TW200911763A - Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture - Google Patents

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200911763 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之胺基-喹唑啉酮及其作為β-分泌 酶抑制劑之用途、包含該等經取代之胺基-喹唑啉酮之醫 藥組合物及使用該等經取代之胺基-°坐淋酮作為藥劑之 方法，該等藥劑用於治療及/或預防其中使用治療有效量 之抑制β-分泌酶的化合物顯示治療益處之疾病及病況，例 如，阿兹海默氏症。 【先前技術】 歐洲專利第652 009 Α1號闡述天冬胺酸蛋白酶之抑制 劑，其抑制在細胞培養基中及活體内β-澱粉樣肽的產生。 WO 00/69262揭示β-分泌酶及其在尋找用來治療AD之潛 在活性物質之分析中的用途。 \¥〇〇1/〇〇663揭示111611^98丨112(人類0-分泌酶）以及重組催 化活性酵素。該案件亦闡述確定memapsin 2抑制劑之方 法。 \¥0 01/00665揭示用來治療八0之11^111&卩5丨112抑制劑。 WO 03/05 772 1揭示用來治療AD之經取代胺基曱醯胺。 WO 05/004802揭示用來治療AD之經取代苄基取代之N-烷基-苯基甲醯胺。 國際專利申請案 WO 06/024932、WO 06/017836 及 WO 06/017844揭示經取代之胺基-喹唑啉及其作為β-分泌酶抑 制劑用來治療阿茲海默氏症之用途。 目前尚沒有能夠有效地預防、停止或逆轉AD之治療方 131617.doc 200911763 法。 一令人驚奇地，吾丨已發現本發明之化合物可抑制㈣泌 酶介導的APP裂解，具有弱鹼性，在生理條件下僅部分質 子化，表現出克服血/腦障壁之高能力並對各種其他生理 靶表現出改良選擇性。 【發明内容】 本發明係關於經取代之胺基-喹唑琳酮及其作為&分泌 酶抑制劑之用it、包含該等經取代之胺基_喹唑啉酮：醫 藥組合物及使用該等經取代之胺基·喹唑啉_作為藥劑之 方法’該等藥劑用於治療及/或預防其中使用治療有效量 之抑制β-分泌酶的化合物顯示治療益處之疾病及病況，例 如，阿茲海默氏症。 【實施方式】 在第一態樣中，本發明係關於通式〗之經取代之胺基-喹 唾琳酮：

係選自由下列組成之群GA. 1 C〗-C3-伸烷基橋鍵、芳基_、雜芳基_及雜環基_， 其中該群GA,1之上述成員可視情況彼此獨立地經 一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 1316I7.doc 200911763 氟、氣、溴、HO-、NC-、02N-、F3C-、HF2C-、 FH2C-、F3C-CH2-、R'O-Cw 烷基-、Ci.6-烷基-、C〗-6-烷基-o-、f3c-o-、hf2c-o-、FH2C-0-、 (R13)2N-、（R^^N-Cw烷基-及（R13)2N-CO-， R1 係選自由下列組成之群GR1.1 Η-、HO-、曱基-、乙基-、F3C-、F3C-CH2-、 h3c-o-、H3C-CH2-0-、H3C-C(0)-、（ch3)3c-o- C(O)-及 HC(O)-， R2 係選自由下列組成之群GR2.1 Η-、氟、氣、溴、HO-、NC-、02N-、F3C-、 HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-0-、HF2C-0-、 FH2C-O-、C〗-6_ 燒基-、Ci_6_ 烧基-S-、Ci-6_ 炫>基_ S-Cw•烷基-、c3_7-環烷基-、c3_7-環烷基-Cw-烷 基·、方基-、方基-Ci-6_烧基-、雜環基-、雜環 基-C丨·6_烷基-、雜芳基-、雜芳基_c丨·6_烷基-、 r14_〇-、r14_〇_Ci_3_烷基 _、（r13)2N_、（r13)2N· CO-、R13-CO-(R13)N-、（R13)2N-CO-(R13)N-、 R13-S02-(R13)N-、（R13)2N-S02-及 R13-S02-， 其中該群GR2.1之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氯、溴、HO-、NC-、〇2N_、F3C_、HF2C_、 FH2C-、HO-Cw 烷基、Cl-6_ 烷基 _、Cl6_ 烷基_ Ο-、（R13)2N-、（I^hN-Cw 烷基-及（rI3)2n-CO_， R3 係選自由下列組成之群GR3.1 131617.doc 200911763 Η-、氟、氯、溴、HO-、NC-、F3C- ' HF2C-、 FH2C- > F3C-CH2- ' F3C-O- ' HF2C-0- ' fh2c-〇-、C!.6-烧基-、Cl-6_烧基-S-、C2-C6_稀基、Ci.6_ 烧基- S- Ci_3_烧基·、C3-7 -環烧基-、¢3.7 -環院基_ c^6-烷基-、芳基-、芳基-Ck-烷基-、雜環基-、 雜環基-C丨-6-烷基-、雜芳基-、雜芳基-(^·6-烷基-R -Ο-、R12-0-C1.3_ 烧基 _、R12_S_、R12-C0-、 (R13)2N- 、（R13)2N-CO- 、r13-co_(r13)n-、 (R13)2N-CO-(R13)N_、R13-S02-(R13)N-、（R13)2N-S〇2·及 R13-S〇2-， 其中該群GR3.1之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、溴、HO-、NC-、02N-、F3C-、HF2C-、 FH2C-、F3C-CH2-、R14-0-、RM-O-Cw-烷基-、 Cw 烷基-、（R13)2N-、烷基-及 (R13)2N-CO-， R4 係選自由下列組成之群GR4.1 Η-、氟、NC-、F3C-、HF2C_、FH2C_、F3C-CH2- 、〇1.6-烧基-、〇2-〇6-稀基、匚1.6-烧基-8-、（^16-烧基-S-C〗.3-烧基-、C3-7_環烧基-、C3.7-環燒基_ Ck统基-、芳基_、芳基-Ci_6 -烧基_、雜環基_、 雜環基-Ci_6_烧基-、雜芳基-、雜芳基-(^_6-燒基_ 、R14-o-及R14-〇-Cl.3_烷基-， 其中該群GR4.1之上述成員可視情況彼此獨立地 131617.doc -9- 200911763 經—或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、溴、HO_、NC_、〇2N_、F3C_、HF2C_、 fh2c-、F3C-CH2_、HO-C〗6•烷基、Ci 6烷基、 Cl-6~ 燒基-〇·、（R13)2N_、（R 丨 3)2n_c〗广烷基-及 (rU)2N-CO-， R 係選自由下列組成之群GR5.1 R R N-CO-、R8-CO-(R9)N-及 R10RnN-CO-(R9)N-, R6，R7 R8，R9 R i 〇，R h 在、西 '宁、選自由下列組成之群GR6/11.1 H-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CN6-烷 基…CVC6-稀基、Cw-烧基-S-CN3-院基-、C3-7-環燒基-、Cw環烷基-Ci-6-烷基-、芳基-、芳基_ C1-6-燒基-、雜環基-、雜環基_c丨·6_烷基-、雜芳 基-、雜芳基-Cw烷基-及Ri4_〇_c】3•烷基_， 其中，若R6及R7或R10及R11係C]_6•烷基，則彼等 鍵結至R5之同一個氮原子之兩個Ci 6_烷基可連接 在起’與其所鍵結該氮原子一起形成3至7員雜 環狀環，且其中由該…及尺7或Rl0及Rll Ci 烷基 與R5之氮原子所形成雜環狀環之若干_Ch2_基團 中的一個可由-〇-、_S-、N-H、-N(C3.6-環烷基）- 、-N(C3_6-環烷基_c,-4-烷基）·或- 烷基）-置 換且 其中包含由該R6及R7或R丨〇及Rn Ci6_烷基與。之 131617.doc -10- 200911763 氮原子所形成雜環狀環之該群GR6/! 1」的上述成 貝可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下列組 成之群GR6/11.S1之取代基取代：氟、氯、溴、 HO-、NC-、〇2N-、f3C_、Hf2C_、FH2c_ H〇

Cl-6-烷基-、Ci-6-烷基_、Ci 6_烷基_〇·、芳基_、 (R13)2N-、（R")2N_Ci 3_烷基_及^13)川4〇_， 其中該群GR6m.sl之上料基可視情況彼此獨 立地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟氣、〉臭、Nc-、f3c-、hf2c-、fh2c-、f3c· CH2-、HO-Cw烷基_、Ci 6_烷基_&Ci 6-烷基_〇_， 係選自由下列組成之群GR丨2 j : f3c-、Hf2c·、FH2c_、f3C_CH2、Ci 6-烷基、 C3-6-烯基_、Cl_6•烷基_s_Ci-3_烷基_、c3 7_環烷 基_、C3_7-環烷基_Ci 6_烷基_、芳基_、芳基_Ci 6_ 烷基·、雜環基-、雜環基_C1_6_烷基_、雜芳基_及 雜芳基-(^-6-烷基-， 其中該群GR12.1之上述成員可視情況彼此獨立地 、’呈或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、、^、R】4_〇_、nc_、〇2N_、F3C_、HF2C_ 、FH2C-、F3c-CH2-、rM-O-C"-院基-、c"-烷 基-、（R丨3)2N-、（R13)2N_Cl—3_烷基_&(Ri3)2N_c〇_， 係選自由下列組成之群GR13.1 : H-、F3C-CH2·、C丨·6-烧基-、c2.6_稀基-、C3.7-環 131617.doc • 11 · 200911763

R 14 烷基…C3.7-環燒基々3_炫基_、芳基_、芳基&_ 一基、雜環基-、雜環基_CI-3_烷基_、雜芳基-及 雜芳基-Cw烷基-， 其：鍵結至同-個氮原子之兩個CI6_烧基可連接 π起，與其所鍵結該氮原子一起形成3至7員雜 、衣，且其中所形成雜環狀環之若干_CH2·基 】中的-個可m、N_H、_N(C36_環炫 土）…-N(C3.6-環院基'4_燒基）_或_N(C"·院 基）-置換且 ^中包含所形成雜環狀環之群GR13 i的上述成員 可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下列組成 之群的取代基取代：

亂、氯、演、HO-、NC_、〇2N_、F3C_、Hf2C F3C-CH2-、HO-C!.6-烷基 _、Ci6烧基 _及 C 1 -6-燒基-〇_， 係選自由下列組成之群GR14.1 Η·、f3c-、hf2c-、FH2c-、f3C_CH2_、Ci 6_ 院 基-、C2.6-締基·、C3 7_環烧基·、^環烧基_Ci 3_ 烷基-、芳mCi3_燒基…雜環基_、雜環 基-Cn-烷基·、雜芳基_及雜芳基 <丨-3_烷基_， /、中《亥群GR14_ 1之上述成貝可視情況彼此獨立地 經-或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、漠、HO-、NC-、〇2Ν·、f3C_、HF2C_、 fh2c-、f3C_CH2_、h〇_Ci_6_炫基…Cl、-烧基-及 131617.doc -12- 200911763

Cl烧基- Ο-， 及其醫藥上可接受之鹽。 在本發明較佳實施中， Α 係選自由下列組成之群GA.2 -CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、芳基-及 雜芳基-， ' 其中該群GA·2之上述成員可視情況彼此獨立地經 ( 一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、溴、1^(：-、[3(：-、1^2(：-、？112(：_、？3(：- CH2-、F3C-0-、HF2C-0-、FH2C-0-、HsC-O-Cn 烷基-、HO-Cu-烷基-、Cw烷基-及。^烷基- 0· 〇 在本發明另一較佳實施例中， A 係選自由下列組成之群GA.3 -CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、苯基-及吡啶基_， (J 其中該群GA.3之上述成員可視情況彼此獨立地經 一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 、f3c-o-、Hf2C_〇_、FH2C-0_、H3C_&h3C 〇。 - 在本發明之再一較佳實施例中， A 係選自由下列組成之群GA.4 -CH2-CH2-及苯基-， 其甲該群GA.4之上述成員可視情況彼此獨立地經 一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 131617.doc -13· 200911763 氟。 在本發明之又一較佳實施例中， A 係選自由下列組成之群GA 5 -CH2-CH2， 其中該群GA.5之上述成員可視情況彼此獨立地經 一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟。 在本發明之另一較佳實施例中， R 係選自由Η-組成之群gr 1.2。 在本發明之再一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群Gr2.2 H-、氟、氣、溴、NC·、F3C-、HF2C_、FH2C-、 F3C-CH2-、Cw烷基…Ci 6_烷基-S·、c3-7_環烷 基_、C3.7_環烷基_Ci 6_烷基_及尺14_〇_。 在本發明之又一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群GR2.3 Η、氟、氣、溴、Nc_、F3C、HF2C_、FH2C_、 F3c-CH2-、Cw 烧基 _、c3 6_ 環烷基 _、c36_ 環烷 基-CU4-烷基·及Ci3_烷基_〇。 在本發明之另一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群GR2 4 Η-及氟，較佳Η-。 在本發明之再一較佳實施例中， R3 係選自由下列組成之群GR3.2 131617.doc •14- 200911763 氟、氣、溴、nc_、f3c_、hf2c_、fh2c_、f3c- 2 Cl-6·院基-、Ci_6-烧基-S-、Ci.6_烧基-S-Ci-3- 燒基-、c3.7-環烷基-、c3_7-環烷基-Cw烷基-、 芳基-、芳基烷基-、雜環基-、雜環基-c丨-6- 燒基-、雜芳基·、雜芳基-Cw-烷基-、R12-0-、 R12 η 烷基-及r12_c〇_，其中該群GR3.2之上 述成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下 列組成之群的取代基取代： 氟、氣、溴、HO_、NC_、F3C_、HF2C-、FH2C-' F3C-CH2-、HO-C丨_6-烷基-、Ci.3-烷基_、CN6- 燒基-O-及（r13)2N_c〇_。 在本發明之再一較佳實施例中， R 係選自由下列組成之群GR3.3

Br、苯基、雜芳基-及r12_〇_， 其中該群GR3.3之上述苯基、雜芳基jRi2_〇_基 團可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下列組 成之群的取代基取代： 氟、氯、溴、NC_、F3C-、HF2C_、Fh2C_、F3C- CH2-、Cn烧基-及(^^烧基-。-。 在本發明之又一較佳實施例中， R3 係選自由下列組成之群GR3.4

Br、苯基及苯基-〇_， 其中該群GR3.4之上述苯基及笨基_〇_基團可視情 況彼此獨立地經一或多個選自由下列組成之群的 131617.doc -15- 200911763 取代基取代： 氟、H3C-CH2-〇-及 h3c_〇-。 在本發明之另一較佳實施例中， R 係選自由下列組成之群GR3.5

Br、苯基及苯基_〇_， ”中該群GR3.5之上述苯基及苯基_〇_基團可視情 況彼此獨立地經一或多個H3C-CH2-〇-取代。 Γ 在本發明之再一較佳實施例中， R 係選自由下列組成之群GR4.2 H-、f3c-、hf2c·、Fh2c-、f3C_CH2·、Ci 6_炫 基-、Cl·6·烷基-S-Cw-烷基-、c3-7-環烷基_、c3 7_ 環烷基-C1_3_烷基…芳基…芳基烷基_、雜 環基-、雜環基-C1_3_烷基_、雜芳基_、雜芳基_c13_ 烧基-及R14-〇_Cl-3_烷基_， 其中該群GR4.2之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代：

氟、氯、漠、H〇-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C 、F3C-CH2-、H〇m、Ci6烧基及 燒基-〇-。 在本發明之再一較佳實施例中， R 係選自由下列組成之群GR4.3 H c“6·烧基_、C3 6_環院基_、广 $基…芳基-、雜環基-、雜環基_Ci3_烧基…雜 芳基-AC!.〗-烧基-o—Cw燒基_， I31617.doc •16- 200911763

FH2C-、 在本發明之另一較佳實施例中， 員可視情況彼此獨立地 成之群的取代基取代： 係選自由下列組成之群GR44

其中該群GR4.4之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代：

Cy環烷基-及c3.6_環烷基_Cl 在本發明之再一較佳實施例中， R 係選自由下列組成之群GR4.5 C3-6-環烷基-， 其中該群GR4.5之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟。 在本發明之又一較佳實施例中， Q 5 ^ 係選自由下列組成之群GR5.2 R6R7N-CO-。 在本發明之另一較佳實施例中， R6，R7 R8，R9

RlQ ’ R11係選自由下列組成之群GR6/11.2 H·、F3C-、HF2c-、FH2C-、F3C-CH2-、Cu-烷 131617.doc -17- 200911763 基-、CV6-烷基-s_cK3_烷基_、c3 7_環烷基_、 環烷基-Cw-烷基_'芳基_、芳基_Ci 0_烷基-、雜 環基_、雜環基-C1_6_烷基_、雜芳基…雜芳基 烧基-及RM-O-Cw-烷基-， 其中，若R6及R7或Rio及烷基，則彼等 鍵結至R5之同一個氮原子的兩個Cii烷基可連接 在起，與其所鍵結該氮原子一起形成3至7員雜 環狀環，且 其中包含由該R6及R7或R^^Rn Ci6_烷基與該汉5 之氮原子所形成雜環狀環之該群GR6/1丨2的上述 成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下列 組成之群GR6/11.S2的取代基取代： 氟、氣、溴、HO-、NC-、F3C_、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-Ck-烷基-、Cw 烷基、Cw 烷基-0_及芳基-， 其中該群GR6/11.S2之上述芳基可視情況彼此獨 立地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代：氟、氣、溴、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、 HO-Cu-烧基-、Cu-烧基-及匚!」-烧基-〇-。 在本發明之另一較佳實施例中， R6，R7係選自由下列組成之群GR6/7.3

Cj.6-烷基-、C3_6-環烷基-及c3_6-環烷基-Cw烷 基-’ 其中該群GR6/7.3之上述成員可視情況彼此獨立 131617.doc -18- 200911763 地經一或多個選自由下列組成之群GR6/7 S3之取 代基取代： 氟、HO-、NC-、Cu-烷基-及…·〕-烷基-0-。 在本發明之另一較佳實施例中， 6 ^ 係選自由下列組成之群GR6,4 匸5-6_環烧基-， 其中該群GR6.4之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 既及H3C_ ’較佳氟。 在本發明之再一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群GR7.4 C 1.4-烧基-’ 其中該群GR7.4之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、HO-及 H3C-〇_。 在本發明之又一較佳實施例中， 7 係選自由下列組成之群GR7.5 甲基-， 其中遠群GR7.5之上述成員可視情況彼此獨立地 、、里或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、HO-&H3C-〇_。 在本發明之另一較佳實施例中， 8 係選自由下列組成之群GR8.3

Cl·6-烷基_、C3·6-環烷基-及C3_6-環烷基-Cy烷 131617.doc -19· 200911763 基-， 其中該群GR8.3之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代·· 氟、HO-、NC-及 H3C-。 在本發明之又一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群Gr8.4 C3·6-烷基-及C5.6-環烷基_， 其中該群GR8.4之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟及H3C·。 在本發明之另一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群GR9.3 H_、F3C-CH2-、cN6-烷基 _， 其中該群GR9.3之上述成員可視情況彼此獨立地 c 經一或多個選自由下列組成之群GR9· S3之取代基 取代： 在本發明之另一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群GR9.4 Η。

R 12在本發明之另一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群GR12.2 F3C- 、 HF2C- C 1 .3-院基·、 、FH2C-、Ci_6-烧基-、C】.6-院基-S-C3-7-環烷基-、C3.7-環烷基-Cw烷 131617.doc -20- 200911763 基 ^'基芳基-Ci.6·烧基_、雜環基-、雜環 基-Cm-烷基_、雜芳基_及雜芳基6烷基_， 其中該群GR12.2之上述成貝可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、邊、HO·、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C_ ' F3C-CH2- 燒基-〇·。 、HO-CN3-烷基-、c 1-3-烧基-及 Ci.3-

在本發明之再一較佳實施例中， 12 係選自由下列組成之群Gruj CW烷基_、C3_7_環烷基—、c3 7_環烷基/丨^烷 基-、芳基-、雜環基-及雜芳基-, “中該群GR12.3之上述成員可視情況彼此獨立地 Λ或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟氯、溴、NC-、F3C-、hf2c-、fh2c-、f3c. CH2-、CN3-烷基-&Ci3_ 烷基 _〇_。

在本發明之又一較佳實施例中， 係選自由下列組成之群GR12.4 笨基-及雜芳基-， /、中4群⑽12.4之上述成員可視情況彼此獨立地 、’&或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟氯、涘、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C_ CH2·、CK3-烷基-及。广烷基_〇_。 在本發明之另一較佳實施例中， 13 ^ 係選自由下列組成之群GR13.2 13I617.doc •21 · 200911763 tJ . _____

環基-、雜環基-c】·3-烷基-、雜芳基-及雜芳基_Ci 3. 烷基-， 其中鍵結至同一個氮原子之兩個Cl·6·烷基可連接 在一起，與其所鍵結該氮原子一起形成3至7員雜 環狀環，且 其中該群GR1 3.2之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、溴、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-' F3C-CH2-、HO-Cu-烷基 _、Cl_6-烷基·及 Ci 6_ 3¾ 基-Ο -。 在本發明之再一較佳實施例中， 3 係選自由下列組成之群GR13.3 Η-、F3C-CH2-、Cn 烧基-、C37_ 環烧基 jC37_ 環烧基-Cn烧基-， 其中鍵結至同一個氮原子之兩個烷基可連接 在起，與其所鍵結該氮原子一起形成3至7員雜 環狀環，且 其中該群GR1 3.3之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、

、溴、HO·、NC-、 F3C-、HF2C-、FH2C- 、Ci_6-烧基及C丨十 131617.doc -22- 200911763 在本發明之再一較佳實施例中， R13 係選自由下列組成之群GR13.4 、Ci_6-院基-> 其中》亥群GR13 ·4之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟。 在本發明之又一較佳實施例中， R14 C 係選自由下列組成之群GR14.2 Η-、f3c-、HF2c-、FH2C-、F3C-CH2-、c,.6-烷 基·、c3_7-環烷基-、c3 7_環烧基烧基-、芳 基-、芳基-(:丨―3_烷基_、雜環基_、雜環基_c丨_3_烷 基-、雜芳基-及雜芳基_CN3-烷基-， 其t該群GR14.2之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取代： 氟、氣、溴、HO_、NC-、F3C-、HF2C·、 、F3C-CH2-、Ci.3-院基-及 Cn^S-O-。 在本發明之另一較佳實施例中， R14 係選自由下列組成之群GR 14.3 H-、Cw-烷基-、c3_7-環烷基-、C3.7-環烷基-Cw-院基-，其中該群GR14.3之上述成員可視情況彼 此獨立地經一或多個選自由下列組成之群的取代 基取代： 氟 '氯、溴、HO-、NC-、Cw烷基-及C丨-6-烷基· 〇 - 〇 131617.doc -23- 200911763 在本發明之另一較佳實施例中， R 係選自由下列組成之群GR1 4.4

Cw烷基-，其中該群GR14 4之上述成員可視 況彼此獨立地經—或多個選自由下列組成之群 取代基取代： 氟。 針對A及R丨至rM之全部上文定義皆可彼此組合。 Γ 他 下表表示式1化合物（包含其醫藥上可接受之鹽）的其 實施例l.a至16.f : 、 受之鹽 本發明之尤佳化合物係式1A之化合物以及其醫藥上可接 Ο

FT in NH2 ' R2、R3、R4、R7、R】2 13

1A 其中 «及R备具有上文給定之含義。 及R皆如下文表丨中所定 義之此等式1A化合物及其醫藥上可接受之鹽

更佳者係其中 R2、R3、R 7 ^ R 1 2 1 τ 131617.doc -24- 200911763

8. a GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 9. a GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR7.4 GR12.3 10. a GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR7.4 GR12.4 11. a GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR7.5 GR12.3 12. a GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR7.5 GR12.4 13. a GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 14. a GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 15. a GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR7.4 GR12.3 16. a GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR7.4 GR12.4 17. a GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR7.5 GR12.3 18· a GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR7.5 GR12.4 19. a GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR6/7.3 GR12.3 20. a GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR6/7.3 GR12.4 21. a GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR7.4 GR12.3 22· d GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR7.4 GR12.4 23· a GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR7.5 GR12.3 24· a GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR7.5 GR12.4 25. a GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR6/7.3 GR12.3 26. a GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 27. a GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR7.4 GR12.3 28. a GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR7.4 GR12.4 29. a GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR7.5 GR12.3 30. a GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR7.5 GR12.4 31· a GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 32. a GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 33· a GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR7.4 GR12.3 34. a GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR7.4 GR12.4 35. a GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR7.5 GR12.3 36. a GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR7.5 GR12.4 37. a GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR6/7.3 GR12.3 38. a GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR6/7.3 GR12.4 39. a GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR7.4 GR12.3 40. a GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR7.4 GR12.4 41. a GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR7.5 GR12.3 42· a GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR7.5 GR12.4 43. a GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR6/7.3 GR12.3 44. a GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 45. a GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR7.4 GR12.3 131617.doc -25- 200911763

46. a GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR7.4 GR12.4 47, a GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR7.5 GR12.3 48· a GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR7.5 GR12.4 49. a GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 50. a GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 51. a GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR7.4 GR12.3 52. a GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR7.4 GR12.4 53. a GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR7.5 GR12.3 54. a GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR7.5 GR12.4 55. a GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR6/7.3 GR12.3 56. a GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR6/7.3 GR12.4 57. a GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR7.4 GR12.3 58. a GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR7.4 GR12.4 59. a GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR7.5 GR12.3 60· a GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR7.5 GR12.4 61. a GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR6/7.3 GR12.3 62. a GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 63. a GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR7.4 GR12.3 64. a GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR7.4 GR12.4 65. a GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR7.5 GR12.3 66. a GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR7.5 GR12.4 67. a GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 68. a GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 69. a GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR7.4 GR12.3 70. a GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR7.4 GR12.4 71. a GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR7.5 GR12.3 72. a GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR7.5 GR12.4 73. a GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR6/7.3 GR12.3 74· a GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR6/7.3 GR12.4 75. a GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR7.4 GR12.3 76. a GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR7.4 GR12.4 77. a GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR7.5 GR12.3 78. a GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR7.5 GR12.4 79. a GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR6/7.3 GR12.3 80. a GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 81. a GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR7.4 GR12.3 82. a GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR7.4 GR12.4 83. a GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR7.5 GR12.3 131617.doc -26- 200911763

84· a GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR7.5 GR12.4 85. a GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 86. a GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 87. a GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR7.4 GR12.3 88. a GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR7.4 GR12.4 89. a GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR7.5 GR12.3 90. a GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR7.5 GR12.4 91. a GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR6/7.3 GR12.3 92. a GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR6/7.3 GR12.4 93. a GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR7.4 GR12.3 94. a GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR7.4 GR12.4 95. a GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR7.5 GR12.3 96. a GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR7.5 GR12.4 97. a GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR6/7.3 GR12.3 98. a GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 99. a GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR7.4 GR12.3 100. a GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR7.4 GR12.4 101. a GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR7.5 GR12.3 102. a GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR7.5 GR12.4 103. a GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 104. a GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 105. a GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR7.4 GR12.3 106. a GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR7.4 GR12.4 107· a GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR7.5 GR12.3 108. a GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR7.5 GR12.4 本發明之另一尤佳化合物係式1B之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

其中 131617.doc -27- 200911763 R2、R3、R6、R7、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 更佳者係其中R2、R3、R6、R7及R12皆如下文表2中所定 義之此等式1B化合物及其醫藥上可接受之鹽。

基團 編號 R2 R3 R6 R7 R12 1. b GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 2· b GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 3· b GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 4. b GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 5. b GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 6. b GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 7. b GR2.3 GR3.3 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 8. b GR2.3 GR3.3 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 9. b GR2.3 GR3.3 GR6.4 GR7.4 GR12.3 10. b GR2.3 GR3.3 GR6.4 GR7.4 GR12.4 11. b GR2.3 GR3.3 GR6.4 GR7.5 GR12.3 12. b GR2.3 GR3.3 GR6.4 GR7.5 GR12.4 13. b GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 14. b GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 15. b GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 16. b GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 17. b GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 18. b GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 19. b GR2.3 GR3.4 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 20. b GR2.3 GR3.4 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 21. b GR2.3 GR3.4 GR6.4 GR7.4 GR12.3 22. b GR2.3 GR3.4 GR6.4 GR7.4 GR12.4 23. b GR2.3 GR3.4 GR6.4 GR7.5 GR12.3 24. b GR2.3 GR3.4 GR6.4 GR7.5 GR12.4 25. b GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 26. b GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 27. b GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 28. b GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 29. b GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 30. b GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 31. b GR2.3 GR3.5 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 131617.doc -28- 200911763

32. b GR2.3 GR3.5 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 33. b GR2.3 GR3.5 GR6.4 GR7.4 GR12.3 34. b GR2.3 GR3.5 GR6.4 GR7.4 GR12.4 35. b GR2.3 GR3.5 GR6.4 GR7.5 GR12.3 36. b GR2.3 GR3.5 GR6.4 GR7.5 GR12.4 37. b GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 38. b GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 39. b GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 40. b GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 41. b GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 42. b GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 43. b GR2.4 GR3.3 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 44. b GR2.4 GR3.3 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 45. b GR2.4 GR3.3 GR6.4 GR7.4 GR12.3 46. b GR2.4 GR3.3 GR6.4 GR7.4 GR12.4 47. b GR2.4 GR3.3 GR6.4 GR7.5 GR12.3 48. b GR2.4 GR3.3 GR6.4 GR7.5 GR12.4 49. b GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 50. b GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 51. b GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 52. b GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 53. b GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 54. b GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 55. b GR2.4 GR3.4 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 56. b GR2.4 GR3.4 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 57. b GR2.4 GR3.4 GR6.4 GR7.4 GR12.3 58. b GR2.4 GR3.4 GR6.4 GR7.4 GR12.4 59. b GR2.4 GR3.4 GR6.4 GR7.5 GR12.3 60. b GR2.4 GR3.4 GR6.4 GR7.5 GR12.4 61. b GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 62. b GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 63. b GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 64. b GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 65. b GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 66. b GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 67. b GR2.4 GR3.5 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 68. b GR2.4 GR3.5 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 69. b GR2.4 GR3.5 GR6.4 GR7.4 GR12.3 131617.doc -29- 200911763 70. b GR2.4 GR3.5 GR6.4 GR7.4 GR12.4 71. b GR2.4 GR3.5 GR6.4 GR7.5 GR12.3 72. b GR2.4 GR3.5 GR6.4 GR7.5 GR12.4 表2 本發明之另一尤佳化合物係式1C之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

R2

其中 R2、R3、R7、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 更佳者係其中R2、R3、R7及R12皆如下文表3中所定義之 此等式lc化合物及其醫藥上可接受之鹽。 基團 編號 R2 R3 R7 R12 1. c GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR12.3 2. c GR2.3 GR3.3 GR6/7.3 GR12.4 3. c GR2.3 GR3.3 GR7.4 GR12.3 4. c GR2.3 GR3.3 GR7.4 GR12.4 5. c GR2.3 GR3.3 GR7.5 GR12.3 6. c GR2.3 GR3.3 GR7.5 GR12.4 7. c GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR12.3 8. c GR2.3 GR3.4 GR6/7.3 GR12.4 9. c GR2.3 GR3.4 GR7.4 GR12.3 10. c GR2.3 GR3.4 GR7.4 GR12.4 11. c GR2.3 GR3.4 GR7.5 GR12.3 12. c GR2.3 GR3.4 GR7.5 GR12.4 13. c GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR12.3 14. c GR2.3 GR3.5 GR6/7.3 GR12.4 15. c GR2.3 GR3.5 GR7.4 GR12.3 16· c GR2.3 GR3.5 GR7.4 GR12.4 131617.doc -30- 200911763

表3 本發明之另一尤佳化合物係式ID之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

L 17, c GR2.3 GR3.5 GR7.5 GR12.3 18· c GR2.3 GR3.5 GR7.5 GR12.4 19· c GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR12.3 20· c GR2.4 GR3.3 GR6/7.3 GR12.4 21. c GR2.4 GR3.3 GR7.4 GR12.3 22. c GR2.4 GR3.3 GR7.4 GR12.4 23. c GR2.4 GR3.3 GR7.5 GR12.3 24. c GR2.4 GR3.3 GR7.5 GR12.4 25. c GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR12.3 26. c GR2.4 GR3.4 GR6/7.3 GR12.4 27· c GR2.4 GR3.4 GR7.4 GR12.3 28. c GR2.4 GR3.4 GR7.4 GR12.4 29. c GR2.4 GR3.4 GR7.5 GR12.3 30. c GR2.4 GR3.4 GR7.5 GR12.4 31. c GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR12.3 32. c GR2.4 GR3.5 GR6/7.3 GR12.4 33. c GR2.4 GR3.5 GR7.4 GR12.3 34· c GR2.4 GR3.5 GR7.4 GR12.4 35. c GR2.4 GR3.5 GR7.5 GR12.3 36. c GR2.4 GR3.5 GR7.5 GR12.4

R8

1D 其中 R2、R3、R4、R8、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 更佳者係其中R2、R3、R4、R8及R12皆如下文表4中所定 義之此等式1D化合物及其醫藥上可接受之鹽。 131617.doc -31 - 200911763 基團 編號 R2 R3 R4 R8 R12 1. d GR2.3 GR3.3 GR4.3 GR8.3 GR12.3 2. d GR2.3 GR3.3 GR4.3 GR8.3 GR12.4 3. d GR2.3 GR3.3 GR4.3 GR8.4 GR12.3 4. d GR2.3 GR3.3 GR4.3 GR8.4 GR12.4 5. d GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR8.3 GR12.3 6. d GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR8.3 GR12.4 7. d GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR8.4 GR12.3 8. d GR2.3 GR3.3 GR4.4 GR8.4 GR12.4 9. d GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR8.3 GR12.3 10. d GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR8.3 GR12.4 11. d GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR8.4 GR12.3 12. d GR2.3 GR3.3 GR4.5 GR8.4 GR12.4 13. d GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR8.3 GR12.3 14. d GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR8.3 GR12.4 15. d GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR8.4 GR12.3 16. d GR2.3 GR3.4 GR4.3 GR8.4 GR12.4 17. d GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR8.3 GR12.3 18. d GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR8.3 GR12.4 19. d GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR8.4 GR12.3 20. d GR2.3 GR3.4 GR4.4 GR8.4 GR12.4 21. d GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR8.3 GR12.3 22. d GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR8.3 GR12.4 23. d GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR8.4 GR12.3 24. d GR2.3 GR3.4 GR4.5 GR8.4 GR12.4 25. d GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR8.3 GR12.3 26. d GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR8.3 GR12.4 27. d GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR8.4 GR12.3 28. d GR2.3 GR3.5 GR4.3 GR8.4 GR12.4 29. d GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR8.3 GR12.3 30. d GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR8.3 GR12.4 31. d GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR8.4 GR12.3 32. d GR2.3 GR3.5 GR4.4 GR8.4 GR12.4 33. d GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR8.3 GR12.3 34. d GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR8.3 GR12.4 35. d GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR8.4 GR12.3 36. d GR2.3 GR3.5 GR4.5 GR8.4 GR12.4 131617.doc -32- 200911763

37. d GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR8.3 GR12.3 38. d GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR8.3 GR12.4 39. d GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR8.4 GR12.3 40. d GR2.4 GR3.3 GR4.3 GR8.4 GR12.4 41. d GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR8.3 GR12.3 42. d GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR8.3 GR12.4 43. d GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR8.4 GR12.3 44. d GR2.4 GR3.3 GR4.4 GR8.4 GR12.4 45. d GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR8.3 GR12.3 46. d GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR8.3 GR12.4 47. d GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR8.4 GR12.3 48. d GR2.4 GR3.3 GR4.5 GR8.4 GR12.4 49. d GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR8.3 GR12.3 50. d GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR8.3 GR12.4 51. d GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR8.4 GR12.3 52. d GR2.4 GR3.4 GR4.3 GR8.4 GR12.4 53. d GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR8.3 GR12.3 54. d GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR8.3 GR12.4 55. d GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR8.4 GR12.3 56. d GR2.4 GR3.4 GR4.4 GR8.4 GR12.4 57. d GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR8.3 GR12.3 58. d GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR8.3 GR12.4 59. d GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR8.4 GR12.3 60. d GR2.4 GR3.4 GR4.5 GR8.4 GR12.4 61. d GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR8.3 GR12.3 62. d GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR8.3 GR12.4 63. d GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR8.4 GR12.3 64. d GR2.4 GR3.5 GR4.3 GR8.4 GR12.4 65. d GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR8.3 GR12.3 66. d GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR8.3 GR12.4 67. d GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR8.4 GR12.3 68. d GR2.4 GR3.5 GR4.4 GR8.4 GR12.4 69. d GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR8.3 GR12.3 70. d GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR8.3 GR12.4 71. d GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR8.4 GR12.3 72. d GR2.4 GR3.5 GR4.5 GR8.4 GR12.4 表4 131617.doc -33 - 200911763 本發明之另一尤佳化合物係式1E之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

其中 R2、R6、R7、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 更佳者係其中R2、R6、R7及R12皆如下文表5中所定義之 此等式1E化合物及其醫藥上可接受之鹽。

基困 編號 R2 R6 R7 R12 1. e GR2.3 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 2. e GR2.3 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 3. e GR2.3 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 4. e GR2.3 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 5. e GR2.3 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 6. e GR2.3 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 7. e GR2.3 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 8. e GR2.3 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 9. e GR2.3 GR6.4 GR7.4 GR12.3 10. e GR2.3 GR6.4 GR7.4 GR12.4 ll.e GR2.3 GR6.4 GR7.5 GR12.3 12. e GR2.3 GR6.4 GR7.5 GR12.4 13. e GR2.4 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.3 14. e GR2.4 GR6/7.3 GR6/7.3 GR12.4 15. e GR2.4 GR6/7.3 GR7.4 GR12.3 16. e GR2.4 GR6/7.3 GR7.4 GR12.4 17. e GR2.4 GR6/7.3 GR7.5 GR12.3 18. e GR2.4 GR6/7.3 GR7.5 GR12.4 19. e GR2.4 GR6.4 GR6/7.3 GR12.3 20. e GR2.4 GR6.4 GR6/7.3 GR12.4 21. e GR2.4 GR6.4 GR7.4 GR12.3 131617.doc • 34· 200911763 22. e GR2.4 GR6.4 GR7.4 GR12.4 23. e GR2.4 GR6.4 GR7.5 GR12.3 24. e GR2.4 GR6.4 GR7.5 GR12.4 表5 本發明之另一尤佳化合物係式IF之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

1F

其中 R2、R4、R7、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 更佳者係其中R2、R4及R7及R12皆如下文表6中所定義之 此等式1F化合物及其醫藥上可接受之鹽。

基團 編號 R2 R4 R7 R12 1. f GR2.3 GR4.3 GR6/7.3 GR12.3 2. f GR2.3 GR4.3 GR7.4 GR12.3 3. f GR2.3 GR4.3 GR7.5 GR12.3 4. f GR2.3 GR4.4 GR6/7.3 GR12.3 5. f GR2.3 GR4.4 GR7.4 GR12.3 6. f GR2.3 GR4.4 GR7.5 GR12.3 7. f GR2.3 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 8. f GR2.3 GR4.5 GR7.4 GR12.3 9. f GR2.3 GR4.5 GR7.5 GR12.3 10. f GR2.4 GR4.3 GR6/7.3 GR12.3 11. f GR2.4 GR4.3 GR7.4 GR12.3 12. f GR2.4 GR4.3 GR7.5 GR12.3 13. f GR2.4 GR4.4 GR6/7.3 GR12.3 14. f GR2.4 GR4.4 GR7.4 GR12.3 15. f GR2.4 GR4.4 GR7.5 GR12.3 16. f GR2.4 GR4.5 GR6/7.3 GR12.3 17. f GR2.4 GR4.5 GR7.4 GR12.3 131617.doc -35- 200911763

表6 本發明之另一尤佳化合物係式1G之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

18. f GR2.4 GR4.5 GR7.5 GR12.3 19. f GR2.3 GR4.3 GR6/7.3 GR12.4 20. f GR2.3 GR4.3 GR7.4 GR12.4 21. f GR2.3 GR4.3 GR7.5 GR12.4 22. f GR2.3 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 23. f GR2.3 GR4.4 GR7.4 GR12.4 24. f GR2.3 GR4.4 GR7.5 GR12.4 25. f GR2.3 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 26. f GR2.3 GR4.5 GR7.4 GR12.4 27. f GR2.3 GR4.5 GR7.5 GR12.4 28. f GR2.4 GR4.3 GR6/7.3 GR12.4 29. f GR2.4 GR4.3 GR7.4 GR12.4 30. f GR2.4 GR4.3 GR7.5 GR12.4 31. f GR2.4 GR4.4 GR6/7.3 GR12.4 32. f GR2.4 GR4.4 GR7.4 GR12.4 33. f GR2.4 GR4.4 GR7.5 GR12.4 34. f GR2.4 GR4.5 GR6/7.3 GR12.4 35. f GR2.4 GR4.5 GR7.4 GR12.4 36. f GR2.4 GR4.5 GR7.5 GR12.4

R12/〇^ R2 其中 R2、R7、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 更佳者係其中R2、R7及R12皆如下文表7中所定義之此等 式1 G化合物及其醫藥上可接受之鹽。 131617.doc -36- 200911763 基團 編號 R2 R7 R12 1· ε GR2.3 GR6/7.3 GR12.3 2. g GR2.3 GR6/7.3 GR12.4 3· S GR2.3 GR7.4 GR12.3 4· S GR2.3 GR7.4 GR12.4 5. g GR2.3 GR7.5 GR12.3 6· g GR2.3 GR7.5 GR12.4 7. ε GR2.4 GR6/7.3 GR12.3 8_ g GR2.4 GR6/7.3 GR12.4 9· g GR2.4 GR7.4 GR12.3 10· ε GR2.4 GR7.4 GR12.4 ii. s GR2.4 GR7.5 GR12.3 12. g GR2.4 GR7.5 GR12.4 表7 其中 R2、R4、R8、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 更佳者係其中R2、R4、R8、R12、R13及R14皆如下文表8 中所定義之此等式1Η化合物及其醫藥上可接受之鹽。 基團 編號 R2 R4 R8 R12 1. h GR2.3 GR4.3 GR8.3 GR12.3 2. h GR2.3 GR4.3 GR8.3 GR12.4 3. h GR2.3 GR4.3 GR8.4 GR12.3 4. h GR2.3 GR4.3 GR8.4 GR12.4 5. h GR2.3 GR4.4 GR8.3 GR12.3

本發明之另一尤佳化合物係式1H之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

131617.doc -37- 200911763 6. h GR2.3 GR4.4 GR8.3 GR12.4 7. h GR2.3 GR4.4 GR8.4 GR12.3 8. h GR2.3 GR4.4 GR8.4 GR12.4 9. h GR2.3 GR4.5 GR8.3 GR12.3 10. h GR2.3 GR4.5 GR8.3 GR12.4 11. h GR2.3 GR4.5 GR8.4 GR12.3 12. h GR2.3 GR4.5 GR8.4 GR12.4 13. h GR2.4 GR4.3 GR8.3 GR12.3 14. h GR2.4 GR4.3 GR8.3 GR12.4 15. h GR2.4 GR4.3 GR8.4 GR12.3 16. h GR2.4 GR4.3 GR8.4 GR12.4 17. h GR2.4 GR4.4 GR8.3 GR12.3 18. h GR2.4 GR4.4 GR8.3 GR12.4 19. h GR2.4 GR4.4 GR8.4 GR12.3 20. h GR2.4 GR4.4 GR8.4 GR12.4 21. h GR2.4 GR4.5 GR8.3 GR12.3 22. h GR2.4 GR4.5 GR8.3 GR12.4 23. h GR2.4 GR4.5 GR8.4 GR12.3 24. h GR2.4 GR4.5 GR8.4 GR12.4

表8 本發明之另一尤佳化合物係式II之化合物以及其醫藥上 可接受之鹽：

其中 R2、R3、R12、R13及R14皆具有上文給定之含義。 最佳者係如下此等式11化合物，其中 R2 係 Η-， R3 係選自由下列組成之群GR3.5 :

Br、苯基及苯基-0-， 131617.doc -38- 200911763 其中上述苯基可視情況經一或多個H3C-CH2-〇-取 代， 及其醫藥上可接受之鹽。 本文所述之化合物可具有不對稱中心、。含有以不對稱方 式經取代原子之本發明化合物可分離成光學活性或外消旋 形式。業内已熟知如何製備光學活性形式，例如，藉由拆 分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成。烯烴之許 多幾何異構體及諸如此類亦可存在於本文所述化合物中， 且所有此等穩定的異構體皆涵蓋於本發明中。本發明化合 物之順式及反式幾何異構體在本發明中有所闡述且可分離 成異構體混合物或分離成單獨的異構體形式。除非明確指 出具體立體化學或異構體形式，否則一種結構之所有對掌 性、非對映異構、外消旋形式及所有幾何異構形式皆為所 期望的。 所用術語及定義 本文未明確定義之術語應具有熟習此項技術者根據揭示 内容及上下文針對該等術語所給出之含義。然而，除非說 明相反之情形，否則本說明書中所用下列術語皆具有所指 定含義並遵守下列規約。 在下文所定義基團、原子團或部分基團中，碳原子之數 虿通常在基團之前面指明，舉例而言，-C!_6炫基意指具有 1至6個碳原子之烷基基團或原子團。通常，對於包括兩個 或更多個子基團之基團而言，最後指定的基團係原子團連 接點，舉例而言，「硫代燒基」意指式HS-Alk-之單價原 131617.doc -39- 200911763 子團、除非下文另有說明，否則參照術語之習用定義且在 斤有式及基團t皆假定並達成習用穩定原子價。 通常，除非在化合物名稱或結構令明確指明具體立體化 學或同分異構體形式，否則化學結構或化合物之所有互變 ”構體i式及同分異構體形式及混合物，無論單獨幾何異 構體或光學異構體或異構體之外消旋或非外消旋混合物皆 為所期望的。 本文所用術語「經取代」意指指定原子上之任—或多個 ，選自指定基團之基團置換，限制條件為不超過該指 疋原子之正常價且該取代法可產生穩定化合物。 術語「視情況經取代」意指在本發明範圍内，上述基團 視情況經低碳數分子基團取代。被視為在化學上有意=之 低碳數分子基團之實例係由丨·“個原子構成之基團。較佳 地，此等基團對化合物之藥理效力沒有負面影響。舉例而 言，該等基團可包括： •直鏈或具支鏈碳鏈，視情況可穿插雜原子，視情況經 環、雜原子或其他常用官能團取代。 •由碳原子及（視情況選用之）雜原子組成之芳香族或非芳 香族環系統，其亦可經官能團取代。 •由碳原子及（視情況選用之）雜原子組成之多個芳香族戈 非芳香族環系統，其可經一或多個碳鏈連接，視情^ 可穿插雜原子，視情況經雜原子或其他當月/ 代。 團取 本文所用短語「醫藥上可接受」係指彼等化合物類、材 131617.doc -40· 200911763 料類、組合物類及/或劑型，其在合理醫學診斷範圍内適 用於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激 性、過敏反應或其他問題或並發症，與合理益處/風險比 相稱。 本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍 生物’其中母體化合物係藉由製備其酸或鹼加成鹽來修 飾醫藥上可接受之鹽之實例包含（但不限於）驗性殘基（例 如胺)所形成無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)所 形成鹼性鹽或有機鹽及諸如此類。醫藥上可接受之鹽包含 (例如)自無毒無機酸或有機酸所形成母體化合物之習用無 毒鹽或四級銨鹽。舉例而言’此等習用無毒鹽包含彼等衍 生自無機酸（例如’鹽酸、氫演酸、硫酸、胺基續酸、磷 酸、硝酸及諸如此類）者及自有機酸（例如，乙酸、丙酸、 號拍酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、頻果酸、酒石酸、棒樣 酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、經基馬來酸、苯基乙 酸、麵胺酸、苯曱酸、水楊酸、對胺基苯績酸、2_乙酿氧 基苯甲酸、富馬酸、甲苯績酸、f糾酸、乙烧二續酸、 草酸、羥乙磺酸及諸如此類）製備之鹽。（亦參見 Pharmaceutical salts，Birge，s M 等人，】抑隱 ％ , (1977)’ 66’ M9)。由於本發明化合物可含有酸性及驗性兩 種基團，因此彼等化合物亦可作為内鹽存在。 本發明醫藥上可接受之鹽可由藉由習用化學方法自包含 鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。一般而言，可藉由 使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之合適二或 131617.doc -41 · 200911763 酸在水或在有機溶劑、或二者之溫合物中反應來製備該等 鹽；>一般而言，較佳者係諸如乙越、乙酸乙醋、乙醇、異 丙醇或乙腈等非水媒介。當將此前藥投與哺乳動物個體 時，適宜鹽之列表可見於在活體内釋放本發明活性母體藥 物之Remingto中。本發明之前藥可藉由以使修飾物在常規 操作或在活體内解離成母體化合物之方式修飾化合物中所 存在官能團來製備。前藥包括其中經基、胺基或疏基鍵結 至當將本發明前藥投與哺乳動物個體時其裂解以分別形成 游離經基、游離胺基或游離疏基之任一基團的本發明化合 物。前藥之實例包含（但不限於）本發明化合物中醇及胺官 能團之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。 術語鹵素表示選自F、C卜Br及I之原子。 術語CNn-烷基（其中n可具有丨至1〇之值）表示具有丨個至们 個C原子之飽和、具支鏈或不具支鏈烴基。該等基團之實 例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊 基、正己基、異己基等。 術語(：2·η-烯基（其中η具有3至6之值）表示具有2個至11個c 原子及C=C雙鍵之具支鏈或不具支鏈烴基。該等基團之實 例包括乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、異_丙烯基、^ 丁烯 基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、卜戊烯基、 2-戊烯基、3-戊烯基、4_戊烯基、3_曱基_2_ 丁烯基、丨_己 烯基、2-己烯基、3_己烯基、4_己烯基、5_己烯基等等。 術語<：2·η-炔基（其中η具有3至6之值）表示具有2個至_ ^ 131617.doc -42- 200911763 原子及三鍵之具支鏈Μ具支鏈烴基。料基團 施例包含乙炔基、1-丙炔基 炔基、3-丁炔基、1_戊炔基 炔基、1-己炔基、2-己炔基 炔基等。 、2_丙炔基、卜丁炔基、2_丁 、2~戊炔基、3_戊炔基、4_戊 、3·己块基、4-己炔基、5_己 術語氧基或Cl_ni基氧基基_〇基團， 其中C〗-n-烷基如上文所定義。該等基團之實例包括甲氧 基、乙氧基、JL丙氧基、#丙氧基、

基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、：戍氧異基:: 戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、異己氧基等。 術語C3-n-環烷基表示具有3個至11個（：原子之飽和單環基 團。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基等。 術語C3_n-環烷氧基表示C3_n_環烷基_〇基團，其中C3_n_環 烧基如上文所定義。該等基團之實例包括環丙氧基、環丁 氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等。 術6吾C3_n-%烷基_Cin_烷氧基表示其中Qn-環烷基如上 文所定義且其經由Cl_n.烧氧基之碳原子連接至c“_烧氧基 之C；3_n衣烧基°亥荨基團之實例包含環丙基甲氧基、環丁 基乙氧基、環戊基曱氧基、帛己基甲氧基、環己基乙氧基 等。 術語C3.n-環稀基表示如上文所定義且另外含有至少一個 C = c雙鍵但實際上不為芳香族環烷基。 本申吻案中所用術s吾雜環基表示包含丨、2、3或4個選自 131617.doc •43- 200911763 N、Ο及/或S之雜原子的飽和5_、6_或7_員環系統或5_i2員 一 ％狀環系統，例如，嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪 基知L馬啉基、氧硫雜環己烷基、二噻烷基、二噁烷基、 比咯啶基、四氫呋喃基、二氧戊環基、氧雜硫咮基、咪唑 啶基四氫吡喃基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑啶基、 门八氫比嗪基、尚六氫吡啶基、高嗎啉基、高硫嗎啉基、 氮雜丁基、1，3_二氮雜環己烧基或吼d坐。定基。 本申請案中所用術語芳基表示苯基、聯苯基、二氫茚 基、茚基、1，2,3,4-四氫萘基或萘基。 本申睛案中所用術語雜芳基表示除包含至少一個c原子 卜亦匕含或多個選自N、〇及/或S之雜原子之雜環狀單_ f二環狀芳香族環系統，其中該術語雜芳基亦包含經部分 氫化之雜％狀芳香族環系統。該等基團之實例係吼嘻基、 夫喃基、噻吩基、吡啶基-iV-氧化物、噻唑基、咪唑基、 口惡σ坐基、二口表其、-丨，w 一奈丞、二唑基、噁二唑基、噁二唑 基、1，2,5-噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、—噻二唑 ，’4塞—唾基、1，2,5 -嘆二嗤基、n比唾基、喂咬基、 。秦基 '吡嗪基、四唑基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、 引秦基、咪唑并咄啶基、咪唑并[丨，2_α]吡啶基、吡咯並嘧 啶基π呤基、吡啶并嘧啶基、喋啶基、嘧啶并嘧啶基、 苯并夫喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉 基01 °惡琳基、畔基、吹嗪基、異苯并吱喃基、異苯并喧 吻基噻吩並[3,2-0]硫苯基、噻吩並[3,2_^]吡咯基、噻吩 並[,3刃米唑基、嗉啶基、吲唑基、吡咯並吡啶基、噁唑 131617.doc -44· 200911763 并吡啶基、笨并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯 并塞坐基笨并異噻唑基、苯并噁二嗤基、苯并噻二唑 基、1，3_苯并二氧環戊烯基、2,3_二氫苯并呋喃基、丨，3-二 氯異苯并。夫17南基、2,3_二氫苯并[1，4]二氧己環基、3,4-二 氫苯并[l’4]t秦基、苯并[Μ[π惡嗓基、2,3_二氫十朵基、 2’3·二氫異°引°朵基、12,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹 啉基、2-氧代-2,3-二氫苯并咪唑基、2_氧代_2,3_二氫吲哚 基、吡唑并[1，5-α]吡啶基、吼唑并嘧啶基、咣基 (chromanyl)、ρ克烤基（chromenyi)、色酮基（chro monyl)、異 咬烯基、異咬基、二氫喹啉_4_酮基、二氫喹啉_2·酮基、 喹啉-4-酮基、異喹啉_2_酮基、咪唑并[ι，2-α]吼嗪基、丨_氧 代二氫茚基、苯并噁唑_2_酮基、咪唑并[4,5-d]噻唑基或 6,7 β 氮°比鳴》。秦基。 較佳雜芳基係呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、異噁 。坐基、吼唑基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、丨，3_笨并 二氧環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基及2,3-二氫苯并[1,4] 二氧己環基。 定義吡唑包含同分異構體1H-、3H-及4H-吡唑。較佳 地，吡唑基表示1H-吡唑基。 定義1"米°坐包含同分異構體1H-、2H-及411-1°米吐。ό米β坐基 之較佳定義係1Η-咪唑基。 定義三唑包含同分異構體1Η-、3Η-及4Η-[1，2,4]-三唑以 及1Η-、2Η-及4Η-[1，2,3] -三α坐。因此，定義三。坐基包含 131617.doc -45- 200911763 基；4H-[ 1，2 41 - I , ι ，，4j-二唑-3_、及 _5-基；1H-[1，2,3]-三唑-卜 、-4_ 及·5·基；功-[1，2,3]_ 三唑·2-、-4-及-5-基以及 4H-[1，2,3]-三唑 及·％ 基。 術語四η坐句冬ρη ^ ra ,L r- l 3冋分異構體1H_、2H-及5H-四唑。因此疋 義四嗤基包会 ^ 3 ίΗ-四唑小及_5_基、2H-四唑-2-及-5-基及 5H-四唑-5-基。

疋義引°木包含同分異構體1H-及3H-吲哚。術語吲哚基較 佳表示1H-吲哚-^基。 術1" ”引°木包含同分異構體1Η-及2Η-異吲哚。 通常，盘卜私 〇 处雜裱或雜芳香族基團中的一個之鍵結可經 由C原子或視情汉 兄頃况選用之Ν原子達成。 /、中在下列基團中指向苯基中心表示取代基r2之鍵結’ 所使用的這種書寫型式

表不（除非另有說明）該取代基r2可鍵結至帶有Η原子之苯 基的每個游離位置。 、上文所述基團及取代基可經氟輯述方式單取代或多取 代。較佳之氟化烧基係氟甲&、m及三氟甲基。較 ^之氧化烧氧基係氣曱氧基、二氟曱氧基及三氟甲氧基。 較佳氟化烷基亞磺醯基及烷基磺醯基係三氣子基亞磺醯基 及二氟t甲基續酿基。 本申請案之化合物用來製造用於預防及/或治療其中抑 制由β_分泌酶介導之APP(澱粉樣前體 ㈡；鬏解具有治療 13I6I7.doc * 46 - 200911763 益處之疾病及/或病況的藥劑。 m者係製造㈣㈣及/或治療阿兹海默氏症（綱及 與APP異常發展或Αβ肽聚結有關之其他疾病以及可經由抑 制β-分泌酶而治療或預防之疾病（尤其是ad)的藥劑。 其他較佳者係製造用於預防及/或治療下列病症之藥 劑.例如，MCI(「輕度認知障礙」）、第21對染色體三體 症（唐氏症候群（Down，s syndr〇me))、^殿粉樣血管病、退 化性癡呆症（degenemive dementias)、荷蘭型遺傳性腦出 血伴搬粉樣變（HCHWA_D)、伴有路易氏體之阿兹海默氏 癡呆症、創傷、中風、騰腺炎、包涵體肌炎（IBM)及其他 外周澱粉樣變性、糖尿病及動脈硬化，最佳ad。 從以下以舉例方式闡釋本發明原理之更詳細實例可明瞭 本發明其他特徵及優點。 製備 本U之化σ物可使用原則上已知之合成方法自熟練技 術人員所知之起始化合物而得到（參見，例如·· H〇uben Weyl - Methods of 〇rganic Chemistry，第 E22卷，§㈣⑹匕 of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L.

Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart,

New York)。瞭解本發明化合物結構之熟練技術人員應能 從！知起始材料合成該等化合物而不需任何其他資訊。因 此，該等化合物可藉由下文所述製備方法而得到。 方案A閣釋為製備胺丨之實例’該胺係用來合成式丨化合 物之中間體。 131617.doc -47- 200911763 習知文Boc保護之胺基_醛或可根據文獻程序或以類似於 文獻程序之方法而得到之胺基-醛可藉由魏悌希反應 (Wittig reaction)或 Wittig-Horner-Emmons反應使用適宜鹼 (較佳為氫化鈉）來延長。將所得酯催化氫化且隨後皂化。 在標準偶合條件下（例如，使用TBTU4EDC(1_乙基-3_[3_ 二甲基胺基丙基]碳化二亞胺）使所產生酸與帶有R6，R7之 胺偶合。此後’去除該N—保護基團，例如，在酸性條件下 使Boc-保護基團裂解以得到胺1。 〇

TFA

Ο 胺1

方案A 方案B閣釋為製備異硫 1係合成式1化合物Μ ?彳’該等異硫氰酸酿 下用苯齡取代習知氟化; U驗（例如碳酸鉀）存在 或以類似於文獻程序旨或可根據文獻程序 之方法獲付之氟化硝基_苯甲酸酿。 131617.doc -48· 200911763 K2C03

R2' " 'NCS 異硫氰酸酯1 此後，例如藉由催化氫化將氮基團還原為胺。若對氫化不 穩定之其他官能團存在於該德化合物中，㈣由替代性 方法（例如）藉由使用氯化錫（11)(氣化亞錫）還原該硝基。隨 後使所產生胺與^氣反應以得到異硫氰酸ι。

H2, Pd-C

R2

。JO

方案B 方案C閣釋為製備胺2之實例，該等胺2係合成^化合物 之中間體。在標準偶合條件下例如使MBtU0Dc(i•乙 基^[3-_甲基胺基丙基]碳化二亞胺）使習知胺基甲基-苯 曱酸或可根據文獻程序或以類似於文獻程序之方法獲得之 習知胺基甲基-苯甲酸與帶有R6，Rr胺偶合。此後，去除 N-保護基團，例如，在酸性條件下裂解細·保護基團以得 到胺2。

HN-R7 TBTU, DIPEA

R6

131617.doc -49- 200911763 方案c 方案D闡釋為製備式i化合物之實例。在適宜驗（較佳為 第三丁基化鉀）存在下使異硫氰酸略丨與胺丨或胺2反應。使 所產生硫代-喹唑啉酮在硫處受到氧化並與氨反應以得到 式1化合物。

\胺2

方案E闡釋為製備式1化合物之實例。在適宜驗存在下使 胺1(方案A)與硫光氣反應以得到相應的異硫氰酸_ 2。在 適宜驗（較佳為第三丁基化鉀）存在下添加胺基甲酸第三丁 基醋，得到中間體N-Boc-硫脲i。使用卜乙基_3_(3_二甲基 胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC*HC1)使其與鄰胺基苯曱 酸醋反應以直接得到式1化合物，或者在其中在反應條件 下未去除Boc-基團之情況下使用適宜酸較佳三氟乙酸 (TFA)於單獨去保護步驟後得到式丨化合物。 131617.doc -50- 200911763 R4 ο人A. h2n 、a ,R7 CSCI. R6 又义，7 + Λ又 si A N 、|s 胺1 R6 異硫氰酸酯2 R2 R3

O 从又Μ ,R7 R6 鄰胺基苯甲酸酯1 N-BOC-硫脲 1

1. ) EDC HCI 或 EDC*HCI

2. ) TFA/DCM

R7

方案E 熟習此項技術者應瞭解，根據上文教示可對本發明作出 多種修改及變化形式。因此，應瞭解，在隨附申請專利範 圍内，可以不同於本文具體闡述之方式來實施本發明。

在該等實例之闡述中，使用下列縮寫 DIPEA DMF dba EDC*HC1 ESI-MS h 乙基-二異丙胺 二甲基甲醯胺 1，5-一苯基_五_丨，4_二稀_3_酮 ^乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽 電噴霧離子化質譜 小時 131617.doc -51 · 200911763 HPLC 南效液相層析 HPLC-MS 高效液相層析與質量檢測 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析 RT 停留時間 TBTU 四氟蝴酸〇-(苯并 三唑-1-基）-N，N，N',NL 曱基脲鏽 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 -* 表示R-基團之鍵結位點 在下列條件下得到HPLC Microsorb Is-數據： 儀器 Waters Alliance 2695 管柱 Varian Microsorb 100 Cl8 PDA檢測器2996 粒徑3微米 Waters Micromass ZQ 長度30毫米 内徑4.6毫米 梯度 時間[分鐘] %水+ 0.13% TFA % 乙腈 流量[毫升/分鐘] 0 95 5 3.5 0.18 95 5 3.5 2 2 98 3.5 2.2 2 98 3.5 2.3 95 5 3.5 2.5 95 5 3.5 2.6 95 5 0.5 6.5 95 5 1.00 實例1 : 131617.doc -52- 200911763

a)製備l-a :

耳）TBTU。在環境溫度下將混合物攪拌ι〇分鐘。添加丨 毫升(8·18毫莫耳’甲基-(環己基)·胺並在ί裒境溫度下將該 將2.12克（7.44毫莫耳）pH1_環己基_3·(環己基-甲基-胺 :甲醯基）丙基]-胺基甲酸第三丁基酯（WO 2006/01783 6) 合於F及1.78毫升DIPEA中並添加2.93克（7,44毫莫 混合物擾拌1 4小時。妝#、β /V & -曲Μ 字該 &物？辰縮、溶於乙酸乙酯中並 用碳酸氫鈉之20%溶液、法欠々 夜洗滌該溶液4次，用1Ν鹽酸洗滌丨次 並用水洗務1次。伟古·—，上 石…m 機相乾燥’濃縮並藉由管柱層析在 矽膠上（溶析液：環己泸 ^ 化。 &乙酸乙酯=7_)對殘餘物實施純 RT (Μίοι·_ι·1) Is) = i 8〇分鐘 ESI-MS(M+H)+=381 b)製備1-b : 9 _ 一ί \ 1-b 〇 131617.doc -53- 200911763 將1.29克（3_38毫莫耳）i_a溶於7毫 1 —心、規中並用3 38吝 升HC1溶於二噁烷中之4 Μ溶液進 . 入u 了慝理。在環境溫度下將 混合物攪拌2小時並實施濃縮。將產 竹座物溶於氫氧化鈉/甲醇 中並實施濃縮。用乙醚研磨殘餘物並收集於濾板上。 RT (Microsorb Is) = 1_32分鐘 ESI-MS(M+H)+=281 c)製備1-c :

將7.0克（38毫莫耳）5-氟-2-硝基-苯曱酸溶於3〇毫升甲醇 中並緩慢添加10毫升亞硫醯氣。將該溶液加熱至回流1〇小 時。濃縮該混合物並與甲醇蒸發數次。得到71克黃色 油。

RT (Microsorb Is) = 1.31 分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 200,（M+NH4)+ = 217 d)製備1-d : I Ο

ο Ρ" \ 1_d 將7·11克（35.7毫莫耳）l-c、3.70克苯酚（39.3毫莫耳）及 4.93克（35.7毫莫耳）碳酸鉀在30毫升DMF中加熱至120它持 續1小時。此後攪拌該反應14小時而不加熱。濃縮混合 物。將水添加至殘餘物中並用乙酸乙酯提取混合物。使經 I3I617.doc -54- 200911763 合併有機相乾燥、濃縮並藉由管柱層析在矽膠上（mplc， 溶析液· 一氣甲炫》)對產物實施純化。 產率：8.59克 RT (Microsorb Is) = 1.64分鐘 ESI(M+NH4)+ = 291 e)製備1-e :

將550毫克（2.01毫莫耳）化合物1-d溶於1〇毫升甲醇中並 在環境溫度及3巴下使用1〇〇毫克活性碳上鈀（1〇%)氫化6小 時。去除觸媒，用矽膠過濾溶液並實施濃縮以得到呈淺黃 色樹脂之產物。 RT (Microsorb Is) = 1.59分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 244 f)製備1-f:

將565毫克（2.31毫莫耳}1_e溶於7.5毫升二氣甲烷中並添 加奴酸氫鈉之飽和溶液。當用冰浴冷卻時，添加53丨毫克 (4.62毫莫耳）硫光氣。使混合物攪拌⑽分鐘，使其溫熱至 環境溫度並在37°C下攪拌14小時。用碳酸氫鈉之飽和溶液 處理該混合物並用二氣甲烷提取3次。乾燥有機相並實施 131617.doc -55- 200911763 濃縮。得到650毫克淺褐色油’其直接使用於下一步 中。 RT (Microsorb Is) = 1.89分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 286 g)製備1-g :

1~9 將23〇宅克（0.81¾莫耳）l-f及240毫克（0.86毫莫耳）u添 加至5毫升DMF中並在80。〇下攪拌14小時。此後添加扑毫 克（0.40毫莫耳）第三丁基化鉀並使該反應在8〇χ：下攪拌6小 時。去除溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中，用〇·5 m鹽酸 洗滌3次’且乾燥有機相並實施濃縮。得到黃色樹脂，其 直接用於以下反應中。 ' RT (Microsorb Is) = 2.16分鐘

ESI-MS (M+H)+ = 534 h)製備1-h :

1-h 向250毫克（0.47毫蕈ι、、 丄 、谷於10毫升異丙醇中之溶、$ 中添加3毫升氨溶於水中 岭液 η。 之32/°洛液。此後’添加0.76毫弁 (12.3毫莫耳）茗二丁其 ^ 宅升 丁基過氧化氫溶於水中之70%溶液。在 131617.doc -56 · 200911763 環境溫度下將該反應攪拌14小時。再添加】毫升上述氨溶 液。在製備型 HPLC(Gilson; Micr〇s〇rb C18 巧⑽咖乂 Compression Modules，δ微米材料，2i 4 χ 25〇毫米）上對混 合物實施純化而不進-步處理並束乾。得到2() 6毫克白色 固體。將其懸浮於1 Μ鹽酸中並用二氯甲烧提取3次。此 後’乾煉有機相並實施濃縮。得到呈無色樹脂之產物。 ESI-MS (Μ+Η)+ = 517 RT (Microsorb Is) = 1.89分鐘

實例2

a)製備2-a :

將2·20克（5,58毫莫耳）4-胺基_4,N-二環己基-N-甲基-丁醯 胺（WO 2006/017836)溶於15毫升二氣曱烷中並添加9 〇毫升 NaHC〇3飽和水溶液。用冰浴冷卻該反應混合物且添加48〇 微升（6.30毫莫耳）硫光氣並在〇°c下攪拌該混合物2〇分鐘且 隨後溫熱至至溫並授拌2小時。添加NaHC〇3飽和水溶液並 用二氣曱烷提取該混合物數次。用MgS〇4乾燥有機層、過 據並在減壓下進行蒸發。 131617.doc -57· 200911763 產率：1.80克 11丁（]^1卜1'〇8〇1^18) = 2.08分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 323 b)製備2-b

將1.80克（5 ·58毫莫耳）2-a及720毫克（6,15毫莫耳）胺基曱 酸第三丁基酯溶於無水DMF中且添加1.00克（8.47毫莫耳） 第三丁基化鉀並在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮 反應混合物並藉由製備型HPLC(溶析液a :水+ o.u% TFA，溶析液B :乙腈）對殘餘物實施純化。 產率：1.20克

RT (Microsorb Is) = 2.01 分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 440 c)製備2-c

氯氣氛下將200亳克（0刀2毫莫耳）2-胺基-5-埃-与 曱基S旨溶於4.0毫升甲贫士 β T本中，添加156毫克（0.94毫莫耳 乳基-苯基蝴酸、475暮Α 宅見（2.17毫莫耳）磷酸三鉀溶於 升水中之溶液、53嘉* , 1Λ^ 宅充（0.06 毫莫耳）Pd2(dba)3 及 2! (0.10¾莫耳）N_笨基_ 一-第二-丁基膦基吡咯。將万 131617.doc -58- 200911763 合物加熱至1 〇 〇 C並搜拌過夜。在冷卻至室溫後，用石夕藻 土過濾該反應混合物並在減壓下蒸發濾液。藉由製備型 HPLC(溶析液A :水+ 0.13% TFA，溶析液B :乙腈）對殘餘 物實施純化。將產物溶於二氣曱烷中並用Na2c〇3之飽和水 溶液實施提取。乾燥有機層並在減壓下進行蒸發。 產率：40毫克 RT (Microsorb Is) = 1.72分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 272 d)製備2-d

將66毫克（0.15亳莫耳）2-b及40毫克（0.15毫莫耳）2-c溶於 DMF中。添加分子篩（4 A)。過濾懸浮液，將90毫克（0.46毫 莫耳）EDC*HC1添加至濾液中並在氮氣氛下攪拌反應混合 物3週。添加68毫克（0,61毫莫耳）第三-丁基化鉀並將該反 應混合物加熱至8〇。(：過夜。用TFA酸化該反應混合物並藉 由製備型HPLC(溶析液a :水+ 0.13% TFA，溶析液B :乙 腈）實施純化。 產率：20毫克 RT (Microsorb Is) = 2.41 分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 645 131617.doc -59- 200911763 e)製備2-e

乾。 產率：17毫克 11丁（1^(^〇3〇1*15 13) = 2.02分鐘 ESI-MS (M+H)+ = 545 實例3 :

將240毫克（0.55毫莫耳）2_b及140毫克（0.61毫莫耳）2-胺 基-5-漠-苯甲酸曱基酯溶於2毫升dmf中。添加分子篩 (4A)。過滤懸浮液’將16〇毫克（〇·83毫莫耳）ΕΕ)(：*Ηα添加 至遽液中並在室溫下攪拌反應混合物2天。將該反應混合 物加熱至60°C並攪拌過夜。在減壓下蒸發該反應混合物並 藉由製備型 HPLC(Gilson; Waters Xbridge Prep C1 8，5微米 材料’ 100克，3〇xl〇〇毫米，溶析液a :水+4.5% NH4OH， 131617.doc -60- 200911763 溶析液B :乙腈）實施純化。 產率：12毫克 RT (Microsorb Is) = 1.96分鐘 ESI-MS(M+H)+ = 503/505(Br) 生物實例 本發明之化合物可抑制APP蛋白質在胺基酸Met595與 Asp596(編號與APP695同型異構體有關）之間的蛋白酶解或 其他APP同型異構體（例如，APP751及APP770)或突變APP 在相應位點（其亦稱為β_分泌酶裂解位點）的蛋白酶解。因 此，抑制β-分泌酶會導致卩_澱粉樣肽（Α(3)產生減少。

C j 可基於不同檢測技術在若干分析法中探討該卜分泌酶之 活性。在測試裝備中，將催化活性形式之β_分泌酶與潛在 受質一起在適宜緩衝劑中培育，受質濃度之減少或產物濃 度之增加皆可根據所用受質而使用各種技術進行監測， HPLS-MS分析、螢光分析、螢光淬滅分析、發光分析係各 種可能使用的技術之非代表性選擇。其中可表明化合物功 效之分析系統闡述於（例如）美國專利第5,942,4〇〇號及美國 專利第5,744’346號及下文中。替代分析形式包括用測試物 質替代習知β-分泌酶配體（美國專利第2〇〇3 可使用料白質或其部分或可降分泌酶水解二 胺基酸序列作為受質。此等序列之選擇可見於（例 如）T〇masselu等人 _ in j. Neur〇ehem 84: _中。可 使該類肽序列與適宜染劑偶合，此舉能夠間接檢測蛋 解。 131617.doc -61 - 200911763 所使用酵素源可為整個|3_分泌酶酵素或具有催化活性之 突變體或仍含有催化活性域之僅僅部分β_分泌酶^各種形 式之β-分泌酶為已知且可獲得並在相應測試裝備中可用作 酵素源。此包含天然酵素以及重組或合成酵素。人類卜分 泌酶亦稱為β位點ΑΡΡ裂解酵素（Beta Site APP Cleaving Enzyme)(BACE)，Asp2及 memapsin 2並闡述於（例如）美國 專利第5,744,346號及專利申請案w〇 98/22597、WO 00/03819、WO 01/2353 3 及 WO 00/1 7369中以及科學文獻 (Hussain專人，1999，Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427 ; Vassar等人，1999，Science 286 : 735-741 ; Yan等人， 1999，Nature 402: 533-537 ; Sinha等人，1999, Nature 40: 537-540 ;及 Lin 等人，2000，PNAS USA 97 : 1456-1460) 中。該酵素之合成形式亦已閣述（W〇 98/22597及WO 00/17369)。β-分泌酶可從（例如）人腦組織中提取並純化或 在哺乳動物細胞培養基、昆蟲細胞培養基、酵母或細菌中 以重組方式產生。 為計算物質之IC50值，在分析中將不同量之物質與卜分 泌酶一起培育。化合物之IC50值定義為與不含測試化合物 之混合物相比量測得檢測信號降低5〇%時之物質的濃度。 若在該等條件下物質之IC5〇值小於5〇 μΜ、較佳小於1〇 μΜ且尤佳小於丨μΜ，則該物質評定為可抑制卜分泌酶。 詳言之，用來檢測β-分泌酶活性之分析可為如下： 與抗-Myc抗體及聚組胺酸之識別序列融合的bace胞外 域（胺基酸1-454)係由HEK293/APP/BACEect細胞在 1316I7.doc •62- 200911763

OptiMEM®(Invitr〇gen)中分泌過夜而得。1〇微升該細胞培 養物上清液等分試樣用作酵素源。該酵素在4。匸或_2〇°C下 於OptiMEM中在3個月以上之儲存時間内可為穩定的。所 用受質係具有胺基酸序列SEVNLDAEFK之肽，Cy3螢光團 (Amersham)在N-末端與該肽偶合且Cy5Q螢光團 (Amersham)在N-末端與該肽偶合。該受質以i毫克/毫升之 濃度溶於DMSO甲並以丨μΜ之濃度用於實驗中。測試混合

物亦含有20 mM Na〇Ac，ΡΗ 4.4及最大1% DMS〇。在96_孔 板中以200微升總體積在30t下歷時3〇分鐘實施該測試。 該焚質之裂解以動力學形式記錄於螢光計（激發波長：53〇 奈米’發射波長：590奈米）中。藉由添加受質開始該分 析。 在每個板中納入不含酵素之混合物（即，陰性對照）或不 含抑制劑之混合物（即，陽性對照）作為對照。 在實例中所列示化合物具有小於15 4河之1(：5〇值，使用 上文所述測試測得。 %抑制之測定： 种陽性對照（減去陰性對 〜'口丨土叹疋馮Ιϋϋ%並 二對於該等薩表達存在測試化合物時之活性。在該設 又内，抑制可能大於1G0% ’此係由在該分析中陽性對照 =化性質所致，《而，在該情況下所記錄％抑制已調整 1 0 0 〇 明化合物適合抑制β-該等實例並非意欲受 在下文中，％抑制數據將闡明本發 分泌酶且因此提供有用的醫藥特性。 1316l7.doc -63 - 200911763 限。 實例編號 在100 μΜ下β-分泌酶之^^71 1 ----- ... 98 2 '''''*--— 81* •3 ----91 IC50之測定： IC50可用GraphPadPrism或其他適宜軟體將陽性對照減 去陰性對照設為100來計算。為計算IC5〇 ’選擇測試化合 物（受質）之稀釋液並按照上述草案進行測試。 β-分泌酶之活性亦可在細胞系統中進行研究。由於App 係卜分泌酶之受質且Αβ係在0_分泌酶處理Αρρ後由細胞分 泌’因此用來檢測β_分泌酶活性之細胞測試系統係基於在 所定義時間内所形成Αβ之量的檢測。 所選擇適宜細胞包含（但不限於）人類胚胎腎臟纖維母細 kj 胞293(ΗΕΚ293)、中國倉鼠卵巢細胞（CHO)、人類η4神經 膠質瘤細胞、人類U373 MG星形細胞瘤膠質細胞瘤細胞、 鼠類神經母細胞瘤N2a細胞，其穩定或瞬間表現app或APP 之穴變形式，例如，Swedish或London或Indiana突變體。 該等細胞之轉染係（例如）藉由將人類App之cdNA選殖至表 現載體（例如，pcDNA3(Invitrogen))中並根據製造商說明 將其與轉染試劑（例如，陽離子脂質體（lipofectamine) (Invitrogen)) —起添加至該等細胞中來實施。 Αβ之分泌亦可使用適當敏感之Αβ檢測分析（例如， ELISA或HTRF)自沒有基因修飾之細胞來量測。可用於此 131617.doc •64· 200911763 之細胞可為（例如）人類IMR32神經母細胞瘤細胞以及各種 其他細胞。 所分泌Αβ亦可在得自胚胎之腦或APP轉基因鼠之幼鼠的 細胞（例如’彼等在Hsiao等人1996 Science 274: 99-102中 述及者）中或得自其他有機體（例如，豚鼠或大鼠）的細胞中 進行研究。若在該等條件下物質之IC5()值小於5〇 μΜ、較 佳小於1 0 μΜ、尤佳小於1 μΜ，則該物質評定為可抑制β_ 分泌酶。 用來實施細胞分析之方法的實例闡述如下：在3 7 下於 飽和蒸氣氛及5% C〇2中在培養基（例如，DMEM+葡萄糖、 丙酮酸鈉、麩胺醯胺及10% FCS)中培養穩定地表現 APP(同型異構體751)之U373-MG細胞。為研究物質之β_分 泌酶抑制活性’將該等細胞與介於50 μΜ與50 ρΜ間之不 同濃度的化合物一起培育12-24小時。將該物質溶於DMSO 中並在培養基中以使該DMSO濃度不超過0.5 %之方式稀釋 以便進行分析。使用ELISA測定在此期間所產生Αβ，該 ELISA使用結合至微置滴定板之抗體6E10(Senentek)及 SGY3160(C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, US A)作為捕獲抗體及使用偶合至鹼性磷酸酶之A(34〇及 Αβ42-特異性抗體（Nanotools，德國）作為檢測抗體。蛋白 質與微量滴定板之非特異性結合可藉由在添加含有Αβ之培 養物上清液之前用Block Ace(Serotec)阻斷來阻止。在細胞 上清液中所含Αβ之量可藉由添加驗性填酸酶CSPD/ Sapphire II(Applied Biosystems)之受質根據製造商說明來 131617.doc -65- 200911763 定量。測試化合物對細胞活力之可能的非特異性影響可藉 由AlamarBlUe(Resazurin)還原經6〇分鐘時間測定之來排 除。 無毒物質之效能可藉由計算與未經處理細胞比較可造成 所分泌Αβ之量降低50%的濃度來測定。 此外，可使用各種動物模型來研究卜分泌酶活性及/或 嫩處理及Αβ釋放。因此，舉例而言，表現Αρρ及/或卜分 泌酶之轉基因動物可用來測試本發明化合物之抑制活性。 相應轉基因動物闌述於（例如）美國專利第WWW號、美 國專利第5,612,486號、美國專利第5,387,742號’、美时利 第5,720,936號、美國專利第5,85MG3號、纟國專利第 5,877,〇15號及美國專利第5,811，633號及g_s等人， 测，Nature 373:523中。較佳使用呈現某些ad病理學特 徵之動物模型。添加本發明之p•分泌酶抑制劑且隨後研究 該等動物之病理學對於證實該等化合物之β_分泌酶抑制作 用而言係另一替代方案。該等化合物係以能夠以醫藥有效 开> 式及塁到達其活性位點之方式投與。 下列實例意欲闡釋本發明而非對其加以限制。 治療方法 本發明係關於通式1之化合物’其在本文中可用來預防 療其中抑制由…酶介導之Αρρ(戮粉樣前體蛋 白)裂解具有治療益處之疾病及，或病況(包含但不限於 AD)。 因此’本發明係關於作為藥劑之通^化合物。 131617.doc • 66 - 200911763 此外’本發明係關於通式丨化合物 用於治療或預防其中抑制由β-分泌晦介導之App;用來製備 體蛋白）裂解具有治療益處 （澱粉樣前 縻戴處之疾病及/或病況的藥劑。 此外’本發明:系關於通式1化合物用來製備用於治療或 預防下列病症之樂劑的用途：阿茲海默氏症、 認知障礙」）、第21對染色體三體 （心度 樣血管病、退化性癡呆症、荷蘭型=症候群)、腦殿粉 變（HCHWA-D)、伴有^易;^遺傳性腦出血㈣粉樣

十有路易氏體之阿兹海默氏療呆症 傷、中風、胰腺炎、句滿种 * 體肌夂（IBM)及其他外周澱粉樣 變性、糖尿病及動脈硬化。 此外，本發明較佳係關於通式】化合物之用途，其用來 製備用於治療或預防阿茲海默氏症之藥劑。 在本發明之另—態樣中’本發明係關於治療或預防上述 疾病及病況之方法，該方法包括向個體投與有效量的通式 1化合物。 除靈長類動物（例如，人）外，多種其他哺乳動物亦可根 據本發明方法進行治療。舉例而T，可治療包括但不限於 下列之哺乳動物：牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、 大鼠或其他牛科動物、綿羊科動物、馬科動物、犬科動 物 I科動物、齧齒動物或鼠科動物。然而，該方法亦可 在其他物種（例如，鳥類）中實施。在上文方法中所治療個 體係其中期望抑制由β_分泌酶介導之APP(澱粉樣前體蛋 白）裂解之雄性或雌性哺乳動物。 通式1化合物每天適用的劑量範圍通常為0.1至1000毫 I31617.doc -67- 200911763 克、較佳2至500毫克、更佳5至25〇毫克、最佳ι〇至⑽毫 克。劑量單位（例如，錠劑）較佳含有介於2與250毫克間、 尤佳介於10與100毫克間的本發明化合物。 /交佳地，醫藥調配物投與卜2、3或4次，尤佳Μ次， 隶佳一天一次。 實際醫藥有效量或治療劑量毫無疑問應視彼等熟習此項 Γ 技術者所習知之因素（例如，患者年齡及體重、投與路徑 及疾病嚴重程度）而定。 另’。樣中’本發明係關於通式1化合物在調節β-分 :’：性之化合物之製備及筛選分析實施中的用途。此 外，本發明化合物可用爽 酶之結合位點，例如，夢二其他化合物與β—分泌 照來比較其已知活性Μ有未制或在分析中作為參 八供…± 。具有未知活性化合物。當開發新穎 ，本發明之化合物可用來測試其功效。 :體而s ’此等化合物可以市售套組形 在用於涉及前述疾病之醫藥研究^ / 用來評分泌酶之推定的特異性抑制劑。 亦可 组合 通式！化合物可單獨使用或與本 組合使用。通式i化合物視 華，’物質 組合。該等包含(例如)β_分泌：:f其他樂理活性物質 劑；澱粉樣聚結抑制劑 P J劑’ Y·分泌酶抑制 (—)，·直接或間接作：之^ 劑，例如維生素Ε或銀杏内/經保護物質；抗氧化 杏内酉曰，消炎物質，例如，c〇x抑制 131617.doc -68- 200911763 劑，另外具有或獨具有Αβ降低特性之NS AID ; HMG-CoA 還原酶抑制劑（抑制素）；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如杜尼 匹-人（donepezil)、利斯的明（rivastigmine)、他克林 (tacrine)、加蘭他敏（gaiantamine) ; nmDA受體拮抗劑，例 如美滿町（memantine) ; AMPA激動劑；調節神經遞質之濃 度或釋放之物質；誘導生長激素分泌之物質，例如伊布莫 侖去鐵胺（lbutamoren mesylate)及卡普瑞林（capromorelin); CB-1受體拮抗劑或逆激動劑；抗生素，例如米諾環素 (minocyclm)或利福平（rifampicin) ; pdejv及 pde-IX抑制 劑、GAB Aa逆激動劑、菸鹼激動劑、組胺H3拮抗劑、$ HAT-4激動劑或部分激動劑、5HT_6拮抗劑、&2_腎上腺素 爻體拮抗劑、毒簟鹼M1激動劑、毒簟鹼M2拮抗劑、趨代 。射性麵胺酸-受體5正向調節劑，及以增加本發明化合物之 效力及/或女全性及/或減少不希望副反應之方式調節受體 或酵素的其他物質^ 本發明進一步係關於醫藥組合物，其含有一或多種（較 仏一種）活性物質以及（視情況選用之）一或多種惰性載劑及/ 或稀釋劑’該活性物質係選自本發明化合物及/或相應鹽 以及一或多種（較佳—種）選自下列之活性物質：阿茲海默 氏症新举、>4*未 、”生素E、銀杏内酯、杜尼匹次、利斯的明、 他克林加蘭他敏、美滿町、伊布莫侖去鐵胺、卡普瑞 林、米諾環素及/或利福平。 本心月化&物亦可與免疫治療（例如，採用Αβ或其部分 動免疫或採用人源化抗- Αβ抗體之被動免疫）組合使用 131617.doc -69- 200911763 以治療上述疾病及病況。 本發明組合可同時以一錄；FI + 斗.4 種相冋的劑型（即，組合製劑）形 式提供，舉例而言，可將兩種組 W、..内入一種錠劑中，例 如’納入該錠劑之不同層中。兮έ ^ °亥組合亦可單獨地以自由組 5之形式提供，即本發明之化合物可以—種劑型提供且一 或多種上述組合之組成部分以另—劑型提供。該兩種劑型 可為相同劑型，例如，共投盥 /、兩種錠劑，一種錠劑含有治 繚有效量的本發明化合物而另一 视阳为種錠劑含有治療有效量之 上述組合組成部分。若需要， 了，、且σ不同的投與形式。 可提供任何類型的適宜投與形式。 本發明之化合物或其生理上可接受之鹽與另—活性物質 t組合可同時或交錯(但在時間上特別接近)使用。若其同 時投與’則兩活性物質一起向串去 你m ^ Π思者給樂，若其以交錯時間 使用，則兩活性物質在少於哎 只私^久次寺於12小時、尤其少於或等 於6小時之時間段内依次向患者給藥。 劑型或投與型式並非受限 、 π又丨民在本發明框架中可使用任— 適且劑型。例示性劑型 …主·^达自固體製劑，例如貼劑、錠 Μ、膠囊、丸劑、顆粒、糖衣荜丸 俯仏罘凡、粉末、片劑、检杳 液體製劑，例如溶於、科W、广一 ' ^ ，合於懸斤液、乳液、滴劑、糖漿、酏 或氣相㈣’例如煙霧劑1霧及諸如此類。 入：等劑型可有利地調配成劑量單位，每個劑量單位皆適 =應單劑量的所存在的每種活性組份。因此，端視投與 仅及劑型而定，選擇該等成份。 、 上述組合組成部分之劑量方便地可為正常推薦最低劍量 i3I6J7.doc •70- 200911763 的"5高達正常推薦劑量的"卜 該等劑型每天向患者 明化合物投與3次或更少次，更佳每3:4次/較佳地，本發 因此，在另-態樣中，本發明人或兩次。 Μ Μ I- -Γ ^ ^月係關於通式1化合物或其 ==之鹽與作為組合組成部分之-或多種、較佳 〜八 成伤之組合用來製造用於治療及/或預防可 又β-为泌酶之抑制影響之 j. « 6. 、届及/或病况之藥劑的用途。 在另一態樣中，本發明係 糸關於通式1化合物或其醫藥上 、製化用於治療及/或預防可受β· 二病或病況的藥劑，該通式1化合物或 其醫桌上可接受之鹽與一 邙分之上、mu 佳—種）作為組合組成 4刀之上述活性成份組合。 醫藥形式 旦將二化合物以治療有效量投與哺乳動物。「治療有效 曰虽早獨或與另外治療劑組合投與哺乳動物時可有 效地預防或減輕其中涉及^分 4 λ 刀冰啤活性之疾病或者阻止或 減緩該疾病發展之式丨化合物的量。 本發明化合物可經口、非經腸（靜脈内、肌肉内等）、經 鼻内、經舌下、經吸入、經鞘内、經局部或經直腸路徑投 ”。用來投與式】化合物的適宜製劑包含(例如)貼劑、錠 劑、夥囊、丸劑、顆粒、糖衣藥丸、粉末、片劑、栓劑； 液體製劑，例如溶液、懸浮液、乳液、滴劑、糖漿、醜 劑，或亂相製劑，例如煙霧劑、噴霧及 131617.doc •71 - 200911763 %、較佳0.1至50重景。/玆阁〜 置粑圍内。適宜錠劑可（例如 =質與習知賦形劑混合來獲得，該等賦形劑係(::) 稀釋劑’例如碳酸約、嶙酸_糖；崩解劑，例如 玉米殿粉或海藻酸；社A迹,丨 母衆…口口劑，例如澱粉或明膠； 例如硬脂酸鎂或滑石粉.月/ + ' 、 乂 '月石# ’及/或肖來延遲釋放之試劑，例 如叛子基纖維素、乙酸鄰笼_ 匕I鄰本一甲酸纖維素或聚乙醆乙 酯。該等鍵劑亦可包括若干層。 因此’包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑塗層 如，可力酮㈣idone)或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石於、、（二了 氧化鈦或糖）塗覆以類似於鍵 "一 达土 L 式產生之核而製備。 為達成延時釋放或防止不相 該核亦可由許多層組 貞似地’錠劑塗層可由許多層組成以達成延時釋放， 可使用用於錠劑之上述賦形劑。 ，含有本發明活性物質或其組合之糖聚 外含有甜味劑（例如，糖精、 ^ 甜精、甘油或糖）及增味劑， 例如，調味劑，例如’香草搭或甜橘提取物。1亦可含有 懸洋液佐劑或增稠劑（例如，羧 有 如，舉例而言，脂肪醇與環氧乙二濕潤劑(例 (例如對經基苯甲酸醋）。合產物)或防腐劑 溶液按常規方式進行製備，例如添加等嚷 (例如，對經基苯甲酸醋）或穩定劑（例如，乙二、防腐劑 :金屬鹽”視情況使用乳化劑及/或分散劑，：:::二 5 )若將水用作稀釋劑，則有機溶劑視 、 或溶解助劑，並可將該等溶液轉 η用作增溶劑 轉移至注射小瓶或安瓶或輸 131617.doc •72· 200911763 注瓶中。 3有或多種活性物質戋活你哲 如）藉由將該等活性物生物質之組合的膠囊可（例 混合並將其萝 貝、惰性裁劑(例如，乳糖或山梨醇) 、將其裝入明膠膠囊中而製備。 適宜栓劑可(例如)藉 性脂肪或聚乙m 的提供之載劑(例如中 1聚乙—鮮或其衍生物)混合來製備。 σ使用之賦形劑包含（例 — m , j々）水，醫樂上可接受之有機溶 ==石_如’石油溶出份）、植物油（例如，落花生 例如义▲油）、早或多官能醇（例如，乙醇或甘油載劑， ::、然礦物粉末(例如’高崩土、黏土、滑石粉、白 #成礦物粕末（例如，高分散矽醆及矽酸鹽）、糖（例 趟二庶糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如，木素、亞硫酸 ^液、甲基纖維素、緞粉及聚乙稀基ntbp各咬酮）及潤滑 劑（例如，硬脂酿：、_R , 更月曰馱鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉卜 對於經口使用而言，錠劑除指定载劑外亦可明顯含有添 齊J (例如檸椒酸鈉、碳酸約及鱗酸二別以及各種另外物 (Ή如焱粕較佳馬鈐薯澱粉、明膠及諸如此類）。潤滑劑 (例如，硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉）亦可用來產生 鏡劑。在水性懸浮液之情形下’活性物質除上述賦形劑外 亦可與各種口味改良劑或著色劑組合使用。 自然地，本發明化合物之劑量在很大程度上取決於投與 方法及治療病症。當藉由吸入投與時，式丨化合物之特徵 在於即使在微克範圍内之劑量下亦可達成高效能。式1化 合物亦可在大於微克範圍内有效地使用。因此（舉例而言） 131617.doc -73- 200911763 該劑量可在克範圍内。 在另一態樣中，本發明係關於特徵在於含有式1化合物 之直接使用的上述醫藥調配物。 以下調配物之實例闡釋本發明而非限制其範圍： 醫藥調配物之實例

現在將闡述調配物之某些實例，其令術語「活性物質」 表示包含其鹽在内之一或多種本發明化合物。在具有一或 多種其他活性物質之一種上述組合中，術語「活性物質」 亦包含另外活性物質。

實例A 含100毫克活性物質之錠劑 組成： 1錠劑包含： 有效物質 100.0毫克 乳糖 80.0毫克 玉米澱粉 34.0毫克 聚乙稀基吼B各η定酮 4·〇毫克 硬脂酸鎂 之·〇毫寺， 製備方法： 220.0毫克 將活性物質、乳糖及殿粉混合在一起並用聚乙烯⑽ =7液均勻濕潤。將濕潤組合物過筛(網眼大小為20 毫未）並在5〇。匚下於支架式乾 r姻目p 士，a '、盗中乾燥’使其再次過篩 (，’罔眼大小為1.5毫米）並添加潤 加濶'月劑。將最終混合物壓製成 131617.doc -74. 200911763 錠劑。 錠劑重量： 220毫克 直徑： 10毫米，雙平面，兩面皆為小平面且在一 個面上刻槽。

實例B 含150毫克活性物質之錠劑 組成： 1錠劑包含：

150.0毫克 89.0毫克 40.0毫克 10.0毫克 10.0毫克 1.0毫吉. 300.0毫克 有效物質 粉末狀乳糖 玉米澱粉 膠態二氧化矽 聚乙烯基吡咯啶酮 硬脂酸鎂 製備： 將與乳糖 '玉米殿粉及二氧化♦混合之活性物質用鳩 聚乙烯基吡咯啶酮水溶液潤濕並使其經過網眼大小為μ 毫米之筛子。將於45°C下乾燥之顆粒再次經過相同筛子旅 與指定量的硬脂酸鎂混合。自混合物壓製旋劑。 錠劑重量： 300毫克 直徑： 1 0毫米，扁平

實例C 含ISO毫克活性物質之硬明膠膠囊 131617.doc -75- 200911763 1個膠囊含： 有效物質 玉米澱粉（乾燥） 乳糖（粉末狀） 硬脂酸鎂 150.0毫克 約80.0毫克 約87.0毫克 3.0毫妾. 約320.0毫克 製備： 將活性物質與賦形劑混合、使其經過網眼大小為〇·75毫 米之篩子並使用適宜裝置使其均勻混合。將最終混合物裝 入1號硬質明膠膠囊中。 膠囊填充：約320毫克 膠囊殼： 1號硬質明膠膠囊

實例D 含150毫克活性物質之栓刺 1片栓劑包含： 活性物質 聚乙二醇1500 聚乙二醇6000 150.0毫克 550.0毫克 460.0毫克 聚氧化乙稀山梨醇酐單硬脂酸醋 840.0毫夯‘ 製備： 2,000.0 毫克 在栓劑團熔化後，乐 物倒入經冷卻模具中。 實例Ε 將/舌’!生物質均勻分散於其中並將熔化 131617.doc • 76 - 200911763 含ίο毫克活性物質之安瓶 組成： 活性物質 0.01 N鹽酸適量 雙蒸餾水 製備： 1 〇.〇毫克 2.0毫升

將活性物質溶於必需數量的〇〇1 等滲，無菌過濾並轉移至2毫升安親實例F N鹽酸中，以食鹽作成 中。 含50毫克活性物質之安瓶 組成： 活性物質 50.0毫克 0.01 N鹽酸適量 雙蒸餾水 至 10.0毫升製備： 將活性物質溶於必需數量的〇.〇1 N鹽酸中，以食鹽作成 等滲’無菌過濾及轉移至10毫升安瓶中。 131617.doc 77·

Claims (1)

1. 200911763 十、申請專利範圍： 1. 一種通式1之化合物

   R^Y R2^ 其中 A 係選自由下列組成之群GA. 1

   C1-C3-伸烧基橋鍵、芳基-、雜芳基_及雜環基_, 其中該群G A · 1之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氣、溴、110_、：^(：_、〇21^_、？3〇、1115'2(：-、FH2C-、F3C-CH2-、R丨4-〇-C丨.6-烷基-、CU6-烧基-、Cn 烷基-〇-、f3c-o-、HF2C-〇_、 fh2c-o-、（R13)2N-、（R13)2N-C丨-3-烷基-及 (R13)2N-CO_， R1 係選自由下列組成之群GR1.1 Η-、HO-、甲基-、乙基-、f3C-、F3C-CH2-、 H3C-0- ' H3C-CH2-O- ' H3C-C(〇)- ' (CH3)3C-O-C(O)-及 HC(O)-， R2 係選自由下列組成之群GR2.1 、氟、氣、溴、HO·、NC_、〇2N_、、 HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-〇-、HF2C-〇_ 、FH2C-O-、Ci-6-烧基-、Ci_6_ 烧基-S-、C 丨·6_ 燒 131617.doc 200911763 基-S-Ci-3-烧基-、C3_7-環燒基-、c3.7-環烧基-Ci_6-烷基-、芳基-、芳基-Ci-6-烧基-、雜環基-、雜環基-C丨-6·烧基-、雜芳基-、雜芳基_c丨_6_ 烧基-、R】4-0-、RM-O-Cu-坑基 _、（R13)2N-、 (R13)2N-CO-、R丨3-CO-(R13)N-、（R13)2N-CO-(R丨3)N-、R丨3-S02-(R丨3)N_、（r13)2n-S02-及 R13-S〇2-， 其中該群GR2.1之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氯、溴、HO-、NC_、〇2N_、F3C_、HF2C_ 、FH2C-、HO-C 卜 6-烧基-、Ci.6-烧基-、Ci-6-烧 基-ο-、（Ri3)2N_、（R^LN-Cw烷基-及（r13)2N-CO-， 係選自由下列組成之群GR3.1 Η-、氟、氯、溴、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、 FH2C-、F3C-CH2·、F3C-0-、HF2C-0-、FH2C- 〇 C 1-6-院基-、Cl-6·炫《基-S-、C2-C6-婦基、 Cw烷基-S-Cw烷基-、c3_7-環烷基-、c3.7-環 烧基-C丨-ό-院基·、芳基·、芳基_cN6-院基_、雜 環基-、雜環基-C丨-6_烷基-、雜芳基-、雜芳基-Cu-烷基-、Rl2_〇_、R12_〇_Ci 3_ 烷基-、r12_s_ 、Rl2_co_、（Rn)2N-、（R13)2N-CO-、R13-CO-(R,3)N- > (R,3)2N-CO-(R13)N- ' R,3-S02-(R13)N- 131617.doc • 2 · 200911763 、（R13)2N-S02-及 R丨3-S02-， 其中該群GR3.1之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氣、溴、H0_、NC_、02N_、F3C_、l·lF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-〇-、r14_〇_Ci 6_烷 基-、c,_6-烷基-、（R13)2N-、（r13)2n-Ci-3-烷基-及（R13)2N-CO-， 係選自由下列組成之群GR4.1 H-、氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、c,.6-烷基-、c2-c6-稀基、Cw 烷基-s-、 Cl-6-烧基-S-Ci-3-烷基-、c3_7-環烷基-、c3.7-環 烷基-Cw烷基-、芳基-、芳基_Ci 6_烷基_、雜 環基-、雜環基-Cbe-烷基-、雜芳基-、雜芳基_ Cl-6-烧基-、RM-0-及 RM-O-Cu-貌基 _， 其中該群GR4.1之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氯、溴、HO_、NC_、〇2N_、F3C_、HF2C_ 、fh2c-、f3C_CH2·、ho_Ci 6_烷基、& 烷 基·、CN6-烧基-O-、（r13)2n·、（R13)2N_C丨·3·燒 基-及（R13)2N-CO-， 係選自由下列組成之群GR5.1 R6R7N-CO- ^ R8-CO-(R9)N-^R'〇RnN.c〇 (R9)N_ ? 1316I7.doc 200911763 R ’R係選自由下列組成之群GR6/11.1 H- ' p3C- ^ hf2c- ^ fh2C- > F3C-CH2- > c,.6-^ 基 C2-C6-烯基、Ci6_ 烷基 _s_Ci 3_ 烷基 _、Cy 裒烷基_、C3·7-環烷基-c丨_6·烷基-、芳基·、芳 基-Cw-烷基-、雜環基_、雜環基_Ci 6_烷基… 雜芳基-、雜芳基-C!-6·烷基-及RWO-Cw-烷基-， 其中，若R6及R7或R】〇及烷基，則彼 等鍵結至R5之同—個氮原子的兩個烷基可 連接在一起，與其所鍵結該氮原子一起形成3 至7員雜環狀環，且其中由該R6&R7或Rl0&Rn Cl·6-烷基與R5之氮原子所形成雜環狀環中一個 -CH2•基團可由 _0…_s_、N_H、_N(c3 6_環烷 基）-、-N(c3-6-環烷基 _c]4_ 烷基）_4_N(C|4_ 烷 基）-置換且 其中包含由該R6及R7或尺^及…！ Ci6_烷基與R5 之氮原子所形成雜環狀環之群G R 6 /丨丨丨的上述 成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下 列組成之群GR6/11 · S 1的取代基取代： 氟、氯、溴、HO-、NC-、〇2N_、f3C_、HF2c_ 、FH2C-、H〇-Cl_6•烷基…Ci 6-烷基…c“6_烷 基-〇-、芳基-、（R13)2N-、（R")2N_Ci 3_烷基_及 (R13)2n-co-， 其中該群GR6/H.W之上述芳基可視情況彼此 13I617.doc 獨立地經一或多個選自由下列組成之群的取代 基取代： 氟、氣、溴、NC-、F3C-、HF2C_、FH2C-、 F3C-CH2-、HO-Ck-烷基-、cN6-烷基-及匚^ 烷 基-Ο-， 係選自由下列組成之群GR12,1 :

   C3-6-烯基-、Cw烷基-S-Cw-烷基-、C3.7-環烷 、c3.7-環烷基_cN6-烷基-、芳基_、芳基_Cl 6_ 烷基_、雜環基-、雜環基_c16_烷基_、雜芳基_ 及雜芳基-Cn烧基-， 其中該群GR12.1之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 氟、氯、

   代： 、NC-、〇2ν·、F3C-、 、R 烧基-、 、（R’aN-Cu-烷基-及

   其中鍵結至同_ Ci-6-烷基-、c2.6-烯基-、C3.7- -環烷基-Cw烷基-、芳基-、芳 、雜環基- ' 雜環基_Ci 3_烷基_、 基-Ci.3*"烧基·， —個氮原子之兩個c16•烷基可連 200911763

   基）-、-N(C3.6-環烷基 _C _ 一起形成3至7 所形成雜環狀環中一個 S·、N-H、_N(C3 6_環烷 •Ci-4-烷基）_ 或 _n(Cm_ 院 基）-置換且 其中包含所形成雜環狀環之群(^尺^丨的上述成 員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下列 組成之群的取代基取代： 02N-、F3C-、HF2C- Cn6-烷基-、Cw-烷 氟、氣、溴、HO-、NC-、 、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C, 基'及C 1.6 -烧基-Ο -， R14 係選自由下列組成之群GR 14.1 H-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、Cw-烷 基-、c2_6-烯基-、c3_7_環烷基_、C3 7·環烷基_ 匸1-3-烧基-、芳基-、芳基-(：|-3-烧基-、雜環基_ 、雜環基-C〗-3·烷基-、雜芳基-及雜芳基/丨” 院基-， 其中该群GR 14 · 1之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氣、溴、H0-、NC-、02N-、F3C-、HF2¢^ 、FH2C_、F3C-CH2-、HO-Cu-烷基_、Cl 6_烷 基-及Ci.6-烷基-〇-， 及其醫藥上可接受之鹽。 131617.doc -6· 200911763 月求項1之化合物，其特徵在於： A 係選自由下列組成之群GA.2 -CH2-、_CH2_CH2-、_CH2_CH2 ch2、芳基 及雜芳基-， 土 其中該群GA.2之上述成員可視情況彼此獨立地 經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 、 氟、氯、漢、NC_、F3C-、HF2C_、FH2C、 F3C-CH2- > F3C-0- ^ HF2c-〇- > fh2c-〇. . h3C-o-Cw-烷基-、ho-Ci.6-烷基_、Ci 6_烷基 院基-0-。 3 ·如请求項1之化合物，其特徵在於： A 係選自由下列組成之群GA.3 、_CH2-CH2-CH2-、笨基·及吡啶基_， 其中该群GA.3之上述成員可視情況彼此獨立地 ，經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： H ' ' NC- ' F3C- ' HF2C- ' FH2C- ' F3C- ch2-、f3c-o-、hf2c-o-、fh2C-0-、h3c-及 h3c-o-。 4. 如凊求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： Rl 係選自由Η-組成之群GR1.2。 5. 如凊求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： r2 係選自由下列組成之群GR2.2 131617.doc 200911763 H_、氟、氣、漠、NC·、F3C_、HF^C!·、 、F3C-CH2-、Ci-6-烧基-、Ci-6-燒基-S-、C3.7_ 環烧基-、〇3.7-環院基-(^1.6-烧基-及汉14-〇_。 6. 如請求項i至3中任一項之化合物，其特徵在於： r3 係選自由下列組成之群GR3.2 氟、氯、溴、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C.、 F3C-CH2-、Cn 烧基-、C〗_6-烧基-S-、Cn 院 基-S-C丨·3-烧基、C3_7-環烧基-、c3_7-環院基_ ci-6_院基-、芳基-、芳基-Cw烧基-、雜環基_ 、雜續基-Ci-6-烧基_、雜芳基_、雜芳基6_ 烷基-、r12-o-、R12-〇-c 丨-3-烷基-&R12_C0_， 其中該群GR3.2之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氣、氯、溴、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、 fh2C-、f3C_CH2_、H0_Ci 6_烷基、a 烷基_ 、Ci-6-烷基-Ο-及（R13)2N-CO-。 7. 如叫求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： R 係選自由下列組成之群GR4.2 H'、F3C-、HF2c_、FH2C_、F3c_CH2_、—烷 基、Ci-6-烷基-S-Cw-烷基-、c3-7-環烷基_、 C3-7-環烷基-Cw烷基-、芳基_、芳基_Ci6_烷 基、雜環基-、雜環基-C, _3-烷基-、雜芳基_、 雜芳基-Cw烷基-及R14-〇_c13•烷基_， 131617.doc 200911763 其中該群GR4.2之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氣、溴、HO-、NC-、F3C-、HF2C_、 FH2C-、F3C-CH2-、HO-Cw 烷基-、Cw-烷基- 及Cw-烷基-〇-。 8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： R$ 係選自由下列組成之群GR5.2

   R6R7N-CO-。 9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： R6，R7 R8，R9 R ’ Rl1係選自由下列組成之群GR6/1 1.2 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、Cw烷 基-、c,.6-烷基-S-CN3-烷基-、c3_7-環烷基-、 C3-7-環烷基-Cw烷基·、芳基·、芳基_Ci6_烷 基_、雜環基-、雜環基_C1.6_烷基_、雜芳基… 雜芳基-Cw烷基_&R14_〇_Ci3_烷基_， 其中，若R6及R7或Rio及烷基，則彼 等鍵結至R5之同一個氮原子之兩個Ci_6_烷基可 連接在一起，與其所鍵結該氮原子一起形成3 至7員雜環狀環，且 其中包含由該R6及R7或R〗〇&Rn Ci6_烷基與R5 之氮原子所形成雜環狀環之群(3116/112的上述 成員可視情況彼此獨立地經一或多個選自由下 131617.doc 200911763 列組成之群GR6/11.S2的取代基取代： 氟、氯、溴、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、 FH2C-、F3C-CH2-、HO-C 丨，6-烷基 _、c] 6_烷基_ 、Ci-6_烧基_〇_及方基_， C

   其中該群GR6/11 .S2之上述芳基可視情況彼此 獨立地經一或多個選自由下列組成之群的取代 基取代：氟、氣、溴、NC-、F3C-、HF2C-、 FH2C-、HO-Cw 烷基-、C!.3-烷基-及 c,.3-烷基-0-。 10. 如凊求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： r6 ’ R7 係選自由下列組成之群GR6/7.3 C!·6·烷基-、C3.6-環烷基_及（：3_6-環烷基-Cw-烷 基-> 其中該群GR6/7.3之上述成員可視情況彼此獨 立地經一或多個選自由下列組成之群GR6/7S3 的取代基取代： 氟、HO-、NC- ' C丨.3-烧基-及Cw烷基-〇-。 11. 如請求項1至3中任一項之化合物’其特徵在於： R6 係選自由下列組成之群GR6.4 C5-6-環烧基_ ’ 其中該群GR6.4之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟及H3C-。 131617.doc -10- 200911763 1 2.如^明求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： R 係選自由下列組成之群GR7.4 C 1 ·4·院基-， 其中該群GR7.4之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、ΗΟ-及 H3C-0-。 13.如請求項丨至3中任一項之化合物，其特徵在於： R 係選自由下列組成之群GR8.3 C!-6-烷基-、C3-6-環烷基-及C3.6-環烷基_Cl 3_烷 基-， 其中該群GR8.3之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、HO-、NC-及 H3C-。 14，如請求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於： R9 係選自由下列組成之群GR9.3 H-、F3C-CH2-、Cn炫基-， 其中該群GR9.3之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群GR9.S3之取 代基取代： 氟。 15.如請求項丨至3中任一項之化合物，其特徵在於： R12 係選自由下列組成之群GR12.2 131617.doc -11 . 200911763 6〇-、财2匕、1^2(：-、〇1.6_烷基_、（：16_烷基_ S-Ci.3-烷基-、C3.7-環烷基-、C3.7-環烷基 _Ci 6_ 烧基-、芳基-、芳基-Cw-烷基-、雜環基_、雜 環基-Ci_6_烧基·、雜芳基-及雜芳美 土 ^ 1 - 6 "" /¾ 基-， 其中該群GR12.2之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氣、溴、HO_、NC_、p3c_、HF2c_、 FH2C- ' F3C-CH2-、HO-Cu-烷基 _、Ci 3_ 烷基 及Cl」·烧基-〇-。 1 6.如請求項！至3中任一項之化合物，其特徵在於： R 係選自由下列組成之群GR1 3.2 H-、F3C-CH2-、CN6-烷基-、C3.7-環烷基 _、c37_ 環烷基-Cw烷基-、芳基_、芳基_Ci3_烷基_、 雜環基-、雜環基-C^烷基-、雜芳基_及雜芳 基-Ci-3-烷基_， 其中鍵結至同一個氮原子之兩個（^ ^烷基可連 接在一起，與其所鍵結該氮原子一起形成3至7 員雜環狀環，且 其中該群GR13.2之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氣 氣、漢、HO-、NC-、F3C_、HF2C-、 131617.doc -12- 200911763 FH2C-、F3C-CH2-、HO-C 及C i. 6 -烧基-〇 -。 17.如請求項1至3中任一項之化合物，其特徵在於·· R14 係選自由下列組成之群GR14.2 H-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3c_CH2_、Ci 6.烷 基-、C3-7-環烷基_、c3.7-環烷基_(^_3_烷基·、 芳基-、芳基-Cw烷基-、雜環基…雜環基_Cw

   1-6-烷基-、Cw-烷基- 烷基-、雜芳基-及雜芳基-C1.3_烷基_， 其中该群GR 14.2之上述成員可視情況彼此獨立 地經一或多個選自由下列組成之群的取代基取 代： 氟、氣、溴、HO-、NC_、F3C…HF2c_、 fh2c-、f3c-ch2·、Cl.3_烷基_&Ci 6 烷基_〇·。 18·如請求項〗至17中任一項之式丨化合物，其用作藥劑。 19. 一種醫藥組合物’其包含至少一種如請求項^至”中任 一項之式1化合物及醫藥上可接受之載劑。 20. 如請求項19之組合物，其用作藥劑。 21. 種如請求項！至17中任—項之式i化合物或如請求項η 之組合物的用途’其用來製備用於治療或預防其中抑制 由以、酶介導之APP(殿粉樣前體蛋白）裂解具有治療益 處之疾病及/或病況的藥劑。 22· 一^請求項1至17中任-項之式i化合物或如請求項19 、、' δ物的用途，其用來製備用於治療或預防阿茲海默 氏症之藥劑。 ·‘、 131617.doc •13· 200911763 :種醫藥組合物’其中除了包含如請求項〗至17中任 :之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽外，亦包含選自 由二列組成之群的醫藥活性化合物：β•分泌酶抑制齊^自 γ刀泌轉抑制劑、、殿企、 、 ^叔樣聚結抑制劑、直接或間接作用 =經保護物質、抗氧化劑、Cgx抑制劑、另 具有Αβ降低特性之n隱、職*還原酶= 、乙醯膽鹼顆酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、ΑΜρΑ 激動劑、調節神經遞質之濃度或釋放之物質、誘導生 素刀'必的物質、CB-1受體拮抗劑或逆激動劑、抗生 素、PDE-IV抑制劑、ρΜ_Ιχ抑制劑、gab^逆 劑、於鹼激動劑、組胺H3拮抗劑、5 hat_4激動劑或部 7激動劑、5ΗΤ·6拮抗劑、a2_腎上腺素受體拮抗劑、毒 簟鹼M1激動劑、毒簟鹼M2拮抗劑及趨代謝性麩胺酸-受 體5正向調節劑以及其中兩種或三種活性物質之組合。又 C 種、且S之用途，該組合包含如請求項1至1 7中任一項 之通式1化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(較佳 為一種）選自由下列組成之群的活性成份：β_分泌酶抑制 劑、γ-分泌酶抑制劑、澱粉樣聚結抑制劑、直接或間接 乍用之神、、，！保δ蔓物質、抗氧化劑、抑制劑、另外具 有或獨具有Αβ降低特性之NSAID、HMG-CoA還原酶抑 制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、 AMPA激動劑、調節神經遞質之濃度或釋放之物質、誘 導生長激素之分泌之物質、CBd受體拮抗劑或逆激動 劑、抗生素、PDE-IV抑制劑、PDE_IX抑制劑、gABAa 131617.doc •14· 200911763 ' 5 HAT·4'^ 劑、主$ ^ _6扣抗劑、a2-腎上腺素受體拮抗 胺酸-為俨Ml激動劑、毒簟鹼M2拮抗劑及趨代謝性麩 又體5正向端々々杰丨 預防可^ \ 合用來製造用於治療及/或 25.-心I 4泌酶抑制影響之疾病及/或病況的藥劑。 可接受至17中任一項之通式1化合物或其醫藥上 β.Γ、Γ 途’其用來製造用於治療及/或預防可受 %抑制影響之疾病或病況的藥劑，該通式1化合物 5 ’:醫樂上可接受之鹽與-或多種(較佳為一種)選自由 下列組成之群的活性成份組合·· β·分泌酶抑制劑”·分 泌酶抑制劑、澱粉樣聚結抑制劑、直接或間接作用之神 、’工保濩物質、抗氧化劑、Cox抑制劑、另外具有或獨具 有Αβ降低特性之⑽細、ΗΜ(Μ：〇α還原酶抑制劑、^ 醯膽驗醋酶抑制劑、NMDA受體括抗劑、A·激動 劑、調節神經遞質之濃度或釋放之物質、誘導生長激素 刀泌之物質、CB -1受體拮抗劑或逆激動劑、抗生素、、 PDE-IV抑制劑、酸#抑制劑、gaba^激動劑’、' 於 鹼激動劑、組胺H3拮抗劑、5 HAT_4激動劑或部分激動 劑、5HT-6拮抗劑、a2_腎上腺素受體拮抗劑 '毒蕈鹼^^^ 激動劑、毒蕈鹼M2拮抗劑及趨代謝性麩胺酸_受體5正向 調節劑。 26. 如請求項24或25之用途，其特徵在於可受β_分泌酶抑制 影響之該等疾病或病況係阿茲海默氏症。 27. —種至少一種如請求項1至17中任一項之化合物或如靖 131617.doc 15 200911763 求項1 9之組合物的用途，其用作β-分泌酶抑制劑。 2 8. —種如請求項1至1 7中任一項之化合物或如請求項19之 組合物的用途，其用於抑制β-分泌酶活性。

   131617.doc 16- 200911763 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   131617.doc