JP2010532391A - 置換アミノ−キナゾリノン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及び製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
WO 00/69262 はβ-セクレターゼ及びADの治療のための潜在的な活性物質を見つけるためのアッセイにおけるその使用を開示している。
WO 01/00663 はメマプシン2(ヒトβ-セクレターゼ)だけでなく、組換え触媒活性酵素を開示している。メマプシン2のインヒビターの同定方法がまた記載されている。
WO 01/00665 はADの治療のためのメマプシン2のインヒビターを開示している。
WO 03/057721 はADの治療のための置換アミノカルボキサミドを開示している。
WO 05/004802 はADの治療のための置換ベンジル置換N-アルキル-フェニルカルボキサミドを開示している。
国際特許出願WO 06/024932、WO 06/017836 及びWO 06/017844 は置換アミノ-キナゾリン及びアルツハイマー病の治療のためのβ-セクレターゼインヒビターとしてのそれらの使用を開示している。
第一の態様において、本発明は一般式1の置換アミノ-キナゾリノン及びこれらの医薬上許される塩に関する。
AはC1-C3-アルキレンブリッジ、アリール-、ヘテロアリール-及び複素環-からなる群GA.1から選ばれ、
前記群GA.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R1はH-、HO-、メチル-、エチル-、F3C-、F3C-CH2-、H3C-O-、H3C-CH2-O-、H3C-C(O)-、(CH3)3C-O-C(O)- 及びHC(O)-からなる群GR1.1から選ばれ、
R2はH-、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、R14-O-C1-3-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-CO-、R13-CO-(R13)N-、(R13)2N-CO-(R13)N-、R13-SO2-(R13)N-、(R13)2N-SO2- 及びR13-SO2-からなる群GR2.1から選ばれ、
前記群GR2.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
前記群GR3.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R4はH-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.1から選ばれ、
前記群GR4.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R5はR6R7N-CO-、R8-CO-(R9)N-、及びR10R11N-CO-(R9)N-からなる群GR5.1から選ばれ、
R6 とR7 又はR10 とR11 がC1-6-アルキル基である場合、R5 の同じ窒素原子に結合されたこれらの2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.1の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、アリール-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群GR6/11.S1から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S1 の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
前記群GR12.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、R14-O-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R13はH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.1から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、形成された複素環の-CH2-基の一つは-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
形成された複素環を含む前記群GR13.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R14はH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.1から選ばれ、
前記群GR14.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
Aが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、アリール-、及びヘテロアリール-からなる群GA.2から選ばれ、
前記群GA.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-O-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい実施態様において、
Aが-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、フェニル-、及びピリジル-からなる群GA.3から選ばれ、
前記群GA.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
Aが-CH2-CH2-、及びフェニル-からなる群GA.4から選ばれ、
前記群GA.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
Aが-CH2-CH2-からなる群GA.5から選ばれ、
前記群GA.5の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R1がH-からなる群GR1.2から選ばれる。
本発明の別の好ましい実施態様において、
R2がH-、フッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、及びR14-O-からなる群GR2.2から選ばれる。
R2がH-、フッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、及びC1-3-アルキル-Oからなる群GR2.3から選ばれる。
本発明の別の好ましい実施態様において、
R2がH-、及びフッ素、好ましくはH-からなる群GR2.4から選ばれる。
R3がフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R12-O-、R12-O-C1-3-アルキル-、及びR12-CO-からなる群GR3.2から選ばれ、前記群GR3.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R3がBr、フェニル、ヘテロアリール-、及びR12-O-からなる群GR3.3から選ばれ、
GR3.3の上記フェニル基、ヘテロアリール基、及びR12-O- 基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R3がBr、フェニル、及びフェニル-O-からなる群GR3.4から選ばれ、
GR3.4の上記フェニル基、及びフェニル-O- 基が必要により互いに独立にフッ素、H3C-CH2-O- 及びH3C-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R3がBr、フェニル、及びフェニル-O-からなる群GR3.5から選ばれ、
GR3.5の上記フェニル基、及びフェニル-O- 基が必要により互いに独立に1個以上のH3C-CH2-O-により置換されていてもよい。
R4がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.2から選ばれ、
前記群GR4.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R4がH-、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.3から選ばれ、
前記群GR4.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R4がH-、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル-からなる群GR4.4から選ばれ、
前記群GR4.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R4がC3-6-シクロアルキル-からなる群GR4.5から選ばれ、
前記群GR4.5の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R5がR6R7N-CO-からなる群GR5.2から選ばれる。
R6、R7、R8、R9、R10、R11がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR6/11.2から選ばれ、
R6 とR7 又はR10 とR11 がC1-6-アルキル基である場合、R5 の同じ窒素原子に結合されたこれらの2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、また
R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及びアリール-からなる群GR6/11.S2から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S2の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R6、R7がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR6/7.3から選ばれ、
前記群GR6/7.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群GR6/7.S3から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R6がC5-6-シクロアルキル-からなる群GR6.4から選ばれ、
前記群GR6.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、及びH3C -、好ましくはフッ素からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R7がC1-4-アルキル-からなる群GR7.4から選ばれ、
前記群GR7.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、HO-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R7がメチル-からなる群GR7.5から選ばれ、
前記群GR7.5の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、HO-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R8がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR8.3から選ばれ、
前記群GR8.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、及びH3C-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R8がC3-6-アルキル-、及びC5-6-シクロアルキル-からなる群GR8.4から選ばれ、
前記群GR8.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、及びH3C-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R9がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-からなる群GR9.3から選ばれ、
前記群GR9.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群GR9.S3から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R9がH-からなる群GR9.4から選ばれる。
R12がF3C-、HF2C-、FH2C-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群GR12.2から選ばれ、
前記群GR12.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R12がC1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、複素環-、及びヘテロアリール-からなる群GR12.3から選ばれ、
前記群GR12.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R12がフェニル-、及びヘテロアリール-からなる群GR12.4から選ばれ、
前記群G12.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R13がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.2から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、かつ
前記群GR13.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R13がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル- 及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR13.3から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、かつ
前記群GR13.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R13がH-、C1-6-アルキル-からなる群GR13.4から選ばれ、
前記群GR13.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R14がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.2から選ばれ、
前記群GR14.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R14がH-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR14.3から選ばれ、前記群GR14.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、C1-3-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R14がC1-6-アルキル-からなる群GR14.4から選ばれ、前記群GR14.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
A及びR1 〜R14 についての先の定義のいずれか及び夫々が互いと組み合わされてもよい。
下記の表は式1の化合物の更なる実施態様1.a〜16.f(それらの医薬上許される塩を含む)を表す。
本発明の特に好ましい化合物は式1Aの化合物及びそれらの医薬上許される塩である。
式1A(式中、R2、R3、R4、R7 及びR12は、下記の表1中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
式1B(式中、R2、R3、R6、R7 及びR12は、下記の表2中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
式1c(式中、R2、R3、R7及びR12は表3中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
式1D(式中、R2、R3、R4、R8及びR12は表4中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
式1E(式中、R2、R6、R7及びR12は下記の表5中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
式1F(式中、R2、R4及びR7並びにR12は下記の表6中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
式1G(式中、R2、R7及びR12は下記の表7中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
式1H(式中、R2、R4、R8、R12、R13及びR14は下記の表8中のように定義される)のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
R2がH-であり、
R3がBr、フェニル、及びフェニル-O-からなる群GR3.5から選ばれ、上記フェニル基が必要により1個以上のH3C-CH2-O-により置換されていてもよい、式1Iのこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が最も好ましい。
本明細書で特に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用されるように、その逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、また下記の通例に従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、-C1-6 アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブグループを含む基について、最後に名を挙げられる基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の1価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、制御原子価及び通常の安定な原子価という用語の通常の定義が全ての式及び基において推定され、もたらされる。
本明細書に使用される“置換”という用語は、指定された原子のいずれかの1個以上の水素が示された群からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
・必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系(これらは順に官能基により置換されていてもよい)
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系(これらは必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、1個以上の炭素鎖により結合されてもよい)
を含んでもよい。
ハロゲンという用語はF、Cl、Br及びIの中から選ばれた原子を表わす。
C2-n-アルケニル(式中、nは3から6までの値を有する)という用語は、2〜n個のC原子及びC=C二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニル(式中、nは3から6までの値を有する)という用語は、2〜n個のC原子及びC≡C三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は3〜n個のC原子を有する飽和単環式基を表わす。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルオキシという用語はC3-n-シクロアルキル-O基(式中、C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである)を表わす。このような基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキル-C1-n-アルコキシという用語はC3-n-シクロアルキル基(C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりであり、またこれはC1-n-アルコキシの炭素原子によりC1-n-アルコキシ基に結合されている)を表わす。このような基の例として、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルケニルという用語はC3-n-シクロアルキル基(これは先に定義されたとおりであり、更に少なくとも一つのC=C二重結合を有するが、その性質が芳香族ではない)を表わす。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも1個のC原子に加えてN、O及び/又はSから選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む複素環式、単環式又は二環式芳香族環系を表わし、ヘテロアリールという用語はまた部分水素化複素環式、芳香族環系を含む。このような基の例はピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル-N-オキサイド基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾイル基、1,3,4-オキサジアゾイル基、1,2,5-オキサジアゾイル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドイル基、インドリジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピリドピリミジニル基、プテリジニル基、ピリミドピリミジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シノリニル基、フタラジニル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチエニル基、チエノ〔3,2-b〕チオフェニル基、チエノ〔3,2-b〕ピロリル基、チエノ〔2,3-d〕イミダゾリル基、ナフチリジニル基、インダゾリル基、ピロロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、1,3-ベンゾジオキソリル基、2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル基、2,3-ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシニル基、3,4-ジヒドロベンゾ〔1,4〕オキサジニル基、ベンゾ〔1,4〕オキサジニル基、2,3-ジヒドロインドリル基、2,3-ジヒドロイソインドリル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル基、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジニル基、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジニル基、クロマニル基、クロメニル基、クロモニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、ジヒドロキノリン-4-オンイル基、ジヒドロキノリン-2-オンイル基、キノリン-4-オンイル基、イソキノリン-2-オンイル基、イミダゾ〔1,2-a〕ピラジニル基、1-オキソインダニル基、ベンゾオキサゾール-2-オンイル基、イミダゾ〔4,5-d〕チアゾリル基又は6,7-ジヒドロピロリジニル基である。
ピラゾールという定義は異性体1H-ピラゾール、3H-ピラゾール及び4H-ピラゾールを含む。ピラゾリルは1H-ピラゾリルを表わすことが好ましい。
イミダゾールという定義は異性体1H-イミダゾール、2H-イミダゾール及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい定義は1H-イミダゾリルである。
トリアゾールという定義は異性体1H-〔1,2,4〕-トリアゾール、3H-〔1,2,4〕-トリアゾール及び4H-〔1,2,4〕-トリアゾールだけでなく、1H-〔1,2,3〕-トリアゾール、2H-〔1,2,3〕-トリアゾール及び4H-〔1,2,3〕-トリアゾールを含む。それ故、トリアゾリルという定義は1H-〔1,2,4〕-トリアゾール-1-、-3-及び-5-イル、3H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3-及び-5-イル、4H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3-、-4-及び-5-イル、1H-〔1,2,3〕-トリアゾール-1-、-4-及び-5-イル、2H-〔1,2,3〕-トリアゾール-2-、-4-及び-5-イルだけでなく、4H-〔1,2,3〕-トリアゾール-4-及び-5-イルを含む。
テトラゾールという定義は異性体1H-テトラゾール、2H-テトラゾール及び5H-テトラゾールを含む。それ故、テトラゾリルという定義は1H-テトラゾール-1-及び-5-イル、2H-テトラゾール-2-及び-5-イル並びに5H-テトラゾール-5-イルを含む。
インドールという定義は異性体1H-インドール及び3H-インドールを含む。インドリルという用語は1H-インドール-1-イルを表わすことが好ましい。
イソインドールという用語は異性体1H-イソインドール及び2H-イソインドールを含む。
一般に、上記複素環基又はヘテロ芳香族基の一つへの結合はC原子又は必要によりN原子を介して行なわれてもよい。
基
前記基及び置換基は記載された様式でフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
アルツハイマー病(AD)及びAPPの異常なプロセシング又はAベータペプチドの凝集と関連するその他の疾患だけでなく、β-セクレターゼの抑制により治療又は予防し得る疾患、特にADの予防及び/又は治療のための薬物の製造が好ましい。
例えば、MCI(“軽度の認知障害”)、トリソミー21(ダウン症候群)、脳アミロイド脈管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ(HCHWA-D)、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、及びその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病並びに動脈硬化、最も好ましくはADの予防及び/又は治療のための薬物の製造が更に好ましい。
本発明のその他の特徴及び利点が以下の更に詳細な実施例(これらは、例として、本発明の原理を説明する)から明らかになるであろう。
本発明の化合物は当業者に知られている出発化合物から一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい(例えば、Houben Weyl-Methods of Organic Chemistry, E22巻, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo編集, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Yorkを参照のこと)。本発明の化合物の構造を知る当業者は更に情報がなくても既知の出発物質からそれらを合成することができるであろう。こうして、これらの化合物は以下に記載される調製の方法により得られてもよい。
好適な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを使用して既知のBoc-保護アミノ-アルデヒド又はアミノ-アルデヒド(これらは文献操作に従って、又は文献操作と同様にして得られる)をウィッティッヒ反応又はウィッティッヒ-ホーナー-エモンズ反応により延長する。得られたエステルを接触水素化し、続いてケン化する。得られる酸を通常のカップリング条件下で、例えば、TBTU又はEDC(1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド)を使用してR6,R7を有するアミンとカップリングする。この後に、N-保護基を除去し、例えば、Boc-保護基を酸性条件下で開裂して、アミン1を得る。
スキームBはイソチオシアネート1(これらは式1の化合物の合成のための中間体である)の調製を例示する。既知のフッ素化ニトロ-安息香酸エステル又はフッ素化ニトロ-安息香酸エステル(これは文献操作に従って、又は文献操作と同様にして得られる)を好適な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下でフェノールで置換する。この後に、その窒素基を、例えば、接触水素化によりアミンに還元する。水素化に対して不安定であるその他の官能基がそのニトロ化合物中に存在する場合、そのニトロ基を別法、例えば、塩化スズ(II)(塩化第一スズ)の使用により還元する。次いで得られるアミンをチオホスゲンと反応させてイソチオシアネート1を得る。
スキームCはアミン2(これらは式1の化合物の合成のための中間体である)の調製を例示する。既知のアミノメチル-安息香酸又は既知のアミノメチル-安息香酸(これらは文献操作に従って、又は文献操作と同様にして得られる)を通常のカップリング条件下で、例えば、TBTU又はEDC(1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド)を使用してR6,R7を有するアミンとカップリングする。この後に、N-保護基を除去し、例えば、Boc-保護基を酸性条件下で開裂して、アミン2を得る。
スキームDは式1の化合物の調製を例示する。イソチオシアネート1を好適な塩基、好ましくはカリウム-tert-ブチレートの存在下でアミン1又はアミン2と反応させる。得られるチオキソ-キナゾリノンを硫黄の位置で酸化し、アンモニアと反応させて式1の化合物を得る。
スキームEは式1の化合物の調製を例示する。アミン1(スキームA)を好適な塩基の存在下でチオホスゲンと反応させて相当するイソチオシアネート2を得る。カルバミン酸tert-ブチルエステルを好適な塩基、好ましくはカリウム-tert-ブチレートの存在下で添加して、中間体N-Boc-チオ尿素1を得る。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(EDC*HCl) を使用してそれをアントラニル酸エステルと反応させて式1の化合物を直接に得、又はBoc-基が反応条件下で除去されない場合には、好適な酸、好ましくはトリフルオロ酢酸(TFA)を使用する別々の脱保護工程後にその化合物を得る。
当業者により認められるように、本発明の多くの改良及び変化が上記教示に鑑みて可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に明記された以外に実施し得ることが理解されるべきである。
DIPEA N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
dba 1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン
EDC*HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI-MS 電子噴霧イオン化質量分析法
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS 質量検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー
min 分
MPLC 中間圧力液体クロマトグラフィー
RT 保持時間
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
−*はR-基の結合部位を表す。
HPLC ミクロソーブ 1s -データを下記の条件下で得た:
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.80 分
ESI-MS (M+H)+ = 381
b) 1-bの調製:
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.32 分
ESI-MS (M+H)+ = 281
c) 1-cの調製:
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.31 分
ESI-MS (M+H)+ = 200, (M+NH4)+ = 217
d) 1-dの調製:
収量: 8.59 g
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.64 分
ESI (M+NH4)+ = 291
e) 1-eの調製:
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.59 分
ESI-MS (M+H)+ = 244
f) 1-fの調製:
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.89 分
ESI-MS (M+H)+ = 286
g) 1-gの調製:
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.16 分
ESI-MS (M+H)+ = 534
h) 1-hの調製:
ESI-MS (M+H)+ = 517
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.89 分
実施例2
収量: 1.80 g
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.08 分
ESI-MS (M+H)+ = 323
b) 2-bの調製
収量: 1.20 g
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.01 分
ESI-MS (M+H)+ = 440
c) 2-cの調製
収量: 40 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.72 分
ESI-MS (M+H)+ = 272
d) 2-dの調製
収量: 20 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.41 分
ESI-MS (M+H)+ = 645
e) 2-eの調製
収量: 17 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.02 分
ESI-MS (M+H)+ = 545
実施例3
収量: 12 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.96 分
ESI-MS (M+H)+ = 503/505 (Br)
本発明の化合物はアミノ酸Met595とAsp596(そのナンバリングはAPP695イソ型に関する)の間のAPPタンパク質のタンパク質分解又はその他のAPPイソ型、例えば、APP751及びAPP770又は相当する部位(これはまたβ-セクレターゼ開裂部位と称される)で突然変異されたAPPのタンパク質分解を抑制する。それ故、β-セクレターゼの抑制はβ-アミロイドペプチド(Aβ)の減少された生成をもたらすべきである。
β-セクレターゼの活性は異なる検出技術に基づくアッセイで研究し得る。試験セットアップにおいて、β-セクレターゼの触媒活性形態を好適な緩衝液中で潜在的基質とともにインキュベートする。基質濃度の低下又は生成物濃度の増大が種々の技術を使用して使用される基質の関数として監視し得る:HPLS-MS分析、蛍光アッセイ、蛍光消光アッセイ、ルミネセンスアッセイが種々の可能性の非代表的選択である。化合物の有効性が実証し得るアッセイシステムが、例えば、米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に、また以下に記載される。オールタナチブアッセイフォーマットは既知のβ-セクレターゼリガンドを試験物質で置換することを含む(米国特許第2003/0125257号)。
基質として、APPタンパク質もしくはその部分又はβ-セクレターゼにより加水分解し得るあらゆるアミノ酸配列が使用されてもよい。このような配列の選択が、例えば、Tomasselliらの2003年のJ. Neurochem 84: 1006に見られる。この種のペプチド配列はタンパク質分解を間接的に検出することを可能にする好適な色素にカップリングされてもよい。
詳しくは、β-セクレターゼ活性を検出するためのアッセイは以下のとおりであってもよい。坑Myc抗体の認識配列及びポリ-ヒスチジンに融合されたBACE(アミノ酸1-454)のエクトドメインをOptiMEM(登録商標)(インビトロゲン)中でHEK293/APP/BACEect.細胞により一夜分泌させる。この細胞培養上澄みの10μlのアリコートを酵素源として使用する。その酵素はOptiMEM(登録商標)中で4℃又は-20℃で3ヶ月以上の貯蔵にわたって安定である。使用される基質はアミノ酸配列SEVNLDAEFKを有するペプチドであり、これにCy3蛍光体(アメーシャム)がN末端連結され、Cy5Q蛍光体(アメーシャム)がC末端連結されている。基質を1mg/mlの濃度でDMSOに溶解し、1μMの濃度で実験に使用する。その試験混合物はまた20mM NaOAc、pH4.4及び最大1%のDMSOを含む。その試験を200μlの全容積で30分間にわたって30℃で96ウェルプレート中で行なう。基質の開裂をフルオリメーター中で動的に記録する(ex: 530nm、em: 590nm)。基質を添加することによりそのアッセイを開始する。
酵素を含まない混合物(即ち、陰性対照)又はインヒビターを含まない混合物(即ち、陽性対照)を対照として夫々のプレートに入れる。
実施例にリストされた化合物は、前記試験を使用して測定して、15μM未満のIC50値を有する。
陽性対照(マイナス陰性対照=バックグラウンド)の活性を100%と定め、試験化合物の存在下の活性をこれらの100%に対し表す。このセッティング内で、100%より上の抑制がそのアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であったかもしれないが、この場合には報告抑制%を100%に調節した。
以下において、抑制%データは本発明の化合物がβ-セクレターゼを抑制するのに適しており、こうして有益な薬理学的性質を与えることを説明するであろう。これらの実施例は限定であることを意味しない。
IC50の測定
IC50は陽性対照マイナス陰性対照を100と定めてグラフパッドプリズム又はその他の適したソフトウェアで計算し得る。IC50の計算のために、試験化合物(基質)の希釈液を上記プロトコルに従って選び、試験すべきである。
β-セクレターゼの活性はまた細胞系中で研究し得る。APPはβ-セクレターゼの基質であり、Aβはβ-セクレターゼによるAPPのプロセシングが起こった後に細胞により分泌されるので、β-セクレターゼ活性を検出するための細胞試験系は特定期間にわたって生成されたAβの量の検出に基づいている。
Aβの分泌はまたAPPトランスジェニックマウス、例えば、Hsiaoら, 1996 Science 274:99-102のそれら中の胎児もしくは幼児の脳、又はその他の生物、例えば、モルモットもしくはラットから得られた細胞中で研究し得る。これらの条件下で、それらのIC50値が50μM未満、好ましくは10μM未満、特に好ましくは1μM未満である場合に、物質がβ-セクレターゼを抑制すると評価される。
無毒性物質の効力が未処理細胞との比較により分泌されるAβの量の50%減少を生じる濃度を計算することにより測定される。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明をそれらに限定するものではない。
本発明は一般式1の化合物に関するものであり、これらはβ-セクレターゼにより媒介されるAPP(アミロイド前駆体タンパク質)の開裂の抑制が治療上有益である疾患及び/又は症状(ADが挙げられるが、これに限定されない)の予防及び/又は治療に有益であるとここに示される。
それ故、本発明は薬物としての一般式1の化合物に関する。
更に、本発明はアルツハイマー病、MCI(“軽度の認知障害”)、トリソミー21(ダウン症候群)、脳アミロイド脈管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ(HCHWA-D)、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、及びその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病並びに動脈硬化の治療又は予防のための薬物の調製のための一般式1の化合物の使用に関する。
更に、本発明はアルツハイマー病の治療又は予防のための薬物の調製のための一般式1の化合物の使用に関することが好ましい。
ヒトの如き霊長類に加えて、種々のその他の哺乳類が本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、ゲッ歯類種もしくはマウス種を含むが、これらに限定されない哺乳類が治療し得る。しかしながら、その方法はまた鳥類種の如きその他の種で実施し得る。上記方法で治療される対象は雄又は雌の哺乳類であり、それらではβ-セクレターゼにより媒介されるAPP(アミロイド前駆体タンパク質)の開裂の抑制が所望される。
医薬製剤は好ましくは1日1回、2回、3回又は4回、特に好ましくは1-2開、最も好ましくは1回投与される。
実際の医薬有効量又は治療用量は勿論当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患にかかわる医薬研究における使用のための商用キット中で提供し得る。本発明の化合物はまたβ-セクレターゼの推定の特異性インヒビターの評価に有益である。
一般式1の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明の式1のその他の活性物質と組み合わされてもよい。一般式1の化合物はまた必要によりその他の薬理学的活性物質と組み合わされてもよい。これらとして、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター;ガンマ-セクレターゼインヒビター;アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド;直接又は間接に作用する神経保護物質;酸化防止剤、例えば、ビタミンE又はギンコリド;坑炎症性物質、例えば、Coxインヒビター、Aβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID;HMG-CoAレダクターゼインヒビター(スタチン);アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン;NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン;AMPAアゴニスト;神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質;成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン;CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト;抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン;PDE-IVインヒビター及びPDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート受容体5陽性モジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び/又は安全性が増大され、かつ/又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質が挙げられる。
本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のために免疫療法、例えば、Aベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化坑Aベータ抗体による受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩は同時に、又はずらされた時間、特に近くの時間に一緒に使用されてもよい。同時に投与される場合、2種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずらされた時間に投与される場合、2種の活性物質が12時間以下、特に6時間以下の期間内に連続して患者に与えられる。
投薬形態又は投与形態は限定されず、本発明の枠内であらゆる好適な投薬形態が使用し得る。例示として、投薬形態は固体製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等から選ばれてもよい。
投与経路及び投薬形態に応じて、成分がそれに従って選ばれる。
上記組み合わせパートナーに関する用量は通常推奨される最低用量の1/5〜通常推奨される用量の1/1までであることが適当である。
それ故、別の態様において、本発明はβ-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患及び/又は症状の治療及び/又は予防のための薬物の製造のための、一般式1の化合物、又はこれらの医薬上許される塩と、組み合わせパートナーとして上記された一種以上、好ましくは一種の活性成分の組み合わせの使用に関する。
別の態様において、本発明は組み合わせパートナーとして上記された一種以上、好ましくは一種の活性成分と組み合わせての、β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患又は症状の治療及び/又は予防のための薬物の製造のための、一般式1の化合物、又はこれらの医薬上許される塩の使用に関する。
式1の化合物は治療有効量で哺乳類に投与される。“治療有効量”は、単独で、又は付加的な治療薬と組み合わせて哺乳類に投与された時に、β-セクレターゼの活性が関係する、疾患、又はこの疾患の進行を予防又は改善するのに有効である式1の化合物の量を意味する。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
本発明の化合物の用量は投与の方法及び治療されている病気に当然に高度に依存する。吸入により投与される場合、式1の化合物はμg範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式1の化合物はまたμg範囲より上で有効に使用し得る。用量はその時には例えば、グラム範囲であってもよい。
別の態様において、本発明は上記医薬製剤そのものに関するものであり、これらの製剤はそれらが式1の化合物を含むことを特徴とする。
下記の製剤の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
医薬製剤の実施例
製剤の幾つかの実施例が今記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物(その塩を含む)を表わす。一種以上のその他の活性物質との前記組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含む。
活性物質100mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシ澱粉 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製の方法
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分け(2.0mmのメッシュサイズ)、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け(1.5mmのメッシュサイズ)、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量:220mg
直径: 10mm、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられた2層(biplanar)
活性物質150mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシ澱粉 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥された、顆粒を再度同篩に通し、明記された量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物から圧縮する。
錠剤の重量:300mg
ダイ: 10mm、平ら
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
1個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質 150.0mg
トウモロコシ澱粉(乾燥) 約80.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約320.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成した混合物をサイズ1硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填量:約320mg
カプセルシェル:サイズ1硬質ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含む座薬
1個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
座薬塊を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
活性物質10mgを含むアンプル
組成
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 充分な量
2回蒸留水 2.0ml添加
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
活性物質50mgを含むアンプル
組成
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 充分な量
2回蒸留水 10.0ml添加
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
Claims (27)
- 一般式1
[式中、
AはC1-C3-アルキレンブリッジ、アリール-、ヘテロアリール-及び複素環-からなる群GA.1から選ばれ、
前記群GA.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R1はH-、HO-、メチル-、エチル-、F3C-、F3C-CH2-、H3C-O-、H3C-CH2-O-、H3C-C(O)-、(CH3)3C-O-C(O)- 及びHC(O)-からなる群GR1.1から選ばれ、
R2はH-、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、R14-O-C1-3-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-CO-、R13-CO-(R13)N-、(R13)2N-CO-(R13)N-、R13-SO2-(R13)N-、(R13)2N-SO2- 及びR13-SO2-からなる群GR2.1から選ばれ、
前記群GR2.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R3はH-、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R12-O-、R12-O-C1-3-アルキル-、R12-S-、R12-CO-、(R13)2N-、(R13)2N-CO-、R13-CO-(R13)N-、(R13)2N-CO-(R13)N-、R13-SO2-(R13)N-、(R13)2N-SO2- 及びR13-SO2-からなる群GR3.1から選ばれ、
前記群GR3.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R4はH-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.1から選ばれ、
前記群GR4.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R5はR6R7N-CO-、R8-CO-(R9)N-、及びR10R11N-CO-(R9)N-からなる群GR5.1から選ばれ、
R6、R7、R8、R9、R10、R11はH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR6/11.1から選ばれ、
R6 とR7 又はR10 とR11 がC1-6-アルキル基である場合、R5 の同じ窒素原子に結合されたこれらの2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.1の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、アリール-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群GR6/11.S1から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S1 の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R12はF3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-6-アルケニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群GR12.1から選ばれ、
前記群GR12.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、R14-O-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R13はH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.1から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、形成された複素環の-CH2-基の一つは-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
形成された複素環を含む前記群GR13.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R14はH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.1から選ばれ、
前記群GR14.1の要素(基)は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい] - Aが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、アリール-、及びヘテロアリール-からなる群GA.2から選ばれ、
前記群GA.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-O-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - Aが-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、フェニル-、及びピリジル-からなる群GA.3から選ばれ、
前記群GA.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - R1がH-からなる群GR1.2から選ばれることを特徴とする、請求項1、2又は3のいずれかに記載の化合物。
- R2がH-、フッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、及びR14-O-からなる群GR2.2から選ばれることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項以上に記載の化合物。
- R3がフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R12-O-、R12-O-C1-3-アルキル-、及びR12-CO-からなる群GR3.2から選ばれ、
前記群GR3.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R4がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.2から選ばれ、
前記群GR4.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から6のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R5がR6R7N-CO-からなる群GR5.2から選ばれることを特徴とする、請求項1から7のいずれか1項以上に記載の化合物。
- R6、R7、R8、R9、R10、R11がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR6/11.2から選ばれ、
R6 とR7 又はR10 とR11 がC1-6-アルキル基である場合、R5 の同じ窒素原子に結合されたこれらの2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、また
R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及びアリール-からなる群GR6/11.S2から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S2の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から8のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R6、R7がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR6/7.3から選ばれ、
前記群GR6/7.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群GR6/7.S3から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から9のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R6がC5-6-シクロアルキル-からなる群GR6.4から選ばれ、
前記群GR6.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、及びH3C -からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から10のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R7がC1-4-アルキル-からなる群GR7.4から選ばれ、
前記群GR7.4の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、HO-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から11のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R8がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR8.3から選ばれ、
前記群GR8.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、及びH3C-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から12のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R9がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-からなる群GR9.3から選ばれ、
前記群GR9.3の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素からなる群GR9.S3から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から13のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R12がF3C-、HF2C-、FH2C-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群GR12.2から選ばれ、
前記群GR12.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から14のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R13がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.2から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された2個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて3〜7員複素環を一緒に形成してもよく、かつ
前記群GR13.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から15のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R14がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.2から選ばれ、
前記群GR14.2の要素(基)が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1から16のいずれか1項以上に記載の化合物。 - 請求項1から17のいずれか1項以上に記載の式Iの少なくとも一種の化合物及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 薬物としての請求項1から17のいずれか1項以上に記載の式1の化合物又は請求項18記載の組成物。
- β-セクレターゼにより媒介されるAPP(アミロイド前駆体タンパク質)の開裂の抑制が治療上有益である疾患及び/又は症状の治療又は予防のための薬物の調製のための請求項1から17のいずれか1項以上に記載の一般式1の化合物又は請求項18記載の組成物の使用。
- アルツハイマー病の治療又は予防のための薬物の調製のための請求項1から17のいずれか1項以上に記載の式1の化合物又は請求項18記載の組成物の使用。
- 請求項1から17のいずれか1項記載の式1の化合物、又はその医薬上許される塩に加えて、ベータ-セクレターゼインヒビター、ガンマ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接に作用する神経保護物質、酸化防止剤、Coxインヒビター、Aβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、NMDA受容体アンタゴニスト、AMPAアゴニスト、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト及び代謝調節型グルタメート受容体5陽性モジュレーターだけでなく、これらの2種又は3種の活性物質の組み合わせからなる群から選ばれた医薬活性化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患及び/又は症状の治療及び/又は予防のための薬物の製造のための、請求項1から17のいずれか1項以上に記載の一般式1の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、及びベータ-セクレターゼインヒビター、ガンマ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接に作用する神経保護物質、酸化防止剤、Coxインヒビター、Aβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、NMDA受容体アンタゴニスト、AMPAアゴニスト、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト及び代謝調節型グルタメート受容体5陽性モジュレーターからなる群から選ばれた一種以上、好ましくは一種の活性成分の組み合わせの使用。
- β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患又は症状の治療及び/又は予防のための薬物の調製のための、ベータ-セクレターゼインヒビター、ガンマ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接に作用する神経保護物質、酸化防止剤、Coxインヒビター、Aβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、NMDA受容体アンタゴニスト、AMPAアゴニスト、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト及び代謝調節型グルタメート受容体5陽性モジュレーターからなる群から選ばれた一種以上、好ましくは一種の活性成分と組み合わせての、請求項1から17のいずれか1項以上に記載の一般式1の化合物、又はその医薬上許される塩の使用。
- β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患又は症状がアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項23又は24記載の使用。
- β-セクレターゼインヒビターとしての請求項1から17の1項以上に記載の少なくとも一種の化合物又は請求項18記載の組成物の使用。
- β-セクレターゼを有効な抑制量の請求項1から17の1項以上に記載の化合物又は請求項18記載の組成物と接触させることを特徴とする、β-セクレターゼ活性の抑制方法。
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