g) zu ergeben.
MS (DCI+Q1MS) m/e 219 (M+H)⁺, 236 (M+NH₄)⁺, 253 (M+2NH₄–H)⁺.
Beispiel 29B
Zu einer gerührten 0°C kalten Lösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem Eisbad, wurde das Produkt von Beispiel 29A (2,22 g, 10,2 mmol) über 5 Minuten hinzugefügt. Konzentrierte Salpetersäure (2 ml, 32 mmol) in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure, wurde dann in einen Zeitraum von 20 Minuten hinzugefügt, für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 10% Natriumwasserstoffcarbonat (2x), Salzlösung (2x), Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft, um 2, 5 g von Methyl 4-Cyclohexyl-3-nitro-benzoat zu ergeben.
MS (DCI+Q1MS) m/e 281 (M+NH₄)⁺, 298 (M+2NH₄–H)⁺.
Beispiel 29C
Die Verbindung von Beispiel 29B (2,07 g, 7,86 mmol) wurde verarbeitet wie in Beispiel 7C, 7D und 4D, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS (ESI+Q1MS) m/e 462 (M+H)⁺, 406 (M+H-Bu')⁺, 362 (M+H-Boc)⁺, 923 (2M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (bds, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 10H).
Beispiel 30
tert-Butyl (3S)-3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)-4-amino-4-oxobutanoat
Das Produkt von Beispiel 16A und L-Aspartamid beta-tert-Butylesterhydrochlorid wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 570 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.91 (bds, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.88 (bds, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.60-1.30 (m, 6H).
Beispiel 31
5-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Beispiel 31A
Eine Mischung von 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure (2,11 g, 12,2 mmol), K₂CO₃ (2,1 g, 15 mmol) und Benzylbromid (14 ml, 12,0 mmol) in Aceton (250 ml) wurde für 6 Stunden bei 60°C gerührt, gekühlt, filtriert und konzentriert. Die Rückstände wurden in Ethylether wiederaufgelöst, mit wässerigem Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 23 g (66%) der Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 292 (M+H)⁺.
Beispiel 31B
Das Produkt von Beispiel 31A und das Produkt von Beispiel 7A wurde verarbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 7B, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/e 440 (M+H)⁺.
Beispiel 31C
Das Produkt von Beispiel 31B (11,11 g, 25,3 mmol) und Zinndichlorid (24 g, 127 mmol) in einer Mischung von CH₂Cl₂ (230 ml) und Methanol (20 ml) wurde für 76 Stunden bei 25°C gerührt, mit 1 M NaOH (200 ml) behandelt und für 1 Stunde weiter gerührt. Die Emulsion wurde durch Celite filtriert und die organische Phase wurde gesammelt, mit 1M NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 9,2 g (89%) der Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 410 (M+H)⁺.
Beispiel 31D
Das Produkt von Beispiel 31C (7,47 g, 18,3 mmol) und BOC-(ε-CBZ)-L-Lysin (6,20 g, 16,3 mmol) in EtOAc (20 ml) wurde mit Pyridin (0,65 ml, 8,0 mmol) und di-tert-Butyldicarbonat (4,96 g, 22,8 mmol) behandelt, für 16 Stunden bei 25°C gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit Salzlösung, 0,5 M Citronensäure, wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein gelbes Öl zu liefern, das auf Silika mit Aceton/CH₂Cl₂ chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (7,60 g, 60%) zu liefern. MS (ESI) m/e 772 (M+H)⁺.
Beispiel 31E
Das Produkt von Beispiel 31D wurde verarbeitet gemäß Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 458 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.57 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 32
Methyl 5-(((2S)-2,6-Diaminoheanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat
Das Produkt von Beispiel 9 wurde verarbeitet gemäß Beispiel 1C, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 372 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.72 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
Beispiel 33
5-(((2S)-6-Amino-2-((2,2-dimethylpropanoyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Beispiel 33A
Das Produkt von Beispiel 31D wurde verarbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 11, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/e 672 (M+H)⁺.
Beispiel 33B
Das Produkt von Beispiel 33A (0,43 g, 0,64 mmol), Trimethylacetylchlorid (0,1 ml, 0,8 mmol) und NMM (0,1 ml, 0,9 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt, dann nacheinander mit 1 M HCl und wässerigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um einen gelben Schaum zu liefern, der auf Silika mit Aceton/CH₂Cl₂ chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,16 g, 33%) zu liefern. MS (ESI) m/e 756 (M+H)⁺.
Beispiel 33C
Das Produkt von Beispiel 33B wurde verarbeitet gemäß Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 442 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.22 (s, 9H).
Beispiel 34
Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-((2,2-dimethylpropanoyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hvdroxv(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat
Das Produkt von Beispiel 33 (0,045 g, 0,64 mmol) und 18 M HCl (0,4 ml) in 2,2-Dimethoxypropan (4 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt, dann bis zur Trockenheit verdampft, mit Ether verrieben und Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,046 g, 92%) zu liefern. MS (ESI) m/e 465 (M+H)⁺.
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 10.25 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.43 (m, 4H).
Anal. calcd for C₂₁H₂₈N₄O₈·HCl·H₂O: C, 52.28; H, 6.27; N, 11.61. Found: C, 52.52; H, 6.45; N, 11.50.
Beispiel 35
5-(((2S)-6-Amino-2-(benzoylamino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 33A und Benzoylchlorid wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 33B und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.88 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 7H), 3.51 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.55 (m, 4H).
Beispiel 36
5-(((2S)-6-Amino-2-((methoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 33A und Methylchlorformat wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 33B und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 416 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.54 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 8H), 6.94 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 4H).
Beispiel 37
(4S)-4-((4-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)benzoyl)amino)-5-(methylamino)-5-oxopentansäure
Beispiel 37A
Methyl 4-Aminobenzoat wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7D, 1C, 1D, 1B, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 442 (M+H)⁺.
Beispiel 37B
Das Produkt von Beispiel 37A und L-Glutaminsäure δ-tert-Butylester, N-Methylamid, wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 1E, 4D und 1C, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 450 (M+H)⁺.
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 4H).
Beispiel 38
4-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amio)benzoesäure
Methyl 4-Aminobenzoat wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7D, 1B und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 366 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 10.18 (bds, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
Anal. calcd for C₁₈H₂₇N₃O₅·1.5 H₂O: C, 55.09; H, 7.70; N, 10.71. Found: C, 54.84; H, 7.78; N, 10.38.
Beispiel 39
(3S)-3-((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)benzoyl)amino)-4-amino-4-oxobutansäure
Das Produkt von Beispiel 37A und L-Aspartamid β-tert-Butylester wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 1E, 11 und 4D, um die Titelverbindung zu liefern, welche als sein HCl Salz isoliert wurde.
MS (ESI) m/e 421 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.83 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.94 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.82 (dd, 7, 16H), 2.20 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.47 (m, 2H).
Anal. calcd for C₁₉H₂₇N₅O₆·HCl·1.5 CH₄O: C, 49.03; H, 6.58; N, 14.29. Found: C, 48.99; H, 6.25; N, 14.23.
Beispiel 40
Methyl 4-(((2S)-6-Amino-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)benzoat
Methyl 4-Aminobenzoat wurde verarbeitet geäß den Beispielen 7D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 380 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 10.30 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.08 (d, 18H), 4.07 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 41
Methyl 5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat
Methyl 4-[N-Acetyl-L-norleucyl]-amino-2-(3'-hydroxyphenyl)benzoat
Das Produkt von Beispiel 7C und N-(tert-butoxycarbonyl)norleucin wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI–Q1MS) m/e 455 (M–H)⁺, 911 (2M–H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.76-7.60 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.78-6.64 (m, 4H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.85-1.32 (m, 17H, includes 1.45 s, 9H), 0.94 (brt, 3H).
Beispiel 42
4-(((2S)-6-Amino-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-2-chlorbenzoesäure
Das Produkt von Beispiel 31A wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 31C, 31D und 4D, dann aus 1:1 Acetonitril Wasser rekristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 400, 402 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.73 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 13H, includes 1.45, s, 9H).
Anal. calcd for C₁₈H₂₆ClN₃O₅·0.25 H₂O: C, 53.46; H, 6.61; N, 10.39. Found: C, 53.16; H, 6.77; N, 10.74.
Beispiel 43
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(2-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid
Beispiel 43A
Phenylboronsäure wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7B, 7C, 7D, 1C, 1D und 1b, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)⁺.
Beispiel 43B
Das Produkt von Beispiel 43A und 2-Aminophenol wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)⁺, 497 (M+Na)⁺, 949 (2M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.75-7.71 (m, 3H), 7.53-7.33 (m, 6H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 2.94 (brt. 2H), 2.03 (s, 3H), 1.97-1.43 (m, 6H).
Beispiel 44
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(3-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid
Das Produkt von Beispiel 43A und 3-Aminophenol wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)⁺, 497 (M+Na)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.75-7.56 (m, 3H), 7.49-7.30 (m, 5H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.65-6.47 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.97-1.43 (m, 6H).
Beispiel 45
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboamid
Das Produkt von Beispiel 43a und 4-Aminophenol wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.78-7.31 (m, 8H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 2.94 (brt, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.43 (m, 6H).
Beispiel 46
Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat
Beispiel 46A
Phenylboronsäure wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 7B und 7C, um dei Titelverbindung zu liefern. MS (ESI+Q1MS) m/e 215 (M+H)⁺.
Beispiel 46B
Das Produkt von Beispiel 46A und N-alpha-Benzyloxycarbonyl-N-epsilon-tert-butoxycarbonyl-L-lysin wurden verarbeitet gemäß dem Beispiel 1E, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI–Q1MS) m/e 588 (M–H)⁺, 624 (M+2NH₄–H)⁺.
Beispiel 46C
Das Produkt von Beispiel 46B wurde verarbeitet gemäß Beispiel 1C, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 490 (M+H)⁺, 979 (2M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.80-7.61 (m, 3H); 7.43-7.24 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 1.95-1.44 (m, 6H).
Beispiel 47
5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-((3-pyridinylcarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 31B und N-alpha-tert-Butoxycarbonyl-N-epsilon-3-pyridylcarbonyl-L-lysin wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 31D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 563 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.93 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6:78 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Anal. calcd for C₃₀H₃₄N₄O₇: C, 64.04; H, 6.09; N, 9.96. Found: C, 63.75; H, 6.43; N, 9.69.
Beispiel 48
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Beispiel 48A
2-Chlor-4-nitrobenzoesäure (27,21 g, 135 mmol), konzentriertes H₂SO₄ (2, 6 ml) und Isobutylen (125 ml) in CH₂Cl₂ (125 ml) wurde in einen geschlossenen Gefäß bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden geschüttelt, mit EtOAc verdünnt, dann mit wässerigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (33,67 g, 97%) zu liefern. MS (ESI+Q1MS) m/e 258, 260 (M+H)⁺.
Beispiel 48B
Das Produkt von Beispiel 48A und Phenylboronsäure wurde verarbeitet gemäß Beispiel 7B, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI+Q1MS) m/e 300 (M+H)⁺.
Beispiel 48C
Das Produkt von Beispiel 48B (10,37 mmol) und 10% Pd auf Holzkohle (1g) in EtOAc (200 ml) wurden unter Wasserstoff (4 Atmosphären) in einem geschlossenen Reaktionsgefäß bei Umgebungstemperatur für 23 Stunden geschüttelt, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (8,51 g, 91%) zu liefern. MS (ESI+Q1MS) m/e 270 (M+H)⁺.
Beispiel 48D
Das Produkt von Beispiel 48C wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 31D, 11, 1D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 384 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.77 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 4.49 (dd, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
Beispiel 49
5-((6-Aminohexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 31C und 6-(Carbonylbenzyloxy)aminohexansäure wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 31D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 343 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.78 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.46 (m, 2H).
Anal. calcd for C₁₉H₂₂N₂O₄·HCl: C, 60.24; H, 6.12; N, 7.39. Found: C, 59.87; H, 6.43; N, 7.19.
Beispiel 50
5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 31C und N-(tert-Butoxycarbonyl)norleucin wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 31D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI) m/e 443 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.77 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.76 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Anal. calcd for C₂₄H₃₀N₂O₆: C, 65.14; H, 6.83; N, 6.33. Found: C, 65.44; H, 6.88; N, 6.61.
Beispiel 51
5-(((2S)-5-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pentanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Das Produkt von Beispiel 31C und BOC-(δ-CBZ)-L-ornithin wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 31D und 4D, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 444 (M+H)⁺.
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.78 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).
Anal. calcd for C₂₃H₂₉N₃O₆·HCl: C, 57.56; H, 6.30; N, 8.75. Found: C, 57.49; H, 6.54; N, 8.36.
Beispiel 52
(2S)-2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminoheanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)butandionsäure
Das Produkt von Beispiel 43A und L-Asparaginsäuredibenzylester wurden verarbeitet gemäß den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern, welche als sein HCl Salz isoliert wurde.
MS (ESI) m/e 499 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.68 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 4.76 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.50 (m, 2H).
Anal. calcd for C₂₃H₂₉N₃O₆·HCl·0.6H₂O: C, 54.91; N, 6.12; N, 10.25. Found: C, 55.39; H, 6.15; N, 9.86.
Beispiel 53
5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-(methylamino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure
Beispiel 53A
(N-ε-Methyl)-L-lysinhydrochlorid (1,0 g, 5,1 mmol) und di-(tert-Butyl)dicarbonat (1,18 g, 5,4 mmol) in Dioxan (25 ml) und 1 M NaOH (12 ml) wurden bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt, mit Benzylchlorformiat (2,21 g von 50 Gewichtsprozent Lösung in Toluen, 6,5 mmol) und 1M NaOH (7 ml) behandelt, für weitere 30 Minuten gerührt, mit Ether verdünnt, dann mit 1M NaHSO₄ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI+Q1MS) m/e 395 (M+H)⁺.
Beispiel 53B
Das rohe Produkt von Beispiel 53A und das Produkt von Beispiel 31C wurde verarbeitet gemäß den Beispielen 31D und 4D, um die Titelverbindung nach präparativer HPLC-Reinigung zu liefern. MS (ESI) m/e 472 (M+H)⁺.
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Anal. calcd for C₂₅H₃₃N₃O₆: C, 63.68; H, 7.05; N, 8.91. Found: C, 64.70; N, 7.12; N, 8.96.
Beispiel 54
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-aminosulfonyl)phenethyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid
Beispiel 54A
Das Produkt von Beispiel 46B wurde verarbeitet wie in den Beispielen 4D, 1D und 1B, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI–Q1MS) m/e 482 (M–H)⁺, 965 (2M–H)⁺.
Beispiel 54B
Das Produkt von Beispiel 54A und 4-(2-Aminoethyl)benzensulfonamid wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 566 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br s, 1H), 8.35-8.05 (m, 2H), 7.91-7.60 (m, 4H), 7.45-7.22 (m, 6H), 4.40 (brm, 1H), 4.43-4.14 (brm, 3H), 2.84-2.66 (brm, 4H), 1.90 (brs, 3H), 1.80-1.28 (br, 6H).
Beispiel 55
Ethyl 2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat
Das Produkt von Beispiel 43A und Ethyl 2-Aminobenzoat wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 531(M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.36-8.24 (m, 1H), 8.02-7.57 (m, 6H), 7.45-7.15 (m, 5H), 4.44-4.36 (brm, 1H), 4.23 (q, 2H), 2.82-2.75 (brm, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.81-1.55 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.27 (t, 3H).
Beispiel 56
Ethyl 3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat
Das Produkt von Beispiel 43A und Ethyl 3-Aminobenzoat wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 531 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (br 2H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 4.41 (brm, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.82-2.74 (brm, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.57 (br m, 4H), 1.49-1.24 (br m, 5H includes 1.30, t, 3H).
Beispiel 57
Ethyl 4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat
Das Produkt von Beispiel 43A und Ethyl 4-Aminobenzoat wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 4D, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 531 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 1H), 8.00 (br 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 5H), 4.41 (brm, 1H), 4.30 (q, 2H), 2.82-2.73 (brm, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.83-1.57 (br m, 4H), 1.49-1.24 (br m, 5H includes 1.32, t, 3H).
Beispiel 58
5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-(aminosulfonyl)benzyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid
Das Produkt von Beispiel 54A und 4-(Aminomethyl)benzensulfonamid wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 11, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 552 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 1H), 8.64-8.07 (m, 2H), 7.78-7.63 (m, 4H), 1.55-7.14 (m, 6H), 4.40 (brm, 1H), 4.43-4.14 (brm, 3H), 2.76 (brm, 2H), 1.89 (brs, 3H), 1.80-1.28 (br, 6H).
Beispiel 59
2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 43A und Ethyl 2-Aminobenzoat wurden verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 1B, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI+Q1MS) m/e 635 (M+H)⁺.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.53-7.55 (m, 5H), 7.44- 7.10 (m, 10H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.02-2.97 (q, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.75-1.53 (br m, 4H), 1.46-1.24 (br m, 2H).
Beispiel 60
3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamin)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 43A und Ethyl 3-Aminobenzoat wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 1B, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 635 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 2H), 8.14-7.56 (m, 5H), 7.42-7.22 (m, 10H), 5.00 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.02-2.97 (q, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.76-1.57 (br m, 4H), 1.49-1.26 (br m, 2H).
Beispiel 61
4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 43A und Ethyl 4-Aminobenzoat wurde verarbeitet wie in den Beispielen 1E und 1B, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (ESI+Q1MS) m/e 635 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (d, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.15-7.56 (m, 5H), 7.42-7.22 (m, 10H), 4.99 (s, 2H), 4.38 (brm, 1H), 3.02-2.97 (q, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.76-1.56 (br m, 4H), 1.49-1.26 (br m, 2H).
Beispiel 62
2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 59 wurde verarbeitet gemäß Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu ergeben, welche als sein Acetatsalz isoliert wurde.
MS (ESI+Q1MS) m/e 503 (M+H)⁺, 525 (M+Na)⁺, 1005 (2M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br, 1H), 8.44-8.35 (br, 2H), 7.95 (br 1H), 7.76-7.52 (m, 3H), 7.40-7.18 (m, 6H), 4.40 (brm, 1H), 2.77 (brm, 2H), 1.90 (br s, 3H), 1.81-1.48 (br, 4H), 1.47-1.36 (br, 2H).
Beispiel 63
3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure
Das Produkt von Beispiel 60 wurde verarbeitet gemäß Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu ergeben, welche als sein Acetatsalz isoliert wurde.
MS (ESI+Q1MS) m/e 503 (M+H)⁺, 1005 (2M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (d, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.43-7.18 (m, 6H), 4.38 (brm, 1H), 2.77 (brm, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.82-1.54 (br m, 4H), 1.51-1.31 (br m, 2H).
Beispiel 64
4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzosäure
Das Produkt von Beispiel 61 wurde verarbeitet gemäß Beispiel 4D, um die Titelverbindung zu ergeben, welche als sein Acetatsalz isoliert wurde.
MS (ESI+Q1MS) m/e 503 (M+H)⁺, 1005 (2M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 5H), 4.40 (brm, 1H), 2.85-2.71 (brm, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.81-1.55 (br m, 4H), 1.49-1.27 (br m, 2H).

Claims

Eine Verbindung von Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin L¹ -C(O)NR⁵(CH₂)_m- ist, worin m 0 ist und R₅ Wasserstoff ist, worin L¹ mit dem linken Ende gebunden an R¹ gezeichnet ist; R¹ ist Alkyl, substituiert mit 2 -NR⁶R⁷ Substituenten, worin R⁶ und R⁷ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl, (iii) Benzyloxycarbonyl, (iv) Alkanoyl, (v) (Aryl)oyl, worin das Aryl ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem ist, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat, (vi) Alkoxycarbonyl, und (vii) (Heteroaryl)oyl, worin das Heteroaryl Pyridin ist; R³ ist Wasserstoff und R² ist -(CH₂)_nC(O)R⁸, worin n 0 ist und R⁸ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -OR⁹, worin R⁹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff (ii) Alkyl und (iii) Alkyl substituiert mit 1 oder 2 mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystemen, welche ein oder zwei aromatische Ringe haben und (b) -NR⁵R¹⁰, worin R⁵ Wasserstoff ist und R¹⁰ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) Alkyl substituiert mit 2 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1') -CO₂R⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist, und (2') -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind; (ii) einem mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat, und (iii) Arylalkyl, worin das Aryl ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem ist, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat, worin (ii) und (iii) substituiert sind mit 1 Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1') -OR⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist, (2') -CO₂R⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist, und (3') -SO₂NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind; und R⁹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) einem mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat und (2) einem mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat, substituiert mit einem W, worin W -OR⁹ ist, worin R⁹ wie oben definiert ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1 von Formel II
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin die Variablen R¹, R², R³, R⁴ und L¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Die Verbindung gemäß Anspruch 2 gewählt aus der Gruppe bestehend aus (S)-Methyl 4-[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-6-[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat, (S)-1,1-Dimethylethyl 4-[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-6-[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat, (R)-Methyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat, (R)-Methyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(2-hydroxyphenyl)benzoat, (S)-Methyl 4-[[2-Amino-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[(3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat, (S)-Methyl 4-[[2-(Acetylamino)-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-[(3-(phenylmethoxy)phenyl]benzoat, (S)-1,1-Dimethylethyl 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat, (S)-Methyl 4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoat, (S)-4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl)amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoesäure, (S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-(3-hydroxyphenyl)benzoyl]-L-α-asparagin, (S)-N-[4-[[2-(Acetylamino)-6-amino-1-oxohexyl]amino]-2-phenylbenzoyl]-L-α-asparagin, methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-4'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat, (3S)-3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-4'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)-4-amino-4-oxobutansäure, tert-Butyl (3S)-3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)-4-amino-4-oxobutanoat, 5-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, methyl 5-(((2S)-2,6-Diaminohexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat, 5-(((2S)-6-Amino-2-((2,2-dimethylpropanoyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-((2,2-dimethylpropanoyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat, 5-(((2S)-6-Amino-2-(benzoylamino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, 5-(((2S)-6-Amino-2-((methoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, Methyl 5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat, 5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(2-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid, 5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(3-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid, 5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-hydroxyphenyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid, Methyl 5-(((2S)-6-Amino-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-carboxylat, 5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-((3-pyridinylcarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, 5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, 5-(((2S)-S-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pentanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, (2S)-2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)butandioic säure, 5-(((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-(methylamino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure, 5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-(aminosulfonyl)phenethyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid, Ethyl 2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat, Ethyl 3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat, Ethyl 4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoat, 5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)-N-(4-aminosulfonyl)benzyl)(1,1'-biphenyl)-2-carboxamid, 2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)-amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure, 3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure, 4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)hexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure, 2-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure, 3-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure, und 4-(((5-(((2S)-2-(Acetylamino)-6-aminohexanoyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)amino)benzoesäure.
Die Verbindung von Anspruch 3, die folgendes ist 5-(((2S)-6-Amino-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoyl)amino)-3'-hydroxy(1,1'-biphenyl)-2-carbonsäure.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, enthält.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der eine anti-Angiogenesetherapie benötigt.