CN115702148B - 用于制造烷基酰胺噻唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的用于制造烷基酰胺噻唑的方法。这种新颖的经济方法提供了高纯度和高产率的产物。
Description
本发明涉及一种改进的用于制造烷基酰胺噻唑的方法。这种新颖的经济方法提供了高纯度和高产率的产物。
烷基酰胺噻唑(Alkylamidothiazoles)是高度有效的亮肤剂，其例如用于治疗和/或预防非期望的皮肤色素沉着。此外，所述烷基酰胺噻唑已被描述为抗氧化剂或自由基清除剂。因此，烷基酰胺噻唑(例如特别是肽胺密多(thiamidol)[CAS号1428450-95-6])是化妆品行业非常感兴趣的化合物。
如US 2014/0121250 A1中所概述，肽胺密多是在从2,4-二羟基苯乙酮开始的多步合成中制备的。该反应方案包括引入保护基以抑制酚羟基的不希望的副反应，以及溴化步骤。然而，保护基团的使用增加了成本，与此同时除了是成本驱动因素之外，由于溴的毒性、环境危害和腐蚀性，溴化在工业方法中也优选被避免。
EP1709964公开了使用过量碱使2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮在甲醇中反应，从而导致形成对应的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮。
由于对肽胺密多的需求不断增加，本发明的目的是提供一种改进的用于制备烷基酰胺噻唑的方法，所述方法是可扩展的(scalable)、易于实行并且由于合成时间短和产率高而提供经济优势。此外，这种方法不应或仅在非常小的程度上导致相应的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮的形成，因为6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮不能容易地与肽胺密多分离，特别是以经济的方式和以商业(大)规模方法分离。
令人惊讶的是，现已发现，如果没有向反应中添加碱，或者碱仅为了猝灭反应期间所形成的酸而按剂量投加，则如在US2014/0121250中所公开的保护基的使用是不必要的。此外，可以避免溴化，因为2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙酮(式(II))可以容易地用作起始材料。
因此，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物的方法
其中
R选自由以下组成的组：H或C(＝O)R'，其中R'选自由C1-12烷基、羟基C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C2-12烯基、C3-8环烷基、羟基C1-3烷基C3-8环烷基和对羟基C1-3烷基芳基C0-3烷基组成的组，
所述方法包括使式(II)化合物与式(III)的硫脲反应的步骤
其中
R是如上所定义的，并且
X是选自Cl、Br、OTs和OMs的离去基团(该步骤在本文中也被称为步骤1)。
本发明的令人惊奇的发现是，与现有技术方法相比，所述反应可以在不存在碱的情况下进行(这是优选的)，或者连续添加碱以猝灭在反应期间形成的酸HX，优选地在所有反应物已经添加并且反应混合物已经被加热，最优选地加热至回流之后进行。
在本发明的所有实施方式中，优选地X是Cl。
在所有实施方式中，优选地R是C(＝O)R'，具有如上给出的所有定义。
因此，在一个特别优选的实施方式中，本发明涉及一种用于制备式(Ia)化合物的方法
其中
R'选自由以下组成的组：C1-12烷基、羟基C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C2-12烯基、C3-8环烷基、羟基C1-3烷基C3-8环烷基和对羟基C1-3烷基芳基C0-3烷基，
所述方法包括使2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙酮(IIa)与式(IIIa)的酰基硫脲反应的步骤
其中
R'是如上所定义的。
在本文件中，术语“Cx-y”是指包含x个至y个碳原子的烃残基，所述残基可以是直链(线性的链或直的链)或支链的。
在本文件中，乙基(或甲基)或乙氧基(或甲氧基)是指相应的乙基或甲基衍生物。
术语OTs是指甲苯磺酸根离去基团，并且术语OMs是指甲磺酸根离去基团，这两者都是本领域技术人员所众所周知的。
术语C1-12烷基基团指的是非支链的C1-C12烷基，相应支链的C3-C12烷基，例如具体的甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基、正丁基、仲丁基或叔丁基和正己基。优选地，在本发明的所有实施方式中，C1-12烷基是C1-6烷基，例如更优选地甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或正己基，并且最优选地异丙基。
术语“羟基C1-12烷基”在本文中用于指如上所定义的烷基，其中一个氢原子被羟基替代，为例如羟乙基(或羟甲基)、羟丙基、羟丁基、羟戊基和羟己基。优选地，羟基是末端的，即羟基C1-12烷基是-(CH2)n-OH基团，其中n是为1至12，优选地1至8，最优选地1至5的整数。优选地，在本发明的所有实施方式中，羟基C1-12烷基是羟基C1-5烷基，例如最优选地2-羟乙基((CH2)2-OH)或5-羟丁基(-(CH2)5-OH)。
术语“C1-4烷氧基C1-12烷基”在本文中用于指代如上所定义的烷基，其中一个氢原子被C1-4烷氧基替代，优选地被乙氧基(或甲氧基)替代。示例性的C1-4烷氧基C1-12烷基涵盖乙氧基甲基(或甲氧基甲基)、乙氧基乙基(或甲氧基乙基)、乙氧基丙基(或甲氧基丙基)、乙氧基丁基(或甲氧基丁基)、乙氧基戊基(或甲氧基戊基)和乙氧基己基(或甲氧基己基)，优选地，C1-4烷氧基是末端的，即C1-4烷氧基C1-12烷基是-(CH2)n-OC1-4烷基，其中n是1至12，优选地1至8，最优选地1至5的整数。优选地，在本发明的所有实施方式中，C1-4烷氧基C1-12烷基是乙氧基C1-5烷基(或甲氧基C1-5烷基)，例如最优选地2-甲氧基乙基。
术语“氨基C1-12烷基”在本文中是指如上所定义的烷基，其中一个氢原子被氨基替代，为例如氨基乙基(或氨基甲基)、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基和氨基己基。优选地，氨基是末端的，即氨基C1-12烷基是-(CH2)n-NH2基团，其中n是1至12，优选地1至8，最优选地1至5的整数。优选地，在本发明的所有实施方式中，氨基C1-12烷基是氨基C1-5烷基，例如特别是2-氨基乙基(-(CH2)2-NH2)或5-氨基丁基(-(CH2)5-NH2)基团。
如本文所用的术语“C2-12烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单价直链或支链烷基链，其可以(彼此独立地)为(E)构型或(Z)构型。在一个实施方式中，烯基是C2-12烯基，在另一个实施方式中是C2-6烯基，在另一个实施方式中是C2-4烯基。优选地，在本发明的所有实施方式中，烯基选自由以下组成的组：直链烯基，例如特别是直链C2-4烯基。
术语“C3-8环烷基”在本文中用于指代包含3个至8个碳原子的单价饱和直链或支链环状烃基，例如环戊基、环己基、环庚基、2,5-二甲基环戊基和2,6-二甲基环己基。在根据本发明的所有实施方式中优选的C3-8环烷基是环戊基和环己基。
如本文所用的术语“羟基C1-3烷基C3-8环烷基”是指被如上所定义的羟基C1-3烷基取代的如上所定义的环烷基。示例性和特别有利的羟基C1-3烷基C3-8环烷基是例如(羟基乙基)环戊基(或(羟基甲基)环戊基)或(羟基乙基)环己基(或(羟基甲基)环己基)。在根据本发明的所有实施方式中最优选的是4-(羟甲基)环己基。
如本文所用的术语“芳基”是指含有5个至15个碳原子并且含有单个芳环或稠合在一起、直接连接或间接连接(使得不同的芳环结合到共同基团，例如亚甲基或亚乙基)的多个芳环的芳族取代基。根据本发明的特别有利的芳基基团包含5至12个碳原子，该5至12个碳原子包含单个芳环或稠合在一起的多个芳环。示例性的芳基是苯基和萘基。在本发明的所有实施方式中最优选的芳基残基是苯基。
术语“亚烷基”在本文中用于指代二价饱和的直链或支链烃基。示例性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基或亚丙基。
如本文所用的术语“对羟基C1-3烷基芳基C0-3烷基”是指被羟基C1-3烷基取代并经由C0-3亚烷基连接至酰胺部分的如上所定义的芳基。示例性和特别有利的对羟基C1-3烷基芳基C0-3烷基是例如(对羟基乙基苯基)乙基(或(对羟基乙基苯基)甲基、或(对羟基甲基苯基)甲基、或(对羟基甲基苯基)乙基)。在根据本发明的所有实施方式中最优选的是对-(羟甲基苯基)甲基。
优选地，在本发明的所有实施方式中，R是C(＝O)R'，其中R'是C1-8烷基，更优选地C2-6烷基，最优选地异丙基。
最特别地，本发明涉及一种用于制备肽胺密多(即式(I)化合物，其中R是C(＝O)R'并且R'是异丙基)。
在若干式中存在用于符号或基团的相同标记的情况下，在本文件中，在一个特定式的上下文中作出的对所述基团或符号的定义也适用于包含所述相同标记的其他式。
应当完全理解的是，只要合理适用，用于式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的所有定义也适用于式(Ia)化合物、式(IIa)化合物和式(IIIa)化合物。
式(I)化合物可以以游离碱的形式或其美容上可接受的盐的形式提供。
术语“或其美容上可接受的盐”优选是指酸加成盐形式，例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟乙酸盐形式的式(I)化合物。特别合适的是相应的氯化物盐和溴化物盐，优选地盐酸盐。
根据本发明的方法有利地在惰性溶剂中进行。
如本文所用的术语惰性溶剂意指在给定反应条件下不反应的溶剂。
要在根据本发明的方法中(即在步骤1中)使用的特别合适的惰性溶剂选自由以下组成的组：
·水；
·烷基醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇，优选地甲醇、乙醇和异丙醇；最优选地乙醇；
·醚类，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲基醚(CPME)、1,2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚，优选地四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷和环戊基甲基醚，更优选地二噁烷和环戊基甲基醚；最优选地环戊基甲基醚；
·酮类，例如丙酮；
·偶极非质子溶剂，例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；以及
·芳烃溶剂，例如甲苯或二甲苯
以及它们的任何混合物，所述烷基醇类和醚类是要用于本发明的方法中(即步骤1中)的优选惰性溶剂类别。
在根据本发明的方法中(即在步骤1中)有利的惰性溶剂是乙醇、乙腈、丙酮、二噁烷和环戊基甲基醚，任选地与水的掺和物。在所述掺和物中，水的量(体积)优选地选自0.1％至25的范围，优选地1％至20％的范围，最优选地5％至15％的范围。
在本发明的所有实施方式中最优选的是使用乙醇、乙醇与水的混合物、二噁烷、二噁烷和水、或环戊基甲基醚，最优选地二噁烷或环戊基甲基醚，环戊基甲基醚是最优选的溶剂。
在一个特别有利的实施方式中，步骤1中的溶剂是二噁烷或环戊基甲基醚，因为这些溶剂可能已经在前一步骤中(即在式(II)(例如特别是式(IIa))化合物的制备中)使用，所述溶剂在所述情况下不需要分离，从而导致进一步提高的整体产率。
根据本发明的方法中(即步骤1中)的反应温度有利地为至少40℃，优选地至少50℃。更优选地，所述反应温度选自40℃至150℃的范围，例如更优选地50℃至110℃的范围，甚至更优选地60℃至110℃的范围，例如最优选地70℃至110℃的范围，和/或反应在回流下进行。
压力对于本发明方法不是至关重要的，除非达到特定压力的选择可以降低沸点的程度。
在根据本发明的方法中(即在步骤1中)，式(II)化合物和式(III)化合物有利地以等摩尔量使用，然而，或者，也可以稍微过量地使用一种化合物。则这两种化合物的摩尔比优选地选自1.25至1的范围，例如更特别地1.1至1的范围，例如1.05至1的范围。特别地，在根据本发明的方法中可以稍微过量地使用式(III)化合物。在这种情况下，式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比选自约1.5至1的范围，例如更特别地1.25至1的范围，例如约1.15至1的范围。
优选地，在本发明的所有实施方式中，惰性溶剂存在于步骤1中，惰性溶剂的所有定义和优选项如本文中所给出。惰性溶剂的量优选地选自0.25mL/mmol至15mL/mmol的式(II)化合物的范围，优选地0.5mL/mmol至10mL/mmol的式(II)化合物的范围，最优选地1mL/mmol至5mL/mmol的式(II)化合物的范围。进一步合适的范围涵盖0.25mL/mmol至10mL/mmol的式(II)化合物，更优选地在0.35mL/mmol至4mL/mmol的式(II)化合物的范围内，最优选地在0.5mL/mmol至2mL/mmol的式(II)化合物的范围内。
根据根据本发明的一个优选实施方式，在步骤1中提供反应混合物，所述反应混合物包含式(II)化合物和式(III)化合物以及如本文所定义的惰性溶剂。然后将反应加热至如上所定义的反应温度，反应温度的所有定义和优选项如上文所给出。优选地，碱的添加仅在反应混合物已被加热至至少40℃，优选地至少50℃，最优选地至反应温度之后才开始。
在步骤1中的反应期间，形成了1mol当量的酸。然而，如果如US 2014/0121250 A1中所建议的添加碱，则会形成大量的相应3-香豆满酮(3-coumaranone)衍生物，例如6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮作为副产物，也如本文所包括的比较例中所示。
然而，令人惊讶的是，发现在本文概述的条件下，步骤1中的高转化率是在不存在碱的情况下实现的。因此，在本发明的一个优选方面中，根据本发明的方法(即步骤1)是在不存在碱的情况下进行的。
在根据本发明的没有碱的方法中(即在步骤1中)的反应时间优选地选自3h至24h的范围，更优选地5h至22h的范围，最优选地6h至20h的范围。
然而，在本发明的另一方面中，在步骤1中缓慢/连续地添加碱，优选地在pH控制下缓慢/连续地添加碱，以中和由反应产生的酸，例如HCl。按剂量投加碱使得形成的酸被猝灭，更优选地在所有反应物(即式(II和III)的化合物)和任选的惰性溶剂被添加并且由此获得的反应混合物已经被加热至反应温度(优选地至回流)之后。
此外有利地调节剂量使得反应混合物的pH维持低于pH 5.5，优选地低于5，因为这导致特别好的产率。此外，在本发明的所有实施方式中有利的是较低的pH等于或高于pH 2，优选地等于或高于pH3。
甚至更优选地，在本发明的所有实施方式中，调节步骤1中的pH，使其在反应期间维持在2至5.5的范围内，优选地在3至5.5的范围内，最优选地3至5的范围内。
应当完全理解的是，从反应一开始就可以不存在游离碱，因为随后形成了大量相应的3-香豆满酮衍生物。
在根据本发明的使用碱的方法中(即在步骤1中)的反应时间优选地选自30min至24h的范围，更优选地1h至12h的范围，最优选地1h至6h的范围。
合适的碱涵盖NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOEt、NaOMe、NaOAc、KOAc。碱可以以固体形式或作为其水溶液或醇溶液添加，例如以NaOMe和/或NaOEt的乙醇溶液或NaHCO3水溶液的形式添加。
在另一个实施方式中，要在步骤1中使用的合适的碱涵盖三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、1,3-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷)、2,6-二甲基吡啶、吡啶。根据本发明的步骤1中更优选的碱是叔胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉，最优选的是N,N-二异丙基乙胺和/或4-甲基吗啉。
要投加到反应混合物中的碱(如果有的话)的总量优选地选自基于式(II)化合物，0.1摩尔当量至1.5摩尔当量的范围，优选地0.25摩尔当量至1.25摩尔当量的范围，最优选地0.5摩尔当量至1.15摩尔当量的范围。其他合适的范围涵盖0.5摩尔当量至1.15摩尔当量、0.5摩尔当量至1.1摩尔当量、0.25摩尔当量至1.1摩尔当量、0.25摩尔当量至1.05摩尔当量、0.5摩尔当量至1.05摩尔当量、0.75摩尔当量至1.05摩尔当量、0.25摩尔当量至1.0摩尔当量、0.5摩尔当量至1.0摩尔当量、和0.75摩尔当量至1.0摩尔当量。
在步骤1的反应完成后，将混合物冷却，优选地冷却至环境温度或更低温度，例如在0℃至25℃范围内的温度，之后添加水或酸或碱的水溶液。在肽胺密多的情况下，在添加水或酸的水溶液时形成沉淀物，所述沉淀物可随后通过过滤分离。
如果步骤1是在没有水和/或醇性溶剂的情况下执行的，则式(I)化合物是直接从反应混合物中沉淀出，或者可以通过添加无水酸(例如HCl在CPME或二噁烷中的溶液)来沉淀，这允许在不添加水的情况下通过过滤分离，这是本发明的一个优选实施方式。
在本发明的另一个具体实施方式中，使用与水不可混溶的溶剂，例如CPME，也可以通过在碱性pH下提取到水相中，之后在去除有机层后通过调节(酸化)所述水相的pH进行沉淀，来分离肽胺密多。
因此，在一个优选的实施方式中，本发明的方法在步骤1之后还包括步骤2，所述步骤2由以下组成：步骤2a：将所获得的反应混合物碱化至pH 12-14，优选地12.5至14；之后将由此获得的式(I)化合物的盐提取到水中(步骤2b)；以及随后将水相酸化至pH 2-10，更优选地pH 3-8，最优选地pH 4-7(步骤2c)，从而导致式(I)化合物的沉淀。在所述沉淀步骤(步骤2c)中，优选地添加可与水混溶的溶剂以帮助沉淀。优选的可与水混溶的溶剂是EtOH、MeOH或iPrOH，最优选地是EtOH。水与所述可与水混溶的溶剂之间的比率可以选自1:1至4:1，优选地1.5:1至3:1。适用于酸化步骤2c的酸涵盖HCl、H3PO4、乙酸、NaH2PO4、Na2HPO4、KH2PO4、K2HPO4、H2SO4、NaHSO4、KHSO4，最优选的是HCl、乙酸和H3PO4。
在本发明的所有实施方式中，优选地式(II)化合物是2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙酮(即式(IIa)化合物[CAS号25015-92-3])。
2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙酮可以根据本领域中已知的方法制备。优选地，2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙酮是由间苯二酚制备的，因为这很容易以低成本获得。
因此，在本发明的另一个有利的实施方式中，本发明的方法涵盖在路易斯酸存在下由间苯二酚(IV)和氯乙腈(V)制备2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙酮的步骤(霍本-赫施反应)，例如如下所述和在US 2007/0265332 A1中所公开的(步骤0)。
或者，式(II)化合物可以通过间苯二酚和氯乙酰氯的傅-克酰基化来制备，如例如WO 2000/031588 A1中所概述的。
在一个特别有利的实施方式中，式(IIa)化合物是以包括使间苯二酚与氯乙腈在环戊基甲基醚醚和/或二噁烷中反应的步骤的方法制备的，因为随后式(IIa)化合物不需要进行分离，而是可作为式(IIa)化合物在环戊基甲基醚或二噁烷中的溶液在后续反应步骤中使用，从而进一步提高总产率。
因此，在一个特别有利的实施方式中，本发明涉及一种用于制备式(Ia)化合物的方法，所述方法包括以下连续步骤：
步骤0(1)：使间苯二酚(IV)与氯乙腈(V)在选自环戊基甲基醚或二噁烷的溶剂中反应(霍本-赫施反应)，之后
步骤0(2)水解所得反应混合物以获得式(IIa)化合物，之后
步骤0(3)进行含水后处理和任选的(optional，或可选的)共沸干燥以获得包含溶剂和式(IIa)化合物的有机相，之后
步骤1(1)：将式(IIIa)的酰基硫脲添加至在步骤0(3)中获得的有机相中。
步骤0(1)中的路易斯酸可以选自由以下组成的组：AlCl3和ZnCl2。优选地，路易斯酸是AlCl3。步骤0(1)中的路易斯酸的量优选地选自相对于间苯二酚，0.25-1.5当量的范围，更优选地0.8-1.2当量的范围，最优选地0.9-1.2当量(对于AlCl3)或者0.3-0.7当量(对于ZnCl2)的范围。
初始存在于步骤0(1)中的HCl的量通常选自相对于间苯二酚，1-10当量，更优选地2-6当量，最优选地2-4当量的范围。
在本发明的另一个实施方式中，在已经将步骤0(a)中所需的所有组分连续或分批添加到反应混合物之后添加额外的气态HCl。
步骤0(1)中的温度优选地选自-10℃至40℃，更优选地0℃至25℃的范围。
水解(步骤0(2))优选地通过将水或稀酸水溶液(例如HCl)添加至反应混合物中，更优选地将水添加至反应混合物中，之后加热由此获得的反应混合物来进行。进行添加的方式优选地使得温度维持在0℃至90℃，更优选地0℃至60℃，最优选地0℃至40℃的范围中。在添加完成之后，在40-110℃，更优选地60-100℃，最优选地70-95℃的温度下进行实际水解。
应当完全理解的是，如本文针对步骤1所概述的关于温度、量、比率等的所有条件和优选项也适用于步骤1(1)。
式(III)化合物可以如US 2014/0121250 A1中所概述的那样制备。
在本发明的所有实施方式中，式(III)化合物优选地是N-氨基甲硫酰异丁酰胺[CAS号6965-58-8，也称为N-异丁酰硫脲]。
根据本发明的方法的每个反应原则上可以在适合于相应反应类型的任何反应器中进行。在不限制普遍性的情况下，以举例方式提及了以下反应器：悬浮式反应器、搅拌釜、级联搅拌釜、管式反应器、壳式反应器、壳管式反应器、固定床反应器、流化床反应器、反应蒸馏柱。
提供以下实施例以进一步说明本发明的方法。这些实施例仅是说明性的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
仪器和材料
核磁共振谱是在配备有针对1H以300MHz操作并且针对13C以75.5MHz操作的5mmBBO BB-1H探头的Bruker Avance 300光谱仪上记录的。谱图是在DMSO-d6中记录的并且参考残留溶剂信号(1H：2.50ppm)。
分析型U-HPLC色谱图：是在配备有Acquity HSS T31.8μm 2.1×50mm2分析柱和在200-400nm波长范围内操作的PDA检测器的Waters Acquity超高效液相色谱(UltraPerformance Liquid Chromatography,UPLC)上测量的。使用H2O+0.02％ TFA(A相)和MeCN+0.02％ TFA(B相)作为洗脱剂，流速为0.5mL/min。
缩写
1、2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮的制备
在环境温度下向4M HCl的二噁烷溶液(17.0mL，68mmol)中依次添加间苯二酚(5g，45mmol)、ZnCl2(3.1g，22.7mmol)和2-氯乙腈(3.8g，50mmol)。将反应搅拌3h，然后添加水(17mL)，从而得到粘稠的悬浮液。然后将温度升高至70℃并继续搅拌2h，从而几乎得到溶液。使反应冷却至环境温度，然后冷却至0℃，从而导致形成沉淀。将沉淀通过过滤分离并用水(50mL)洗涤。产率：4.4g(基于间苯二酚为52％)。
1H NMR:δ11.80-11.50(br s,1H),10.90-10.30(br s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),6.39(dd,J＝8.9,.2,3Hz,1H),6.33(d,J＝2.3Hz,1H),5.00(s,2H)。
2、从2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮制备N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基) 异丁酰胺(肽胺密多)
2.1、EtOH——无碱
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(2.00g，10.7mmol)溶解在EtOH(22mL)中并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(1.72g，11.79mmol)。将溶液加热至回流并在此温度下搅拌6h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：<1:500(UPLC，216nm)
后处理：在冷却至环境温度后，在约5min内添加水(10ml)，从而导致形成白色沉淀。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤并在真空烘箱中干燥。
产率：2.23g(66％，盐酸盐，在216nm处为>97％的纯度)。
1H NMR：δ11.96-11.91(br s,1H),9.5-7.5ppm(br s,2H),7.40(d,J＝8.30,1H),7.14(s,1H),6.09-6.03(m,2H),2.26-2.23(m,1H),0.89(s,3H),0.87(s,3H)。
2.2、乙腈——无碱
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(9.65mmol)溶解在乙腈(20mL)中并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(11.79mmol)。将溶液加热至回流达15h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：<1:500(UPLC，216nm)
后处理：将悬浮液冷却至环境温度并过滤。将滤饼用15mL乙腈冲洗一次，然后在真空烘箱中干燥。
产率：2.5g(83％，盐酸盐，在216nm处为>95％的纯度)。
2.3、丙酮——无碱
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(9.65mmol)溶解在丙酮(20mL)中并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(11.79mmol)。将溶液加热至回流达18h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：<1:500(UPLC，216nm)
后处理：将悬浮液冷却至环境温度并过滤。将滤饼用15mL乙腈冲洗一次，然后在真空烘箱中干燥。
产率：2.3g(75％，盐酸盐，在216nm处为>95％的纯度)。
2.4、CPME——无碱
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(37.5mmol)溶解在CPME(77mL)中并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(39.4mmol)。将溶液加热至回流达12h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：<1:500(UPLC，216nm)
后处理：将溶液冷却至环境温度，并过滤悬浮液。将滤饼用CPME洗涤两次并在真空烘箱中干燥。
产率：11g(93％，盐酸盐，在216nm处为>95％的纯度)。
2.5、二噁烷——无碱
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(2.0g，9.6mmol)溶解在二噁烷(10mL)中并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(1.55g，10.6mmol)。将溶液加热至回流并在此温度下搅拌15h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：约<1:500(UPLC，216nm)
后处理：将所得悬浮液冷却至环境温度并过滤。将滤饼在真空烘箱中干燥。
产率：2.7g(88％，盐酸盐，在216nm处为>95％的纯度)。
2.6、EtOH/H2O——所形成的酸的中和
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(9.65mmol)溶解在9:1的EtOH/H2O(20mL)中并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(11.79mmol)。初始pH为约3。将溶液加热至回流，之后通过添加饱和NaHCO3水溶液(9.5mmol)中和所形成的酸(将pH维持在约3.5)。反应时间是3.5h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：<1:500(UPLC，216nm)
后处理：将溶液冷却至环境温度，并在约5min内添加水(15ml)，从而导致形成白色沉淀。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤并在真空烘箱中干燥。
产率：1.7g(63％)，纯度>95％(UPLC，216nm)。
2.7、EtOH——初始添加1.5当量的碱(比较)
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(1.00g，5.36mmol)溶解在EtOH(11mL)中，并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(0.86g，5.90mmol)，之后添加NaHCO3(0.68g，8.04mmol)。混合物的pH值为约7。将悬浮液加热至回流并在此温度下搅拌3h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：约1:11.5。
后处理：在冷却至环境温度后，在约5min内添加水(10ml)，从而导致形成白色沉淀。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤并在真空烘箱中干燥。
产率：1.10g(65％，盐酸盐，在216nm处约93％的纯度，含有约5-6％的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮)
2.9、EtOH/H2O-初始添加略微过量的碱(比较)
将2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(9.65mmol)溶解在9:1的EtOH/H2O(20mL)中，并添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(11.79mmol)，之后添加1M NaHCO3(10mmol)。pH为约7。将溶液加热至回流并在此温度下搅拌3h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：约3.5:1
后处理：将溶液冷却至环境温度，并在约5min内添加水(15ml)，从而导致形成白色沉淀。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤并在真空烘箱中干燥。产率：不适用(n.a.)，<30％，纯度。
3、在不分离2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮的情况下从间苯二酚制备N-(4-
(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺(肽胺密多)
3.1、CPME——无碱
将AlCl3(417mmol)溶解在150mL CPME和200mL的4.9M HCl的CPME溶液(980mmolHCl)的溶液中。于5℃下一次性添加2-氯乙腈(417mmol)，然后在10min内添加间苯二酚(409mmol)在50mL CPME中的溶液(用20mL CPME冲洗)。将反应升温至25℃并在该温度下搅拌16h。然后在80min内添加400mL的水，使得内部温度维持低于30℃(浴温为10℃)。将悬浮液加热至60℃并在该温度下搅拌1h。然后将温度升高至65℃，从而得到溶液。于20℃下，添加100mL的水，之后用NaOH水溶液将pH调节至5。然后将有机层用200mL的水洗涤两次，然后在200毫巴下于80℃下共沸干燥3h。向含有约278mmol的2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(1H NMR分析)的所得溶液中添加N-氨基甲硫酰异丁酰胺(278mmol)在450mL的CPME中的溶液中。将溶液回流10h并去除反应水，然后冷却至10℃。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：<1:500(UPLC，216nm)
后处理：添加1M HCl的CPME溶液(250mmol)，随后将沉淀通过过滤分离并用200mL的EtOAc洗涤两次。
产率：62.9g(在两步中50％，盐酸盐)，在216nm处的U-HPLC纯度>95％。
3.2、二噁烷——无碱
于0℃向36mL的4M HCl的二噁烷溶液中添加间苯二酚(45mmol)、AlCl3(41mmol)和2-氯乙腈(41mmol)。使溶液在冰浴中升温至环境温度，并搅拌总共3h。在15min内添加39mL的水，随后将悬浮液于70℃搅拌1h，然后在环境温度下搅拌过夜。向所得混合物中添加39mmol的N-氨基甲硫酰异丁酰胺，之后加热至回流温度达4h。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：约<1:500(UPLC，216nm)
后处理：将反应冷却至环境温度，过滤并用40ml的水洗涤三次。将滤饼在真空烘箱中干燥。
产率：5.7g(在两步中44％)，在216nm处UPLC纯度为>95％。
3.3、CPME——形成的酸被中和
向如在上面3.1.中所述合成的在180mL CPME中含有107mmol的2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮的溶液中添加在45mL的CPME中的109mmol的N-氨基甲硫酰异丁酰胺。将溶液加热至回流。一旦观察到在迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)中收集到水，就在75min内添加N,N-二异丙基乙胺(107mmol)在30mL的CPME中的溶液(用40mL的CPME冲洗)。继续搅拌5min，然后在回流温度下蒸发150mL CPME。将反应冷却至20℃。
6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮/肽胺密多的比率：约1:200(UPLC，216nm)
后处理：于63℃的内部温度下，添加75mL的水。然后于20℃下添加125mL的4MNaOH。分离各层并将有机层用稀NaOH萃取一次。将合并的水层用100mL的CPME洗涤一次。将合并的水层用275mL的EtOH稀释，并用18.5％ HCl将pH调节至约7。添加200mL的水，并随后将悬浮液于20℃下老化过夜。在冷却至0℃并添加额外的100mL水之后，过滤悬浮液。将滤饼用2:1的H2O/EtOH洗涤两次并用3:1的H2O/EtOH洗涤一次，并在真空烘箱中干燥。
产率：23.7g(在两步中52％)，在216nm处U-HPLC纯度>95％。
2.14、二噁烷——形成的酸被中和
向如在上面3.2.中所述合成的在20mL的9:1的二噁烷/H2O中含有9.6mmol的2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮的溶液中添加10.6mmol的N-氨基甲硫酰异丁酰胺。将溶液加热至回流，并通过添加2M NaOAc(10mol)中和所形成的酸(将pH维持在3.0-4.5)。在回流3h后，将反应冷却至20℃。于85℃的内部温度下，添加10mL的水。在环境温度下，滴加1mL的37％ HCl，随后将悬浮液搅拌过夜并然后过滤。将滤饼用15mL的H2O洗涤两次。将滤饼在真空烘箱中干燥。
产率：1.9g(盐酸盐，在两步中56％)，在216nm处U-HPLC纯度>95％。
Claims (28)
1.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R是C(＝O)R'，其中R'是异丙基，
所述方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应的步骤
其中R是如上所定义的，并且
X是Cl，并且
前提条件是所述反应是在没有碱的情况下进行的，或者连续添加碱以猝灭在所述反应期间形成的酸HX。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应是在惰性溶剂中进行的。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述惰性溶剂选自由以下组成的组：水、烷基醇、醚和芳烃溶剂以及它们的任何混合物。
4. 根据权利要求2或3所述的方法，其中所述惰性溶剂选自由以下组成的组 ：乙醇、乙腈、丙酮、二噁烷和环戊基甲基醚，任选地与水的掺和物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应温度选自40℃至150℃的范围，和/或将所述反应维持在回流下。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应温度选自50℃至110℃的范围，和/或将所述反应维持在回流下。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应温度选自60℃至110℃的范围，和/或将所述反应维持在回流下。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应温度选自70℃至110℃的范围，和/或将所述反应维持在回流下。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应时间在不使用碱时选自3 h至24 h的范围，或者在使用碱时选自30 min至24 h的范围。
10. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应时间在不使用碱时选自5h至22 h的范围，或者在使用碱时选自1 h至12 h的范围。
11. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应时间在不使用碱时选自6h至10 h的范围，或者在使用碱时选自1 h至6 h的范围。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(III)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比选自1.5至1的范围。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(III)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比选自1.25至1的范围。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(III)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比选自1.15至1的范围。
15. 根据权利要求2所述的方法，其中所述惰性溶剂的量选自0.25 mL/mmol至15 mL/mmol的所述式(II)化合物的范围。
16. 根据权利要求2所述的方法，其中所述惰性溶剂的量选自0.5 mL/mmol至10 mL/mmol的所述式(II)化合物的范围。
17. 根据权利要求2所述的方法，其中所述惰性溶剂的量选自1 mL/mmol至5 mL/mmol的所述式(II)化合物的范围。
18.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱是按剂量投加的，使得pH不超过5.5。
19.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱的量选自基于所述式(II)化合物，0.1摩尔当量至1.5摩尔当量的范围。
20.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱的量选自基于所述式(II)化合物，0.25摩尔当量至1.25摩尔当量的范围。
21.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱的量选自基于所述式(II)化合物，0.5摩尔当量至1.15摩尔当量的范围。
22.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：碳酸盐，或选自叔胺碱。
23.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：NaHCO3，或选自N,N-二异丙基乙胺和/或4-甲基吗啉。
24.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱的添加是在所有反应物和任选的溶剂已经掺和并且所得反应混合物已被加热至至少40℃之后执行的。
25.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱的添加是在所有反应物和任选的溶剂已经掺和并且所得反应混合物已被加热至至少50℃之后执行的。
26.根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述碱的添加是在所有反应物和任选的溶剂已经掺和并且所得反应混合物已被加热至回流之后执行的。
27. 根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其包括由间苯二酚和氯乙腈制备或由间苯二酚和氯乙酰氯制备2-氯-1-(2,4-二羟基苯基)乙酮的步骤。
28. 根据权利要求1-3和15-17中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下步骤
0-a）使间苯二酚（IV）与氯乙腈（V）在选自环戊基甲基醚或二噁烷的溶剂中进行霍本-赫施反应，之后
0-b）水解所得反应混合物以获得式(IIa)化合物，之后
0-c）进行后处理和任选的干燥以获得包含所述溶剂和所述式(IIa)化合物的有机相，
之后将式(IIIa) 的酰基硫脲添加至在步骤0-c）中获得的所述有机相中。
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