JPH05255286A - タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規２−サッカリニルメチルアリール及びアリールオキシアセテート並びに組成物及びそれらの使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 変性疾患の治療に有用な、下式の４−Ｒ⁴ −
Ｒ⁵ −２−サッカリニルメチルアリール及びアリールオ
キシアセテートは、酸受容体の存在下、４−Ｒ⁴−Ｒ⁵
−２−ハロメチルサッカリンをアリールもしくはアリー
ルオキシ酢酸と反応せしめることにより製造できる。 【化１】 【効果】 タンパク質分解酵素の酵素活性を阻害する本
発明の２−置換サッカリン類は、変性疾患の治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、タンパク質分解酵素の
酵素活性を阻害する新規２−サッカリニルメチルアリー
ル及びアリールオキシアセテート、同様の物質を含有す
る組成物類、変性疾患の治療におけるそれらの使用方法
及びそれらの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】非毒性試薬によるタンパク質分解酵素の
阻害は、タンパク質分解が実質的な要因である変性疾
患、例えば、気腫、リウマチ様関節炎及び膵炎の治療に
有用である。プロテアーゼ阻害剤類は、生物医学的研究
に幅広く利用される。セリンプロテアーゼ類は、タンパ
ク質分解酵素の最も広範に分類されたクラスである。或
るセリンプロテアーゼ類は、それらの基質特異性に基づ
いてキモトリプシン様もしくはエラスターゼ様として特
徴づけられる。

【０００３】通常、キモトリプシン及びキモトリプシン
様酵素は、カルボニル側のアミノ酸残基が典型的にＴｒ
ｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ又は芳香族もしく
は巨大アルキル側鎖を含有する別のアミノ酸残基である
側で、タンパク質におけるペプチド結合を開裂する。通
常エラスターゼ及びエラスターゼ様酵素は、結合のカル
ボニル側のアミノ酸残基が典型的にＡｌａ，Ｖａｌ，Ｓ
ｅｒ，Ｌｅｕ又は別の同様の小さなアミノ酸である側
で、ペプチド結合を開裂する。

【０００４】キモトリプシン様及びエラスターゼ様の両
酵素が、高等生物中の白血球、肥満細胞及び膵液に見い
出され、そして多種多様な細菌、酵母及び寄生体により
分泌される。

【０００５】特開昭４７−００４１９号公報は、イネい
もち病、イネ紋枯病、イネごま葉枯病及びイネ色葉枯病
に対して強力な活性を有すると記載された数多くの２−
ＲＺ−メチルサッカリン類を開示する（上式中、ＲＺ
は、低級アルコキシ、ブトキシエトキシ、エチルチオエ
トキシ、ジ低級アルキルアミノエトキシ、エチルチオ、
２−クロロエトキシ、１−（２−プロペニルオキシ）、
１−（２−プロピニルオキシ）、２−サッカリニルメト
キシ、フェノキシ（又は塩素、メチル、ニトロもしくは
メチルチオにより置換されたフェノキシ）、フェニルチ
オ、クロロフェニルチオ、ベンジルチオ（もしくはクロ
ロベンジルチオ）、アセトキシ、ジクロロアセトキシ、
ベンゾイルオキシ（又は塩素もしくはニトロにより置換
されたベンゾイルオキシ）、アセチルチオ、ジクロロア
セチルオキシ、クロロベンゾイルチオ、メチルもしくは
エチルカルバミルオキシ、ジメチルカルバミルオキシ、
フェニルカルバミルオキシ、エチルカルバミルチオ、フ
ェニルカルバミルチオ、ジメチルチオイルカルバモチオ
イル、エチルチオチオイルチオ、エトキシカルボニルチ
オ、エトキシチオイルチオ及びエチルチオカルボニルチ
オである）。

【０００６】Ｓｕｎｋｅｌ他．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１，１８８６〜１８９０（１９８８）は、血小
板凝集阻害活性及び抗血栓症活性を有する一組の２−サ
ッカリニル低級アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート類を開示する。１９８１年４月２
１日に発行されたＣｈｅｎ、米国特許第４，２６３，３
９３号明細書は、「写真要素類及びフィルム単位類」に
有用な各種２−アロイルメチルサッカリン類を開示す
る。

【０００７】１９８０年３月２５日に発行されたＭｕｌ
ｖｅｙ他、米国特許第４，１９５，０２３号明細書は、
Ｒ₁ −２−Ｒ₂ ＣＯ−１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−オン類（式中、Ｒ₁ は、ベンゼノイド環におけるハ
ロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロもしくは水
素であり、そしてＲ₂ は、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ハロフェニル、ヘテ
ロアリールもしくは置換ヘテロアリールである）及びＲ
₁ −２−Ａ−ＣＯ−サッカリン類（式中、Ｒ₁ は、１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類におけるベンゼ
ノイド環置換基と同義であり、そしてＡは、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロフ
ェニル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールで
ある）を開示する。これらの化合物は、エラスターゼ阻
害活性を有し、かつ気腫の治療に有用であると言及され
ている。

【０００８】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ他．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．，２５５（２０），９８４８〜９８５１（１
９８０）は、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する、ア
シル基がフロイル、テノイル、ベンゾイル、シクロプロ
パノイル、エチルブチリル及びアクリロイルであるＮ−
アシルサッカリン類を開示する。Ｃｈｉｙｏｍａｒｕ
他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ８１：２
２２４９ｎは、殺細菌及び殺真菌活性を有すると言及さ
れている４−メチルフェニル２−サッカリニルカルボキ
シレートを開示する。

【０００９】数クラスの化合物類が、セリンプロテアー
ゼ阻害剤であることが既知である。例えば、Ｐｏｗｅｒ
ｓ、米国特許第４，６５９，８５５号明細書は、エラス
ターゼ阻害剤として有用なアリールスルホニルフッ素化
物誘導体類を開示している。Ｄｏｈｅｒｔｙ他、米国特
許第４，５４７，３７１号及び第４，６２３，６４５号
明細書は、それぞれ、炎症性状態、特に関節炎及び気腫
の治療に有用な、有効なエラスターゼ阻害剤であると述
べられているセファロスポリンスルホン類及びスルホキ
シド類を開示する。

【００１０】Ｔｅｓｈｉｍａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５７（９），５０８５〜５０９１（１９８２）
は、Ｎ−トリフルオロアセチルアントラニレート類の４
−ニトロフェニルエステル類及びチオエステル類、２−
置換−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン類、
２−置換−４−キナゾリノン類並びに２−置換−４−ク
ロロキナゾリン類を用いたセリプロテアーゼ類（ヒト白
血球エラスターゼ、豚膵臓エラスターゼ、カテプシンＧ
及びウシキモトリプシンＡα）における研究の結果を報
告する。

【００１１】Ｃｈａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，２４，２１７７〜２１８５（１９７５）は、巨
大分子、例えば酵素への阻害剤のバインディングの研究
に対する速度論的（ｋｉｎｅｔｉｃ）アプローチ及び阻
害定数、反応速度並びに結合及び未結合酵素濃度の測定
方法を提供する。

【００１２】Ｊｏｎｅｓ他、米国特許第４，２７６，２
９８号明細書は、２−Ｒ−１，２−ベンゾイソチアゾリ
ノン−１，１−ジオキシド類（式中、Ｒは、フルオロ、
ジニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、カルバ
モイル、アルキルアシルアミノ、アルキルスルホニル、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル及びトリフルオロメチルスルフィニルで置換さ
れたフェニル、もしくはまた、ピリジルがモノニトロ置
換されうることを除いてＲがフェニルである場合のＲと
同様に置換されたピリジルである）を開示する。これら
の化合物は、プロテアーゼ酵素阻害活性、特にエラスタ
ーゼ阻害活性を有し、そして気腫、リウマチ様関節炎
「及び別の炎症性疾患」の治療に有用であると言及され
ている。

【００１３】Ｐｏｗｅｒｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２
４，２０４８〜２０５８（１９８５）は、４種のキモト
リプシン様酵素、カテプシンＧ、ラット肥満細胞プロテ
アーゼＩ及びII、ヒト皮膚キマーゼ及びキモトリプシン
Ａαの、Ｎ−フロイルサッカリン及びＮ−（２，４−ジ
シアノフェニル）サッカリンによる阻害の研究を開示す
る。

【００１４】Ｓｖｏｂｏｄａ他、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５１，１１３３−１１
３９（１９８６）は、２Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾ
ール−３−オン−２−アセテート−１，１−ジオキシド
エステルの分子内ディックマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）
縮合による４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシレートの製造を開示する。

【００１５】Ｒｅｃｚｅｋ他、米国特許第４，３５０，
７５２号及び同第４，３６３，８６５号明細書並びにＶ
ａｎｍｅｔｅｒ他、米国特許第４，４１０，６１８号明
細書は、写真試薬（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３５
０，７５２号明細書及びＶａｎｍｅｔｅｒ他）及び写真
色素（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３６３，８６５号
明細書）に関し、そしてこのような適用に有用な各種２
−置換サッカリン類、例えば、「イミドメチルブロッキ
ング」基にヘテロ原子を介して結合した「写真試薬」
（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３５０，７５２号明細
書）、１，１−アルキレン基を介してイミドの窒素原子
に結合した「キャリヤー拡散性写真色素類」（Ｒｅｃｚ
ｅｋ、米国特許第４，３６３，８６５号明細書）並びに
「ブロックト写真試薬」として記載されかつ「ヘテロ原
子を含有する有機写真試薬の残基」を有し「それを介し
てブロッキング基に結合された」Ｎ−アシルメチルイミ
ド類（Ｖａｎｍｅｔｅｒ）が開示される。

【００１６】Ｆｒｅｅｄ他、米国特許第３，３１４，９
６０号明細書は、鎮静剤として有用であると記載された
２−（１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンゾイソチ
アゾール−２−イル）グルタルイミド類を開示する。

【００１７】２−クロロメチルサッカリンは、殺虫剤と
して有用なＮ−メチルサッカリンｄ１−トランス−クリ
サントメート（菊酸エステル）の製造の際の中間体とし
てフランス特許第１，４５１，４１７号明細書に開示さ
れ、そしてＬｏ、米国特許第３，００２，８８４号明細
書は、殺真菌剤として有用な２−クロロ、２−ブロモ及
び２−ヨードメチルサッカリン類を開示する。

【００１８】１９９０年１１月１５日に発行されたＤｕ
ｎｌａｐ他、ＰＣＴ出願ＷＯ９０／１３５４９は、タン
パク質分解酵素阻害剤として有用な一組の２−置換サッ
カリン誘導体類を開示する。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物類は、
セリンプロテアーゼ類、より詳細には、それらはヒト白
血球エラスターゼ及びキモトリプシン様酵素の活性を阻
害し、従って気腫、リウマチ様関節炎、膵炎、嚢胞性線
維症、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾
患、乾癬、水疱性類疱瘡及びアルファ−１−抗トリプシ
ン欠乏症を初めとする変性疾患状態の治療に有用であ
る。

【００２０】

【課題を解決するための手段】本発明は、タンパク質分
解酵素阻害活性を有し、かつ変性疾患の治療に有用であ
る４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−サッカリニルメチルアリール及
びアリールオキシアセテート並びに４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２−サッカリニルメチルアリール及びアリ
ールオキシアセテートに関する。

【００２１】更に、本発明は、薬用キャリアー及び有効
タンパク質分解酵素阻害量の４−Ｒ ⁴ −Ｒ⁵ −２−サッ
カリニルメチルアリールもしくはアリールオキシアセテ
ート又は４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリ
ニルメチルアリールもしくはアリールオキシアセテート
を含んで成る変性疾患の治療用組成物に関する。

【００２２】更に、本発明は、有効タンパク質分解酵素
阻害量の４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−サッカリニルメチルアリ
ールもしくはアリールオキシアセテート又は４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチルアリー
ルもしくはアリールオキシアセテートを含有する薬剤
を、変性疾患の治療を必要とする患者に投与する工程を
含んで成る変性疾患の治療における上記２−サッカリニ
ルメチルアリール及びアリールオキシアセテートの使用
方法に関する。

【００２３】更に、本発明は、酸受容体の存在下、２−
ハロメチルサッカリンをアリールもしくはアリールオキ
シ酢酸と反応せしめる工程を含んで成る上記４−Ｒ⁴ −
Ｒ⁵−２−サッカリニルメチルアリール及びアリールオ
キシアセテート並びに４，５，６，７−テトラヒドロ−
２−サッカリニルメチルアリール及びアリールオキシア
セテートの製造方法に関する。

【００２４】

【具体的な態様】より詳細には、本発明は、次式で示さ
れる４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−サッカリニルメチルアリール
及びアリールオキシアセテートもしくはそれらの塩基性
部分の酸付加塩又はそれらの酸性部分の塩基付加塩に関
する。

【００２５】

【化１１】

【００２６】上式中、ｍはゼロもしくは１であり、ｎは
ゼロもしくは１であり、かつｍ＋ｎの和はゼロもしくは
１であり、Ｒ¹ は、水素もしくは低級アルキルであり、
Ｒ² は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ³ は、フ
ェニルもしくは低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキ
ル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群の、１〜３
個の同一もしくは異なる構成要素で置換されたフェニル
であり、Ｒ⁴ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ペル
フルオロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、シアノ、カルボキサミ
ド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシもしくはフェニルであり、そし
てＲ⁵ は、水素もしくはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ
＝Ｂ、低級アルキル−２−ピロリル、低級アルキルスル
ホニルアミノ、ポリフルオロ低級アルキルスルホニルア
ミノ、ポリクロロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミ
ノスルホニル、低級アルキル、ポリフルオロ低級アルキ
ル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、
ヒドロキシ低級アルキル、メチレンジオキシ、シクロア
ルキルオキシ、ホルミル、アミノメチル、ポリフルオロ
低級アルキルスルホニル、ポリクロロ低級アルキルスル
ホニル、低級アルキルスルホニルアミノスルホニル、ジ
（低級アルキル）ホスホノキシ、低級アルコキシポリ低
級アルキレンオキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ
ヒドロキシアルコキシ、もしくはそれらのアセタール又
はケタール、ポリアルコキシアルコキシ、−ＳＲ，−Ｓ
ＯＲ，−ＳＯ₂ Ｒ，−ＯＣＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ア
ルキレン）−ＣＯＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキレ
ン）−Ｎ＝Ｂ（ここで、Ｒは、低級アルキル、フェニ
ル、ベンジルもしくはナフチル又は低級アルキル、低級
アルコキシもしくはハロゲンより選ばれる１〜２個の置
換基で置換されたフェニルもしくはナフチルであり、そ
して各々の場合においてＮ＝Ｂは、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、
１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニ
ル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラ
ジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダ
ゾリルもしくは（カルボキシ低級アルキル）アミノであ
る）より選ばれる５−、６−もしくは７−位のいずれか
における１〜２個の置換基であるか、又はＲ⁵ は、５，
６もしくは６，７位でサッカリン環に縮合した５員もし
くは６員飽和環（上記環は、窒素、酸素及び硫黄から成
る群より選ばれる２つのヘテロ原子を含有する）もしく
は上記環のメチル化誘導体である。

【００２７】上記式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ⁴ が水
素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
あり、かつＲ⁵ が水素、低級アルコキシ、メチレンジオ
キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ低級アルコキ
シ、ポリヒドロキシアルコキシもしくはそれらのアセタ
ール又はケタール、ポリアルコキシアルコキシ、−Ｏ−
（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルキレン）−ＣＯＯＲもしくは−Ｏ−
（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキレン）−Ｎ＝Ｂ′であるものであ
る。

【００２８】上記式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ³ が
フェニルもしくは塩素で置換されたフェニルであり、Ｒ
⁴ が水素もしくは低級アルキルであり、かつＲ⁵ が水素
もしくは低級アルコキシであるものである。

【００２９】また、本発明は、次式VIの４，５，６，７
−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチルアリール及び
アリールオキシアセテートに関する。

【００３０】

【化１２】

【００３１】上式中、Ｒ^4aは、水素、低級アルキルもし
くはフェニルであり、Ｒ⁶ は、水素もしくは第一級低級
アルキルであるか、又は、Ｒ^4a及びＲ⁶ は、一緒にスピ
ロシクロプロピル環を形成し、Ｒ⁷ は、水素もしくは低
級アルコキシであり、そしてｍ，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ
³ は、式Ｉについて定義の通りである。

【００３２】テトラヒドロサッカリンは、４，７−アル
キレン架橋を含有してもよく、従ってまた本発明は次式
の化合物に関する。

【００３３】

【化１３】

【００３４】上式中、Ａは、メチレン、エチレンもしく
はジメチルメチレンであり、そしてｍ，ｎ，Ｒ¹ ，Ｒ²
及びＲ³ は、式Ｉについて定義の通りである。

【００３５】一般的には、一般式Ｉで示される化合物
が、１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン
１，１−ジオキシドと化学文献で名付けられること
は、理解されるべきである。しかしながら、簡潔のため
に、このような化合物はサッカリン誘導体類と称される
ことが多く、そして本発明の化合物及びそれらの生物学
的性質を記載する際に以下本明細書ではその名称が用い
られる。

【００３６】本明細書で用いられる低級アルキル、低級
アルコキシ及び低級アルカンの語は、有枝鎖基を包含す
る炭素原子数１〜１０個の一価脂肪族基を意味する。従
って、このような基の低級アルキル（もしくは低級アル
カン）部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチン、２−メチル−３−ブチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
１−エチルブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、
３−ヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルペンチル
及び１，１−ジメチルオクチルなどが挙げられる。

【００３７】本明細書で用いられるＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキレ
ンの語は、炭素原子数１〜１０個の、有枝鎖基を包含
し、そして同一もしくは異なる炭素原子上にそれらの自
由原子価を有する二価飽和基を意味し、従って、メチレ
ン、１，２−エチレン、エチリデン、１，３−プロピレ
ン及びプロピリデンなどを包含する。

【００３８】本明細書で用いられる低級アルコキシポリ
低級アルキレンオキシの語は、低級アルコキシが上記意
義を有し、ポリが２〜４を意味し、かつ低級アルキレン
オキシにおける低級アルキレンが、炭素原子数２〜５個
の、有枝鎖基を包含する、二価飽和基を意味するような
基を意味する。従って、この語は、ＣＨ₃ （ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂)_p −Ｏ−及びＣＨ₃ ＣＨ₂ 〔ＯＣＨ₂ ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃)〕_p −Ｏ−など（ここでｐ＝２〜４）を包含する。

【００３９】本明細書で用いられるヒドロキシ低級アル
コキシの語は、Ｃ−１炭素原子以外においてヒドロキシ
基で置換された上記定義の低級アルコキシを意味し、従
って２−ヒドロキシエトキシなどを包含する。

【００４０】本明細書で用いられるポリヒドロキシアル
コキシの語は、アルコキシが、いずれも同一もしくはＣ
−１炭素原子に付着していない２〜４個のヒドロキシ基
で置換された炭素原子数２〜５個の一価脂肪族基である
ような基を意味し、従って２，３−ジヒドロキシプロポ
キシ及び２，３，４，５−テトラヒドロキシペントキシ
などを包含する。

【００４１】本明細書で用いられるポリアルコキシアル
コキシの語は、いずれも同一もしくはＣ−１炭素原子に
付着していない２〜４個のメトキシもしくはエトキシ基
で置換された炭素原子数３〜５個の一価脂肪族アルコキ
シ基を意味する。

【００４２】本明細書で用いられるハロゲン（もしくは
ハロ）の語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意
味する。本明細書で用いられる低級アルケニル及び低級
アルキニルの語は、炭素原子数２〜１０個の有枝鎖基を
包含する一価不飽和基を意味し、従ってそれらとして
は、１−エテニル、１−（２−プロペニル）、１−（２
−ブテニル）、１−（１−メチル−２−プロペニル）、
１−（４−メチル−２−ペンテニル）、４，４，６−ト
リメチル−２−ヘプテニル、１−エチニル、１−（２−
プロピニル）、１−（２−ブチニル）、１−（１−メチ
ル−２−プロピニル）及び１−（４−メチル−２−ペン
チニル）などが挙げられる。

【００４３】本明細書で用いられるＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキレ
ンの語は、炭素原子数２〜１０個の、有枝鎖基を包含
し、そして異なる炭素原子上にそれらの自由原子価を有
する二価飽和基を意味し、従って、１，２−エチレン、
１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１−メチル−
１，２−エチレン及び１，８−オクチレンなどを包含す
る。

【００４４】本明細書で用いられるシクロアルキルの語
は、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ 飽和単環式炭化水素残基を意味し、従っ
て、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。

【００４５】本発明の化合物類は、セリンプロテアーゼ
類、より詳細には、それらはヒト白血球エラスターゼ及
びキモトリプシン様酵素の活性を阻害し、従って気腫、
リウマチ様関節炎、膵炎、嚢胞性線維症、慢性気管支
炎、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、乾癬、水疱性
類疱瘡及びアルファ−１−抗トリプシン欠乏症を初めと
する変性疾患状態の治療に有用である。

【００４６】式Ｉ及び式VIの化合物は、酸受容体、例え
ばアルカリ金属炭酸塩もしくはトリ低級アルキルアミン
の存在下、２−ハロメチルサッカリンもしくは２−ハロ
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロサッカリンを適
当なアリールもしくはアリールオキシ酢酸と反応せしめ
ることにより製造できる。あるいは、アリールもしくは
アリールオキシ酢酸のアルカリ金属塩、詳細にはセシウ
ム塩（酸とアルカリ金属炭酸塩の反応により製造され
る）が、２−ハロメチル化合物と反応できる。また、こ
れらの反応は、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｂ）の存在下、実施してもよい。これらの反応は、不活
性有機溶剤、例えば、キシレン、アセトニトリル、二塩
化メチレン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンもしくはジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、周囲温度から用いら
れる溶剤の沸点までの範囲内の温度で実施できる。これ
らの反応は以下に具体的に示され、そこではＸはクロ
ロ、ブロモもしくはヨードである。

【００４７】

【化１４】

【００４８】式Ｉの化合物の製造に必要とされる４−Ｒ
⁴ −Ｒ⁵ −２−ハロメチルサッカリン類は、下記（ここ
で、Ａｌｋは低級アルキルである）に示されるような
Ｄ’Ａｌｅｌｉｏ他、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．
Ｃｈｅｍ．，Ａ３（５），９４１（１９６９）及びＳａ
ａｒｉ他、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２３，１２５３
（１９８６）に記載された方法により製造される。

【００４９】

【化１５】

【００５０】Ｓａａｒｉに記載された方法では、適当な
アントラニル酸のエステルは、置換アントラニン酸より
伝統的な手段によって製造され、そしてエステルがジア
ゾ化される。次いでジアゾニウム塩は二酸化硫黄及び塩
化第二銅と反応してスルホニルクロリドを生成し、次い
でそれが濃水酸化アンモニウムと反応して式IIの置換サ
ッカリン誘導体を生成する。後者は、低級アルカノール
溶剤中ホルムアルデヒドとの反応において式III の４−
Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−ヒドロキシメチルサッカリン類を与
え、それは、ハロゲン化チオニルもしくはトリハロゲン
化リンとの反応において、式IVの対応する４−Ｒ⁴ −Ｒ
⁵ −２−ハロメチルサッカリン誘導体類を与える。

【００５１】また、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びＸが上記意義を有す
る式IVの４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−ハロメチルサッカリン類
は、不活性有機溶剤、例えば二塩化メチレン（ＭＤ
Ｃ）、二塩化エチレン（ＥＤＣ）もしくは四塩化炭素
中、約０℃〜約３０℃の温度で、ハロゲン化スルフリル
と対応する４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−フェニルチオメチルサ
ッカリンの反応により製造できる。次いで、４−Ｒ⁴ −
Ｒ⁵ −２−フェニルチオメチルサッカリン類が、不活性
有機溶剤、例えば、トルエン、キシレン、ＤＭＦもしく
はＭＤＣ中、周囲温度から用いられる溶剤の沸点までの
範囲内の温度で、ハロメチルフェニルスルフィドと式II
の４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −サッカリンの反応により製造され
る。反応は、式IIのサッカリン誘導体のタリウム塩（低
級アルカノール中タリウム低級アルコキシドとサッカリ
ン誘導体の反応により製造される）と；又はテトラ低級
アルキルアンモニウムハロゲン化物、例えば、臭化テト
ラブチルアンモニウム（以下本明細書ではＴＢＡＢ）の
存在下、サッカリン誘導体のジ低級アルキルアンモニウ
ム塩（下記のように製造される）と；又は実質的にテト
ラ低級アルキルアンモニウムハロゲン化物の存在下、式
IIのサッカリン誘導体と；又は実質的にテトラ低級アル
キルアンモニウムハロゲン化物及びアルカリ金属低級ア
ルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下、
式IIのサッカリン誘導体と、ハロメチルフェニルスルフ
ィドの反応により実施できる。

【００５２】また、式IIのサッカリン類は、不活性溶
剤、好ましくは１，２−ジクロロエタン（二塩化エチレ
ン、ＥＤＣ）中、ルイス酸、好ましくは触媒量の塩化ス
ズ（IV）の存在下、過剰のホルムアルデヒドもしくはホ
ルムアルデヒド当量、例えば、パラホルムアルデヒドも
しくは１，３，５−トリオキサン及びクロロシラン、好
ましくはクロロメチルシランとの反応により、単一工程
でＸがＣｌである式IVのクロロメチルサッカリン類に変
換してもよい。

【００５３】２−クロロメチルサッカリンIVへのサッカ
リンIIの変換のすべてが、２−クロロメチルテトラヒド
ロサッカリンVIIIへのテトラヒドロサッカリンVII の変
換に、同様に適用できることは理解されるであろう。

【００５４】

【化１６】

【００５５】また、式IIの化合物は、任意のテトラ低級
アルキルエチレンジアミンの存在下、不活性有機溶剤、
例えばＴＨＦ中、式Ｖの２−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルベンズアミドを１モル当量の低級アルキルア
ルカリ金属、例えば低級アルキルリチウムと反応せし
め、そして得られたアルカリ金属塩を、−５０℃〜−８
０℃の範囲内の温度で二酸化硫黄と反応せしめ続いて得
られたアルカリ金属スルフィネートを塩基の存在下ヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応せしめることに
より、又はハロゲン化スルフリルと反応せしめ続いてア
ンモニアと反応せしめることにより製造できる。二酸化
硫黄−ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸経路が用い
られる場合には、アルカリ金属スルフィネートの添加前
に、１当量の水酸化ナトリウムでヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸を中和せしめることは、特に有利であ
る。その後、得られた２−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −６−アミノスル
ホニル−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミドは、酸媒
体中で加熱されて後者の環化が生じ、所望の式IIの２−
Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −サッカリンのジ低級アルキルアンモニウム
塩が生成され、それは、次反応で使用することができ、
又所望であれば、希酸中で加水分解して遊離サッカリン
を単離できる。還流用氷酢酸中で環化を実施することは
好ましい。方法は以下に具体的に示され、そこでは、Ｒ
⁴ ，Ｒ⁵ 及びＡｌｋは上記意義を有する。

【００５６】

【化１７】

【００５７】Ｒ⁴ が第一級あるいは第二級低級アルキル
であり、かつ上記式Ｉの化合物類の製造に関する中間体
として有用である式IIの化合物類は、下記方法の一つに
より製造される。Ｒ⁴ が第一級低級アルキルである式II
の化合物は、不活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中、４−メ
チル−Ｒ⁵ −サッカリン（式II、Ｒ⁴ がＣＨ₃ である）
を２モル当量の低級アルキルリチウムと反応させ、そし
て得られたリチウム塩を１モル当量の低級アルキルハロ
ゲン化物と反応させることにより製造され、また両反応
は約−５０℃〜−８０℃の範囲内の温度で実施される。

【００５８】Ｒ⁴ が第一級低級アルキルでありかつＲ⁵
が水素以外であるか、又はＲ⁴ が第二級低級アルキルで
ありかつＲ⁵ が式Ｉについて定義のとおりである式IIの
化合物は、２−第一級低級アルキル−Ｒ⁵ −Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルベンズアミド（式Ｖ、Ｒ⁴ が第一級低級ア
ルキルである）を、不活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中、
任意にテトラ低級アルキルエチレンジアミンの存在下１
モル当量の低級アルキルリチウムあるいはリチウムジ低
級アルキルアミドと反応せしめ、そして得られたリチウ
ム塩を約−５０℃〜−８０℃の範囲内の温度で１モル当
量の低級アルキルハロゲン化物と反応せしめることを含
んで成る。次いで得られた２−第一級もしくは第二級低
級アルキル−Ｒ⁵ −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミ
ドは、上記と同様の反応順序で、すなわち、２−第一級
もしくは第二級低級アルキル−Ｒ ⁵ −Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
ルキルベンズアミドを１モル当量の低級アルキルリチウ
ムと反応せしめ；そして得られたリチウム塩を二酸化硫
黄と反応せしめ、続いて塩基の存在下ヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸と反応せしめ；又はハロゲン化スル
フリルと反応せしめ続いてアンモニアと反応せしめ；そ
して生成物を環化して所望の式IIの４−第一級もしくは
第二級低級アルキル−Ｒ⁵ −サッカリンを得ることによ
り、Ｒ⁴ が第一級もしくは第二級低級アルキルである式
IIの化合物に変換される。２−低級アルキル−Ｒ⁵ −
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミド出発物質における
２−低級アルキル基がメチルである場合、アルキル化
は、アルキル化で用いられる低級アルキルハロゲン化物
が直鎖であるか又は有技鎖であるかに依存して、２−低
級アルキル基が直鎖又は有技鎖のどちらかである種を与
える。一方、出発物質における２−低級アルキル基が１
つ以上の炭素原子を含有する場合には、アルキル化はベ
ンゼン環に隣接した炭素原子で起こり、そして２位にｓ
ｅｃ−低級アルキル基を担持する生成物を与える。

【００５９】Ｒ⁴ がｎ−低級アルキルでありかつＲ⁵ が
水素である化合物IIの特に有用な製造方法は、トリアル
キルシリル基を用いた出発物質Ｖのベンジルプロトンの
保護を含み、それによって６位でのリチウム化及び上記
スルホナミドの生成を許容する。

【００６０】

【化１８】

【００６１】Ｒ⁸ が低級アルキルである２−ｎ−低級ア
ルキルベンズアミドは、不活性溶剤、好ましくはＴＨＦ
中アルキルリチウムもしくは好ましくは、リチウムジア
ルキルアミド（すなわち、ＬＤＡ）を用いてベンジルア
ニオンを生成せしめ、そして適当なクロロトリアルキル
シラン、好ましくはクロロトリメチルシランで処理する
ことにより、シリル化される。サッカリンは上記のよう
に合成され、そしてシリル基はフッ化物アニオンの供給
源、好ましくはフッ化セシウムのＤＭＦ溶液もしくは不
活性溶剤中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで
処理することにより取り除かれる。

【００６２】或る場合では特定の必要とされる中間体の
入手方法は、サッカリン核を生成する２つの環を製造す
ることを必要とする。従って、Ｒ⁴ が低級アルコキシで
ありかつＲ⁵ が７−ヒドロキシであるサッカリン、又は
Ｒ⁷ が低級アルコキシであるテトラヒドロサッカリンを
製造するために、下記合成方法を用いてもよい。

【００６３】

【化１９】

【００６４】３，３−ジチオビスプロピオン酸が、塩化
チオニルと酸の反応によりビス酸塩化物に変換され、次
いで酸塩化物が２モル当量のベンジルアミンと反応して
ビスＮ−ベンジルアミドを生成する。後者は、有機溶
剤、例えば、ＭＤＣ，ＥＤＣもしくは四塩化炭素中、塩
化スルフリルとの反応において、５−クロロ−２−ベン
ジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−オンを与え、それは
１モル当量の過酸、例えば、過安息香酸もしくは３−ク
ロロ過安息香酸で酸化されて５−クロロ−２−ベンジル
−２Ｈ−イソチアゾール−３−オン−１−オキシドにな
る。後者は、有機溶剤、例えばベンゼン、トルエンもし
くはキシレン中、２−低級アルコキシフランで加圧下加
熱されると、４−低級アルコキシ−７−ヒドロキシ−２
−ベンジル−１，２−ベンゾイソチアゾール−２Ｈ−３
−オン−１−オキシドを与える。所望であれば、次いで
７−ヒドロキシ基が低級アルキルハロゲン化物もしくは
低級アルキル−（Ｏ−低級アルキレン）_p −ハロゲン化
物（ここで、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物もしくは
ヨウ化物である）と反応して、対応する４，７−ジ低級
アルコキシもしくは４−低級アルコキシ−７−〔低級ア
ルキル−（Ｏ−低級アルキレン）_p −Ｏ〕−２−ベンジ
ル−１，２−ベンゾイソチアゾール−２Ｈ−３−オン−
１−オキシドを与える。１モル当量の上記過酸での生成
物の更なる酸化に続くトランスファー水素化による触媒
的脱ベンジル化は、対応する４−低級アルコキシ−７−
ヒドロキシサッカリン類を与える。

【００６５】テトラヒドロサッカリンが所望である場合
には、下記変法が用いられる。

【００６６】

【化２０】

【００６７】５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソチ
アゾール−３−オン−１−オキシドは、酢酸中、適当な
酸化剤、好ましくは過酸化水素で１，１−ジオキシドに
酸化してもよく、次いでそれを、適当なジエンを用いる
典型的なディールス・アルダー縮合に従って反応せし
め、そして還元すると２−ベンジルテトラヒドロサッカ
リンが提供され、その後水素化分解せしめるとテトラヒ
ドロサッカリンが得られる。

【００６８】Ｒ⁴ が低級アルキルもしくはフェニルであ
り、かつＲ⁵ が水素である式IIの化合物類は、２−シク
ロヘキセノンからの別の経路により合成してもよい。

【００６９】

【化２１】

【００７０】２−シクロヘキセノンを、Ｗｉｎｋｌｅｒ
他．〔Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８７，１０５１及びＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，４４９１（１９８９）〕の方
法に従って、カプレート、（Ｒ⁴)₂ ＣｕＺ（ここで、Ｚ
はリチウムである）もしくはＭｇ（Ｘ′)₂（ここで、
Ｘ′は臭化物、塩化物もしくはヨウ化物である）と反応
せしめ、続いてシアノギ酸メチルで反応せしめる。得ら
れたβ−ケトエステルを、酸性粘土モンモリロナイトＫ
ＳＦの存在下、ベンジルメルカプタンと反応せしめると
ベンジルチオエノールエーテルの位置異性体の混合物が
生成する。混合物をジクロロジシアノベンゾキノン（Ｄ
ＤＱ）で処理することにより芳香族化し、そして水性酸
中塩素ガスで酸化すると塩化スルホニルエステルが得ら
れ、次いでそれを上記中間体IIに変換してもよい。

【００７１】Ｒ⁷ が水素である式VIの化合物についての
出発物質である４，５，６，７−テトラヒドロサッカリ
ン類は、前記方法と同様の経路で合成される。

【００７２】

【化２２】

【００７３】３−アルキル−２−シクロヘキセノンを、
エーテル系溶剤、好ましくはジエチルエーテル中、−５
０〜＋２０℃、好ましくは約０℃で、適当なアルキルリ
チウムカプレートと反応せしめ、そして得られた付加生
成物を現場でシアノギ酸メチル及びヘキサメチルホスホ
ルアミドで処理した。このように生成された６，６−ジ
アルキル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
を上記ベンジルメルカプタンと反応せしめ、そして２−
（ベンジルチオ）シクロヘキサンカルボキシレート類の
混合物を上記のように酸化的塩素化すると、クロロスル
ホニルエステル類の混合物が得られ、それをアンモニア
で処理した後に、所望の４，４−ジアルキル−４，５，
６，７−テトラヒドロサッカリンが得られた。

【００７４】式Ｉの最終生成物を製造するのに用いられ
るアリール及びアリールオキシ酢酸は、市販されている
か、又は既知クラスの構成要素であり、そして周知の伝
統的な合成方法により製造できる。

【００７５】伝統的でありかつ化学技術者らに周知であ
る簡単な化学転位が、本発明の化合物の官能基の変化を
引き起こすために使用できる。例えば、対応するアミノ
置換化合物類を生成するためのニトロ基の触媒的還元、
対応するアミド類を製造するためのアミノ置換種のアシ
ル化、対応するそれぞれのスルホキシド類もしくはスル
ホン類を製造するためのスルフィド類もしくはスルホキ
シド類の酸化、対応するカルボン酸類を生成するための
エステル類のケン化、対応するフェノール類もしくは脱
ベンジル化アミン類を生成するためのフェノール系エー
テル類もしくはベンジルアミン類の触媒的脱ベンジル
化、又は所望のエーテル類を生成するための塩基の存在
下におけるアルキル化剤とフェーノール類の反応が実施
できる。

【００７６】標準生物学的試験方法では、本発明の化合
物類の代表例はヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害
活性を有することが見い出されており、従って、それら
が変性疾患、例えば、気腫、リウマチ様関節炎、膵炎、
嚢胞性線維症、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候群、炎
症性腸疾患、乾癬、水疱性類疱瘡及びアルファ−１−抗
トリプシン欠乏症の治療に有用である。

【００７７】塩基性官能基を有する本発明の化合物は、
塩基と酸の相互作用により酸付加塩の状態に変換でき
る。同様の方法で、遊離塩基は、伝統的な方法、すなわ
ち、塩を冷却した弱水性塩基、例えば、アルカリ金属炭
酸塩及びアルカリ金属重炭酸塩で処理することにより、
酸付加塩の状態から再生成できる。従って、再生成され
た塩基は、同一もしくは異なる酸と相互作用してまた同
一もしくは異なる酸付加塩を提供できる。従って、塩基
及びすべてのそれらの酸付加塩は、容易に相互変換可能
である。

【００７８】同様に、酸、すなわちカルボン酸官能基を
有する本発明の化合物類は、塩基、例えばアルカリ金属
もしくはアンモニウム水酸化物又は有機塩基、例えばア
ルキル、ジアルキルもしくはトリアルキルアミン類と酸
の反応により、それらの塩の状態に変換でき、そして酸
は、水性酸で塩を処理することにより塩から再生成でき
る。

【００７９】本発明の化合物類の薬理活性は、それら自
身の遊離塩基もしくは遊離酸又は薬用条件に合った酸及
び塩基、すなわち、遊離塩基及び遊離酸における固有の
有益な性質が、アニオンもしくはカチオンに帰因する副
作用によりそこなうことがないように、酸もしくは塩基
のアニオンもしくはカチオンが有効量の塩において動物
生物体に無害である酸もしくは塩基より形成される塩を
使用することにより、薬剤学的目的に有用な状態で享受
されうる。

【００８０】この薬理活性の塩を利用する際には、もち
ろん、薬用条件に合った塩を使用することが好ましい。
水不溶性、高い毒性もしくは結晶特性の欠失は、例え
ば、所定の薬剤適用におけるような使用に適さない又は
あまり望ましくない或る種の特定の塩を提供するかもし
れないとはいえ、水不溶性もしくは毒性の塩は、先に説
明された水性塩基もしくは水性酸を用いる塩の分解によ
り対応する薬用条件に合った塩基に変換でき、あるい
は、それらは、アニオンもしくはカチオンを伴う二重分
解反応、例えば、イオン変換方法によりいずれか所望の
薬用条件に合った塩に変換できる。

【００８１】更に、薬剤適用におけるそれらの有用性は
別として、塩は、遊離塩基もしくは遊離酸の誘導体を特
徴づけ又は同定するのに有用であり、あるいは単離もし
くは精製に有用である。所望であれば、特徴づけられた
もしくは精製された塩誘導体を初めとするすべての塩
が、水性塩基もしくは水性酸と塩の反応により薬用条件
に合った遊離塩基もしくは遊離酸を再生成するのに使用
でき、あるいはそれらは、例えば、イオン交換方法によ
り薬用条件に合った塩に変換できる。

【００８２】従って、化合物の新規特徴は、２−サッカ
リニルメチルアリールもしくはアリールオキシアセテー
トの概念で存在するが、いずれか特定の酸もしくは塩基
部分又は化合物の塩型に伴う酸アニオンもしくは塩基カ
チオンではない。

【００８３】本発明の化合物は、それらを単独もしくは
適当な添加剤、例えば炭酸カルシウム、澱粉、乳糖、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム及びアラビアゴムなど
と組合せて経口投与用の錠剤又はカプセル剤のような単
位剤形に組入れることにより薬用の用途用に製造でき
る。また更に、化合物の水溶性塩の水性溶液状もしくは
水性アルコール状で、化合物は、経口、非経口もしくは
エアロゾル吸入投与用に製剤でき、伝統的な医薬品と同
様の方法で、グリコールもしくは油状溶液又は油水乳剤
が製剤される。

【００８４】このような組成物中の活性成分のパーセン
テージは、適する薬用量が得られるように変更してもよ
い。特定の患者に適用される薬用量は、適用経路、治療
期間、患者の体形及び健康状態、活性成分の効能及びそ
れに対する患者の反応を基準として用いて、臨床医の判
断により変化可能である。従って活性成分の有効薬用量
は、すべての基準を考慮した後に患者に代わって臨床医
の最良の判断によってのみ決定できる。

【００８５】本発明の化合物の分子構造は、それらの赤
外及びＮＭＲスペクトルの研究に基づいて提供された。
構造は、成分の元素分析についての計算値及び実験値間
の対応により、又は高分解質量分析により確立された。
以下の例は、本発明を更に具体的に説明するものである
が、しかしながらそれに限定される訳ではない。すべて
の融点が℃で示され、かつ補正されていない。

【００８６】

【実施例】出発物質の製造 製造１ 粉末状水酸化カリウム（７．４ｇ，０．１３２モル）
を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００mL）と
混合し、そして混合物を５分間撹拌した。次いで６−メ
チルアントラニル酸（１０．０ｇ，０．０６６モル）
を、混合物に添加し、そしてヨードメタン（４．５２m
L，０．０７３モル）を滴下した。反応混合物を室温で
３０分間撹拌し、次いでエーテル２５０mLで希釈し、水
（１００mL×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
そして濃縮した。粗生成物をフラッシュグレード（３２
〜６３）シリカゲルのパッドを介して濾過し、そしてエ
ーテル：ヘキサン １：９で溶離させたところ、油状物
として６−メチルアントラニル酸メチル４．２３ｇ（３
９％）が得られた。

【００８７】このように製造された６−メチルアントラ
ニル酸メチル（４．２３ｇ，０．０２６モル）を酢酸２
５mLに溶解し、そして溶液を０℃まで冷却した。濃塩酸
（４５mL）を添加して褐色スラリー状の生成物を生成し
た。水８mL中亜硝酸ナトリウム１．８９ｇ（０．０２７
モル）の溶液を撹拌しながら滴下し、得られたオレンジ
色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで０℃で酢酸３３
mL及び水６mL中塩化銅（II）二水和物２．１８ｇ（０．
０１３モル）及び二酸化硫黄（６．３ｇ）の混合物に、
６回に分けて添加した。暗緑色の溶液を室温で一晩撹拌
し、氷水３００mL中へ注ぎ入れ、そして分離した固体を
採取し、そして吸引により乾燥すると２−クロロスルホ
ニル−６−メチル安息香酸メチル１．１１ｇが得られ、
それを直ちに氷冷した水酸化アンモニウム１００mLに添
加し、そして室温で一晩撹拌した。溶液を濃ＨＣｌでpH
１まで酸性化し、そして得られた沈殿を採取しそして風
乾したところ４−メチルサッカリン７２９mg（１２
％）、mp２２４〜２２６℃が得られた。

【００８８】トルエン２５mL中４−メチルサッカリン
１．０ｇ（０．００５モル）、ＴＢＡＢ０．３３ｇ
（０．００１モル）及びクロロメチルフェニルスルフィ
ド１．２ｇ（０．００７５モル）の混合物を、約１６時
間加熱還流し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そ
して溶液を水性重炭酸塩及び水で洗浄した。有機層を乾
燥し、そして乾燥状態にしたところ、２−フェニルチオ
メチル−４−メチルサッカリン０．７４ｇが得られた。

【００８９】後者（０．７４ｇ，０．００２モル）をＭ
ＤＣ２５mLに溶解し、そして溶液を撹拌しながら約２時
間に亘ってＭＤＣ中塩化スルフリル０．４７ｇ（０．０
０３モル）の溶液を滴下し、そして反応混合物を乾燥状
態にした。黄色残留固体をヘキサンを用いてすり潰し、
そして濾過して乾燥したところ、淡黄色固体として２−
クロロメチル−４−メチルサッカリン０．４６ｇが得ら
れた。

【００９０】製造２ 製造１における上記生成物を用いて、６−クロロアント
ラニル酸５．０ｇ（０．０２９モル）及びヨードメタン
２．７５mL（０．０４４モル）を、粉末状水酸化カリウ
ム４．０８ｇ（０．０７３モル）の存在下、反応させた
ところ油状物として６−クロロアントラニル酸メチル
４．２２ｇ（７８％）が得られた。

【００９１】４−メチルサッカリンを製造するために用
いた方法と同様の方法により、酢酸２２mL及び濃塩酸４
０mL中６−クロロアントラニル酸メチル４．２２ｇ
（０．０２３モル）並びに水７mL中亜硝酸ナトリウム
１．６８ｇ（０．０２４モル）を用いてジアゾニウム塩
を製造し、それを酢酸３０mL及び水５mL中塩化銅（II）
二水和物１．９３ｇ（０．０１１モル）及び二酸化硫黄
６．５ｇに添加して、４−クロロサッカリンを製造し
た。得られた２−クロロスルホニル−６−クロロ安息香
酸メチルを水酸化アンモニウム１５０mLで上述のように
処理したところ、淡黄色固体として４−クロロサッカリ
ン３．０７ｇ（６２％）、mp２４５〜２４６℃が得られ
た。

【００９２】２−ヒドロキシメチル−４−クロロサッカ
リンを、エタノール中４−クロロサッカリン１．００ｇ
（０．００４６モル）及び水性３７％ホルマリン３．２
２mLの溶液を加熱することにより製造した。粘稠な油状
生成物を結晶化するためのすべての試みは、出発物質へ
の分解に終り、従って特性を調べることなく生成物を次
工程で用いた。

【００９３】このように製造された粗２−ヒドロキシメ
チル−４−クロロサッカリン（６０９mg，０．００２５
モル）をジエチルエーテル５mLと混合し、そして塩化チ
オニル３mLを添加した。得られた混合物を加熱して完全
な溶液状にし、室温で一晩撹拌し、エーテル２０mLで希
釈しそして砂を上部に備えたセライト（商標）のパッド
を介して濾過し、そしてエーテルで溶離した。溶剤を除
去したところ、粗クロロメチル誘導体４３０mgが得られ
た。更なる反応のために一部分（２２５mg）を取り出し
た。残り（２０５mg）をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、そして４０％エーテル／ペンタ
ンで溶離したところ、２−クロロメチル−４−クロロサ
ッカリン１３７mg、mp１３５〜１３６℃を提供した。

【００９４】製造３Ａ ＴＨＦ１００mLへのヨウ化銅（Ｉ）６．０ｇ（０．０３
モル）の懸濁液に、硫化ジメチル２５mLを添加し、そし
て得られた黄色溶液を−７８℃まで冷却し、そして３．
０モル（Ｍ）の臭化フェニルマグネシウムのジエチルエ
ーテル溶液２３mL（０．０６モル）の溶液を滴下した。
得られた淡黄橙色溶液を窒素下−７８℃で１時間撹拌
し、次いでＴＨＦ１０mL中２−シクロヘキセノン３．０
２ｇ（０．０３モル）で処理した。得られた混合物を０
℃まで２時間かけて温め、−７８℃まで再冷却し、ヘキ
サメチルホスホルアミド１５mLで処理し、３０分間撹拌
し、シアノギ酸メチル８．０ｇ（０．０９モル）で処理
し、そして一晩かけて周囲温度まで温めた。反応混合物
を２Ｎ塩酸１００mLへ注ぎ入れ、そして有機相を分離
し、そして水性相をＭＤＣで再び抽出した。合わせた有
機抽出物を減圧下乾燥状態にし、そして残渣を飽和塩化
アンモニウムですり潰し、次いで水で、さらに塩水です
り潰し、そしてもう一度乾燥状態にしたところ、油状物
として２−フェニルシクロヘキサン−６−オンカルボン
酸メチル３．２ｇが得られた。

【００９５】クロロホルム中後者（３．０ｇ，０．０１
３モル）、ベンジルメルカプタン４．８ｇ（０．０３９
モル）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）−１５樹脂（Ｒ
ｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）１．０ｇを２０時間加熱還
流し、混合物を更なる樹脂１．５ｇで処理しそして更に
４時間加熱した。次いで混合物を周囲温度まで冷却し、
濾過し、減圧下濾液を乾燥状態にし、ヘキサンを用いて
残渣をすり潰し、そして固体を濾取したところ、２−ベ
ンジルチオ−６−フェニルシクロヘキサ−２−エンカル
ボン酸メチル及び２−ベンジルチオ−６−フェニルシク
ロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルの混合物０．８５
ｇ（１９％）が得られ、その０．６ｇ（０．００１８モ
ル）を、窒素下２４時間撹拌しながらトルエン２５mL中
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン２．
０ｇと加熱した。混合物をシリカゲルのパッドを介して
濾過し、ＭＤＣ：ヘキサン ２：１で溶離し、そして溶
離液を乾燥状態にしたところ、２−ベンジルチオ−６−
フェニル安息香酸メチル０．３ｇ（６７％）が得られ
た。

【００９６】ＭＤＣ１０mLに溶解した後者（０．５２
ｇ，０．００１６モル）を、酢酸２０mL及び水５mLで希
釈し、混合物を−１０℃まで冷却し、そして発熱反応が
鎮静するまで塩素ガスを混合物に吹き込んだ。次いで混
合物を１０分間撹拌し、そして減圧下乾燥状態にしたと
ころ、２−クロロスルホニル−６−フェニル安息香酸メ
チル０．４１ｇ（８５％）が得られ、それをＴＨＦ１０
mLに溶解し、そして氷／アセトン浴中で冷却しながら濃
水酸化アンモニウム溶液２５mLへ添加した。反応混合物
をＭＤＣで抽出し、有機相を除去し、そして水性層を濃
塩酸でpH１まで酸性化しそしてＭＤＣで抽出した。有機
抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しそして乾燥状態になるま
で蒸発させたところ、４−フェニルサッカリン０．３３
ｇ（９７％）が得られた。

【００９７】製造１に記載された方法と同様の方法に従
って、後者（０．３３ｇ，０．００１２モル）を、ＴＢ
ＡＢ０．０８ｇ（０．００２５モル）の存在下、トルエ
ン１５mL中クロロメチルフェニルスルフィド０．３ｇ
（０．００１９モル）と反応せしめ、そして生成物、２
−フェニルチオメチル−４−フェニルサッカリン（０．
４８ｇ，１００％）をＭＤＣ中塩化スルフリルで処理し
たところ、２−クロロメチル−４−フェニルサッカリン
０．３６ｇ（９５％）が得られた。

【００９８】製造３Ｂ −７８℃で無水エーテル（１００mL）中無水ＣｕＣＮ
（２．１６ｇ，０．０２５モル）の懸濁液にｔｅｒｔ−
ブチルリチウム（１．７モル（Ｍ）ペンタン溶液２９．
０mL，０．０５モル）を添加した。−７８℃で１時間そ
して−４５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−７
８℃まで再冷却した。エーテル（２５mL）中シクロヘキ
セノン（２．４ｇ，０．０２５モル）の溶液を添加し、
そして−７８℃で１５分間そして−４５℃で３０分間撹
拌を続けた。得られた混合物を−７８℃まで再冷却し、
そしてエーテル（２５mL）中ＨＭＰＡ（１０mL）を添加
した。５分後に、エーテル（２５mL）中シアノギ酸メチ
ル（２．５５ｇ，０．０３モル）を添加し、そして反応
混合物を２時間に亘って０℃まで温めた。得られた混合
物を２Ｎ ＨＣｌ（１００mL）で急冷し、層を分離し、
そして有機相を飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液（５０mL×３）、水
（５０mL×２）、塩水（５０mL×１）で洗浄し、そして
乾燥した（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）。減圧下溶剤を除去し、Ｋｕ
ｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（浴温度１００〜１１５℃，０．６
mm）により精製したところ、２−（１，１−ジメチルエ
チル）シクロヘキサン−６−オンカルボン酸メチル４．
７ｇ（８８％）が得られた。

【００９９】シクロヘキサノン（４．６ｇ，０．０２２
モル）を無水トルエン（７．５mL）中ベンジルメルカプ
タン（２．９５ｇ，０．０２４モル）及び酸性粘土モン
モリロナイト、ＫＳＦ（７．５ｇ）と混合した。混合物
を窒素下共沸除去用の水と共に６時間還流し、室温まで
冷却し、一晩放置した。固体を濾取し、そしてエーテル
で洗浄した。合わせた濾液を１０％Ｎａ₂ ＣＯ₃ 、水そ
して塩水で洗浄し、そして乾燥した。減圧下溶剤を除却
し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（１０％エーテルのヘキサン溶液）により残渣を精製
したところ、２−ベンジルチオ−６−（１，１−ジメチ
ルエチル）シクロヘキサ−２−エンカルボン酸メチル及
び２−ベンジルチオ−６−（１，１−ジメチルエチル）
シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルの混合物４．
４ｇ（６６％）が得られ、それをトルエン（５０mL）中
ＤＤＱ（１７．５ｇ，０．０７７モル）と共に１６時間
撹拌した。赤色反応混合物を１５cmパッドのシリカゲル
を介して濾過し、ヘキサン：ＭＤＣ：エーテル ６：
３：１（１０００mL）で溶離した。溶離液を、１０％Ｎ
ａＯＨ溶液、水そして塩水で洗浄し、そして乾燥した。
減圧下溶剤を除去し、そしてシリカゲルでのクロマトグ
ラフィー（５％エーテルのヘキサン溶液）により精製し
たところ、２−ベンジルチオ−６−（１，１−ジメチ
ル）安息香酸メチル１．６ｇ（４０％）が得られた。

【０１００】ＭＤＣ（５mL）に溶解したベンジルチオベ
ンゾエート（１．３ｇ，０．００４モル）を酢酸（２５
mL）及び水（２mL）で希釈し、混合物を−１０℃まで冷
却し、そして発熱反応が鎮静するまで塩素ガスを混合物
に吹き込んだ。次いで混合物を１０分間撹拌し、そして
減圧下乾燥状態にした。シリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：ＭＤＣ １：１）により残
渣を精製したところ、２−クロロスルホニル−６−
（１，１−ジメチルエチル）安息香酸メチル０．８ｇ
（６７％）が得られ、それをＴＨＦ（５mL）に溶解し、
そして氷／アセトン浴中で冷却しながら濃水酸化アンモ
ニウム溶液（２５mL）へ添加した。室温で１６時間撹拌
後、反応混合物を減圧下濃縮し、そして２Ｎ ＨＣｌで
pH１まで酸性化した。分離した固体を濾取しそしてエー
テルより結晶化したところ、４−（１，１−ジメチルエ
チル）サッカリン０．６４ｇ（９５％）、mp１８５〜１
８７℃が得られた。

【０１０１】４−（１，１−ジメチルエチル）サッカリ
ン（０．０２５ｇ，１．０ミリモル）を、トルエン（２
５mL）中クロロメチルフェニルスルフィド（０．２５
ｇ，１．５ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウ
ム（０．２ｇ，０．６ミリモル）と混合し、そして窒素
下１６時間還流した。得られた混合物を室温まで冷却
し、乾燥状態になるまで蒸発させ、（８０％）ＭＤＣの
ヘキサン溶液を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにより精製したところ、２−フェニルチオメチル−４
−（１，１−ジメチルエチル）サッカリン０．３５ｇ
（９８％）が得られ、それをＭＤＣ中塩化スルフリル
（０．２５ｇ，１．８ミリモル）で処理したところ、２
−クロロメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）サッ
カリン０．２１ｇ（７５％）が得られた。

【０１０２】製造４ トルエン１００mL中４−ブロモサッカリン〔特開昭５８
−７９０３４号公報、１９８３年５月１２日発行、Ｃ．
Ａ．１００、７７７３ｗ（１９８４）〕３．２２ｇ
（０．０１２モル）、カリウムｔ−ブトキシド１．６３
ｇ（０．０１５モル）、ＴＢＡＢ０．３９ｇ（０．００
１２モル）及びクロロメチルフェニルスルフィド３．０
mL（０．０２２モル）の混合物を窒素雰囲気下８時間加
熱還流し、次いで周囲温度で約１６時間撹拌した。次い
で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を希
重炭酸カリウムで洗浄し、水洗しそして塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下乾燥状態とな
るようにした。残りの固体をトルエン−ヘキサンより再
結晶化したところ、４−ブロモ−２−フェニルチオメチ
ルサッカリン３．８６ｇ（８４％）、mp１７４．５〜１
７８℃が得られた。

【０１０３】ＭＤＣ８５mL中後者（３．２７ｇ，０．０
０８５モル）の溶液に、塩化スルフリル１．０２mL
（０．０１２７モル）を撹拌しながら滴下した。混合物
を周囲温度で１．５時間撹拌し、減圧下濃縮しそして残
渣をヘキサンと共にすり潰し、そして濾過したところ粗
生成物２．６１ｇが得られ、それをトルエン−ヘキサン
より再結晶化したところ、２−クロロメチル−４−ブロ
モサッカリン２．２４ｇ（８５％）、mp１５７〜１５９
℃が得られた。

【０１０４】製造５ ＴＨＦ３５０mL中テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭ
ＥＤＡ）８．０mL（０．０５３モル）の溶液に、１．３
モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液
４２mL（０．０５５モル）を−７０℃で添加し、そして
混合物を１５分間撹拌した。温度を−６０℃以下に維持
しながら、溶液にＴＨＦ１５０mL中２−メトキシ−Ｎ，
Ｎ−ジエチルベンズアミド１０．３６ｇ（０．０５０モ
ル）の溶液を撹拌しながら滴下した。２０分間撹拌後、
二酸化硫黄を反応混合物へ吹き込み、反応混合物でリト
マス紙を湿らせたときに酸性となるまで−５０℃より低
い反応温度を維持させた。次いで混合物を周囲温度で２
時間撹拌し、ヘキサン４５０mLで希釈し、そして分離し
た固形物質を採取し、水２００mLへ溶解し、そして混合
物に酢酸ナトリウム６５ｇ及びヒドロキシルアミン−Ｏ
−スルホン酸２１．５ｇ（０．１９モル）を撹拌しなが
ら少しずつ添加した。分離した白色固体を採取し、そし
て乾燥したところ２−アミノスルホニル−６−メトキシ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド７．０４ｇ（４９
％）、mp１９０〜１９４．５℃が得られた。

【０１０５】ジオキサン７５mL及び濃塩酸２５mL中生成
物（４．３ｇ，０．０１５モル）の混合物を、蒸気浴で
７０時間加熱し、次いで冷却し、減圧下濃縮し、水及び
氷で希釈し、そして濃水酸化ナトリウムで強塩基性にし
た。混合物をＭＤＣで洗浄し、そして水性層を希塩酸で
酸性化し、そしてＭＤＣで抽出した。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして乾燥状態にしたところ、４−メ
トキシサッカリン１．２９ｇ（４０％）が得られた。別
法及び好ましい方法では、２−アミノスルホニル−６−
メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの４−メトキ
シサッカリンへの環化は、６．５時間還流用氷酢酸中で
実施され、６５％の収率であった。

【０１０６】上記製造４に記載された方法と同様の方法
に従って、後者１．１４ｇ（０．００５３モル）を、カ
リウムｔ−ブトキシド０．７２ｇ（０．００６４モル）
及び臭化テトラブチルアンモニウム１７４mg（０．００
０５４モル）の存在下、トルエン中クロロメチルフェニ
ルスルフィド１．３１mL（０．００９７モル）と反応さ
せたところ、４−メトキシ−２−フェニルチオメチルサ
ッカリン１．２３ｇ（６９％）、mp１５２．５〜１５
４．５℃（酢酸エチル−ヘキサンより）が得られ、その
１．０２ｇ（０．００３モル）をＭＤＣ中塩化スルフリ
ル０．３６mL（０．００４５モル）で処理したところ、
２−クロロメチル−４−メトキシサッカリン２８２mg
（３６％）、mp１６９〜１７４℃が得られた。

【０１０７】製造６Ａ ＴＨＦ３００mL中テトラメチルエチレンジアミン４．７
４mL（０．０３１モル）の溶液（使用する前にアルミナ
を通過せしめた）に２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミド５．８ｇ（０．０３モル）を添加した。溶液を
−７８℃まで冷却し、そして０．９モル（Ｍ）のｓ−ブ
チルリチウムのシクロヘキサン溶液３４．９mL（０．０
３１モル）の溶液で処理した。添加が完了すると、混合
物を２０分間撹拌し、次いで温度を−７８℃に維持しな
がらヨウ化エチル３．２mL（０．０４モル）の溶液で処
理した。次いで温度を周囲温度まで上昇させ、そして混
合物を約１６時間撹拌し、次いで水へ注ぎ入れた。得ら
れた油状物を分離し、そしてシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し
たところ、黄色油状物として２−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ，
Ｎ−ジエチルベンズアミド２．８６ｇ（４３％）が得ら
れた。

【０１０８】上記製造５に記載された方法と同様の方法
に従って、ＴＨＦ７０mLに溶解した後者（１０．４５
ｇ，０．０４５モル）を、温度を−７８℃に維持しなが
ら、１．２モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘ
キサン溶液３９．２mL（０．０４７モル）及びＴＨＦ２
５０mL中テトラメチルエチレンジアミン７．１mL（０．
０４７モル）の溶液に添加した。添加が完了すると、混
合物を更に０．５時間−７８℃で撹拌し、次いで−７０
℃で二酸化硫黄で処理し、次いで室温まで温めた。減圧
下混合物を乾燥状態にし、そして残渣を水へ溶解し、そ
してヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１５．２ｇ
（０．１３４モル）及び３５％水酸化ナトリウム１５．
４mL（０．１３４モル）の冷却溶液に撹拌しながら添加
したところ、２−アミノスルホニル−６−ｓｅｃ−ブチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド１０．１ｇ（７２
％）が得られた。

【０１０９】後者（６．８３ｇ，０．２２モル）を氷酢
酸１００mLに溶解し、そして溶液を１３時間加熱還流
し、次いで乾燥状態となるようにした。残渣をジエチル
エーテルと共にすり潰し、そして濾取したところ、４−
ｓｅｃ−ブチルサッカリンのジエチルアンモニウム塩
５．７ｇ（８３％）が得られた。

【０１１０】後者（３．０ｇ，０．００９６モル）を、
トルエン中クロロメチルフェニルスルフィド１．１３mL
（０．０１２モル）と反応させたところ、２−フェニル
チオメチル−４−ｓｅｃ−ブチルサッカリン３．４７ｇ
（１００％）が得られた。後者（３．２ｇ，０．００９
７モル）を、ＭＤＣ２０mL中塩化スルフリル２．３mL
（０．０２９モル）と反応させたところ、２−クロロメ
チル−４−ｓｅｃ−ブチルサッカリン２．４ｇ（８７
％）が得られた。

【０１１１】製造６Ｂ 製造６Ａに記載の方法と類似の方法により、３，４−ジ
メトキシ−２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ド９．２ｇ（３２．９ミリモル）を、二酸化硫黄及びヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸５．６ｇ（４９．４
ミリモル）と反応させると２−アミノスルホニル−４，
５−ジメトキシ−６−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン
ズアミド７．４ｇ（６３％）が得られ、それを酢酸中定
量的収量で環化し、そしてクロロメチルフェニルスルフ
ィド１．４２mL（１５ミリモル）でフェニルチオメチル
化したところ、５，６−ジメトキシ−２−フェニルチオ
メチル−４−プロピルサッカリン４．０７ｇが得られ
た。フェニルチオエーテル３．５９ｇ（８．８ミリモ
ル）を塩化スルフリル２．１２mL（２６．４ミリモル）
と反応させると２−クロロメチル−５，６−ジメトキシ
−４−プロピルサッカリン２．８４ｇ（９７％）が得ら
れた。

【０１１２】下記方法により、３，４−ジメトキシ−２
−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ
た。周囲温度でエーテル２５０mL中ｎ−ブチルリチウム
０．２１６モルの溶液に、エーテル１００mL及びＴＭＥ
ＤＡ３２．６mL（０．２１６モル）中ベラトロール１３
８．２ｇ（０．２１６モル）を滴下した。反応混合物を
周囲温度で１４時間撹拌し、そしてヨウ化ｎ−プロピル
２１．９mL（０．２２５モル）を冷却しながら添加し
た。反応混合物を室温（ＲＴ）で１時間撹拌し、そして
水性１Ｎ ＨＣｌで処理したところ、２，３−ジメトキ
シベンゼンプロパン１４ｇ（３６％）が得られ、それを
Ｈｉｓａｔｏｓｈｉ他〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊａｐ．３２，５９１−５９３（１９８９）〕の方法に
従って、ＣＣｌ₄ ４００mL中キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ）３６ｇ上でＮ−ブロモスクシンイミド１４．
５２ｇ（８１．６ミリモル）と合わせたところ、６−ブ
ロモ−２，３−ジメトキシベンゼンプロプロパン１９．
６ｇ（９８％）が得られた。

【０１１３】ブロモベンゼン（１４．２ｇ，５４．８ミ
リモル）をエーテル２００mLに溶解し、−７８℃まで冷
却し、そしてヘキサン中２．５Ｎ ｎ−ブチルリチウム
２５．２mL（６３ミリモル）を添加した。反応混合物を
０℃まで温め、１時間維持し、そして−７０℃まで冷却
し、そしてジエチルカルバミルクロリド９mL（７１．２
ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴになるように
し、そして飽和塩化アンモニウムで停止させた。抽出後
乾燥し、生成物をヘキサンより結晶化したところ、３，
４−ジメトキシ−２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミド９．５ｇ（６２％）、mp６５〜６７℃が得られ
た。

【０１１４】製造６Ｃ 製造６Ｂの方法と類似の方法により、６−アミノスルホ
ニル−３，４−ジメトキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンズアミド１０．７５ｇ（３０ミリモル）
を環化したところ、５，６−ジメトキシ−４−イソプロ
ピルサッカリン６．４３ｇ（mp１８６〜１８８℃、エー
テル−ヘキサンより）が得られ、その５ｇ（１７．５ミ
リモル）を製造５の方法に従ってフェニルチオメチルク
ロリド２．４８mL（２６．３ミリモル）でフェニルチオ
メチル化し、そして３当量の塩化スルフリルで塩素化し
たところ、２−クロロメチル−５，６−ジメトキシ−４
−イソプロピルサッカリン、mp１１７〜１１９℃（酢酸
エチル−ヘキサンより）が収率８５％で得られた。

【０１１５】必要なベンズアミドは、製造６Ｂにおける
ような臭素化続いてカルバミル化により、２，３−ジメ
トキシ−α−メチルベンゼンエタンより得られ、それに
よって中間体３，４−ジメトキシ−２−イソプロピル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られた。０．９６モ
ル（Ｍ）ｓｅｃ−ブチルリチウム６６mLの溶液を、窒素
下−７８℃でＴＨＦ４００mL中ベンズアミド１６．１ｇ
（５７．６ミリモル）に添加した。２時間撹拌後、オレ
ンジ色のアニオンを−６０℃で過剰の二酸化硫黄にカニ
ューレ挿入した。反応混合物を室温となるようにし、そ
して１８時間撹拌してＳＯ₂ を除去した。塩化スルフリ
ル１０mLを０℃で添加し、そして反応混合物をストリッ
ピングした。塩化スルフリルをＥｔＯＡｃ−エーテル中
へ抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そしてストリッピング
した。残渣をＴＨＦ８０mLに溶解し、濃ＮＨ₄ ＯＨ１７
mLを０℃で添加した。反応混合物をＲＴで簡単に撹拌
し、ストリッピングし、そしてエーテル−ヘキサン
２：１中ですり潰したところ、６−アミノスルホニル−
３，４−ジメトキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミド１２．８９ｇ（６２％）、mp１３８〜
１４０℃が得られた。

【０１１６】製造７ −７８℃でＴＨＦ３４０mL中テトラメチルエチレンジア
ミン９．３mL（０．０５８モル）の溶液に、１．１モル
（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液５２
mL（０．０５７モル）を添加した。次いで溶液を−７８
℃でＴＨＦ７５mL中２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミド１１．３７ｇ（０．０５２モル）の溶液で処
理し、そして溶液を１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ中ヨ
ウ化エチル８．３mL（０．１０４モル）の溶液で処理し
た。溶液を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで飽和塩
化アンモニウムを−７８℃で滴下することにより急冷し
た。次いで混合物を周囲温度まで温め、ジエチルエーテ
ルで希釈し、最初に希塩酸で、次いで水で、次いで飽和
重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、そ
して乾燥状態にしたところ、粗生成物１２．９１ｇが得
られ、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ
て１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離したところ、黄色
油状物として２−（３−ペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ベンズアミド３．２３ｇ（２５％）が得られた。

【０１１７】上記製造５に記載の方法と同様の方法に従
って、ＴＨＦ中後者（３．０５ｇ，０．０１１５モル）
を、テトラメチレンジアミン２．１mL（０．０１４モ
ル）の存在下、１．２モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウム
のシクロヘキサン溶液１０．５mL（０．１２６モル）と
反応させた。次いで得られたリチウム塩を最初に二酸化
硫黄と、次いでヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナ
トリウムと反応させたところ、淡黄色結晶として２−ア
ミノスルホニル−６−（３−ペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミド１．９７ｇ（５２％）、mp１１８〜１
２０℃（軟化１０２°）が得られ、その１．８４ｇ
（０．００５６モル）を還流用氷酢酸２２mL中で環化し
たところ、４−（３−ペンチル）サッカリンのジエチル
アンモニウム塩１．２８ｇ（７０％）、mp１０７．５〜
１０９．５℃が得られた。

【０１１８】後者（０．００３７モル）を、トルエン４
５mL中ＴＢＡＢ１１６mg（０．０００４モル）の存在下
クロロメチルフェニルスルフィド０．７４mL（０．００
５５モル）と反応させると、淡黄色油状物として２−フ
ェニルチオメチル−４−（３−ペンチル）サッカリン
１．９３ｇが得られ、その１．９３ｇ（０．００３７モ
ル）をＭＤＣ３７mL中塩化スルフリル０．５９mL（０．
００７３モル）と反応させたところ、淡黄色油状物とし
て２−クロロメチル−４−（３−ペンチル）サッカリン
１．２ｇが得られた。

【０１１９】製造８ 塩化チオニル６０mL（９８．０ｇ，０．８２モル）中
２，４−ジメトキシ安息香酸５０．０ｇ（０．２７モ
ル）の溶液を、３時間加熱還流し、次いで冷却し、そし
て過剰の塩化チオニルを蒸発させた。得られた２，４−
ジメトキシベンゾイルクロリドをＭＤＣ１５０mLに溶解
し、そして溶液をＭＤＣ５００mL中ジエチルアミン６８
mL（４８ｇ，０．６６モル）の溶液で処理し、０℃まで
冷却した。添加完了時に、混合物を周囲温度で１５時間
撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム、水そして塩水で
洗浄し、そして乾燥状態にし、そして減圧下残渣を蒸留
したところ、２，４−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミド４４．７８ｇ（６９％）、bp１５５〜１６３
℃／０．４mmが得られた。

【０１２０】上記製造５に記載の方法と同様の方法に従
って、ＴＨＦ２５０mL中生成物１０．０ｇ（０．０４２
モル）を、１．１モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシ
クロヘキサン溶液４０．５７mL（０．０４４モル）及び
ＴＨＦ中テトラメチルエチレンジアミン６．３５mL
（０．０４２モル）と反応させた。次いで得られたリチ
ウム塩を最初に二酸化硫黄約４０mLと反応させ、次いで
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムの水性
溶液（０．１３モル）と反応させると２−アミノスルホ
ニル−４，６−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア
ミド８．２６ｇが得られ、その７．０ｇ（０．０２２モ
ル）を還流用氷酢酸８０mL中で環化したところ、４，６
−ジメトキシサッカリンのジエチルアンモニウム塩６．
６ｇ（９４％）が得られ、それを更に精製することなく
次工程で用いた。

【０１２１】後者（６．０ｇ，０．０１９モル）を、ト
ルエン２００mL中ＴＢＡＢ０．６１１ｇ（０．００１９
モル）の存在下、クロロメチルフェニルスルフィド３．
８２mL（０．０２８モル）と反応させると２−フェニル
チオメチル−４，６−ジメトキシサッカリン６．２ｇ
（８９％）が得られ、その５．８２ｇ（０．０１６モ
ル）をＭＤＣ１００mL中塩化スルフリル３．２３ｇ
（０．００１９モル）と反応させたところ、２−クロロ
メチル−４，６−ジメトキシサッカリン４．６３ｇ（１
００％）、mp１８５〜１８７℃が得られる。

【０１２２】製造９Ａ〜９Ｇ 上記製造５に記載の方法と同様の方法に従って、そこで
用いられた２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドを適当な２−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −置換−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミドと置き換えて、第Ａ表に列挙された下記２−
ハロメチル−４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −サッカリン類を、対応す
る２−フェニルチオメチルサッカリン類を経て製造し
た。どれをとっても、融点、再結晶化溶剤及び収率は、
各２−未置換サッカリン類について提供され、縦列の２
−フェニルチオメチルサッカリン類及び２−クロロメチ
ルサッカリン類を、「mp／溶剤」及び「収率」の上部に
配置した。すべての場合において、中間体２−フェニル
チオメチルサッカリン類を、更に特徴付け又は精製する
ことなく、直接次工程に用いた。

【０１２３】

【表１】

【０１２４】（ａ）単離され、そしてジエチルアンモニ
ウム塩として次工程で用いられた。 （ｂ）モル当量のナトリウムメトキシドの存在下、メタ
ノール中での３−アミノスルホニルフタル酸ジメチルの
環化により、２−未置換サッカリンを製造した。３−ア
ミノフタル酸ジメチルのジアゾ化、塩化銅（II）の存在
下二酸化硫黄でのジアゾニウム塩の分解並びに得られた
２−クロロスルホニルフタル酸ジメチルとアンモニアと
の反応により、フタル酸エステルを製造した（総収率８
４％）。

【０１２５】製造１０ 製造２に記載された方法と同様の方法に従って、サッカ
リン１８．３ｇ（０．１モル）を３７％ホルマリンのエ
タノール溶液７０mLと反応させたところ、２−ヒドロキ
シメチルサッカリン３．５８ｇ（７０％）が得られた。
後者（２５ｇ，０．１１７モル）をジエチルエーテル中
三臭化リン６３．３ｇ（０．２３４モル）と反応させる
と、２−ブロモメチルサッカリン２９．８ｇ（９２
％）、mp１５５〜１５７℃が得られた。

【０１２６】製造１１ エタノール２４０mL中６−ニトロサッカリン４ｇ（０．
０１７５モル）の溶液に、タリウムエトキシド４．４ｇ
（０．０１７５モル）を添加し、そして混合物を室温で
１時間放置し、約１６時間冷却し、そして沈澱した固体
を採取し、そして乾燥させたところ６−ニトロサッカリ
ンのタリウム塩７．６ｇ（１００％）が得られた。生成
物をＤＭＦ５０mLに懸濁せしめ、そして混合物をクロロ
メチルフェニルスルフィド３．０７ｇ（０．０１９４モ
ル）で処理し、混合物を約６３℃で５時間加温し、周囲
温度で約１６時間放置し、次いで氷水へ注ぎ入れた。濾
過により得られた粗生成物を、ＭＤＣ中で撹拌し、そし
て濾過してタリウム塩を取り除いた。濾液から溶剤を除
去し、そして得られた淡黄色固体を温エタノールと共に
超音波処理し、そしてもう一度採取し、そして乾燥した
ところ、６−ニトロ−２−フェニルチオメチルサッカリ
ン４．６ｇ（７５％）、mp１６１〜１６３℃が得られ
た。後者を、製造４に先に記載された方法を用いてＭＤ
Ｃ中塩化スルフリルと反応させたところ、２−クロロメ
チル−６−ニトロサッカリン３．７ｇが得られた。

【０１２７】製造１２ メタノール２００mL中２−ヒドロキシ−５−（１，１，
３，３−テトラメチルブチル）安息香酸４９．８ｇ
（０．１９９モル）の溶液を５０℃まで加熱し、次いで
還流下、反応を維持するような速度で硫酸約８０ｇを滴
下した。反応混合物を更に１１時間加熱還流し、次いで
冷却しそして水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態にしたとこ
ろ、２−ヒドロキシ−５−（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）安息香酸メチル４８．６ｇ（９２％）が得
られた。

【０１２８】ＤＭＦ２５０mLに溶解した後者を、まず
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２．〕オクタン４
０．４ｇ（０．３６モル）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジ
メチルクロロチオカルバメート３３．４ｇ（０．２７モ
ル）及びＤＭＦ１００mLで処理した。反応混合物を４５
℃で約８時間加熱し、冷却し、氷／水及び濃塩酸へ注ぎ
入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出
物を希塩酸で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで洗浄
し、次いで塩水で洗浄し、乾燥しそして乾燥状態にした
ところ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミルオキ
シ）−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）安
息香酸メチル４８．２ｇ（７６％）が得られ、それを２
２０℃で１５時間加熱し、次いで冷却し、トルエンに溶
解しそしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル：トルエン １：９で溶離したところ、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルチオ）−５−（１，１，
３，３−テトラメチルブチル）安息香酸メチル３．６ｇ
（１４％）が得られた。

【０１２９】ＭＤＣ４０mL中後者（０．０２５モル）の
溶液を、撹拌しながら氷酢酸８０mLで処理し、続いて水
１６mLで処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、そし
て温度を５〜２４℃間に維持しながら、塩素を約５分間
反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を更に３０分間撹
拌し、減圧下濃縮し、そして残りの溶液を氷水へ注ぎ入
れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有
機抽出物より生成物を単離したところ、２−クロロスル
ホニル−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）
安息香酸メチル６．８ｇ（７８％）が得られた。

【０１３０】生成物（９．０ｇ，０．０２６モル）をＴ
ＨＦに溶解し、そして氷浴中で冷却しながら濃水酸化ア
ンモニウム１００mLに添加した。得られた溶液を約１６
時間撹拌し、次いで減圧下濃縮し、そして濃縮した溶液
を濃塩酸でpH３まで酸性化した。混合物を数時間撹拌し
そして分離した固体を採取し、水で洗浄しそして乾燥し
たところ、５−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）サッカリン９．０ｇ、mp２１３〜２１５℃が得られ
た。

【０１３１】製造１１に記載された方法と同様の方法に
従って、生成物９．０ｇ（０．３０モル）をエタノール
中タリウムエトキシドと反応させ、そして得られたタリ
ウム塩をＤＭＦ中クロロメチルフェニルスルフィド３．
３３ｇ（０．０２１モル）と反応させたところ、２−フ
ェニルチオメチル−５−（１，１，３，３−テトラメチ
ルブチル）サッカリン５．７６ｇ（６６％）が得られ、
その３．３ｇ（０．００７モル）をＭＤＣ中塩化スルフ
リル０．９４４ｇで処理したところ、２−クロロメチル
−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）サッカ
リン１ｇ（４１％）が得られた。

【０１３２】製造１３ 上記製造１２に記載された方法と同様の方法に従って、
２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル１５．５ｇ
（０．０８６モル）を、ＤＭＦ中１，４−ジアザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン１９．３ｇ（０．１７２モ
ル）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロチオカルバメー
ト１５．９ｇ（０．１２９モル）と反応させたところ、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミルオキシ）−６−
メチル安息香酸エチル２２．１ｇ（９６％）が得られ、
それを２２０℃で約１０時間加熱した。生成物をＭＤＣ
中シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製したと
ころ、赤茶色油状物として２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルチオ）−６−メチル安息香酸エチルが得られた。

【０１３３】ＭＤＣ１７０mL中後者（２２．６ｇ，０．
０８４４モル）の溶液を、氷／アセトン浴中で冷却しな
がら氷酢酸３４０mL及び水６８mLで処理し、そして塩素
を１０〜１５分間反応混合物に吹き込んだ。反応ガマか
ら過剰の塩素を抜き、そしてＭＤＣ及び混合物を水へ注
ぎ入れ、そしてＭＤＣ及び水間に分配させた。有機層を
乾燥し、そして乾燥状態になるまで蒸発させたところ、
２−クロロスルホニル−６−メチル安息香酸エチル１９
ｇが得られ、その５ｇ（０．０１９モル）をＴＨＦ中濃
水酸化アンモニウムと反応させたところ、４−メチルサ
ッカリン６．１ｇ（６７％）が得られた。

【０１３４】上記製造１１に記載された方法と同様の方
法に従って、生成物（１０．１ｇ，０．０５１２モル）
をエタノール中タリウムエトキシド１２．８ｇ（０．０
５１２モル）と反応させてタリウム塩に変換し、そして
タリウム塩をＤＭＦ中クロロメチルフェニルスルフィド
６．７ｇ（０．０４２７モル）と反応させたところ、２
−フェニルチオメチル−４−メチルサッカリン６．８５
ｇ（５０％）が得られた。後者（６．７ｇ，０．０２１
モル）をＭＤＣ中塩化スルフリルと反応させたところ、
２−クロロメチル−４−メチルサッカリン４．９ｇ（９
５％）が得られた。

【０１３５】製造１４Ａ ３，３−ジチオビスプロピオン酸７５ｇ（０．３６モ
ル）、塩化チオニル１０２mL及び触媒量のピリジンの混
合物を約２４時間撹拌し、次いで減圧下乾燥状態になる
まで蒸発させた。残渣をＭＤＣで処理し、そして再び乾
燥状態まで蒸発させて残りの塩化チオニル及びピリジン
を除去したところ、対応するビス酸塩化物８７ｇ（９８
％）が得られ、その４４．８ｇ（０．１８モル）をＴＨ
Ｆに溶解し、そしてＴＨＦ中ベンジルアミン７７．１６
ｇ（０．７２モル）の溶液に滴下した。混合物を４０〜
４５℃で２時間撹拌し、冷却しそして沈澱した固体を採
取し、水で洗浄し、そして乾燥したところ、３，３−ジ
チオビスプロピオン酸Ｎ，Ｎ′−ジベンジルカルボキサ
ミド５９ｇ（８４％）、mp１６２〜１６５℃が得られ
た。

【０１３６】後者７．０ｇ（０．０１８モル）をＭＤＣ
中塩化スルフリル１０．２５ｇ（０．０７６モル）と反
応させたところ、２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール
−３−オン及び５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソ
チアゾール−３−オンの混合物が得られ、それらをＭＤ
Ｃ中での超音波処理（これは、前者のほとんどを可溶化
した）によって、もう一方より大まかに分離した。不溶
性物質を濾取し、そしてＭＤＣを用いてシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけた。従って、５−クロロ−２
−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−オン、mp５８
〜６８℃が得られた。

【０１３７】ＭＤＣ中後者１０ｇ（０．０４４モル）の
溶液を０℃まで冷却し、そして溶液を３−クロロ過安息
香酸７．６ｇ（０．０４４モル）で処理し、混合物を１
０分間撹拌し、次いで更なる過安息香酸７．６ｇで処理
した。反応混合物を濾過し、濾紙をＭＤＣで洗浄し、そ
して濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態に
し、残渣をＭＤＣを用いてシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけ、生成物をヘキサン：ＭＤＣ ５０：５０
で溶離させたところ、５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ
−イソチアゾール−３−オン−１−オキシド７．１５ｇ
（４６％）が得られた。

【０１３８】ベンゼン８mL中後者１．１ｇ（０．００４
５モル）の溶液を２−メトキシフラン０．５５ｇ（０．
００５１モル）で処理し、そして溶液を耐圧壜中７０℃
で１．５時間加熱し、次いで冷却しそして固体を採取
し、ベンゼンで洗浄し、そして乾燥したところ、２−ベ
ンジル−７−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイソチア
ゾール−３−オン−１−オキシド、mp２３５〜２３７℃
が得られた。

【０１３９】アセトン中生成物（１．８５ｇ，０．００
６モル）、炭酸カリウム２．４８ｇ（０．０１８モル）
及びヨウ化メチル１．７０ｇ（０．０１２モル）の混合
物を１．５時間加熱還流し、次いで冷却し、そして水へ
注ぎ入れた。分離した固体を濾取し、水で洗浄し、そし
て乾燥したところ、２−ベンジル−４，７−ジメトキシ
ベンズイソチアゾール−３−オン−１−オキシド１．７
０ｇ（８９％）が得られ、その１．１３ｇ（０．００３
５モル）を、上記方法を用いてＭＤＣ中３−クロロ過安
息香酸１．２０ｇ（０．００７モル）で酸化したとこ
ろ、２−ベンジル−４，７−ジメトキシサッカリン１．
０３ｇ（８８％）が得られた。

【０１４０】メタノール８０mL中生成物２．０７ｇ
（０．００６２モル）、ギ酸アンモニウム１．３７ｇ
（０．０２モル）及び１０％パラジウム−炭触媒１．５
ｇの混合物を、１時間加熱還流し、冷却し、そして濾過
し、そして濾液を乾燥状態にしたところ、４，７−ジメ
トキシサッカリンのアンモニウム塩０．９２ｇ（５７
％）が得られた。

【０１４１】アンモニウム塩１．１１ｇ（０．００４２
モル）の溶液をＤＭＦに溶解し、クロロメチルフェニル
スルフィド０．６７ｇ（０．００４２モル）を添加し、
そして溶液を８時間加熱還流し、次いで冷却しそして氷
水へ注ぎ入れた。分離した固体を採取し、水で洗浄し、
そして乾燥したところ、２−フェニルチオメチル−４，
７−ジメトキシサッカリン０．５０ｇ（３３％）が得ら
れた。

【０１４２】製造４に先に記載された方法を用いて、後
者（０．５ｇ，０．００１３モル）をＭＤＣ中塩化スル
フリルと反応させたところ、２−クロロメチル−４，７
−ジメトキシサッカリン０．２２ｇ（５８％）が得られ
た。

【０１４３】製造１４Ｂ及び１４Ｃ 製造１４Ａに記載された方法と同様の方法に従って、別
の２−クロロメチルサッカリン誘導体類を以下のように
製造した。

【０１４４】製造１４Ｂ ５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３
−オン−１−オキシド５．８ｇ（０．０２４モル）を２
−エトキシフラン３．７６ｇ（０．０３３５モル）と反
応させたところ、２−ベンジル−４−エトキシ−７−ヒ
ドロキシベンズイソチアゾール−３−オン−１−オキシ
ド３．０５ｇ（４０％）が得られ、その５．７ｇを、メ
チルエチルケトン１２５mL及びＤＭＦ２５mL中炭酸カリ
ウム４．９５ｇ（０．０３５８モル）の存在下、２−
（２−メトキシエトキシ）エチルブロミド３．６ｇ
（０．０１９７モル）と反応させたところ、２−ベンジ
ル−４−エトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕ベンズイソチアゾール−３−オン １−
オキシド７．０ｇ（９３％）が得られ、それを前記のよ
うにＭＤＣ中３−クロロ過安息香酸で酸化したところ、
２−ベンジル−４−エトキシ−７−〔２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ〕サッカリンが得られた。後者
６．６ｇ（０．０１５モル）を、メタノール中１０％パ
ラジウム−炭触媒６．４ｇの存在下、ギ酸アンモニウム
３．３４ｇ（０．０５３モル）で脱ベンジル化したとこ
ろ、４−エトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕サッカリンのアンモニウム塩が得られ、
それをＤＭＦ１００mL中クロロメチルフェニルスルフィ
ド２．３８ｇ（０．０１５モル）と反応させたところ、
２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−７−〔２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン１．４
６ｇ（２１％）、mp７３〜７５℃（イソプロパノールよ
り）が得られた。生成物１．４ｇ（０．００２９モル）
をＭＤＣ中塩化スルフリル０．４ｇ（０．００２９モ
ル）で処理したところ、２−クロロメチル−４−エトキ
シ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サ
ッカリン１．１６ｇ（１００％）が得られた。

【０１４５】製造１４Ｃ ２−ベンジル−７−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイ
ソチアゾール−３−オン−１−オキシド（製造１４Ａ）
３．０３ｇ（０．０１モル）を、炭酸カリウム２ｇ
（０．０１５モル）の存在下、メチルエチルケトン中２
−（２−メトキシエトキシ）エチルブロミド２．０１ｇ
（０．０１１モル）と反応させたところ、２−ベンジル
−４−メトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ〕ベンズイソチアゾール−３−オン−１−オキ
シド２．５８ｇ（６４％）が得られ、それを、ＭＤＣ中
３−スロロ過安息香酸１．１ｇ（０．００６３モル）で
酸化したところ、２−ベンジル−４−メトキシ−７−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン
が得られた。生成物０．２５ｇ（０．０００６モル）
を、１０％パラジウム−炭０．２５ｇの存在下、メタノ
ール中ギ酸アンモニウム０．１３ｇ（０．００２１モ
ル）で脱ベンジル化したところ、４−メトキシ−７−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン
のアンモニウム塩０．２１ｇ（１００％）が得られた。
アンモニウム塩１．４ｇ（０．００４モル）を、ＤＭＦ
中クロロメチルフェニルスルフィド０．６３ｇ（０．０
０４モル）と反応させたところ、２−フェニルチオメチ
ル−４−メトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕サッカリンが得られ、それをＭＤＣ中塩
化スルフリルと反応させたところ、２−クロロメチル−
４−メトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシ〕サッカリン０．５３ｇ（３５％）が得られた。

【０１４６】製造１５ ＭＤＣ２０mL中三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳ
Ｔ）１．８９ｇ（０．０１１モル）の溶液を、ＭＤＣ２
５mL中２−ヒドロキシメチルサッカリン２．１３ｇ
（０．０１モル）の懸濁液に添加すると同時に、反応混
合物を−７８℃に維持した。反応混合物を−７８℃で１
時間撹拌し、次いで温度を周囲温度まで徐々に上昇さ
せ、そして混合物を１６時間撹拌し、次いで氷水へ注ぎ
入れた。有機層を分離し、そして水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして乾燥状態になるようにしたと
ころ、生成物２．２ｇが得られ、それを酢酸エチルより
再結晶化したところ、２−フルオロメチルサッカリン
１．６ｇ（７４％）、mp９６〜９８℃が得られた。

【０１４７】製造１６Ａ ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却したＴＨＦ
中４−メチルサッカリン０．５ｇ（０．００２５モル）
の溶液に、撹拌しながら、１．３モル（Ｍ）のｓ−ブチ
ルリチウムのシクロヘキサン溶液５．２mLの溶液を滴下
した。混合物を更なる時間−７８℃で撹拌し、次いで
１．５時間に亘ってヨウ化メチル０．１６mL（０．０２
５モル）で処理した。混合物を１時間４５分間撹拌し、
１Ｎ塩酸２５mLで急冷し、反応混合物を塩基性にし、水
性混合物をクロロホルムで抽出し、次いで酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を１０
％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態になるように
すると生成物が得られ、そのＮＭＲスペクトルは、４−
エチルサッカリン７４％及び４，７−ジメチルサッカリ
ン２１％を含有する混合物であることを示した。

【０１４８】上記製造４に記載された方法と同様の方法
に従って、粗物質（０．４７ｇ，０．００２２モル）
を、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、トルエン
中クロロメチルフェニルスルフィド０．２４mL（０．０
０２８モル）と反応させ、そして生成物をシリカゲルで
のクロマトグラフィーにかけ、ＭＤＣで溶離し、５mL画
分を採取した。最初の４２０mLの溶離液を廃棄した。次
の２０個の画分を蒸発させたところ、主として２−フェ
ニルチオメチル−４，７−ジメチルサッカリンである物
質０．０７ｇが得られ、それを保留した。次の２５個の
画分では２−フェニルチオメチル−４−エチルサッカリ
ン０．３７ｇが得られ、それをＭＤＣ中塩化スルフリル
と反応させたところ、２−クロロメチル−４−エチルサ
ッカリン０．１９ｇ（６６％）が得られた。

【０１４９】製造１６Ｂ 製造１６Ａに記載された方法と同様の方法に従って、Ｔ
ＨＦ中４−メチルサッカリン１０ｇ（０．０５１モル）
を、１．１８モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロ
ヘキサン溶液８６mL（０．１０モル）と反応させ、そし
て得られた溶液をヨウ化エチル４．５mL（０．０５０モ
ル）で処理したところ、４−プロピルサッカリン１０．
１５ｇ（８９％）が得られ、それを、臭化テトラブチル
アンモニウムの存在下、トルエン中クロロメチルフェニ
ルスルフィド５．３２mL（０．０５６モル）と反応させ
たところ、粗混合物が得られ、それをシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけると油状物として２
−フェニルチオメチル−４−プロピルサッカリンが単離
され、その１．８ｇ（０．００５２モル）を、ＭＤＣ中
塩化スルフリル１．２５mL（０．０１６モル）と反応さ
せたところ、２−クロロメチル−４−プロピルサッカリ
ン０．９４ｇ（６６％）が得られた。

【０１５０】製造１６Ｃ 製造１６Ａとは別の好ましい方法は、以下の通りであ
る。−７８℃でＴＨＦ（５０mL）中Ｎ，Ｎ，２−トリエ
チルベンズアミド５．１３ｇ（２５ミリモル）の溶液に
ＬＤＡの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ ２．０モル（Ｍ）、１
５．６３mL，３１．２５ミリモル）を添加した。溶液を
１時間に亘って氷水で−１０℃まで温め、次いでドライ
アイス−アセトンで−７８℃まで冷却した。ＴＭＳＣｌ
（６．３４mL，５０ミリモル）を−７８℃でストレート
のまま添加し、次いで反応混合物を１時間後に室温とな
るようにした。反応混合物を飽和ＮＨ ₄ Ｃｌで急冷し、
そしてエーテルで抽出し（１００mL×２）、ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、ストリッピングし、そして残渣をＫｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ（１３０〜１４０℃，０．６５mm）で蒸留した
ところ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−〔１−（トリメチルシ
リル）エチル〕ベンズアミド６．５１ｇ（９４％）が得
られた。

【０１５１】−７８℃でＴＨＦ中ｓｅｃ−ＢｕＬｉ
（０．９７モル（Ｍ）、５．１０mL，４．９６ミリモ
ル）及びＴＭＥＤＡ（０．７５mL，４．９６ミリモル）
の溶液にＴＨＦ中アミド（１．２５ｇ，４．５０ミリモ
ル）を添加した。過剰のＴＨＦ中ＳＯ₂ を−７８℃で速
やかに添加し、次いで室温まで温めた。減圧下ＴＨＦを
除去し、次いで０℃で２当量の水酸化ナトリウム（０．
３６ｇ，９．０ミリモル）及びヒドロキシルアミン−Ｏ
−スルホン酸（１．０ｇ，９．０ミリモル）の１：１の
水溶液で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、
ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮しそし
て２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、２−ア
ミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−〔１−（トリ
メチルシリル）エチル〕ベンズアミド０．６２ｇ（４１
％）が得られた。ベンズアミド（０．９５ｇ，２．６６
モル）を氷酢酸（２０mL）中で１８時間還流し、ストリ
ッピングして乾燥状態にし、熱シクロヘキサン（３０m
L）及び極微量のＥｔＯＡｃ（３mL）を用いてすり潰
し、ひっかきながら冷却し、そして濾過した。４−〔１
−（トリメチルシリル）エチル〕サッカリン０．８１ｇ
（８５％）、mp１２３〜１２５℃が得られた。

【０１５２】室温でＤＭＦ（９mL）中トリメチルシリル
エチルサッカリン（０．２５ｇ，０．７０ミリモル）に
Ｈ₂ Ｏ（１mL）及びフッ化セシウム（０．７５ｇ，４．
９４ミリモル，７当量）を添加した。７時間後、反応混
合物を５％ＮａＯＨ中に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで
抽出した。水性層を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ ₂
Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥し、濾過し、そしてストリッピングしたところ、定量
的収率で無色固体が得られた。それを５％Ｅｔ ₂ Ｏ−ヘ
キサンより再結晶化したところ、４−エチルサッカリン
０．０９１ｇ（６４％）、mp１８３〜１８５℃が得られ
た。

【０１５３】製造１７ 主として２−フェニルチオメチル−４，７−ジメチルサ
ッカリンを含有する製造１６Ａに先に記載されたクロマ
トグラフィー分離からの初期画分中に得られた物質のサ
ンプル０．０７ｇを、ＭＤＣ中塩化スルフリル０．０５
mLと反応させ、そして生成物をシクロヘキサン−酢酸エ
チルより再結晶化したところ、２−クロロメチル−４，
７−ジメチルサッカリン２０mg（５１％）、mp１０７〜
１０８℃が得られた。

【０１５４】製造１８Ａ ０℃でジエチルエーテル６００mL中２−イソプロピル−
４−メトキシブロモベンゼン４０．０ｇ（０．１７４モ
ル）の溶液に、１．６９モル（Ｍ）のブチルリチウムの
ジエチルエーテル溶液１０３．６８mL（０．１７５モ
ル）を添加した。添加が完了すると、溶液を１時間０℃
まで冷却し、そして更に５時間周囲温度で撹拌し、次い
で−７８℃まで再冷却し、そしてジエチルエーテル８０
mL中、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルクロリド２３．６８
ｇ（０．１７５モル）の溶液で処理した。反応温度を上
昇させながら、得られた溶液を約１２時間撹拌し、次い
で飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。水性層及び
有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、そし
て合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、次いで乾燥し、
そして溶液を乾燥状態にしたところ、粗生成物が得ら
れ、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離したとこ
ろ、油状物として２−イソプロピル−４−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド３４．４ｇ（７９％）が
得られ、それを更に精製することなく次工程で用いた。
所望であれば、油状物を蒸留してもよく、沸点は１２３
〜１２９℃／０．２〜０．３mmであった。

【０１５５】上記製造５に記載された方法と同様の方法
に従って、ジエチルエーテル１００mL中後者（１５．０
ｇ，０．０６０モル）を、テトラメチルエチレンジアミ
ン６．９８ｇ（０．０６モル）の存在下、１．２モル
（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液７
７．８mL（０．７８４モル）と反応させた。次いで得ら
れたリチウム塩を最初に二酸化硫黄５０mLと次いでヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウム０．１８１
モルと反応させると、２−アミノスルホニル−６−イソ
プロピル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ド１１．６ｇ（５９％）、mp１０３〜１０５℃（酢酸エ
チル／ヘキサンより）が得られた。ベンズアミド１１．
０ｇ（０．０３４モル）を還流用氷酢酸２００mL中で環
化したところ、４−イソプロピル−６−メトキシサッカ
リンのジエチルアンモニウム塩１０．３ｇ，１３２〜１
３５℃が得られた。

【０１５６】後者（０．０３０モル）をトルエン２５０
mL中ＴＢＡＢ０．９８ｇ（０．００３モル）の存在下、
クロロメチルフェニルスルフィド６．１４mL（７．２５
ｇ，０．０４６モル）と反応させると、油状物として２
−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−６−メトキ
シサッカリン１０．１ｇ（８８％）が得られ、その９．
７ｇ（０．０２６モル）をＭＤＣ中塩化スルフリル３．
１mL（５．２１ｇ，０．０３９モル）と反応させたとこ
ろ２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキシ
サッカリン６．９ｇ（８８％）、mp１５１〜１５２℃が
得られた。

【０１５７】製造１８Ｂ また、別の方法は、以下の通りである。無水エーテル４
Ｌ中Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミ
ン（ＴＭＥＤＡ）（１．９９モル）３００mLの溶液に、
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３モル（Ｍ））１５５０mLを添
加し、そして系を窒素雰囲気下、−７０℃まで冷却し
た。無水エーテル３００mL中２−イソプロピル−４−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１．８２モ
ル）４５４．２ｇの溶液を、３０分間に亘って滴下した
（添加中、温度を−６０℃以下に維持させた）。添加完
了後、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、−５０℃
まで加温した。温度を−５０℃で３０分間維持した後、
混合物を−７０℃まで再び冷却した。この撹拌した溶液
に、カニューレ挿入管を介して、あらかじめ−４０℃に
冷却した乾燥エーテル２００mL中ＳＯ₂２００ｇの溶液
を、正の窒素圧下、２０分間に亘って添加した。添加中
反応混合物の温度を−４０℃より下に維持した。（スル
フィン酸アリールリチウムの白色粉末状沈澱をほぼ直後
に分離した。）添加後、冷却浴を取り除き、そして反応
混合物を周囲温度で２時間撹拌した。それを−５℃まで
冷却し、そしてこの撹拌した溶液に塩化スルフリル１９
０mL（２．３６モル）を１５分間に亘って滴下し、添加
中温度を１０℃より下に維持した。更に３０分間０〜５
℃で撹拌後、白色不溶性沈澱を濾取し、そして無水エー
テル２Ｌで洗浄した。大気圧で溶剤を除去すると、粗暗
色油状物として塩化スルホニルが得られた。この粗塩化
スルホニルをＴＨＦ１．４Ｌに溶解して−１０℃まで冷
却し、そしてＮＨ₄ ＯＨ（２８％）５４０mLを１５分間
に亘って少しずつ添加した（添加中温度を１５℃以下に
維持した）。１５分間周囲温度で撹拌後、ＴＨＦ及び過
剰のアンモニアを減圧下除去したところ、暗色油状物が
得られ、それを水６．０Ｌで希釈し、そして３Ｎ ＨＣ
ｌでpH１まで酸性化した。その明黄色固体を濾取し、水
８００mLで洗浄した。減圧下６０℃で固体を１８時間乾
燥し、そして酢酸エチル８００mL及びヘキサン３Ｌの混
合物より再結晶化したところ、２−アミノスルホニル−
６−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミド４２９ｇ（７２％）、mp１２２〜１２５℃が
得られた。

【０１５８】酢酸１．５Ｌ中ジエチルベンズアミド
（１．３１モル）４２９．６ｇの溶液を２０時間還流し
た。それを室温まで冷却し、そして溶剤を減圧下除去し
た。油状残渣を水６Ｌに溶解し、そして６Ｎ ＨＣｌで
pHを１に調製した。粗生成物を濾取し、水２Ｌで洗浄し
た。減圧下６０℃で固体を１８時間乾燥し、そして酢酸
エチル／ヘキサンより再結晶化したところ、４−イソプ
ロピル−６−メトキシサッカリン３０３ｇ（９１％）、
mp１８８℃が得られた。

【０１５９】１，２−ジクロロエタン２００mL中、パラ
ホルムアルデヒド２４ｇ（０．８モル）及びクロロトリ
メチルシラン８６．４ｇ（１．６モル）の懸濁液に、無
水塩化スズ（IV）０．８mLを添加し、そして得られた溶
液を蒸気浴上で１時間撹拌した。この期間の終りに、４
−イソプロピル−６−メトキシサッカリン５１ｇ（０．
２モル）を透明な溶液に添加し、そして反応混合物を１
８時間還流した。それを室温まで冷却し、そして水へ注
ぎ入れ、有機層を分離し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液５０mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧下濃縮すると、粗生成物が得られ
た。それを酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精
製したところ、２−クロロメチル−４−イソプロピル−
６−メトキシサッカリン５７ｇ（８７％）、mp１５１℃
が得られた。

【０１６０】製造１８Ｃ 製造１８Ａの方法に従って、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン５ｇをＮ，Ｎ−ジエチル−２−ジメチルア
ミノベンズアミド３．５ｇに変換した。製造１８Ｂの方
法により、アミドを反応させると、４−ジメチルアミノ
サッカリン６５mgが得られ、それを、製造２３Ｖに示さ
れるような２−クロロメチル−４−ジメチルアミノサッ
カリンに変換できる。

【０１６１】製造１９ ＭＤＣ１５mL中４−イソプロピル−６−メトキシサッカ
リン１．０ｇ（０．００３９モル）の溶液に、周囲温度
で１モル（Ｍ）の三臭化ホウ素のＭＤＣ溶液１．２８ｇ
（５．１２mL）を添加した。添加完了時に、反応混合物
を約５時間加熱還流し、冷却し、減圧下乾燥状態にし、
そして残渣を氷及び飽和重炭酸ナトリウムで処理した。
水性溶液を酢酸エチルで一回抽出し、次いで濃塩酸でpH
１に酸性化した。混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテ
ル（８：２）で抽出し、有機抽出物を乾燥し、そして減
圧下溶剤を除去したところ、白色結晶状固体として６−
ヒドロキシ−４−イソプロピルサッカリン０．９ｇ（９
６％）が得られ、それを次工程で使用した。

【０１６２】また、別の方法を用いた。０℃でクロロホ
ルム５００mL中ＡｌＣｌ₃ ６２．７４ｇ（０．４７モ
ル）の撹拌した懸濁液に、エタンチオール４３．９ｇ
（０．７モル）を添加した。数分間以内に透明な溶液が
生成した。この溶液に、クロロホルム５５０mL中４−イ
ソプロピル−６−メトキシサッカリン２０．０ｇ（０．
０７８モル）の溶液を３０分間に亘って添加した。この
溶液をＲＴまで温め、そして６０℃で３〜４時間撹拌し
た。冷却後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、そして希ＨＣ
ｌで酸性化した。分離した固体を濾取し、水で洗浄し、
そして乾燥すると、６−ヒドロキシ−４−イソプロピル
サッカリン１８．４ｇ（９７％）が得られた。

【０１６３】上記製造４に記載された方法と同様の方法
に従って、後者（０．００４モル）をＴＢＡＢ０．１３
３ｇ（０．００４モル）の存在下トルエン中クロロメチ
ルフェニルスルフィド０．６１mL（０．００４６モル）
と反応させると、４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−
２−フェニルチオメチルサッカリン０．３２ｇ（２１
％）m.p.１２７〜１２９．５℃が得られ、その１．７８
ｇをＭＤＣ中塩化スルフリル０．４３mL（０．７３ｇ）
で処理したところ、２−クロロメチル−４−イソプロピ
ル−６−ヒドロキシサッカリン１．２ｇ（８４％）、mp
１４９〜１５０℃が得られた。

【０１６４】製造１９Ａ ４−イソプロピル−６−メトキシサッカリンの代わりに
４−メトキシサッカリンを用いるが、製造１９に記載さ
れた方法と同様の方法に従って、２−クロロメチル−４
−ヒドロキシサッカリンが製造できることが考えられ
る。

【０１６５】製造２０ ６−ヒドロキシ−４−イソプロピルサッカリン５ｇ
（０．０２０７モル）をメタノール１５０mLに溶解し、
そしてＣｓ₂ ＣＯ₃ ３．４ｇ（０．０１０４モル）を添
加した。混合物をＲＴで３〜４時間撹拌した。過剰のメ
タノールを減圧下除去し、そして残渣を高度に減圧下２
時間乾燥させた。次いで残渣をＤＭＦ１１０mLに溶解
し、そしてクロロメチルフェニルスルフィド０．３２ｇ
（０．０２０９モル）を添加した。撹拌した混合物を７
０〜７５℃で１２時間加熱し、冷却し、氷水で処理し、
そして酢酸エチル：エーテル ４：１ ６００mLで抽出
した。有機層を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾
燥した。減圧下溶剤を除去した。残渣を２０％酢酸エチ
ルのＭＤＣ溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−
２−フェニルチオメチルサッカリン４．５ｇ（６０
％）、mp１５０〜１５１．５℃が得られ、それを製造１
９に記載されたように塩化スルフリルと反応させたとこ
ろ、上記のような２−クロロメチル−４−イソプロピル
−６−ヒドロキシサッカリンが得られた。

【０１６６】製造２１ ＭＤＣ（１００mL）中５−クロロ−２−ベンジル−４−
イソチアゾリン−３−オン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．
８，５７１，１９７１）（９．４ｇ，０．０４モル）の
溶液に、８０〜８５％ ３−クロロペルオキシ安息香酸
（１０．８ｇ，０．０６モル）を一度に添加し、そして
得られた混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。沈澱した
固体を濾過し、そしてＭＤＣ（５０mL）で洗浄した。合
わせた濾液をほぼ乾燥状態となるまで蒸発し、そして残
渣を酢酸エチル（３００mL）及び飽和ＮａＨＣＯ₃ （１
００mL）間に分配した。これらの層を分離し、そして有
機層を飽和ＮａＨＣＯ₃ （１００mL×２）で洗浄し、塩
水（１００mL×１）で洗浄し、そして乾燥した。減圧下
溶剤を除去したところ、淡黄色油状物として５−クロロ
−２−ベンジル−４−イソチアゾリン−３（２Ｈ）−オ
ン １−オキシド１０．０ｇ（９９％）が得られた。

【０１６７】氷酢酸（２００mL）中１−オキシド（１
０．０ｇ，０．０４モル）を３０％Ｈ ₂ Ｏ₂ （１００m
L，０．８８モル）で処理し、そして蒸気発浴で２時間
加熱し、その間に更に３０％Ｈ₂ Ｏ₂ ３０mL（０．２６
モル）を添加した。蒸気浴上で更なる時間加熱した後、
反応混合物を室温まで冷却し、そして氷冷水（１Ｌ）中
へ注ぎ入れ、そして撹拌した。沈澱した固体を濾取し、
水（１００mL×２）そしてヘキサンで洗浄し、そして風
乾したところ、無色固体として５−クロロ−２−ベンジ
ル−４−イソチアゾリン−３（２Ｈ）−オン １，１−
ジオキシド４．８ｇ（４５％）が得られた。

【０１６８】ジオキシド（１．２ｇ，４．７ミリモル）
をトルエン（５０mL）中２−トリメチルシロキシ−５−
メチル−ヘキサ−１，３−ジエン（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ
他，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４９５，１９８４の方法に従っ
て５−メチル−ヘキサ−３−エンより製造）２．０２ｇ
（１１ミリモル）と混合し、そして窒素下で２０時間還
流した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧
下濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、そして
２Ｎ ＨＣｌ（１０mL）で処理した。窒素下室温で１０
分間撹拌した後、エーテル（１００mL）を添加し、そし
て層を分離した。有機相を水そして塩水で洗浄し、乾燥
しそして乾燥状態になるまで蒸発させたところ、淡黄色
泡状物質が得られた。泡状物質をトルエン（３０mL）に
溶解し、ＤＢＮ（１．５mL）を添加しそして室温で２時
間撹拌した。ＭＤＣ（１００mL）及び２Ｎ ＨＣｌ（５
０mL）を添加しそして５分間撹拌し続けた。層を分離
し、そして有機相を水で洗浄し、塩水で洗浄しそして乾
燥した。減圧下溶剤を除去し、そしてシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＭＤＣ：エー
テル ５：４：１）により残渣を精製したところ、淡黄
色泡状物質として２−ベンジル−４−イソプロピル−６
−オキソ−テトラヒドロサッカリン０．６ｇ（３９％）
が得られた。

【０１６９】テトラヒドロサッカリン（０．５９ｇ，
１．７ミリモル）をトルエン（５０mL）に溶解し、塩酸
ジメチルアミン（１．５ｇ，１８．０ミリモル）及び４
Ａシーブ（ｓｉｅｖｅｓ）（２．０ｇ）を添加した。得
られた混合物を共沸除去用の水を用いて９６時間還流し
た。この９６時間の間中、１２時間毎に更なる塩酸ジメ
チルアミン（０．８ｇ，１０．０ミリモル）及び４Ａシ
ーブを添加する必要があり、その時間の終りに反応混合
物を室温まで冷却し、そして濾過した。フィルターケー
クをジエチルエーテル（１００mL）で洗浄し、そして合
わせた濾液を減圧下濃縮すると、淡黄色固体として２−
ベンジル−４−イソプロピル−６−ジメチルアミノ−
（４，５）−ジヒドロサッカリン０．６３ｇ（９９％）
が得られた。

【０１７０】還流用クロロホルム（５０mL）中ジヒドロ
サッカリン（０．６３ｇ，１．７ミリモル）の溶液に、
活性化二酸化マグネシウム（４．３ｇ，４９．５ミリモ
ル）を４時間に亘って少しずつ添加した。最後の二酸化
マグネシウムの添加後、反応混合物を更なる時間還流
し、室温まで冷却し、そしてＳｕｐｅｒ−Ｃｅｌのパッ
ドを介して濾過して酢酸エチルで溶離した。合わせた溶
離液を減圧下濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＭＤＣ：エーテ
ル ５：４：１）により精製したところ、無色固体とし
て２−ベンジル−４−イソプロピル−６−ジメチルアミ
ノサッカリン０．３２ｇ（５０％）が得られた。

【０１７１】メタノール（２０mL）中２−ベンジルサッ
カリン（０．３２ｇ，０．９ミリモル）をギ酸アンモニ
ウム（０．２４ｇ，３．８ミリモル）及び１０％Pd−炭
（０．２５ｇ）で処理し、そして１時間還流し、室温ま
で冷却し、そしてＳｕｐｅｒ−Ｃｅｌのパッドを介して
濾過してメタノール（１００mL）で溶離した。合わせた
溶離液を減圧下濃縮した。残渣をＭＤＣ（１０mL）に溶
解し、氷酢酸（０．２５mL）を添加して５分間撹拌し、
そして減圧下乾燥状態になるまで蒸発させると、無色泡
状物質として４−イソプロピル−６−ジメチルアミノサ
ッカリン０．２５ｇ（１００％）が得られた。

【０１７２】製造１に記載された方法と同様の方法に従
って、トルエン中４−イソプロピル−６−ジメチルアミ
ノサッカリン（０．２７ｇ，１．０ミリモル）、クロロ
メチルフェニルスルフィド（０．３２ｇ，２．０ミリモ
ル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ，
０．２ミリモル）の混合物を、２−フェニルチオメチル
−４−イソプロピル−６−ジメチルアミノサッカリン
０．２２ｇ（５６％）に変換し、それを塩化スルフリル
（０．３１モル（Ｍ）溶液１．８６mL，０．６ミリモ
ル）で処理すると、２−クロロメチル−４−イソプロピ
ル−６−ジメチルアミノ−７−クロロサッカリン２５％
（ＮＭＲより）を含有する黄色ゴム状物質０．１５ｇが
得られた。

【０１７３】製造２２Ａ 製造６Ｂにおけるように、４−イソプロピル−１，２−
ジメトキシベンゼン３１ｇを、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ドで処理し、続いてブチルリチウム及びジエチルカルバ
ミルクロリドで処理したところ、粘稠な油状物として２
−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルベンズアミド１５．２ｇが得られた。製造１８Ｂに従
って、ベンズアミドをブチルリチウム及び二酸化硫黄で
処理し、続いて塩化スルフリルで処理し、次いでアンモ
ニアで処理したところ、スルホナミド４．５ｇ、mp１８
１〜１８２℃（エーテルより）が得られた。これを製造
１８Ｂにおけるように酢酸中で環化したところ、６，７
−ジメトキシ−４−イソプロピルサッカリン２．８６
ｇ、mp２１０〜２１２℃（酢酸エチル−ヘキサンより）
が得られた。

【０１７４】ＤＭＦ３mL中４−イソプロピル−６，７−
ジメトキシサッカリン０．５ｇの溶液に、室温でジイソ
プロピルエチルアミン０．５mLを添加した。１５分後、
クロロメチルフェニルスルフィド０．３５ｇを添加し、
そして混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物
をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、そして水性Ｎａ₂ ＣＯ₃溶
液、水性２Ｎ ＨＣｌ溶液及び飽和水性ＮａＣｌ溶液で
洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、そして溶剤
を除去した。ＭＤＣでのクロマトグラフィーにより所望
の生成物０．３５ｇが得られ、それをすぐに使用した。
ＭＤＣ３mL中フェニルチオメチルサッカリンの試料０．
３５ｇを２０℃で３０分間、塩化スルフリル０．１mLで
処理し、続いて溶剤を除去し、そしてヘキサンと共にす
り潰したところ、２−クロロメチル−６，７−ジメトキ
シ−４−イソプロピルサッカリン０．３ｇが得られた。

【０１７５】製造２２Ｂ 乾燥エーテル２０mL中ピペロニル酸メチル５．７ｇの溶
液に、エーテル中メチルマグネシウムブロミド３．０
ｇ，３０mLを０℃で２０分間に亘って添加した。混合物
を２０時間撹拌し、次いでエーテル２００mLで希釈しそ
して水で洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、そ
して溶剤を除去したところ、粗３，４−ジメトキシ−
（１′−ヒドロキシ−１′−メチルエチル）ベンゼン
５．６ｇが得られた。この物質を直ちに酢酸５０mL中水
素５０psi 下で２０時間、１０％Pd／Ｃ１ｇで処理し
た。濾過して触媒を除去し、そして溶剤を除去したとこ
ろ、５−イソプロピル−１，３−ベンゾジオキソール
４．５ｇが得られた。製造２２Ａにおけるように、イソ
プロピルジオキソールを臭素化し、アミド化し、スルホ
ン化し、そして環化すると、４−イソプロピル−６，７
−メチレンジオキシサッカリン７００mg、mp２２６〜２
２８℃（酢酸エチル／ヘキサンより）が得られた。サッ
カリン５００mgを製造２２Ａにおけるようにクロロメチ
ル化したところ、２−クロロメチル−４−イソプロピル
−６，７−メチレンジオキシサッカリン３００mg、mp１
７４〜１７６℃が得られた。

【０１７６】式Ｉの化合物の製造に関する中間体として
有用な式IIの別の４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −サッカリン類は、以
下のように製造できる。２−トリフルオロメチル安息香
酸を塩化チオニルと反応させると２−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドが得られ、それをジエチルアミン
と反応させると２−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミドが得られる。製造５に記載される方法
と同様の方法に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反
応させ、そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応
させ、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナト
リウムと反応させると、２−トリフルオロメチル−６−
アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得
られ、それを氷酢酸中加熱すると、４−トリフルオロメ
チルサッカリンが得られた。

【０１７７】同様に、２−トリクロロメチル安息香酸を
塩化チオニルと反応させると２−トリクロロメチルベン
ゾイルクロリドが得られ、それをジエチルアミンと反応
させると２−トリクロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミドが得られた。製造５に記載された方法と同様の
方法に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、
そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続
いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと
反応させると、２−トリクロロメチル−６−アミノスル
ホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それ
を氷酢酸中加熱すると、４−トリクロロメチルサッカリ
ンが得られた。

【０１７８】４−シクロヘキシル安息香酸を塩化チオニ
ルと反応させると４−シクロヘキシルベンゾイルクロリ
ドが得られ、それをジエチルアミンと反応させると４−
シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得ら
れた。製造５に記載された方法と同様の方法に従って、
後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、そして得られた
リチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続いてヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応させると、
４−シクロヘキシル−２−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−
ジエチルベンズアミドが得られ、それを氷酢酸中加熱す
ると、６−シクロヘキシルサッカリンが得られた。

【０１７９】６−ニトロサッカリンをベンジル化すると
２−ベンジル−６−ニトロサッカリンが得られ、それを
塩化スズ（II）及び水性塩化水素で還元すると２−ベン
ジル−６−アミノサッカリンが得られた。後者をピリジ
ンの存在下、ＭＤＣ中メタンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメチルスルホニルクロリドもしくはトリクロロ
メチルスルホニルクロリドと反応させ、続いて２−ベン
ジル保護基をトランスファー水素化分解すると、それぞ
れ、６−メチルスルホニルアミノサッカリン、６−トリ
フルオロメチルスルホニルアミノサッカリンもしくは６
−トリクロロメチルスルホニルアミノサッカリンが得ら
れた。

【０１８０】６−アミノサッカリンを酸媒体中亜硝酸で
ジアゾ化し、そして得られたジアゾニウム塩をシアン化
銅（II）もしくは塩化銅（II）及び二酸化硫黄、又は塩
化銅（II）及びメチルメルカプタンもしくはトリフルオ
ロメチルメルカプタンのアルカリ金属塩の存在下、分解
せしめると、それぞれ６−シアノサッカリン、６−クロ
ロスルホニルサッカリン、６−メチルチオサッカリンも
しくは６−トリフルオロメチルチオサッカリンが得られ
た。現場で６−クロロスルホニルサッカリンをアンモニ
アもしくはメタンスルホニルアミドと反応させると、そ
れぞれ、６−アミノスルホニルサッカリン及び６−メタ
ンスルホニルアミノスルホニルサッカリンが得られた。
６−メチルチオサッカリン及び６−トリフルオロメチル
チオサッカリンを２モル当量の３−クロロ過安息香酸で
酸化すると、それぞれ６−メチルスルホニルサッカリン
及び６−トリフルオロメチルスルホニルサッカリンが得
られた。

【０１８１】６−シアノサッカリンを水性水酸化ナトリ
ウムと加熱することにより加水分解すると、サッカリン
−６−カルボン酸が得られた。６−シアノサッカリンを
Ｎ−ベンジル化すると２−ベンジル−６−シアノサッカ
リンが得られた。後者をアルカリ性加水分解すると２−
ベンジルサッカリン−６−カルボン酸が得られ、それを
塩化チオニルと反応させることにより２−ベンジルサッ
カリン−６−カルボン酸クロリドに変換せしめ、続いて
パラジウム−炭で徹底的に水素化分解すると６−ヒドロ
キシメチルサッカリンが得られた。後者をＭＤＣ中ピリ
ジン：三酸化クロム（２：１）複合体（Ｃｏｌｌｉｎｓ
試薬）で酸化すると、６−ホルミルサッカリンが得ら
れ、それをアンモニアで還元的アミノ化したところ、６
−アミノメチルサッカリンが得られた。

【０１８２】４−トリフルオロメチル安息香酸を塩化チ
オニルと反応させると４−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドが得られ、それを、ジエチルアミンと反応さ
せると４−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミドが得られた。製造５に記載された方法と同様の
方法に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、
そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続
いて、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウム
と反応させると、４−トリフルオロメチル−２−アミノ
スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、
それを氷酢酸中で加熱したところ、６−トリフルオロメ
チルサッカリンが得られた。

【０１８３】４−トリクロロメチル安息香酸を塩化チオ
ニルと反応させると４−トリクロロメチルベンゾイルク
ロリドが得られ、それを、ジエチルアミンと反応させる
と４−トリクロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドが得られた。製造５に記載された方法と同様の方法に
従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、そして
得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続いて、
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応
させると、４−トリクロロメチル−２−アミノスルホニ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それを氷
酢酸中で加熱したところ、６−トリクロロメチルサッカ
リンが得られた。

【０１８４】２−エテニル安息香酸を塩化チオニルと反
応させると２−エテニルベンゾイルクロリドが得られ、
それをジエチルアミンと反応させると２−エテニル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られた。後者をｓ−
ブチルリチウムと反応させ、そして得られたリチウム塩
を二酸化硫黄と反応させ、続いて、ヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応させると、２−エテ
ニル−６−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズ
アミドが得られ、それを氷酢酸中で加熱したところ、４
−エテニルサッカリンが得られた。

【０１８５】２−エテニル−６−アミノスルホニル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを臭素と反応させると２
−（１，２−ジブロモエチル）−６−アミノスルホニル
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それをアン
モニア中ナトリウムアミドと反応させると２−エテニル
−６−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドが得られ、それを氷酢酸中で加熱したところ４−エテ
ニルサッカリンが得られた。

【０１８６】２−アミノ安息香酸エチルを、炭酸カリウ
ムの存在下、アセトン中２モル当量の塩化ベンジルと反
応させると２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）安息香酸
エチルが得られ、それを水性エタノール系水酸化カリウ
ム中でケン化し、そして生成物を中性媒体より単離する
と、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）安息香酸が得ら
れた。

【０１８７】後者を塩化チオニルと反応させると２−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）ベンゾイルクロリドが得
られ、それをジエチルアミンと反応させると２−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドが得られた。後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、
そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続
いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと
反応させると、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）−６−アミ
ノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得ら
れ、それを氷酢酸中加熱すると、４−（Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ）サッカリンが得られ、それをパラジウム−
炭を用いて水素で触媒的脱ベンジル化すると、４−アミ
ノサッカリンが得られた。後者をギ酸中１モル当量のホ
ルムアルデヒドで還元的アルキル化すると、４−メチル
アミノサッカリンが得られた。４−アミノサッカリンを
酸媒体中亜硝酸でジアゾ化し、そして得られたジアゾニ
ウム塩をシアン化銅（II）の存在下分解すると、４−シ
アノサッカリンが得られた。

【０１８８】４−イソプロピル−６−ヒドロキシサッカ
リンのセシウム塩（製造１９）を臭化ベンジルで選択的
にＮ−ベンジル化し、そして上記製造１２に記載された
方法を用いて２−ベンジル−４−イソプロピル−６−ヒ
ドロキシサッカリンをＤＭＦ中Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカ
ルバミルクロリドと反応させると２−ベンジル−４−イ
ソプロピル−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバミルオ
キシ）サッカリンが得られ、それを加熱して２−ベンジ
ル−４−イソプロピル−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
ミルチオ）サッカリンに転位させた。後者をアルカリで
加水分解すると２−ベンジル−４−イソプロピル−６−
メルカプトサッカリンが得られ、それをヨウ化メチルと
反応させ、そしてトランスファー水素化分解すると、４
−イソプロピル−６−メチルチオサッカリンが得られ
た。後者を１もしくは２モル当量の３−クロロ過安息香
酸で酸化すると、４−イソプロピル−６−メチルスルフ
ィニルサッカリン及び４−イソプロピル−６−メチルス
ルホニルサッカリンが得られた。

【０１８９】２−イソプロピル−４−フルオロ安息香酸
を塩化チオニルと反応させると２−イソプロピル−４−
フルオロベンゾイルクロリドが得られ、それをジエチル
アミンと反応させると２−イソプロピル−４−フルオロ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られる。後者をｓ
−ブチルリチウムと反応させ、そして得られたリチウム
塩を二酸化硫黄と反応させ、続いてヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応させると、２−イソ
プロピル−４−フルオロ−６−アミノスルホニル−Ｎ，
Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それを氷酢酸中加
熱すると、４−イソプロピル−６−フルオロサッカリン
が得られた。

【０１９０】ＤＭＦ中反応体を加熱することによって、
後者をチオフェノール、４−メチルフェニルチオフェノ
ール、４−メトキシフェニルチオフェノール、４−クロ
ロフェニルチオフェノール、１−メルカプト−４−メチ
ルナフタレンもしくは１−メルカプトナフタレンと反応
させると、それぞれ、４−イソプロピル−６−フェニル
チオサッカリン、４−イソプロピル−６−（４−メチル
フェニルチオ）サッカリン、４−イソプロピル−６−
（４−メトキシフェニルチオ）サッカリン、４−イソプ
ロピル−６−（４−クロロフェニルチオ）サッカリン、
４−イソプロピル−６−（４−メチル−１−ナフチルチ
オ）サッカリン及び４−イソプロピル−６−（１−ナフ
チルチオ）サッカリンが得らた。後者を１もしくは２モ
ル当量の３−クロロ過安息香酸で酸化したところ、４−
イソプロピル−６−フェニルスルフィニルサッカリン、
４−イソプロピル−６−フェニルスルホニルサッカリ
ン、４−イソプロピル−６−（４−メチルフェニルスル
フィニル）サッカリン、４−イソプロピル−６−（４−
メチルフェニルスルホニル）サッカリン、４−イソプロ
ピル−６−（４−メトキシフェニルスルフィニル）サッ
カリン、４−イソプロピル−６−（４−メトキシフェニ
ルスルホニル）サッカリン、４−イソプロピル−６−
（４−クロロフェニルスルフィニルサッカリン、４−イ
ソプロピル−６−（４−クロロフェニルスルホニル）サ
ッカリン、４−イソプロピル−６−（４−メチル−１−
ナフチルスルフィニル）サッカリン、４−イソプロピル
−６−（４−メチル−１−ナフチルスルホニル）サッカ
リン、４−イソプロピル−６−（１−ナフチルスルフィ
ニル）サッカリン及び４−イソプロピル−６−（１−ナ
フチルスルホニル）サッカリンが得られた。

【０１９１】２−ベンジル−４−イソプロピル−６−ヒ
ドロキシサッカリンを１モル当量の無水酢酸、塩化ベン
ゾイルもしくは１−ナフチルカルボン酸クロリドと反応
させ、続いて各場合においてトランスファー水素化分解
すると、それぞれ４−イソプロピル−６−アセトキシサ
ッカリン、４−イソプロピル−６−ベンゾイルオキシサ
ッカリン及び４−イソプロピル−６−（１−ナフチルカ
ルボニルオキシ）サッカリンが得られた。

【０１９２】ＤＭＦ中、４−イソプロピル−６−フルオ
ロサッカリンを、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、１−ベンジルピペラジン、１−メチル
ピペラジン、イミダゾール、アルファーアミノ酢酸ｔ−
ブチル、もしくはアンモニアと加熱すると、それぞれ、
４−イソプロピル−６−（１−アゼチジニル）サッカリ
ン、４−イソプロピル−６−（１−ピロリジニル）サッ
カリン、４−イソプロピル−６−（１−ピペリジニル）
サッカリン、４−イソプロピル−６−（４−モルホリニ
ル）サッカリン、４−イソプロピル−６−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）サッカリン、４−イソプロピル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）サッカリン、
４−イソプロピル−６−（１−１Ｈ−イミダゾリル）サ
ッカリン、４−イソプロピル−６−（カルボ−ｔ−ブト
キシメチルアミノ）サッカリン及び４−イソプロピル−
６−アミノサッカリンが得られた。

【０１９３】４−イソプロピル−６−（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）サッカリンを、パラジウム−炭を用
いて水素で触媒的脱ベンジル化すると、４−イソプロピ
ル−６−（１−ピペラジニル）サッカリンが得られた。

【０１９４】４−イソプロピル−６−（カルボ−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルアミノ）サッカリンを希塩酸で
加水分解し、そして生成物を中性媒体より単離すると、
４−イソプロピル−６−カルボキシメチルアミノサッカ
リンが得られた。４−イソプロピル−６−アミノサッカ
リンを１モル当量の塩化アセチルと反応させると４−イ
ソプロピル−６−アセチルアミノサッカリンが得られ
た。

【０１９５】アルカリ性加水分解により４−カルボメト
キシサッカリン（製造９０）を対応するサッカリン−４
−カルボン酸にケン化し、その酸を塩化チオニルと反応
させることにより酸を対応する酸塩化物に変換し、そし
て酸塩化物をアンモニアと反応させるとサッカリン−４
−カルボキサミドが得られた。

【０１９６】このように製造された４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −サ
ッカリン類の各々を、二塩化エチレン中塩化スズ（IV）
の存在下、パラホルムアルデヒド及びクロロトリメチル
シランと反応させると、第Ｂ表に列挙された式IVの４−
Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−クロロメチルサッカリン類（ここで、
各場合において、ＸはＣｌである）が得られた。

【０１９７】

【表２】

【０１９８】

【表３】

【０１９９】製造２３ＢＫ 標準的なＷｉｔｔｉｇ反応条件下、イソチアゾール−５
−カルボキシアルデヒドをリチウム ３−（トリフェニ
ルホスホラニリデン）プロパノエートと反応させると４
−（５−イソチアゾリル）−３−ブテン酸が得られ、こ
れを還元し塩化アルミニウムで環化すると４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンズイソチアゾールが
得られた。この４−オキソ化合物を標準的なＷｉｔｔｉ
ｇ反応条件下でメチレントリフェニルホスホランと反応
させ、そして得られた４−メチレン化合物にＳｉｍｍｏ
ｎｓ Ｓｍｉｔｈ反応を経てメチレンを挿入すると、
６，７−ジヒドロスピロ〔ベンズイソチアゾール−４
（５Ｈ），１′−シクロプロパン〕が得られ、これを酢
酸中の過酸化水素で酸化すると、６，７−ジヒドロスピ
ロ〔３−オキソベンズイソチアゾール−４（５Ｈ），
１′−シクロプロパン１，１−ジオキシド〕（４−スピ
ロシクロプロピルテトラヒドロサッカリン）が得られ
た。これを製造１Ａの方法によりクロロメチル化する
と、２−クロロメチル−４−スピロシクロプロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロサッカリンが得られた。

【０２００】製造２３ＢＬ 製造２１の２−ベンジル−４−イソプロピル−６−オキ
ソテトラヒドロサッカリンをホウ水素化ナトリウムで還
元し、水素化ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルでメチ
ル化すると、２−ベンジル−４−イソプロピル−６−メ
トキシテトラヒドロサッカリンが得られた。これを製造
２１におけるように脱ベンジル化しクロロメチル化する
と、２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキ
シ−４，５，６，７−テトラヒドロサッカリンが得られ
た。

【０２０１】最終生成物の製造 例１ 一般的方法 ：過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、適当な溶剤及び過剰の適当なアリール酢酸もしくは
アリールオキシ酢酸誘導体の混合物を約５分間撹拌し、
次いで１当量の適当に置換された２−ハロメチルサッカ
リン誘導体を添加した。次いで混合物を１〜２４時間指
示された温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃ で洗浄し、そして有機
層を無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。必要であれば、減圧
下溶剤を除去しそしてクロマトグラフィーもしくは再結
晶化により残渣を精製したところ、下記第Ｉ表に示され
る式Ｉの化合物が得られた。例１Ａ，１Ｂ及び１Ｃの場
合には、出発物質は２−ブロモメチルサッカリンであ
る。例１Ｄ〜１Ｈについての出発物質は２−クロロメチ
ル−４−イソプロピルサッカリンであり、そして例１Ｉ
〜１Ｋについての出発物質は２−クロロメチル−４−イ
ソプロピル−６−メトキシサッカリンである。

【０２０２】

【表４】

【０２０３】

【表５】

【０２０４】例２ 例１で先に記載された方法と実質的に同様の方法を用い
て、式IVの適当な４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−ハロメチルサッ
カリンを適当なアリールもしくはアリールオキシ酢酸と
反応せしめることにより、第２表に掲げられた式Ｉの化
合物が製造できると考えられる。

【０２０５】

【表６】

【０２０６】

【表７】

【０２０７】

【表８】

【０２０８】

【表９】

【０２０９】

【表１０】

【０２１０】例２ＣＲ 例２の方法により、製造２３ＢＩの２−クロロメチル−
４−スピロシクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロサッカリンを、α−メトキシフェニル酢酸とカップ
リングさせると４−スピロシクロプロピル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチル α−
メトキシフェニルアセテートができるものと考えられ
る。

【０２１１】例２ＣＳ 例２の方法により、製造２３ＢＪの２−クロロメチル−
４−イソプロピル−６−メトキシ−４，５，６，７−テ
トラヒドロサッカリンを、α−メトキシフェニル酢酸と
カップリングさせると４−イソプロピル−６−メトキシ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメ
チル α−メトキシフェニルアセテートができるものと
考えられる。

【０２１２】例３Ａ エタノールの存在下で６−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−２−サッカリニルメチル α−メトキシフェニルア
セテートをトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾ
ジカルボキシレートで処理すると、６−エトキシ−４−
イソプロピル−２−サッカリニルメチル α−メトキシ
フェニルアセテートが製造できると考えられる。例３Ａ
と実質的に類似の方法により、第３表の化合物が６−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−２−サッカリニルメチル
α−メトキシフェニルアセテート及び適当なアルコー
ルから製造できると考えられる。

【０２１３】

【表１１】

【０２１４】例３Ｆの合成に用いることができるグリセ
ロールは次のようにして得た。少量のＴＨＦ中ＤＬ−α
−Ｏ−ベンジルグリセロール１０．０ｇ（０．０５５モ
ル）の溶液を、ＴＨＦ ３００mL中のカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド１５．３８ｇ（０．１３７モル）の懸濁液
に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そしてヨード
メタン１８．７２ｇ（０．１３２モル）を加えた。直ち
に白色固体が分離した。反応混合物を室温で１０時間撹
拌し、冷却し、塩化ナトリウム溶液で注意深く希釈し、
そしてエーテルで抽出した。有機層を、水、５％ ＨＣ
ｌ、水、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥し
た。溶剤を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、油状物として１−ベンジルオキシ
−２，３−ジメトキシプロパン９．１６ｇ（７９％）を
得た。

【０２１５】ＭｅＯＨ ２００mL中この物質８．８ｇ
（０．０４２モル）の溶液を、５０psi で１０％ Ｐｄ
／Ｃ １．１ｇを用いて水素化した。濾過して触媒を除
き、溶剤を減圧下で除去して２，３−ジメトキシ−１−
プロパノール４．４ｇ（８７％）を得た。

【０２１６】例３Ｏ 例３Ａの方法により、６−ヒドロキシ類似体（製造１
９）から６−エトキシ−４−イソプロピル−２−フェニ
ルチオメチルサッカリンを収率８５％で固体（m.p.１１
１．５〜１１２．５℃）として製造し、それを製造１８
Ａの方法により２−クロロメチル−６−エトキシ−４−
イソプロピルサッカリン収率９１％、m.p.１２７〜１２
８℃、に変換した。

【０２１７】例３Ｐ 例３Ａに記載された方法と実質的に同様な方法により、
ベンジルアルコール及び４−ヒドロキシ−２−サッカリ
ニルメチル α−メトキシフェニルアセテートから４−
ベンジルオキシ−２−サッカリニルメチル α−メトキ
シフェニルアセテートが製造できると考えられる。

【０２１８】例４ ６−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−サッカリニル
メチル α−メトキシフェニルアセテートを、トリエチ
ルアミンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物で処理すると、４−イソプロピル−６−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシサッカリニルメチル α−メト
キシフェニルアセテートが得られると考えられる。

【０２１９】次にこのトリフルオロメタンスルホネート
を、１−メチル−２−トリメチルスタンニルピロール、
テトラキス（トニフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、塩化リチウムおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−メチルフェノールおよびｐ−ジオキサンと加
熱すると、４−イソプロピル−６−〔２−〔１−メチ
ル〕ピロリル〕サッカリニルメチル α−メトキシフェ
ニルアセテートが製造できる。

【０２２０】例５ 例４のトリフルオロメタンスルホネートをジエチルアミ
ンで処理すると、４−イソプロピル−６−ジメチルアミ
ノサッカリニルメチル α−メトキシフェニルアセテー
トが製造できると考えられる。

【０２２１】例６ トルエン中４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２−サ
ッカリニルメチル α−メトキシフェニルアセテート及
びジ（ｓｅｃ−ブトキシメチル）メチルアミンの混合物
を加熱すると、２−（α−メトキシフェニルアセチルオ
キシメチル）−４−イソプロピル−８−メチル−２，
３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−〔１，３〕オキサジ
ノ〔６，５−ｇ〕ベンズイソチアゾール−３−オン
１，１−ジオキシドが製造できると考えられる。

【０２２２】例７ 第３表の例３Ｃのイソプロピリデンを、メタノール−ク
ロロホルム中で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処
理すると、６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−
４−イソプロピルサッカリニルメチル α−メトキシフ
ェニルアセテートが得られると考えられる。

【０２２３】例８ アセトン中で、６−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２
−サッカリニルメチルα−メトキシフェニルアセテート
をｔ−ブチルブロモアセテートおよびＫ₂ ＣＯ ₃ で処理
すると、６−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキ
シ）−４−イソプロピル−２−サッカリニルメチル α
−メトキシフェニルアセテートが得られると考えられ
る。同様にして、ベンジルブロモアセテートを用いて、
６−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエトキシ）−４
−イソプロピル−２−サッカリニルメチル α−メトキ
シフェニルアセテートが製造できる。

【０２２４】例９Ａ ０℃で新たに蒸留したシクロペンタジエン（２５mL）
に、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド（Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７２，１４１６，１９８９）
（７．９ｇ、０．０３モル）を加えた。窒素下で０℃で
１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣
はシリカゲルを通して濾過し、ヘキサン（５００mL）続
いてヘキサン中の２０％酢酸エチル（５００mL）で溶離
することにより精製した。後者の溶出物を減圧下で濃縮
すると、白色固体としてノルボルネン付加物である３ａ
−ブロモ−２−ｔ−ブチル−３ａ，４，７，７ａ−テト
ラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド９．８ｇ
（１００％）が得られた。

【０２２５】５％ Ｐｄ−ＣａＣＯ₃ （０．２ｇ）を含
有する酢酸エチル２５mL中のこの付加物（０．４ｇ、
１．２ミリモル）を１気圧の水素下で４時間撹拌し、そ
して反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、
酢酸エチル（１００mL）で溶離した。溶離物を減圧下で
濃縮し、そして残渣をヘキサンから結晶化させるとブロ
モノルボルナン０．４ｇ（１００％）が白色結晶状固体
として得られた。

【０２２６】トルエン（２５mL）中のこのブロモノルボ
ルナン（３．７ｇ、０．０１１モル）の溶液に、０℃で
トルエン（１０mL）中のジアザビシクロノネン（１．３
７ｇ、０．０１１モル）を加えた。０℃で２０分間撹拌
後、反応混合物にシリカゲル（２５ｇ）を添加した。得
られたスラリーをシリカゲルの１５cmパッドの頂部に装
入し、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液（８００mL）で
溶離した。溶離物を減圧下で濃縮すると、白色固体とし
て脱臭化水素化された化合物２．８ｇ（１００％）が得
られた。

【０２２７】トリフルオロ酢酸（３０mL）中のこの２−
ｔ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−
メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）オ
ン１，１−ジオキシド（２．８ｇ、０．０１１モル）を
４８時間加熱還流し、そして室温で４日間放置した。生
成した混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（２０mL）
で処理し、蒸発させ乾燥させた。残渣をエーテル（１０
０mL）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃ （５０mL×
１）で洗浄した。この層を分離し、水性相を２Ｎ ＨＣ
ｌでpH１まで酸性化し、そしてＭＤＣ（１００mL×２）
で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして減圧
下で濃縮すると、白色固体としてビシクロ（２．２．
１）サッカリン誘導体０．９（４２％）が得られた。

【０２２８】トルエン（５０mL）中の、このビシクロ
（２．２．１）サッカリン誘導体（０．９ｇ、５ミリモ
ル）、クロロメチルフェニルスルフィド（０．０７ｇ、
７ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム
（０．３６ｇ、０．１６ミリモル）の混合物を、窒素下
で１６時間還流し、室温まで冷却し、そして減圧下で乾
燥状態になるまで蒸発させた。残渣を、溶離剤として１
００％ ＭＤＣを用いてシリカゲル（１００ｇ）でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、粘稠な
油状物としてスルフィド１．０５ｇ（７２％）が得られ
た。

【０２２９】ジクロロメタン（１００mL）中のこのスル
フィド（１．０５ｇ、３ミリモル）を塩化スルフリル
（０．６６ｇ、５ミリモル）で処理し、そして２時間撹
拌した。得られた黄色溶液をＭＤＣ（１００mL）で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液で洗浄し、乾燥し、そして減
圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の３３％ ＭＤＣ）により
精製すると、２−クロロメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド０．６６
ｇ（８１％）が得られた。

【０２３０】例２に記載された方法と同様の方法を用い
て、２−クロロメチル化合物を、α−メトキシフェニル
酢酸、２−フェニル−２−メチルプロピオン酸、２−
（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸、４−メトキシフ
ェニル酢酸もしくは４−メチルフェニル酢酸でそれぞれ
処理すると、２−（α−メトキシフェニルアセチルオキ
シメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−
メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−
オン １，１−ジオキシド、２−（α，α−ジメチルフ
ェニルアセチルオキシメチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド、２−
（α，α−ジメチル−４−クロロフェノキシアセチルオ
キシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７
−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）
−オン１，１−ジオキシド、２−（４−トリフルオロメ
チルフェニルアセチルオキシメチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド、
２−（４−メトキシフェニルアセチルオキシメチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，
２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン １，１
−ジオキシドもしくは２−（４−メチルフェニルアセチ
ルオキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシドが生成するであろ
うと考えられる。

【０２３１】例９Ｂ及び９Ｃ 例９Ａと類似の方法により、シクロヘキサジエンおよび
１，１−ジメチルシクロペンタジエンを、それぞれ、２
−クロロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，
７−エタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン １，１−ジオキシドおよび２−クロロメチ
ル−８，８−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシドに変換してもよ
く、次いで例２に記載された方法と同様の方法を用いて
これらを適当なアリールもしくはアリールオキシ酢酸で
処理すると、２−α−メトキシフェニルアセチルオキシ
メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−エ
タノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オ
ン １，１−ジオキシド、２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニルアセチルオキシメチル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−４，７−エタノ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド、２
−（α，α−ジメチルフェニルアセチルオキシメチル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−エタノ−
１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン
１，１−ジオキシド、２−（４−メトキシフェニルアセ
チルオキシメチル）−８，８−ジメチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシ
ド、２−（α，α−ジメチル−４−クロロフェノキシア
セチルオキシメチル）−８，８−ジメチル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキ
シド、もしくは２−（４−メチルフェニルアセチルオキ
シメチル）−８，８−ジメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシドが得られ
ると考えられる。

【０２３２】例１０Ａ〜１０Ｌ ２−アルキルシクロヘキサン−６−オン カルボン酸メ
チルの製造の一般的方法 ： 無水ＴＨＦ（１００mL）中
無水ＣｕＩ（１０ミリモル）の懸濁液にＭｅ₂Ｓ（１０
０ミリモル）を添加し、そして得られた溶液を−７８℃
まで冷却した。適当なアルキルリチウム試薬（２０ミリ
モル）を１５分間に亘って添加した。−７８℃で１時間
撹拌後、ＴＨＦ中のシクロヘキセノン（１０ミリモル）
の溶液を添加しそして更に１５分間撹拌を続けた。得ら
れた混合物にＨＭＰＡ（５mL）を添加し、そして１５分
後にＴＨＦ（２０mL）中シアノギ酸メチル（３０ミリモ
ル）を添加し、そして反応混合物を室温まで暖めそして
一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（５０mL）で
急冷した。層を分離し、そして水性相をＥｔ₂ Ｏ（１０
０mL×１）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎ
Ｈ₄ Ｃｌ溶液（５０mL×３）、水（５０mL×２）、塩水
（５０mL×１）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ₄ ）
した。減圧下溶剤を除去し、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留又
はフラッシュクロマトグラフィーのどちらかにより精製
すると、所望の２−アルキルシクロヘキサン−６−オン
カルボン酸メチルが得られた（第Ｃ表）。

【０２３３】

【表１２】

【０２３４】２−ベンジルチオ−６−アルキルシクロヘ
キサ−２−エン カルボン酸メチル及び２−ベンジルチ
オ−６−アルキルシクロヘキサ−１−エン カルボン酸
メチルの製造の一般的方法： 無水トルエン（５０〜１
００mL）中２−アルキルシクロヘキサン−６−オン カ
ルボン酸メチル（１当量）、ベンジルメルカプタン
（１．１当量）、および酸性粘土モンモリロナイトＫＳ
Ｆ（２−アルキルシクロヘキサン−６−オン カルボン
酸メチルの重量の１．５倍）の混合物を、窒素下で共沸
除去用の水と共に１２〜１４時間還流し、そして室温ま
で冷却した。固体を濾過除去しエーテルで洗浄した。合
わせた濾液を、１０％ Ｎａ₂ ＣＯ₃ 、水、塩水で洗浄
し、そして乾燥した。減圧下溶剤を除去し、残渣をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
１０％エーテル）により精製すると、２−ベンジルチオ
−６−アルキルシクロヘキサ−２−エン カルボン酸メ
チル及び２−ベンジルチオ−６−アルキルシクロヘキサ
−１−エン カルボン酸メチルの混合物が得られ（第Ｄ
表）、これを次工程で混合物として用いた。

【０２３５】

【表１３】

【０２３６】４−アルキルテトラヒドロサッカリンの製
造の一般的方法： ＭＤＣ １０mL中２−ベンジルチオ
−６−アルキルシクロヘキサ−２−エン カルボン酸メ
チル及び２−ベンジルチオ−６−アルキルシクロヘキサ
−１−エン カルボン酸メチル（混合物１〜１０ミリモ
ル）の溶液を、氷酢酸２０〜５０mL及び水１〜５mLで希
釈し、混合物を−１０℃まで冷却し、発熱反応が鎮静す
るまで塩素ガスを混合物中に吹き込んだ。次いで、混合
物を１０分間撹拌し、乾燥状態となるようにすると、２
−クロロスルホニル−６−アルキルシクロヘキサ−２−
エン カルボン酸メチル及び２−クロロスルホニル−６
−アルキルシクロヘキサ−１−エン カルボン酸メチル
の混合物が得られ、それをＴＨＦ １０mLに溶解し、そ
して氷／アセトン浴中で冷却しながら濃水酸化アンモニ
ウム溶液２５mLに加えた。２時間撹拌後、反応混合物を
減圧下で濃縮し、そして残渣を水に溶解し、２Ｎ ＨＣ
ｌでpH１まで酸性化し、そしてＭＤＣで抽出した。有機
相を乾燥し、そして減圧下で濃縮すると２−アミノスル
ホニル−６−アルキルシクロヘキサ−２−エン カルボ
ン酸メチル及び２−アミノスルホニル−６−アルキルシ
クロヘキサ−１−エン カルボン酸メチルの混合物が得
られた。混合物をメタノール中に溶解し、新たに調製し
たナトリウムメトキシド（１０〜５０ミリモル）の溶液
に添加し、そして周囲温度で１２時間撹拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、そしてエーテルで
抽出した。有機相を捨て、水性相を濃ＨＣｌでpH１まで
酸性化し、そしてＭＤＣで抽出した。有機抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥し、そして乾燥状態になるまで蒸発させ
ると、４−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンズイソチアゾール−３−オン １，１−ジオキシドも
しくは４−アルキルテトラヒドロサッカリン（第Ｅ表）
が得られた。

【０２３７】

【表１４】

【０２３８】トルエン（２５mL／サッカリン１ｇ）中４
−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイソ
チアゾール−３−オン １，１−ジオキシド（４−アル
キルテトラヒドロサッカリン）（１．０当量）、クロロ
メチルフェニルスルフィド（１．５当量）、及び臭化テ
トラブチルアンモニウム（０．２当量）の混合物を、窒
素下で１６〜２４時間還流し、次いで室温まで冷却し
た。得られた混合物を乾燥状態になるまで蒸発させ、そ
して残渣をヘキサン／ＭＤＣ（１：１〜１：３）を用い
て溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける
と、対応する２−フェニルチオメチル−４−アルキル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンズイソチアゾール−
３−オン １，１−ジオキシドもしくは２−フェニルチ
オメチル−４−アルキルテトラヒドロサッカリン（第Ｆ
表）が得られた。

【０２３９】

【表１５】

【０２４０】２−フェニルチオメチル−４−アルキルテ
トラヒドロサッカリン（１．０当量）の溶液を、塩化ス
ルフリル（１．５当量）で処理しそして２時間撹拌し
た。得られた黄色溶液を乾燥状態にすると、２−クロロ
メチル−４−アルキルテトラヒドロサッカリンが得られ
た。この誘導体を、ＤＭＦ中、適当なアリールもしくは
アリールオキシ酢酸誘導体、無水炭酸カリウム及び臭化
テトラブチルアンモニウムと共に加熱すると、対応する
４−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サ
ッカリニルメチルアリールもしくはアリールオキシアセ
テート（第Ｇ表）が得られると考えられる。

【０２４１】

【表１６】

【０２４２】例１１ ２，２−ジメチルシクロヘキサン−６−オン カルボン
酸メチル ： 無水エーテル（５００mL）中無水ＣｕＩ
（７０．０ｇ、０．３７モル）の懸濁液に、ハロゲン化
物を含まないメチルリチウム（１．４モル（Ｍ）エーテ
ル溶液５２０mL、０．７３モル）を添加した。０℃で１
５分間撹拌後、エーテル（５０mL）中３−メチル−２−
シクロヘキセノン（２０．０ｇ、０．１８モル）の溶液
を添加し、そして更に１時間撹拌を続けた。得られた混
合物にＴＨＦ（５０mL）およびＨＭＰＡ（２５mL）を添
加し、そして１５分後にＴＨＦ（２０mL）中シアノギ酸
メチル（４５．０ｇ、０．５３モル）を添加し、そして
反応混合物を室温まで暖め、そして３時間撹拌した。反
応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（５０mL）で急冷した。層を分
離し、水性相をＥｔ₂ Ｏ（５００mL×１）で抽出した。
合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液（５０mL×
３）、水（５０mL×２）、塩水（５０mL×１）で洗浄
し、そして乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。減圧下溶剤を除
去し、そしてＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により精製する
と、２，２−ジメチルシクロヘキサン−６−オン カル
ボン酸メチル３４．０ｇ（９９％）、b.p.８０〜８４℃
／０．６mmが得られた。

【０２４３】例１０Ａ〜１０Ｌについて先に記載された
方法に従って、シクロヘキサノンを４，４−ジメチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチ
ルα−メトキシフェニルアセテートに変換できる。

【０２４４】上記方法が、多種多様な別の特定の４−Ｒ
⁴ −Ｒ⁵ −２−サッカリニルメチルもしくは４，５，
６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチルアリー
ルもしくはアリールオキシアセテート誘導体の製造に、
同様に適用できることは理解されるべきである。例え
ば、適当な４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −２−ハロメチルサッカリン
もしくは４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ハロメチ
ルサッカリン誘導体を、適当なアリールもしくはアリー
ルオキシ酢酸誘導体で処理すると、所望の４−Ｒ⁴−Ｒ
⁵ −２−サッカリニルメチルもしくは４，５，６，７−
テトラヒドロ−２−サッカリニルメチルアリールもしく
はアリールオキシアセテート誘導体が得られ、次いでそ
れを、例３Ａ〜３Ｐに記載されたものを初めとする官能
基変換せしめて別の４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ −サッカリニルメチ
ルもしくは４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカ
リニルメチルアリールもしくはアリールオキシアセテー
トを生成できる。

【０２４５】

【発明の効果】生物学的試験結果 ＨＬＥ阻害剤複合体の阻害定数Ｋｉの測定方法は、一般
的には競合的阻害剤に関する「真に可逆的な阻害定数」
について記載されている〔Ｃｈａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，２４，２１７７〜２１８５（１９
７５）〕。しかしながら、本発明の化合物は、真に可逆
的な阻害剤複合体ではなく、ある程度酵素によって消費
される。従ってＫｉを測定する代わりに、ｋ_off ／
ｋ_on、酵素の回復速度対酵素の不活性化速度の比として
定義されるＫｉ^* を計算する。ｋ_off及びｋ_onの値を測
定し、次いでＫｉ^* を計算する。酵素活性の不活性化速
度ｋ_onを、試験された化合物について、試験化合物の添
加後の時間の関数としてそれぞれの酵素の一部分の酵素
活性を測定することにより求めた。時間に対する酵素活
性の対数をプロットすることにより、認められた不活性
化速度ｋ_obs が得られ、それは、ｋ_obs ＝１ｎ２／ｔ
_1/2 （ｔ_1/2 は、酵素活性が５０％まで低減するのに必
要とされる時間である）と表すことができる。そして、
不活性化速度は、 ｋ_on＝ｋ_obs ／〔Ｉ〕 （式中、〔Ｉ〕は、阻害性化合物の濃度である）に等し
い。同様に回復定数ｋ_off が測定され、次いで阻害定数
Ｋｉ^* が Ｋｉ^* ＝ｋ_off ／ｋ_on により計算される。特異的置換サッカリン誘導体につい
て得られたｋ_on及びＫｉ^* の値を第４表に示し、また表
中の化合物は、それらの製造方法を記載した上記例の番
号により同定される。

【表１７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/04 9051−4Ｃ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、 ｍはゼロもしくは１であり、ｎはゼロもしくは１であ
   り、かつｍ＋ｎの和はゼロもしくは１であり、 Ｒ¹ は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ² は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ³ は、フェニルもしくは低級アルキル、ペルフルオロ
   低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群
   の、１〜３個の同一もしくは異なる構成要素で置換され
   たフェニルであり、 Ｒ⁴ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ
   低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、シアノ、カルボキサミド、アミ
   ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
   アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、ヒドロキシもしくはフェニルであり、そしてＲ
   ⁵ は、水素もしくはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ＝
   Ｂ、低級アルキル−２−ピロリル、低級アルキルスルホ
   ニルアミノ、ポリフルオロ低級アルキルスルホニルアミ
   ノ、ポリクロロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ
   スルホニル、低級アルキル、ポリフルオロ低級アルキ
   ル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、
   ヒドロキシ低級アルキル、メチレンジオキシ、シクロア
   ルキルオキシ、ホルミル、アミノメチル、ポリフルオロ
   低級アルキルスルホニル、ポリクロロ低級アルキルスル
   ホニル、低級アルキルスルホニルアミノスルホニル、ジ
   （低級アルキル）ホスホノキシ、低級アルコキシポリ低
   級アルキレンオキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ
   ヒドロキシアルコキシ、もしくはそれらのアセタール又
   はケタール、ポリアルコキシアルコキシ、−ＳＲ，−Ｓ
   ＯＲ，−ＳＯ₂ Ｒ，−ＯＣＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ア
   ルキレン）−ＣＯＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキレ
   ン）−Ｎ＝Ｂ（ここで、Ｒは、低級アルキル、フェニ
   ル、ベンジルもしくはナフチル又は低級アルキル、低級
   アルコキシもしくはハロゲンより選ばれる１〜２個の置
   換基で置換されたフェニルもしくはナフチルであり、そ
   して各々の場合においてＮ＝Ｂは、アミノ、低級アルキ
   ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、
   １−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニ
   ル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラ
   ジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダ
   ゾリルもしくは（カルボキシ低級アルキル）アミノであ
   る）より選ばれる５−、６−もしくは７−位のいずれか
   における１〜２個の置換基であるか、又はＲ⁵ は、５，
   ６もしくは６，７位でサッカリン環に縮合した５員もし
   くは６員飽和環（上記環は、窒素、酸素及び硫黄から成
   る群より選ばれる２つのヘテロ原子を含有する）もしく
   は上記環のメチル化誘導体である）で示される化合物も
   しくはそれらの塩基性部分の酸付加塩又はそれらの酸性
   部分の塩基付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁴ が水素、ハロゲン、低級アルキルも
   しくは低級アルコキシであり、かつＲ⁵ が水素、低級ア
   ルコキシ、メチレンジオキシ、シクロアルキルオキシ、
   ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシアルコキシ
   もしくはそれらのアセタール又はケタール、ポリアルコ
   キシアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルキレン）−Ｃ
   ＯＯＲもしくは−Ｏ−（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキレン）−Ｎ＝
   Ｂである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｎがゼロであり、Ｒ⁴ が水素、ハロゲ
   ン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり、かつ
   Ｒ⁵ が水素、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、シク
   ロアルキルオキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリヒ
   ドロキシアルコキシもしくはそれらのアセタール又はケ
   タール、ポリアルコキシアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₁₀アルキレン）−ＣＯＯＲもしくは−Ｏ−（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀
   アルキレン）−Ｎ＝Ｂである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ｍがゼロであり、Ｒ⁴ が水素もしくは低
   級アルキルであり、かつＲ⁵ が水素、低級アルコキシも
   しくはポリアルコキシアルコキシである請求項３に記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ がメチルであり、Ｒ² がメチルであ
   り、Ｒ³ がフェニルであり、Ｒ⁴ が水素もしくはイソプ
   ロピルであり、かつＲ⁵ が水素である請求項４に記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 ｍが１であり、Ｒ⁴ が水素もしくは低級
   アルキルであり、かつＲ⁵ が水素、低級アルコキシもし
   くはポリアルコキシアルコキシである請求項３に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ が水素もしくはメチルであり、Ｒ²
   が水素もしくはメチルであり、Ｒ³ がフェニルであり、
   Ｒ⁴ がイソプロピルであり、かつＲ⁵ が水素もしくはメ
   トキシである請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ｍがゼロであり、ｎが１であり、Ｒ⁴ が
   水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
   であり、かつＲ⁵ が水素、低級アルコキシ、メチレンジ
   オキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ低級アルコ
   キシ、ポリヒドロキシアルコキシもしくはそれらのアセ
   タール又はケタール、ポリアルコキシアルコキシ、−Ｏ
   −（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルキレン）−ＣＯＯＲもしくは−Ｏ−
   （Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキレン）−Ｎ＝Ｂである請求項１に記
   載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁴ が水素もしくは低級アルキルであ
   り、かつＲ⁵ が水素、低級アルコキシもしくはポリアル
   コキシアルコキシである請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹ がメチルであり、Ｒ² がメチルで
    あり、Ｒ³ がフェニルもしくは塩素で置換されたフェニ
    ルであり、Ｒ⁴ が水素もしくはイソプロピルであり、か
    つＲ⁵ が水素である請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 次式 【化２】 （上式中、 Ｒ^4aは、水素、低級アルキルもしくはフェニルであり、 Ｒ⁶ は、水素もしくは第一級低級アルキルであり、 Ｒ^4a及びＲ⁶ は、一緒にスピロシクロプロピル環を形成
    し、 Ｒ⁷ は、水素もしくは低級アルコキシであり、 ｍはゼロもしくは１であり、ｎはゼロもしくは１であ
    り、かつｍ＋ｎの和はゼロもしくは１であり、 Ｒ¹ は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ² は、水素もしくは低級アルキルであり、そしてＲ³
    は、フェニルもしくは低級アルキル、ペルフルオロ低級
    アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群の、
    １〜３個の同一もしくは異なる構成要素で置換されたフ
    ェニルである）で示される化合物。
12. 【請求項１２】 次式 【化３】 （上式中、 Ａは、メチレン、エチレンもしくはジメチルメチレンで
    あり、 ｍはゼロもしくは１であり、ｎはゼロもしくは１であ
    り、かつｍ＋ｎの和はゼロもしくは１であり、 Ｒ¹ は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ² は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ³ は、フェニルもしくは低級アルキル、ペルフルオロ
    低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群
    の、１〜３個の同一もしくは異なる構成要素で置換され
    たフェニルである）で示される化合物。
13. 【請求項１３】 薬用キャリアー及び有効タンパク質分
    解酵素阻害量の次式 【化４】 （上式中、 ｍはゼロもしくは１であり、ｎはゼロもしくは１であ
    り、かつｍ＋ｎの和はゼロもしくは１であり、 Ｒ¹ は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ² は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ³ は、フェニルもしくは低級アルキル、ペルフルオロ
    低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群
    の、１〜３個の同一もしくは異なる構成要素で置換され
    たフェニルであり、 Ｒ⁴ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ
    低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、シアノ、カルボキサミド、アミ
    ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
    アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、ヒドロキシもしくはフェニルであり、そしてＲ
    ⁵ は、水素もしくはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ＝
    Ｂ、低級アルキル−２−ピロリル、低級アルキルスルホ
    ニルアミノ、ポリフルオロ低級アルキルスルホニルアミ
    ノ、ポリクロロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ
    スルホニル、低級アルキル、ポリフルオロ低級アルキ
    ル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、
    ヒドロキシ低級アルキル、メチレンジオキシ、シクロア
    ルキルオキシ、ホルミル、アミノメチル、ポリフルオロ
    低級アルキルスルホニル、ポリクロロ低級アルキルスル
    ホニル、低級アルキルスルホニルアミノスルホニル、ジ
    （低級アルキル）ホスホノキシ、低級アルコキシポリ低
    級アルキレンオキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ
    ヒドロキシアルコキシ、もしくはそれらのアセタール又
    はケタール、ポリアルコキシアルコキシ、−ＳＲ，−Ｓ
    ＯＲ，−ＳＯ₂ Ｒ，−ＯＣＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ア
    ルキレン）−ＣＯＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキレ
    ン）−Ｎ＝Ｂ（ここで、Ｒは、低級アルキル、フェニ
    ル、ベンジルもしくはナフチル又は低級アルキル、低級
    アルコキシもしくはハロゲンより選ばれる１〜２個の置
    換基で置換されたフェニルもしくはナフチルであり、そ
    して各々の場合においてＮ＝Ｂは、アミノ、低級アルキ
    ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、
    １−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニ
    ル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラ
    ジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダ
    ゾリルもしくは（カルボキシ低級アルキル）アミノであ
    る）より選ばれる５−、６−もしくは７−位のいずれか
    における１〜２個の置換基であるか、又はＲ⁵ は、５，
    ６もしくは６，７位でサッカリン環に縮合した５員もし
    くは６員飽和環（上記環は、窒素、酸素及び硫黄から成
    る群より選ばれる２つのヘテロ原子を含有する）もしく
    は上記環のメチル化誘導体である）で示される化合物も
    しくはそれらの塩基性部分の酸付加塩又はそれらの酸性
    部分の塩基付加塩を含んで成る、変性疾患の治療を必要
    とする患者における変性疾患の治療用組成物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹ が水素もしくはメチルであり、Ｒ
    ² が水素もしくはメチルであり、Ｒ³ がフェニルもしく
    は置換フェニルであり、Ｒ⁴ が水素もしくは低級アルキ
    ルであり、かつＲ⁵ が水素、低級アルコキシもしくはポ
    リアルコキシアルコキシである請求項１３に記載の組成
    物。
15. 【請求項１５】 次式 【化５】 （上式中、 ｍはゼロもしくは１であり、ｎはゼロもしくは１であ
    り、かつｍ＋ｎの和はゼロもしくは１であり、 Ｒ¹ は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ² は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ³ は、フェニルもしくは低級アルキル、ペルフルオロ
    低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群
    の、１〜３個の同一もしくは異なる構成要素で置換され
    たフェニルであり、 Ｒ⁴ は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ
    低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、シアノ、カルボキサミド、アミ
    ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
    アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、ヒドロキシもしくはフェニルであり、そしてＲ
    ⁵ は、水素もしくはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ＝
    Ｂ、低級アルキル−２−ピロリル、低級アルキルスルホ
    ニルアミノ、ポリフルオロ低級アルキルスルホニルアミ
    ノ、ポリクロロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ
    スルホニル、低級アルキル、ポリフルオロ低級アルキ
    ル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、
    ヒドロキシ低級アルキル、メチレンジオキシ、シクロア
    ルキルオキシ、ホルミル、アミノメチル、ポリフルオロ
    低級アルキルスルホニル、ポリクロロ低級アルキルスル
    ホニル、低級アルキルスルホニルアミノスルホニル、ジ
    （低級アルキル）ホスホノキシ、低級アルコキシポリ低
    級アルキレンオキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ
    ヒドロキシアルコキシ、もしくはそれらのアセタール又
    はケタール、ポリアルコキシアルコキシ、−ＳＲ，−Ｓ
    ＯＲ，−ＳＯ₂ Ｒ，−ＯＣＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ア
    ルキレン）−ＣＯＯＲ，−Ｏ−（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルキレ
    ン）−Ｎ＝Ｂ（ここで、Ｒは、低級アルキル、フェニ
    ル、ベンジルもしくはナフチル又は低級アルキル、低級
    アルコキシもしくはハロゲンより選ばれる１〜２個の置
    換基で置換されたフェニルもしくはナフチルであり、そ
    して各々の場合においてＮ＝Ｂは、アミノ、低級アルキ
    ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、
    １−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニ
    ル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラ
    ジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダ
    ゾリルもしくは（カルボキシ低級アルキル）アミノであ
    る）より選ばれる５−、６−もしくは７−位のいずれか
    における１〜２個の置換基であるか、又はＲ⁵ は、５，
    ６もしくは６，７位でサッカリン環に縮合した５員もし
    くは６員飽和環（上記環は、窒素、酸素及び硫黄から成
    る群より選ばれる２つのヘテロ原子を含有する）もしく
    は上記環のメチル化誘導体である）で示される化合物の
    製造方法であって、酸受容体の存在下、次式 【化６】 （上式中、Ｘ′は、Ｃｌ，ＢｒもしくはＩである）の化
    合物を次式 【化７】 の化合物と反応せしめる工程を含んで成る方法。
16. 【請求項１６】 次式 【化８】 （上式中、 Ｒ^4aは、水素、低級アルキルもしくはフェニルであり、 Ｒ⁶ は、水素もしくは第一級低級アルキルであり、 Ｒ^4a及びＲ⁶ は、一緒にスピロシクロプロピル環を形成
    し、 Ｒ⁷ は、水素もしくは低級アルコキシであり、 ｍはゼロもしくは１であり、ｎはゼロもしくは１であ
    り、かつｍ＋ｎの和はゼロもしくは１であり、 Ｒ¹ は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ² は、水素もしくは低級アルキルであり、そしてＲ³
    は、フェニルもしくは低級アルキル、ペルフルオロ低級
    アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから成る群の、
    １〜３個の同一もしくは異なる構成要素で置換されたフ
    ェニルである）で示される化合物の製造方法であって、
    酸受容体の存在下、次式 【化９】 （上式中、Ｘ′は、Ｃｌ，ＢｒもしくはＩである）の２
    −ハロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロサッカリ
    ンを次式 【化１０】 の化合物と反応せしめる工程を含んで成る方法。