HU211625A9 - Novel 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof - Google Patents

Description

A találmány háttere (a) A találmány tárgya

A találmány proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását gátoló új (2-szacharinil-metil)-aril- és -ariloxi-acetátokra. valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, ezek alkalmazására degeneratív betegségek kezelésére, valamint az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik.

(b) A technika állása

A proteolitikus enzimek nem-toxikus reaktánsokkal való gátlása különféle degeneratív betegségek - például kötőszöveti gázgyülem (emphysema), reumás ízületi gyulladás és hasnyálmirigy-gyulladás - kezelésére alkalmas, amelyekben a proteolízis alapvető elem.

A proteáz-inhibitorokat széles körben alkalmazzák az orvosi biológiai kutatásokban. A szerin-proteázok a proteolitikus enzimek legnagyobb osztályát képezik. A szerin-proteázok egy részét enzim-specificitásuk alapján mint kimotripszinszerű vagy elasztázszerű proteázokat jellemzik.

A kimotripszin és a kimotripszinszerű enzimek a proteinekben lévő peptid-kötést általában azon a helyen hasítják, ahol a karboxil-terminális felőli oldalon lévő aminosav-maradék Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy egyéb olyan aminosav-maradék, amely aromás vagy hosszú alkil-oldalláncot tartalmaz.

Az elasztáz és az elasztázszerű enzimek a peptidkötést általában azon a helyen hasítják, ahol a karboxilterminális felőli oldalon lévő aminosav-maradék Alá, Val, Ser, Leu vagy egyéb hasonló, kisebb aminosav.

Mind a kimotripszinszerű, mind az elasztázszerű enzimek megtalálhatóak a magasabbrendű szervezetek leukocitáiban, hízósejtjeiben és hasnyálmirigy-nedvében, és számos baktérium, élesztő és parazita is kiválasztja.

A 72/00419 számon publikált japán szabadalmi leírásban 2-RZ-metil-szacharin-származékokat ismertetnek - ahol RZ jelentése rövid szénláncú alkoxi-; butoxi-etoxi-; etil-tio-etoxi-; di(rövid szénláncú)alkil-amino-etoxi-; etil-tio-; 2-klór-etoxi-; l-(2-propenil-oxi)-; 1 -(2-propíníl-oxi)-; 2-szacharinil-metiloxi-; adott esetben klóratommal, metil-, nitro- vagy metil-tio-csoporttal szubsztituált fenoxi-; fenil-tio-; klór-fenil-tio-; benzil-tio-; klór-benzil-tio-; acetoxi-; diklór-acetoxi-; adott esetben klóralommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoil-oxi-; acetil-tio-; diklór-acetil-oxi-; klór-benzoil-tio-; metil- vagy etil-karbamoil-oxi-; dimetil-karbamoil-oxi-; fenil-karbamoil-oxi-; etil-karbamoil-tio-; fenil-karbamoil-tio-; dimetil-tioil-karbamotioil-; etil-tiotioil-tio-; etoxi-karbonil-tio-; etoxi-tioil-tio- és etil-tiokarbonil-tio-csoport - amelyek erős hatást fejtenek ki rizsüszög, rizsburok-üszög, a rizs helmintosporiumokozta levélfoltosodása, és a rizs bakteriális eredetű levélrozsdásodása ellen.

Sunkel és munkatársai [J. Med. Chem. 31, 1886— 1890 (1988)] 2-szacharinil-(rövid szénláncú)alkil-1,4dihidro-piridin-3-karboxilátokat ismertetnek, amelyek vérlemezke-aggregációt gátló és trombózis ellenes hatással rendelkeznek.

Chen (4 263 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) fényképészeti elemként és filmegységként alkalmazható 2-aroil-metil-szacharinokat ismertet.

Mulvey és munkatársai (4 195 023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) R,-2-R₂COl,2-benzizotiazol-3-on-származékokat - ahol R, jelentése halogénatoni, alkoxi-, alkil-amino-, alkoxi-karbonil-, amino-, nitrocsoport vagy hidrogénatom a benzolgyűrűben, és R₂ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkinil-, halogén-fenil-, heteroaril- vagy szubsztituált heteroarilcsoport - és R,-2-A-CO-szacharin-származékokat - ahol Rj jelentése azonos az 1,2benzitotiazol-3-on-származékok benzolgyűrű-szubsztituenseként megadott csoportokkal, és A jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fluor-fenil-, heteroarilvagy szubsztituált heteroarilcsoport - ismertetnek. A fenti vegyületek elasztázt gátló hatását és emphysema kezelésére való alkalmazhatóságát is leírták.

Zimmermann és munkatársai [J. Bioi. Chem. 255(20), 9848-9851 (1980)] N-acil-szacharin-származékokat ismertetnek, amelyekben az acilcsoport furotl-, tenoil-, benzoil-, ciklopropanoil-, etil-butiril- és akriloilcsoportot jelent, ezek a vegyületek szerin-proteáz gátló aktivitással rendelkeznek.

Chiyomaru és munkatársai [Chemical Abstracts 81, 22249η] ismertetik a baktericid és fungicid hatású 4(metil-fenil)-2-szacharinil-karboxiláiot.

Számos vegyülelcsoport ismert, mint szerin-proteáz inhibitor. Powers és munkatársai például elasztáz inhibitor hatású aril-szulfonil-fluoridokat ismertetnek (4 659 855 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Doherty és munkatársai cefalosporinszulfonokat és -szulfoxidokat ismertetnek, amelyek erős elasztáz-inhibitor hatással rendelkeznek, és gyulladásos állapotok, különösen ízületi gyulladás és emphysema kezelésére alkalmazahatók (4 547 371 és 4 623 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Teshima és munkatársai [J. Bioi. Chem. 257(9), 5085-5091 (1982)] N-(trifluor-acetil)-antranilálok 4nitro-fenil-észtereivel és tíoésztereivel, 2-szubsztituáll4H-3,1 -benzoxazin-4-onokkal, 2-szubsztituált-4-ki nazolinokkal és 2-szubsztituált-4-klór-kinazolinokkal végeztek vizsgálatokat szerin-proteázokon (humán leukocita elasztáz, sertés pankreász elasztáz, katepszin G és marha kimotripszin A_a).

Cha [Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975)] inhibitorok makromolekulákhoz, például enzimekhez való kötődésének kinetikáját tanulmányozták és módszereket ismertettek ilyen paraméterek - például inhibíciós állandó, reakciósebesség és kötött és nem-kötött enzim-koncentráció - meghatározására.

Jones és munkatársai (4 276 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 2-R-l ,2-benzizotiazolinon-1,1 -dioxid-származékokat ismertetnek, ahol R jelentése fluoratommal, dinitro-, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxil-, karbamoil-, aklil-acil-amino-, alkil-szulfonil-, N,N-dialkil-szulfamoil-. trifluor-metoxi-, trifluor-metil-lio-,

HU 211 625 A9 trifluor-metil-szulfonil- és trifluor-metil-szulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy a fenilcsoportra megadott módon szubsztituált piridilcsoport, azzal az eltéréssel, hogy a piridilcsoport nitrocsoporttal monoszubsztituált is lehet. A fenti vegyületek proteáz enzim inhibitor aktivitással rendelkeznek, különösen elasztázinhibitor aktivitással, és emphysema, reumás ízületi gyulladás vagy egyéb gyulladásos betegségek kezelésére használhatók.

Powers és munkatársai [Biochem. 24, 2048-2058 (1985)] négy kimotripszinszerű enzim, a katepszin G, a patkány hízósejt proteáz 1 és II, az emberi bőr kimáz és kimotripszin A_a gátlását vizsgálták N-fúroil-szacharinnal és N-(2,4-diciano-fenil)-szacharinnal.

Svoboda és munkatársai [Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 1133-1139 (1986)] ismertették a 4-hidroxi2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilátok előállítását 2H-1.2benzizotiazol-3-on-2-acetát-1,1 -dioxid-észterek intramolekuláris Dieckmann-kondenzációjával.

Reczek és munkatársai (4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és Vanmeter és munkatársai (4 410 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) fényképészeti reagenseket, Reczek és munkatársai (4 363 865 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) fényképészeti festékeket ismertetnek, és számos 2- szubsztituált-szacharint megemlítenek a fenti alkalmazásokra, például fényképészeti reagenseket, amelyek egy heteroatomon keresztül kapcsolódnak egy imido-metil-védőcsoporthoz (Reczek, 4 350 752), hordozóban diffundálódó fényképészeti festékeket, amelyek egy imid nitrogénatomjához egy 1,1-alkilén-csoporton keresztül kapcsolódnak (Reczek, 4 363 865) és N-acil-metil-imideket, amelyeket mint blokkolt fényképészeti reagenseket említenek, és amelyekben egy szerves fényképészeti reagens heteroatomot tartalmazó maradéka található, amely heteroatomon keresztül az a blokkoló csoporthoz kapcsolódik (Vanmeter).

Freed és munkatársai nyugtató hatású 2-(l,l,3-trioxo-l,2-benzizotiazol-2-il)-glutárimideket ismertetnek (3 314 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A 2-klór-metil-szacharin mint a rovarölő hatású Nmetil-szacharin-d,l-transz-krizantemát köztiterméke ismert (1 451 417 számú francia szabadalmi leírás), Lo (3 002 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) pedig fungicid hatású 2-klór-, 2-bróm-, és 2-jód-metil-szacharinokat ismertet.

Dunlap és munkatársai (WO 90/13549 számon 1990. november 15-én publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés) proteolitikus enzimek inhibitoraként alkalmazható 2-szubsztituált-szacharin-származékokat ismertetnek.

A találmány összefoglalása

A találmány egyrészt [4-R⁴-R⁵-(2-szacharinil-metil)]-aril- és -aril-oxi-acetátokra és [4,5,6,7-tetrahidro(2-szacharinil-metil)]-aril- és -aril-oxi-acetátokra vonatkozik, amelyek proteáz enzimet gátló aktivitással rendelkeznek, és amelyek degeneratív betegségek kezelésére alkalmazhatók.

A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik degeneratív betegségek kezelésére, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy [4-R⁴-R⁵-(2-szacharinil-metil)]-aril- vagy -ariloxi-acetát vagy egy [4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinilmetil)]-aril- vagy -aril-oxi-acetát proteolitikus enzimet gátló hatású mennyiségét tartalmazzák.

A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti (2-szacharinil-metil)-aril- és -aril-oxi-acetátok alkalmazására degeneratív betegségek kezelésében, oly módon, hogy a kezelendő betegnek egy [4-R⁴-R⁵-(2-szachannil-metil)]-aril- vagy -aril-oxi-acetát vagy egy [4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metil)]-aril- vagy -aril-oxi-acetát proteolitikus enzimet gátló hatású mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítményt adunk.

A találmány tárgya tovább eljárás a fenti [4-R⁴-R⁵(2-szacharinil-metil)]-aril- vagy -aril-oxi-acetátok és [4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metil)]-aril- és -ariloxi-acetátok előállítására oly módon, hogy egy 2-(halogén-metil)-szacharin-származékot egy aril- vagy áriIoxi-ecetsav-számnazékkal reagáltatunk, savmegkötőszer jelenlétében.

A találmány részletes ismertetése, beleértve az előnyös megvalósítási módokat

A találmány közelebbről az (I) általános képletű [4-R⁴-R⁵-(2-szacharinil-metil)]-aril- és -aril-oxi-acetátokra - a képletben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és m + n összege 0 vagy 1,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R³ jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, perfluor-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és halogénatommal azonosan vagy eltérően mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, perfluor-(rövid szénláncú)alkilcsoport, perklór-(rövid szénláncú)alkil-csoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, karboxamidocsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, di(rövid szénláncú)alkil-amono-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport vagy fenilcsoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben lévő egy vagy két szubsztituens, amelyet az alábbi csoportból választhatunk: halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B, (rövid szénláncú)alkil-2-pirrolil-csoport, (rövid szénláncú)alkil-szulfonil-amino-csoport, polifluor-(rövid szénláncújalkil-szulfonil-amino-csoport, poliklór(rövid szénláncújalkil-szulfonil-amino-csoport, amino-szulfonil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoport, polifluor-(rövid szénláncú)alkil-csoport, po3

HU 211 625 A9 liklór-frövid szénláncújalkil-csoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karboxamidocsoport, hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-csoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkil-oxi-csoport. formilcsoport, amino-metil-csoport, polifluor-(rövid szénláncú)alkilszulfonil-csoport, poliklór-(rövid szénláncújalkilszulfonil-csoport, (rövid szénláncújalkil-szulfonilamino-szulfonil-csoport. difrövid szénláncújalkilfoszfonoxi-csoport, (rövid szénláncú)alkoxi-poli(rövid szénláncú)alkilén-oxi-csoport, hidroxi-(rövid szénláncú)alkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(C,-C₁₀ alkilén)-COOR, -O-(C₂-C_l0 alkilén)-N=B, ahol

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal. rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenti- vagy naftilcsoport, és

N=B jelentése minden esetben aminocsoport, (rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, 1-azetidinil-csoporl. 1-pirrolidinil-csoport, 1 -piperidinil-csoport. 4-morfolinil-csoport, 1-piperazinil-csoporl, 4-(rövid szénláncú)alkil-l-piperazinil-csoport, 4-benzil-1-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy [karboxi-(rövid szénláncújalkilj-amino-csoport, vagy

R⁵ jelentése a szacharin-gyűrűhöz 5,6- vagy 6,7-helyzetben kondenzált 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely nitrogén, oxigén és kén közül választott két heteroatomot tartalmaz, vagy a fenti gyűrű valamely metilezett származéka vagy a fenti bázikus jellegű vegyületek savaddíciós sóira vagy a fenti savas jellegű vegyületek bázisaddíciós sóira vonatkozik.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport és

R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport, metilén-dioxi-csoport, cikloalkil-oxi-csoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak acetálja vagy ketálja. polialkoxi-alkoxi-csoport, -O-(Ci-Ci₀ alkilén)COOR, vagy -O-(C₂-C |₀ alkilén)-N=B csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében

R³ jelentése fenilcsoport vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport.

A találmány a (VI) általános képletű [4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metÍl)]-aril- és -aril-oxi-acetátokra is vonatkozik, a képletben

Rgjelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy primer rövid szénláncú alkilcsoport vagy

R^4a és R⁶ együtt spirociklopropil-gyűrűt alkotnak,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport és m, n, R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletre megadott.

A tetrahidroszacharin egy 4,7-alkilén-hidat is tartalmazhat, így a találmány a (VI-1) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, a képletben

A jelentése metilén-, etilén- vagy dimetil-metiléncsoport és m, n, R’, R² és R³ jelenlése az (I) általános képletre megadott.

Az (I) általános képletű vegyületek a szakirodalomban általában l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,ldioxidoknak nevezik. A rövidség kedvéért azonban a fenti vegyületeket gyakran szacharinszármazékoknak is nevezik, és a leírásban a továbbiakban ezt a nómenklatúrát alkalmazzuk a fenti vegyületek és biológiai tulajdonságaik ismertetésében.

A leírásban rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoport és rövid szénláncú alkán alatt egyértékű alifás csoportot értünk, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és 1-10 szénatomot tartalmazhatnak. A fenti rövid szénláncú alkil- (vagy rövid szénláncú alkán) maradék tehát például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-penlil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1 -melil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametilpentil-, 1,1-dimetil-oktil-csoport vagy egyéb hasonló csoport lehet

Ci-C₁₀ alkiléncsoport alatt kétértékű, 1-10 szénatomos telített csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú csoportokat is, amelyeknek szabad vegyértékei ugyanazon, vagy különböző szénatomokon vannak, ezek a csoportok például a metilén-, 1,2-etilén-, etilidén-, 1,3-propilén-, propilidéncsoport, stb.

A leírásban (rövid szénláncü)alkoxi-poli(rövid szénláncújalkilén-oxi-csoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyekben a rövid szénláncú alkoxicsoport jelentése a feni megadott, poli jelentése 2-4, és a rövid szénláncú alkilén a rövid szénláncú alkilén-oxi-csoportban kétértékű, telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos csoportot jelent. A fenti jelentésbe tartozik például a CH₃(OCH₂CH₂)_p-O- és CH₃CH₂[OCH₂CH(CH₃)j_p-O- általános képletű csoport, ahol p = 2-4. és egyéb hasonló csoportok.

A leírásban hidroxi-(rövid szénláncú)alkoxi-csoport alatt egy fent megadott rövid szénláncú alkoxicsoportot értünk, amely az 1-es helyzetű szénatom kivételével egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, ide tartozik például a 2-hidroxi-etoxi-csoport, és egyéb hasonló csoportok.

Polihidroxi-alkoxi-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben az alkoxicsoport egy egyértékű, 2-5 szénatomos alifás csoportot jelent, amely 2-4 bidroxil4

HU 211 625 A9 csoporttal van szubsztituálva, amelyek közül egyik sem kapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz, sem az 1-es helyzetű szénatomhoz, a fenti csoport alatt például

2.3- dihidroxi-propoxi-, 2,3,4,5-tetrahidroxi-pentoxicsoportot vagy egyéb hasonló csoportot értünk.

Polialkoxi-alkoxi-csoport alatt 2-4 metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált egyértékű, 3-5 szénatomos alifás alkoxicsoportokat értünk, amely szubsztituensek közül egyik sem kapcsolódik ugyanahhoz, vagy az 1-es helyzetű szénatomhoz.

Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinilcsoport alatt 2-10 szénatomos egyértékű, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk, például 1-etenil-, 1-(2-propenil)-, 1 -(2-butenil)-, 1-(1metil-2-propenil)-, l-(4-metil-2-pentenil)-, 4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1-etinil-, l-(2-propinil)-, l-(2-butinil)-, 1 -(1 -metil-2-propinil)-, 1 -(4-metil-2-pentinil)-csoportot, és egyéb hasonló csoportokat.

C₂-C|₀ alkiléncsoport alatt 2-10 szénatomos, kétértékű, telített, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk, amelyek szabad vegyértékei különböző szénatomokon vannak, ilyen például az 1,2-etilén-,

1.3- propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil-1,2-etilén-, 1,8-oktilén-csoport, stb.

Cikloalkilcsoport alatt 3-7 szénatomos telített monociklusos szénhidrogéncsoportokat értünk, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklohepti l-c soportot.

A találmány szerinti vegyületek szerin-proteázok, különösen a humán leukocita elasztáz és a kimotripszinszerű enzimek aktivitását gázolják, és fenti hatásuk következtében degeneratív betegségek, például emphysema, reumás ízületi gyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, cisztás fibrózis, krónikus bronchitis, felnőttkori nehéz légzés szindróma, gyulladásos bélbetegség, psoriasis, hólyagos pemphigus és α-1-antitripszin-hiány kezelésére alkalmazhatók.

Az (I) és (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy 2-(halogén-metil)-szacharint vagy egy 2-(halogén-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint egy megfelelő aril- vagy aril-oxi-ecetsavval reagáltatunk, savmegkötőszer, például egy alkálifém-karbonát vagy egy tri(rövid szénláncú)alkil-amin jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy az aril- vagy aril-oxiecetsav alalmely alkálifémsóját, különösen céziumsóját (amelyet a sav alkálifém-karbonáttal való reagáltalásával állítunk elő) reagáltatjuk a 2-(halogén-metil)vegyülettel. A fenti reakciók kívánt esetben tetrabutilammónium-bromid (TBAB) jelenlétében is lejátszathatók. A fenti reakciókat inért szerves oldószerben, például xilolban, acetonitrilben, metilén-dikloridban, N-metil-2-pirrolidinonban vagy dimetil-formamidban (DMF) játszathatjuk le, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakciókat az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges 4-R⁴-R⁵-2-(halogén-metil)-szacharinokat

D’Alelio és munkatársai [J. Macromol. Sci-Chem. A3(5), 941 (1969)] és Saari és munkatársai (J. Hét. Chem. 23, 1253 (1986)] eljárása szerint állíthatjuk elő, a 2. reakcióvázlaton szemléltetett eljárással, a képletekben Alk jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

A Saari által ismertetett eljárásban ismert módon előállítunk egy megfelelő antranilsav-észtert egy szubsztituált antranilsavból, és az észtert diazotáljuk. A diazóniumsót ezután kén-dioxiddal és réz(II)-kloriddal reagáltatva szulfonil-kloriddá alakítjuk, amelyet azután tömény ammónium-hidroxiddal reagáltatva (II) általános képletű szubsztituált szacharinszármazékká alakítunk. A kapott vegyületet rövid szénláncú alkanol oldószerben formaldehiddel reagáltatva előállítjuk a (III) általános képletű 4-R⁴-R⁵-2-(hidroxi-metil)-szacharinszármazékot, amelyből tionil-halogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel végzett reakcióval megfelelő (IV) általános képletű 4-R⁴-R⁵-2-(halogén-metil)-szacharinszármazékot kapunk.

A (IV) általános képletű 4-R⁴-R⁵-2-(halogén-metil)-szacharin-származékokat - a képletben R⁴, R⁵ és X jelentése a fent megadott - úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 4-R⁴-R^s-2-(fenil-tio-metil)-szacharin-származékot egy szulfuril-halogeniddel reagáltatjuk inért szerves oldószerben, például metilén-dikloridban (MDC), etilén-dikloridban (EDC) vagy szén-tetrakloridban, körülbelül 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten. A 4-R⁴-R⁵-2-(fenil-tio-metil)-szacharin-származékokat viszont úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 4-R⁴-R⁵-szacharin-származékot egy (halogénmetilj-fenil-szulfiddal reagáltatunk, inért szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, DMF-ban vagy MDC-ban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forrásponja közötti hőmérsékleten. A reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy a (halogén-metil)-fenil-szulfidot vagy a (II) általános képletű szacharinszármazék talliumsójával (amelyet a szacharinszármazék tallium(rövid szénláncú)alkoxidjával rövid szénláncú alkanolban való reagáltatásával állítunk elő), vagy a szacharinszármazék alább ismertetett módon előállított di(rövid szénláncújalkil-ammónium-sójával reagáltatjuk, tetra(rövid szénláncújalkil-ammónium-halogenid, például tetrabutil-ammónium-bromid (továbbiakban TBAB) jelenlétében; vagy magával a (II) általános képletű szacharinszármazékkal reagáltatjuk, tetra(rövid szénláncújalkil-ammónium-halogenid jelenlétében; vagy magával a (Π) általános képletű szacharinszármazékkal reagáltatjuk egy tetra(rövid szénláncú)alkil-ammónium-halogenid és egy alkálifém-(rövid szénláncú)-alkoxid, például kálium-terc-butoxid jelenlétében.

A (Π) általános képletű szacharinszármazékokat (IV) általános képletű (klór-metil)-szacharin-származékokká - a képletben X jelentése klóratom - is átalakíthatjuk egy lépésben, formaldehid, vagy azzal egyenértékű vegyület - például paraformaldehid vagy 1,3,5trioxán - feleslegével és egy klór-szilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal reagáltatva, egy Lewis-sav, előnyösen ón(IV)-klorid katalitikus mennyiségének jelenlétében, inért oldószerben, előnyösen 1,2-diklór-etánban [etilén-dikloridban (EDC)].

HU 211 625 A9

Magától értetődően a (II) általános képletű szacharinok (IV) általános képletű 2-(klór-metil)-szacharinokká való átalakításához hasonlóan a (VII) általános képletű tetrahidroszacharinok is átalakíthatók (VIII) általános képletű 2-(klór-metil)-tetrahidroszacharinokká.

A (II) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy (V) általános képletű 2-R⁴-R⁵-N,Ndi(rövid szénláncú)alkil-benzamidot egy mólekvivalens rövid szénláncú alkil-alkálifémmel, például rövid szénláncú alkil-lítiummal reagáltatunk adott esetben tetra(rövid szénláncú)alkil-etilén-diamin jelenlétében, inért szerves oldószerben, például THF-ban, és az így kapott alkálifémsót vagy kén-dioxiddal reagáltatjuk -50 ’C és -80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott alkálifém-szulfinálot hidroxil-amin-O-szulfonsavval reagáltatjuk bázis jelenlétében; vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk. Ha a kén-dioxid + hidroxil-amin-O-szulfonsavas reakciómat választjuk, különösen előnyös, ha a hidroxil-amin-O-szulfonsavat ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxiddal semlegesítjük az alkálifém-szulfinát hozzáadása előtt. A kapott 2-R⁴-R⁵-6-(amino-szulfonil)-N,N-di(rövid szénláncú)alkil-benzamidot ezután savas közegben melegítéssel ciklizálva kapjuk a kívánt (II) általános képletű 4-R⁴-R⁵-szacharin di(rövid szénláncú)alkil-ammónium-sóját, amelyet vagy ebben a formában használunk a soronkövetkező reakcióban, vagy kívánt esetben híg savval hidrolizálunk, és a szabad szacharinszármazékot izoláljuk. A ciklizációs reakciót előnyösen jégecetben hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alatti forralás közben. Az eljárást a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük, a képletekben R⁴, R⁵ és Alk jelentése a fent megadott.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése primer vagy szekunder rövid szénláncú alkilcsoport, és amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállítására köztitermékként alkalmazhatók a fent leírtak szerint, az alábbi eljárások egyikével állítjuk elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése primer rövid szénláncú alkilcsoport úgy állítjuk elő, hogy egy 4-metil-R⁵-szacharint [(Π) általános képletű vegyület, R⁴=CHj] két mólekvivalens rövid szénláncú alkil-lítiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, például THF-ban, és a kapott lítiumsót egy mólekvivalens rövid szénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, mindkét reakciót -50 ’C és -80 “C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése primer rövid szénláncú alkilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R⁴ jelentése szekunder rövid szénláncú alkilcsoport és R⁵ jelentése az (I) általános képletre fent megadott úgy állítjuk elő, hogy egy 2-(primer rövid szénláncú)alkil-R⁵-N,N-di(rövid szénláncú)alkil-benzamidot [(V) általános képletű vegyület, R⁴jelenlése primer rövid szénláncú alkilcsoport] egy mólekvivalens rövid szénláncű alkil-lítiummal vagy lítium-di(rövid szénláncújalkil-amiddal reagáltatunk adott esetben tetra(rövid szénláncú)alkil-etilén-diamin jelenlétében, inért szerves oldószerben, például THF-ban, és a kapott lítiumsót egy mólekvivalens rövid szénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk -50 C és -80 ’C közötti hőmérsékleten. A kapott 2-(primer vagy szekunder rövid szénláncú)alkil-R⁵-N,N-di(rövid szénláncújalkil-benzamidot ezután olyan (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R⁴ jelentése primer vagy szekunder rövid szénláncú alkilcsoport, a fent ismertetett reakciók sorozatával, azaz a 2-(primer vagy szekunder rövid szénláncú)alkil-R⁵-N,N-di(rövid szénláncú)alkilbenzamidot egy mólekvivalens rövid szénláncú alkillítiummal reagáltatjuk; a kapott lítiumsói vagy kéndioxiddal, majd hidroxil-amin-O-szulfonsavval reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk; és a kapott reakcióterméket a kívánt (II) általános képletű 4-(primer vagy szekunder rövid szénláncú)alkil-R⁵-szacharinná ciklizáljuk. Abban az esetben, ha a 2-(rövid szénláncújalkil-R⁵-N,N-di(rövid szénláncú)alkil-benzamid kiindulási vegyületben a 2-(rövid szénláncújalkil-csoport metilcsoport, az alkilezéssel olyan vegyületeket kapunk, amelyekben a 2-(rövid szénláncújalkil-csoport vagy egyenes vagy elágazú szénláncú, attól függően, hogy az alkilezést egyenes vagy elágazó rövid szénláncú alkil-halogeniddel végeztük. Másrészről, ha a kiindulási vegyületben a 2-(rövid szénláncú)alkil-csoport egynél több szénatomot tartalmaz, az alkilezés a benzolgyűrűvel szomszédos szénatomon megy végbe, és a reakciótermék 2-es helyzetben egy szekunder rövid szénláncú alkilcsoportot fog tartalmazni.

Az olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése rövid szénláncú n-alkil-csoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, különösen előnyös eljárás az, amikor a kiindulási (V) általános képletű vegyület benziles protonjait egy trialkilszilil-csoporttal védjük, ezáltal elősegítjük a 6-os helyzet lítiumozását és a szulfonamid kialakulását, a fent leírtak szerint.

Egy R⁸ jelentésében rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó 2-n-(rövid szénláncú)alkil-benzamidot úgy szililezünk, hogy alkil-lítiummal, vagy előnyösen lítium-dialkil-amiddal (LDA) inért oldószerben, előnyösen THF-ban kialakítjuk a benziles aniont, és megfelelő klór-trialkil-szilánnal, előnyösen klór-irimeül-szilánnal kezeljük. A szacharint a fent leírtak szerint szintetizáljuk, és a szililcsoportot fluorid aniont szolgáltató vegyülettel, előnyösen DMF-ban cézium-fiuoriddal vagy inért oldószerben tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal kezelve távolítjuk el (4. reakcióvázlat).

Bizonyos kívánt köztitermékek hozzáférhetősége néhány esetben megkívánja a szacharin magot felépítő két gyűrű szintézisét. így olyan szacharinszármazékok előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport és R⁵ jelentése 7-hidroxi-csoport, vagy olyan tetrahidroszacharinok előállítására, amelyek képletében R⁷ jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, az 5. reakcióvázlat szerinti eljárás alkalmazható.

A 3,3-ditio-biszpropionsavat biszsavkloriddá alakítjuk oly módon, hogy a savat tionil-kloriddal reagáltatjuk, és a savkloridot ezután két mólekvivalens ben6

HU 211 625 A9 zil-aminnal reagáltatva előállítjuk a bisz(N-benzilamid)-ot. Az utóbbit szerves oldószerben, például MDC-ban, EDC-ban vagy szén-tetrakloridban szulfuril-kloriddal reagáltatva 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol3-ont kapunk, amelyet egy mólekvivalens persavval, például perbenzoesavval vagy 3-klór-perbenzoesavval oxidálva 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-1 -oxidot kapunk. Az utóbbit nyomás alatt 2-(rövid szénláncú)alkoxi-furánnal szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban melegítve 4-(rövid szénláncú)alkoxi-7-hidroxi-2-benzil-1,2-benzizotiazol-2H-3on-1 -oxidot kapunk. A 7-hidroxi-csoportot kívánt esetben egy rövid szénláncú alkil-halogeniddel vagy (rövid szénláncú)alkil-(O-rövid szénláncú alkilén)_p-halogeniddel - ahol a halogenid klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - reagáltathatjuk, így kapjuk a megfelelő 4,7di(rövid szénláncú)alkoxi- vagy 4-(rövid szénláncújalkoxi-7-[(rövid szénláncú)alkil-(O-rövid szénláncú alkilén)_p-O]-2-benzil-1,2-benzizotiazol-2H-3-on-1 -oxidot. A terméket egy mólekvivalens persavval a fent leírtak szerint tovább oxidálva, majd hidrogén-átvitellel katalitikusán debenzilezve kapjuk a megfelelő 4-(rövid szénláncú)alkoxi-7-hidroxi-szacharinokat.

Ha egy tetrahidroszacharint akarunk előállítani, a 6. reakcióvázlat szerinti módosításokat hajtjuk végre.

Az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot megfelelő oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal ecetsavban oxidáljuk 1,1 -dioxiddá, amelyet azután Diels-Alder reakciókörülmények között a megfelelő diénnek reagáltatunk, és redukálunk, majd az így kapott 2-benzil-tetrahidroszacharint a fentiek szerint hidrogénezve tetrahidroszacharinná alakítjuk.

Azokat a (ΠΙ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, 2-cilkohexanonból kiindulva másik eljárással állíthatjuk elő, ezt ismerteti a 7. reakcióvázlat.

A 2-ciklohexanont a megfelelő (R⁴)₂CuZ általános képletű rézvegyülettel - a képletben Z jelentése lítium vagy Mg(X’)₂ és X’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom-, majd metil-ciano-formiáttal reagáltatjuk, Winkler és munkatársai módszere szerint [Tét. Lett. 1051 (1987); és J. Org. Chem. 54, 4491 (1989)]. A kapott β-keto-észtert benzil-merkaptánnal reagáltatva savas agyag (KSF montmorillonit) jelenlétében a benzil-tioenol-éter helyzeti izomerjeinek elegyét kapjuk. Az elegyet diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ) végzett kezeléssel aromatizáljuk és klórgázzal vizes savban oxidáljuk, és a kapott szulfonil-klorid-észtert a fentiekben már ismertetett módon (II) általános képletű köztitermékké alakítjuk.

R⁷ jelentése hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként használt 4,5,6,7-tetrahidro-szacharinokat a fentiekhez hasonló módon, a 8. reakcióvázlaton szemléltetett eljárással állíthatjuk elő.

Egy 3-alkil-2-ciklohexenont egy megfelelő alkil-lítium-kupráttal reagáltatunk, éter típusú oldószerben, előnyösen dietil-éterben, -50 “C és +20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 “C-on, és a kapott adduktumot in situ metil-ciano-formiáttal és hexametil-foszfor-amiddal kezeljük. Az így kapott 6,6-dialkil-2-oxociklohexán-karboxilátot benzil-merkaptánnal reagáltatjuk a fent ismertetett módon, és a 2-(benzil-tio)-ciklohexán-karboxilátok elegyét oxadatívan klórozzuk a fent ismertetett módon, majd a klór-szulfonil-észterek így kapott elegyét a fent ismertetett módon ammóniával kezelve kapjuk a kívánt 4,4-dialkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharinokat.

Az (I) általános képletű végtermékek előállítására használt aril- és aril-oxi-ecetsav-származékok vagy kereskedelmi forgalomban kapható, vagy - mint ismert vegyületcsoport tagjai - hagyományos szintetikus eljárásokkal előállíthatók.

A találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjaiban szakemberek számára kézenfekvő egyszerű kémiai átalakításokat hajthatunk végre. így például kívánt esetben a nítrocsoportok katalitikus redukálásával állíthatjuk elő a megfelelő, aminocsoporttal szubsztituált vegyületeket, az aminocsoporttal szubsztituált vegyületek acilezésével kapjuk a megfelelő amidokat, a szulfinok vagy szulfoxidok oxidálásával állítjuk elő a megfelelő szulfoxidokat illetve szulfonokat, az észterek elszappanosításával kapjuk a megfelelő karbonsavakat, a fenol os éterek vagy benzil-aminok katalitikus debenzilezésével pedig megfelelő fenolokat vagy debenzilezett aminokat kapunk, vagy a fenolokat bázis jelenlétében alkilezőszerrel reagáltatva állítjuk elő a megfelelő étereket.

A találmány szerinti vegyületek reprezentánsaival végzett standard biológiai vizsgálatokkal kimutattuk, hogy e vegyületek humán leukocita elasztázt (HLE) gátló aktivitással rendelkeznek, és fenti hatásuk következtében degeneratív betegségek, például emphysema, reumás ízületi gyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, cisztás fibrózis, krónikus hörghurut, felnőttkori nehéz légzési szindróma, bélgyulladás, psoriasis, hólyagos pemphigus és ot-l-antitripszin-hiány kezelésére alkalmazhatók.

A bázikus jellegű találmány szerinti vegyületeket savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Hasonlóképpen a szabad bázist szokásos módon visszanyerhetjük a savaddíciós sóból a só a hideg, gyenge vizes bázisokkal - például alkálifém-karbonátokkal vagy alkálifém-hidrogén-kaibonátokkal - végzett kezelésével. Az így visszanyert bázist azonos vagy eltérő savval kezelve azonos vagy eltérő savaddíciós sóvá alakíthatjuk, vagyis a bázisok és a savaddícós sók egyszerűen átalakíthatók.

Hasonlóképpen, a savas - például karbonsav funkciós csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket egy bázissal, például alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal vagy szerves bázisokkal, például alkil-, dialkil- vagy trialkil-aminokkal reagáltatva sóvá alakíthatjuk, és a sókból vizes savakkal végzett kezeléssel a sav formában lévő találmány szerinti vegyületeket visszanyerhetjük.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati aktivitását szabad bázis vagy szabad sav formájukban vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal

HU 211 625 A9 képzett sóik formájában egyaránt hasznosíthatjuk; gyógyászatilag elfogadható savak és bázisok alatt azokat a savakat és bázisokat értjük, amelyek anionjai vagy kationjai a sók hatásos dózisaiban ártalmatlanok az állati szervezetre, így a szabad bázisok vagy szabad savak jótékony hatását nem rontják az anionoknak vagy kationoknak tulajdonítható mellékhatások.

A sók gyógyászati aktivitásának hasznosításánál előnyösen gyógyászatilag elfogadható sókat alkalmazunk. Noha vízben való oldhatatlanságuk, nagy toxicitásuk vagy kristályos jellegük hiánya miatt bizonyos sók alkalmatlanok vagy kevésbé megfelelőek egy adott gyógyászati alkalmazásra, a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók a megfelelő, gyógyászatilag elfogadható bázisokká alakíthatók a sók vizes bázissal vagy vizes savval való elbontásával, vagy a kívánt, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatók az anion vagy kation részvételével végrehajtott kettős cserebomlási reakciókkal, például ioncserélő eljárásokkal.

A gyógyászati alkalmazhatóságon túlmenően a sók a szabad bázis vagy szabad sav formájában lévő vegyületek azonosítására vagy jellemzésére, vagy izolálást és tisztítási eljárásokban is alkalmazhatók. Az összes sóhoz hasonlóan a fenti, tisztításra vagy jellemzésre alkalmazott sószármazékok kívánt esetben a gyógyászatilag elfogadható szabad bázisok vagy szabad savak visszanyerésére is alkalmazhatók oly módon, hogy a sót vizes bázissal vagy vizes savval reagáltatjuk, illetve gyógyászatilag elfogadható sókká is átalakíthatjuk, például ioncserélő eljárásokkal.

A találmány szerinti vegyületek új tulajdonsága tehát a (2-szacharinil-metil)-aril- vagy -aril-oxi-acetátnak tulajdonítható, és nem valamely savas vagy bázikus maradéknak, vagy a vegyületek só formájával kapcsolatos sav anionnak vagy bázis kationnak.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati célokra orális alkalmazásra egységdózis formákká, például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk, adott esetben megfelelő adjuvánssal, például kalcium-karbonáttal. keményítővel, laktózzal, [alkummal, magnézium-sztearáttal, akácmézgával, stb. kombinálva. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek orális, parenterális vagy aeroszol inhalációs adagolásra a vegyületek vízoldható sóinak vizes oldataivá vagy vizes alkohollal, glikollal vagy olajjal készült oldatokká, vagy olaja-vízben emulziókká formálhatók a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal.

A hatóanyag százalékos mennyisége a fenti készítményekben a szükséges dózisnak megfelelően változtatható. A kezelendő alanynak adott dózis az orvos megítélésétől függően változhat az alábbi kritériumoknak megfelelően: a kezelés módja, a kezelés időtartama, a beteg testtömege és fizikai állapota, a hatóanyag aktivitása és a beteg arra adott válasza. A hatóanyag hatásos dózisát az orvos a fenti körülmények mérlegelésével, szaktudása alapján képes meghatározni.

A találmány szerinti vegyületek molekuláris szerkezetét infravörös és magmágneses rezonancia spektrumuk alapján határoztuk meg. A feltételezett szerkezetet az elemanalízis számított és talált értékeinek egyezésével vagy nagyfeloldású tömegspektrumuk analízisével erősítettük meg.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Minden olvadáspontot ’C-ban adtunk meg, és nem korrigáltuk.

Kiindulási vegyületek előállítása

1. referenciapélda

7,4 g (0,132 mól) porított kálium-hidroxidot 100 ml dimetil-szulfoxiddal (DMSO) elegyítünk, és az elegyet 5 percen keresztül keverjük. Az elegyhez ezután 10.0 g (0,066 mól) 6-metil-antranilsavat adunk, és cseppenként hozzáadunk 4,52 ml (0,073 mól) jód-metánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 250 ml dietil-éterrel hígítjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A nyersterméket flash minőségű (32-62) szilikagél rétegen átszűrjük és 1:9 arányú dietiléter/hexán eleggyel eluáljuk. 4,23 g (39%)melil-6-metilantranilátot kapunk, olaj formájában.

A fenti módon előállított 4,23 g (0,026 mól) nietil6-metil-antranilátot 25 ml ecetsavban oldjuk és az oldatot 0 ‘C-ra hűtjük. 45 ml tömény sósavoldat hozzáadásával sárgásbarna, sűrű szuszpenziót kapunk. Keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 1,89 g (0,027 mól) nátrium-nitrit 8 ml vízzel készült oldatát, és a kapott narancssárga oldatot 0 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd 0 ’C-on 6 részletben hozzáadjuk 2,18 g (0, 013 mól) réz(II)-klorid-dihidrát és 6,3 g kén-díoxid 33 ml ecetsavval és 6 ml vízzel készült elegyéhez. A sötétzöld oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. 300 ml jeges vízbe öntjük, és a kivált csapadékot összegyűjtjük, és leszívatással szárítjuk. A kapott 11,1 g metil-2-(klór-szulfonil)-6-metil-benzoátot azonnal 100 ml jéghideg ammőnium-hidroxidhoz adjuk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot tömény sósavoldattal pH 1 értékre savanyítjuk és a kivált csapadékot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. 729 mg (12%) 4-metil-szacharint kapunk, olvadáspontja 224-226 ’C.

1,0 g (0,005 mól) 4-metil-szacharin, 0,33 g (0.001 mól) TBAB és 1,2 g (0,0075 mól) (klór-metil)-fenil-szulfid 25 ml toluollal készült elegyét mintegy 16 órán keresztül visszafolyató hűlő alatt forraljuk, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot vizes hidrogén-karbonát-oldattal majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,74 g 2-(fenil-tio-metil)-4-metil-szacharínt kapunk.

0,74 g (0,002 mól) 2-(fenil-tio-metil)-4-metil-szacharint 25 ml MDC-ban oldunk, és az oldathoz mintegy 2 óra alatt keverés közben cseppenként 0,47 g (0,003 mól) szulfuril-kloridot adunk MDC-ban oldva, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A sárga, szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 0,46 g 2(klór-metil)-4-metil-szacharint kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában.

2. referenciapélda

Az 1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva 5,0

HU 211 625 A9 g (0,029 mól) 6-klór-antranilsavat és 2,75 ml (0,044 mól) jód-metánt reagáltatunk 4,08 g (0,073 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. 4,22 g (78%) metil6-klór-antranilátot kapunk, olaj formájában.

A 4-klór-szacharinl a 4-metil-szacharin előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő, 22 ml ecetsavban és 40 ml tömény sósavoldatban 4,22 g (0,023 mól) metil-6-klór-antranilátot és 7 ml vízben 1,68 g (0,024 mól) nátrium-nitrilet alkalmazva a diazóniumsó előállítására, amelyet 1,93 g (0,011 mól) réz(II)-klorid-dihidráthoz és 6,5 g kéndioxidhoz adunk 30 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében. A kapott metil-2-(klór-szulfonil)-6-klór-benzoátot 150 ml ammónium-hidroxiddal kezeljük a fent megadott módon. 3,07 g (62%) 4-klórszacharint kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 245-246 'C.

A 2-(hidroxi-metil)-szacharint úgy állítjuk elő, hogy 1,00 g (0,0046 mól) 4-klór-szacharin és 3,22 ml 37% -os vizes formalinoldat etanollal készült oldatát melegítjük. A viszkózus olaj formájában kapott termék kristályosítására irányuló minden kísérlet kiindulási anyaggá való bomlást eredményezett, ezért a jellemzés mellőzésével használjuk fel a terméket a következő reakciólépésben.

609 mg (0,0025 mól) fenti módon előállított nyers 2-(hidroxi-metil)-4-klór-szacharint 5 ml dietil-éterrel elegyítünk, és hozzáadunk 3 ml tionil-kloridot. A kapott elegyet a teljes oldódás biztosítására melegítjük, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, és homokkal felülrétegezett Celite^R-en átszűrjük, majd dietil-éterrel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után 430 mg nyers klór-metilszármazékot kapunk. Ebből 225 mg-ot félreteszünk további reakciókhoz. A maradék 205 mg-ot szilikagélen gyorskromatografáljuk, és 40% dietil-éter/pentán eleggyel eluáljuk. 137 mg 2-(klór-metil)-4-klór-szacharint kapunk, olvadáspontja 135-136 ’C.

3A referenciapélda

6,0 g (0,03 mól) réz(I)-jodid 100 ml THF-nal készült szuszpenziójához 25 ml dimetil-szulfidot adunk, a kapott sárga oldatot -78 ’C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 23 ml (0,06 mól) 3,0 mol/1 koncentrációjú dietiléteres fenil-magnézium-bromid-oldatot. A kapott halványsárga-narancssárga oldatot -78 ’C-on nitrogénatomoszférában 1 órán keresztül keveqük, majd 3,02 g (0,03 mól) 2-ciklohexenonnal kezeljük 10 ml THF-ban. A kapott elegyet 2 óra alatt 0 ’C-ra hagyjuk melegedni, újra -78 ’C-ra hűtjük, 15 ml hexametil-foszfor-amiddal kezeljük, 30 percen keresztül keverjük, 8,0 g (0,09 mól) metil-ciano-formiáttal kezeljük, és egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 100 ml 2 n sósavoldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist MDC-dal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot telített ammónium-klorid-oldattal, majd vízzel és utána sóoldattal eldörzsöljük, és ismét szárazra pároljuk. 3,2 g metil-2-fenil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk, olaj formájában.

3,0 g (0,013 mól) fent kapott vegyületet, 4,8 g (0,039 mól) benzil-merkaptánt és 1,0 g Amberlyst^R-15 gyatát (Rohm and Haas) kloroformban visszafolyató hűtő alatt 20 órán keresztül forralunk, az elegyet újabb

1,5 g gyantával kezeljük, és további 4 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. 0,85 g (19%) anyagot kapunk, metil-2-(benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-2-én-karboxilát és metil-2-(benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-l-énkarboxilát elegyekénl. 0,6 g (0,0018 mól) fenti elegyet 2,0 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal 25 ml toluolban nitrogénatmoszférában, keverés közben 24 órán keresztül melegítünk. Az elegyet szilikagél rétegen átszűrjük, 2:1 arányú MDC/hexán eleggyel eluáljuk. és az eluátumot szárazra pároljuk. 0,3 g (67%) metil-2(benzil-tio)-6-fenil-benzoátot kapunk.

0,52 g (0,0016 mól) fenti vegyületet 10 ml MDCban oldunk, és az oldatot 20 ml ecetsavval és 5 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet-10 ’C-ra hűtjük és klórgázt buborékoltatunk át rajta, amíg az exoterm reakció befejeződik. Az elegyet ezután 10 percen keresztül keverjük, és vákuumban szárazra pároljuk. 0,41 g (85%) metil-2-(klór-szulfoniI)-6-fenil-benzoátot kapunk, amelyet 10 ml THF-ban oldunk, és jég/aceton fürdőn való hűtés közben 25 ml tömény ammónium-hidroxidoldathoz adunk. A reakcióelegyet MDC-dal extraháljuk, a szerves fázist elöntjük, a vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1 értékre savanyítjuk, és MDC-dal extraháljuk. A szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra párolp.·. 0,33 g (97%) 4-fenil-szacharint kapunk.

0,33 g (0,0012 mól) fenti vegyületet az 1. referenciapéldában leírtak szerint 0,3 g (0,0019 mól) (klór-metil)-fenil-szulfíddal reagáltatunk 15 ml toluolban, 0,08 g (0,0025 mól) TB AB jelenlétében, a termékként kapott 0,48 g (100%) 2-(fenil-tio-metil)-4-fenilszacharint szulfuril-kloriddal kezeljük MDC-ban. 0,36 g (95%) 2-(klór-metil)-4-fenil-szacharint kapunk.

3B referenciapélda

2,16 g (0,025 mól) vízmentes CuCN 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához -78 ’Con 29,0 ml 1,7 mol/1 koncentrációjú (0,05 mól) pentános terc-butil-lítium-oldatol adunk. Az elegyet -78 ’Con 1 órán, majd -45 ’C-on 30 percen keresztül keverjük, és a reakcióelegyet újra -78 ’C-ra hűtjük. Hozzáadjuk 2,4 g (0,025 mól) ciklohexenon 25 ml dietil-éterrel készült oldatát, és az elegyet -78 ’C-on 15 percen és -45 ’C-on 30 percen keresztül tovább keverjük. A kapott elegyet újra -78 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 10 ml HMPA-t 25 ml dietil-éterben. 5 perc elteltével hozzáadunk 2,55 g (0,03 mól) melil-ciano-formiátot 25 ml dietil-éterben, és a reakcióelegyet 2 óra alatt 0 ’C-ra melegítjük. A kapott elegyet 100 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist háromszor 50 ml telített ammónium-klorid-oldattal, kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát feleltt szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1009

HU 211 625 A9

115 ’C íürdőhőmérsékleten, 0,6 mm nyomáson Kugelrohr-feltéttel desztillálva tisztítjuk. 4,7 g (88%) metil2-(1,1 -dimetil-etil)-ciklohexan-6-on-karboxilátot kapunk.

4,6 g (0,022 mól) fenti cilkohexanont 2,95 (0,024 mól) benzil-merkaptánnal és 7,5 g savas montmorillonit agyaggal (KSF) elegyítünk 7,5 ml vízmentes toluolban. Az elegyet nitrogénatmoszférában 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a víz azeotrópos eltávolítása mellett, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldaital. vízzel, sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az odószeri vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% dietil-étert tartalmazó hexánnal végezzük. 4,4 g (66%) metil-2-(benzil-tio)-6-(l,l-dimetil-etil)-ciklohex-2-én-karboxilátot és 2-(benzil-tio)-6-(l,l-dimetiletil)-ciklohcx-l-én-karboxilátot tartalmazó elegyet kapunk. amelyet 17,5 g (0,077 mól) DDQ-val 50 ml toluolban 16 órán keresztül keverünk. A vörös reakcióelegyet egy 15 cm-es szilikagél rétegen átszűrjük, és 1000 ml 6:3:1 arányú hexán/MDC/dietil-éter eleggyel eluáljuk. Az eluátumokat 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, sőoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% dietil-éter/hexánok eleggyel végezzük. 1,6 g (40%) metil-2-(benzil-tio)-6-(l,l -dimetilj-benzoátot kapunk.

1,3 g (0,004 mól) fenti benzil-tio-benzoátot 5 ml MDC-ban oldunk, az oldatot 25 ml ecetsavval és 2 ml vízzel hígítjuk, az elegyet -10 °C-ra hűtjük és klórgázt buborékokatunk át rajta, amíg az exoterm reakció befejeződik. A reakcióelegyet ezután 10 percen keresztül keverjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexánok és MDC 1:1 arányú elegyével végezzük. 0,8 g (67%) metil-2-(klór-szulfonil)-6-(l,l-dimetiletil )-bcnzoátot kapunk, amelyet 5 ml THF-ban oldunk, és jég/aceton fürdőn való hűtés közben 25 ml tömény ammónium-hidroxid-oldathoz adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, és 2 n sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Akivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és dietil-éterből kristályosítjuk. 0,64 g (95%) 4-(l,1-dimetil-etil)-szacharint kapunk, olvadáspontja 185-187 ’C.

0,025 g (1,0 mmol) fenti 4-( 1,1 -dimetil-etil)-szacharint 0,25 g (1,5 mmol) (klór-metil)-fenil-szulfiddal és 0,2 g (0,6 mmol) tetrabutil-ammónium-bromiddal elegyítünk 25 ml toluolban, és az elegyet 16 órán keresztül nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten hűtjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 80% MDC-ot tartalmazó hexánokkal végezzük. 0,35 g (98%) 2-(fenil-tio-metil)4-(l,l-dimetil-etil)-szacharint kapunk, amelyet MDCban 0,25 g (1,8 mmol) szulfuril-kloriddal kezelünk. 0,21 g (75%) 2-(klór-metil)-4-( 1,1 -dimetil-etil)-szacharint kapunk.

4. referenciapélda

3,22 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharin [58/79034 számon 1983. május 12-én publikált japán szabadalmi leírás, C. A. 100, 7773w (1984)], 1,63 g (0,015 mól) kálium-terc-butoxid, 0,39 g (0,0012 mól) TBAB és 3,0 ml (0,022 mól) (klór-metil)-fenil-szulfid elegyét 100 ml toluolban nitrogénatmoszférában 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten mintegy 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist híg kálium-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot toluol/hexán elegyből átkristályosítjuk. 3,86 g (84%) 4-bróm-2(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, olvadáspontja 174,5-178 ’C.

3,27 g (0,0085 mól) fent kapott vegyület 85 ml MDC-dal készült oldatához keverés közben, cseppenként 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, vákuumban koncentráljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd szűrjük. 2,61 g nyersterméket kapunk, amelyet toluol/hexán elegyből átkrislályosítunk. 2,24 g (85%) 2-(klór-metil)-4-bróm-szacharint kapunk, olvadáspontja 157-159 ’C.

5. referenciapélda

8,0 ml (0,053 mól) tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 350 ml THF-nal készült oldatához -70 ’Con 42 ml (0,055 mól) 1,3 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lílium-oldatot adunk, és az elegyet 15 percen keresztül keverjük. Az oldathoz keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 10,36 g (0,050 mól) 2metoxi-N,N-dietil-benzamid 150 ml THF-nal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet -60 ’C-on, vagy ez alatt tartjuk. A readcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, majd kén-dioxid gázt buborékoltatunk bele, miközben a hőmérsékletet -50 ’C alatt tartjuk, amíg a reakcióelegy nedves lakmuszpapíron savas kémhatást mutat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, 450 ml hexánnal hígítjuk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, 200 ml vízben oldjuk, és az elegyet 65 g nátrium-acetáttal és 21,5 g (0,19 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsavval kezeljük több részletben, keverés közben. A kivált fehér csapadékot összegyűjtjük, és szárítjuk. 7,04 g (49%) 2-(amino-szulfonil)-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, olvadáspontja 190-194,5 ’C.

4,3 g (0,015 mól) fent kapott terméket 75 ml dioxánban és 25 ml tömény sósavoldatban gőzfürdőn 70 órán keresztül melegítünk, majd lehűtjük, vákuumban koncentráljuk, jeges vízzel hígítjuk és tömény nátriumhidroxid-oldatal erősen meglúgosítjuk. Az elegyet MDC-dal mossuk, a vizes fázist híg sósavoldattal megsavanyítjuk és MDC-dal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 1,29 g (40%) 4-metoxi-szacharint kapunk. A 2-(amino-szulfonil)-6-metoxi-N,N-dietil-benzamid 4-metoxi-szaharinná történő ciklizálását egy másik, előnyös eljárás szerint jégecetben 6,5 órán ke10

HU 211 625 A9 resztül való visszafolyató hűtő alatti forralással végezzük, a hozam 65%.

1,14 g (0,0053 mól) fenti terméket a 4. referenciapéldában ismertetett módon 1,31 ml (0,0097 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban, 0,72 g (0,0064 mól) kálium-terc-butoxid és 174 mg (0,00054 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. 1,23 g (69%) 4-metoxi-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, olvadáspontja 152,5-154,5 °C (etilacetát/hexán elegyből kristályosítva). 1,02 g (0,003 mól) fenti vegyületet MDC-ban 0,36 ml (0,0045 mól) szulfuril-kloriddal kezelve 282 mg (36%) 2-(klór-metil)-4-metoxi-szacharint kapunk, olvadáspontja 169174 ’C.

6A referenciapélda

4,74 ml (0,031 mól) tetrametil-etilén-diamin a felhasználás előtt alumínium-oxidon átszűrt, 300 ml THF-nal készült oldatához 5,8 g (0,03 mól) 2-etilΝ,Ν-dietil-benzamidot adunk. Az oldatot -78 ’C-ra hűtjük és 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lítium-oldattal kezeljük. A beadagolás befejeztével az elegyet 20 percen keresztül keverjük, majd 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodiddal kezeljük, miközben a hőmérsékletet -78 'C-on tartjuk. Ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, és az elegyet 16 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott olajat elválasztjuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 2,86 g (43%) 2-(szek-butil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, sárga olaj formájában.

Az 5. referenciapéldában leírtak szerint eljárva 10,45 g (0,045 mól) fent kapott vegyületet 70 ml THF-ban oldunk, és 39,2 ml (0,047 mól) 1,2 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lítium-oldathoz és 7,1 ml (0,047 mól) tetrametil-etilén-diaminhoz adjuk 250 ml THF-ban, miközben a hőmérsékletet -78 ’C-on tartjuk. A beadagolás befejeztével az elegyet -78 ’C-on 1,5 órán keresztül tovább keverjük, majd -70 ’C-on kén-dioxiddal kezeljük és ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és keverés közben hozzáadjuk 15,2 g (0,134 mól) hidroxil-amin-O-szulfonsav és 15,4 ml (0,134 mól) 35%-os nátrium-hidroxid hideg oldatához. 10,1 g (72%) 2-(amino-szulfonil)-6-(szek-butil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk.

6,83 g (0,22 mól) fent kapott vegyületet 100 ml jégecetben oldunk és az oldatot 13 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűréssel összegyűjtjük. 5,7 g (83%) 4-(szek-butil)-szacharindietil-ammónium-sót kapunk.

3,0 g (0,0096 mól) fent kapott vegyületet 1,13 ml (0,012 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban. 3,47 g (100%) 2-{fenil-tio-metil)-4-(szekbutil)-szacharint kapunk.

3,2 g (0,0097 mól) fent kapott vegyületet 2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 20 ml

MDC-ban. 2,4 g (87%) 2-(klór-metil)-4-(szek-butil)szacharint kapunk.

6B referenciapélda

9.2 g (32,9 mmol) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot a 6A referenciapéldában leírtak szerint kén-dioxiddal és 5,6 g (49,4 mmol) hidroxil-amin-Oszulfonsawal reagáltatva 7,4 g (63%) 2-(amino-szulfonil)-4,5-dimetoxi-6-propil-N,N,-dimetiI-benzamidot kapunk, amelyet ecetsavban kvantitatív hozammal ciklizálunk, és 1,42 ml (15 mmol) (klór-metil)-fenil-szulfiddal fenil-tio-metilezünk. 4,07 g 5,6-dimetoxi-2-(fenil-tio-metil)-4-propil-szacharint kapunk. 3,59 g (8,8 mmol) fenti fenil-tio-étert 2,12 ml (26,4 mmol) szulfuril-kloriddal reagáltatva 2,84 g (97%) 2-(klór-metil)5,6-dimetoxi-4-propil-szacharint kapunk.

A 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot az alábbiak szerint állítjuk elő.

0,216 mól n-butil-lítium 250 ml dietil-éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 138,2 g (0,216 mól) veratrolt 100 ml dietiléterben és 32,6 ml (0,216 mól) TMEDA-t. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán keresztül keverjük, majd hűtés közben 21,9 ml (0,225 mól) n-propiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevetjük, és vizes 1 n sósavoldattal feldolgozzuk. 14 g (36%) 2,3-dimetoxi-fenil-propánt kapunk, amelyet 36 g Kieselgelen 400 ml széntetrakloridban 14,52 g (81,6 mmol) N-bróm-szukcinimiddel brómozunk Hisatoshi és munkatársai módszere szerint [Bull. Chem. Soc. Jap. 32, 591-593 (1989)].

19,6 g (98%) 6-bróm-2,3-dimetoxi-fenil-propánt kapunk.

14.2 g (54,8 mmol) fenti bróm-benzol-származékot 200 ml dietil-éterben oldunk, -78 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 25,2 ml (63 mmol) 2,5 n koncentrációjú hexános n-butil-lílium-oldatot. A reakcióelegyet O ’C-ra melegítjük, a fenti hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül, majd -70 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 9 ml (71,2 mmol) dietil-karbamoil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, mejd telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Extrahálás és szántás után a terméket hexánból kristályosítjuk. 9,5 g (62%) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, olvadáspontja 65-67 ’C.

6C referenciapélda

10,75 g (30 mmol) 6-(amino-szulfonil)-3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot a 6B referenciapéldában leírtak szerint ciklizálva 6,43 g 5,6-dimetoxi4-izopropil-szacharint kapunk (olvadáspontja 186188 ’C, dietil-éter/hexán elegyből). 5 g (17,5 mmol) fenti vegyületet 2,48 ml (26,3 mmol) fenil-tio-metilkloriddal fenil-tio-metilezünk az 5. referenciapéldában leírtak szerint, és 3 ekvivalens szulfuril-kloriddal klórozzuk. 85% hozammal 2-(klór-metil)-5,6-dimetoxi-4izopropil-szacharint kapunk, olvadáspontja 117— 119 ’C (etil-acetát/hexán elegyből).

A kívánt benzamidot 2,3-dimetoxi-a-metil-benzoletánból állítjuk elő brómozással, majd karbamoilezés11

HU 211 625 A9 sel a 6B referenciapéldában leírtak szerint, 3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietiI-benzamid köztiterméket kapunk. 16,1 g (57,6 mmol) fenti benzamid 400 ml THFnal készült oldatához -78 ’C-on, nitrogénatmoszférában 66 ml 0,96 mol/1 koncentrációjú szek-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd a narancssárga aniont kanül segítségével, -60 ’C-on feleslegben lévő kéndioxidhoz adjuk. A raakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán keresztül keverve eltávolítjuk a kén-dioxidot 0 ’C-on hozzáadunk 10 ml szulfuril-kloridot, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A szulfonil-kloridot etil-acetát/dietil-éter eleggyel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 80 ml THF-ban oldjuk, és 0 ’C-on hozzáadunk 17 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten rövid ideig keverjük, majd bepároljuk, és 2:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel eldörzsöljük. 12,89 g (62%) 6-(amino-szulfonil)-3,4dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietiI-benzamidot kapunk, olvadáspontja 138-140 ’C.

7. referenciapélda

9,3 ml (0,058 mól) tetrametil-etilén-diamin 340 ml THF-nal készült oldatához -78 ’C-on 52 ml (0,057 mól) 1,1 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butillítium-oldatot adunk. Az oldatot ezután 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N-dietil-benzamid 75 ml THF-nal készült oldatával kezeljük -78 C-on, és a reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, majd 8,3 ml (0,104 mól) etil-jodid THF-nal készült oldatával kezeljük. A reacióelegyet -78 ’C-on 1,5 órán keresztül keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid-oldat - 78 ’C-on való cseppenkénti hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, dietiléterrel hígítjuk, először híg sósavoldattal, majd vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül sóoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A kapott 12,91 g nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 3,23 g (25%) 2-(3-fenil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, sárga olaj formájában.

3,05 g (0,0115 mól) fent kapott vegyületet THF-ban az 5. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatunk

10,5 ml (0,126 mól) 1,2 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lítium-oldattai, 2,1 ml (0,014 mól) tetrametil-etilén-diamin jelenlétében. A kapott lítiumsót ezután először kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. 1,97 g (52%) 2(amino-szulfonil)-6-(3-pentil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 118-120 ’C (102 ’C-on lágyul). 1,84 g (0,0056 mól) fent kapott vegyületet 22 ml jégecetben, visszafolyató hűtő alatti ftwralás közben ciklizálunk. 1,28 g (70%) 4-(3-pentil)-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk.

0,0037 mól fenti vegyületet 0,74 ml (0,0055 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatunk 116 mg (0,0004 mól) TBAB jelenlétében 45 ml toluolban. 1,93 g 2-(fenil-tio-metil)-4-(3-pentil)-szacharint kapunk, halványsárga olaj formájában. 1,93 g (0,0037 mól) fenti vegyületet 0,59 ml (0,0073 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 37 ml MDC-ban. 1,2 g 2-(klór-metil)4-(3-pentil)-szacharint kapunk, halványsárga olaj formájában.

8. referenciapélda

50,0 g (0,27 mól) 2,4-dimetoxi-benzoesav 60 ml (98,0 g, 0,82 mól) tionil-kloriddal készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hűtjük, és a lionil-klorid feleslegét kidesztilláljuk. A kapott 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot 150 ml MDC-ban oldjuk, és az oldatot 68 ml (48 g, 0,66 mól) dietil-amin 500 ml MDC-dal készült, 0 ’C-ra hűtött oldatával kezeljük. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sőoldattal mossuk, szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 44,78 g (69%) 2,4-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, forráspontja 155-163 “C/0,4 mm.

10,0 g (0,042 mól) fent kapott terméket az 5. referenciapéldában leírtak szerint 250 ml THF-ban 40,57 ml (0,044 mól) 1,1 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lítium-oldattal és 6,35 ml (0,042 mól) letrametil-etilén-diaminnal reagáltatunk THF-ban. A kapott lítiumsót először mintegy 40 ml kén-dioxiddal, majd 0,13 mól vizes nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonát-oldattal reagáltatjuk. 8,26 g 2-(amino-szulfonil)-4,6-dimetoxi-N.N-dietil-benzamidot kapunk. 7,0 g (0,022 mól) fenti terméket 80 ml jégecetben visszafolyató hűtő alatti forralás közben ciklizálunk. 6,6 g (94%)

4,6-dimetoxi-szacharin-dietil-ammónium-sót kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

6,0 g (0,019 mól) fent kapott terméket 3,82 ml (0,028 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatunk, 0,611 g (0.0019 mól) TBAB jelenlétében, 200 ml toluolban 6,2 g (89%) 2-(fenil-tio-metil)-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk. 5,82 g (0,016 mól) fenti vegyületet 3,23 g (0,0019 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 100 ml MDC-ban. 4,63 g (100%) 2-(klórmetil)-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk, olvadáspontja 185-187 ’C.

9A-9G referenciapélda

Az 5. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, 2metoxi-N,N-dietil-benzamid helyett a megfelelő 2-R⁴R⁵-szubsztituált Ν,Ν-dieiil-benzamidot alkalmazva állítjuk elő az A táblázatban ismertetett 2-(halogén-metil)-4-R⁴-R⁵-szacharin-származékokat is, a megfelelő 2-(fenil-tio-metil)-szacharin köztitermékeken keresztül. Ahol hozzáférhető volt, megadtuk az egyes 2szubsztituálatlan szacharinokra, a 2-(fenil-tio-metil)szacharinokra és a 2-(klór-metil)-szacharinokra az olvadáspontot (’C), az átkristályosításra használt oldószert (op/oldószer) és a hozamot (%). A köztitermék 2-(fenil-tio-metil)-szacharinokat minden esetben közvetlenül, további tisztítás és jellemzés nélkül használtuk fel a soron következő reakciólépésben.

HU 211 625 A9

A táblázat

Referenciapélda száma	r4/r5	Szacharin	2-C6H5SCH2-szacharin	2-ClCHj-szacharin
Op/Oldószer	Hozam	Op/Oldó- szer	Hozam	Op/Oldószer	Hozam
9A	H 7-CI	260-262	93	-	100	158,0-160,0 iPrOH	51
9B	CH(CH3), H	177,0-178,0 MeOH	88	-	100	93,0-96,0 iPrOH/ciklo- hexanon	100
9C	CH3O 5-CH3O	(a)	64	-	100	190,0-192,0	76
9D	COOCH, H	(b) ElOAc/hexán	76	-	65	186,0-187,0
9E	C2H5O H	(a)	96	-	95	139,0-140,0	97
9F	(CH3)2CHO H		87	-	75	142,5-143,5	94
9G	C2H5 5,7-(CHjO)2	iPrOH	67	-	52	-	99

(a) dietil-ammónium-sőként izolálva és használva a következő lépésben (b) a 2-szubsztituálatlan szacharint dimeiÍI-3-(amino-szulfbnil)-ftalát ciklizálásával állítjuk elő metanolban, mólekvivalens nátrium-metoxid jelenlétében. A ftalát-észtert a dimetil-3-amino-ftalát diazotálásával, a diazóniumsó réz(ll)-klorid jelenlétében kén-dioxiddal való elbontásával, és a kapott dimetil-2-(klór-szulfonil)-ftalát ammóniával való reagáltatásával állítjuk elő, az összhozam 84%.

10. referenciapélda

A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva 18,3 g (0,1 mól) szacharint 70 ml 37%-os formáimnál reagáltatunk etanolban. 3,58 g (70%) 2-(hidroxi-metil)szacharint kapunk. 25 g (0,117 mól) fent kapott vegyületet 63,3 g (0,234 mól) foszfor-tribromiddal reagáltatunk dietil-éterben. 29,8 g (92%) 2-(bróm-metil)-szacharint kapunk, olvadáspontja 155-157 ’C.

11. referenciapélda g (0,0175 mól) 6-nitro-szacharin 240 ml etanollal készült oldatához 4,4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd mintegy 16 órán keresztül hűtjük, és a kivált csapadékot szárítjuk. 7,6 g (100%) 6-nitro-szacharin-talliumsót kapunk. A kapott terméket 50 ml DMF-ban szuszpendáljuk, és az elegyet 3,07 g (0,0194 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal kezeljük, a reakcióelegyet mintegy 63 °C-on 5 órán keresztül melegítjük, majd mintegy 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és ezután jeges vízbe öntjük. A szűréssel elválasztott nyersterméket MDC-dal keverjük, és a talliumsókat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet oldószermetesítjük és a kapott halványsárga szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal kezeljük, majd ismét összegyűjtjük, és szárítjuk. 4,6 g (75%) 6-nitro-2-(fenil-tio-metil)-szacharinl kapunk, olvadáspontja 161-163 °C. A kapott terméket a 4. referenciapéldában leírt módon szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ban. 3,7 g 2-(klór-metil)-6nitro-szacharint kapunk.

12. referenciapélda

49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-benzoesav 200 ml metanollal készült oldatát 50 C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadunk mintegy 80 g kénsavat olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy forrásban maradjon. A reakcióelegyet további 11 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 48,6 g (92%) metil-2-hidroxi-5-( 1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.

A fenti terméket 250 ml DMF-ban oldjuk, és először 40,4 g (0,36 mól) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal, majd 33,4 g (0,27 mól) N,N-dimetil-klór-tio-karbamáttal és 100 ml DMF-dal kezeljük. A reakcióelegyet 45 C-on mintegy 8 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, jeges víz és tömény sósav elegyébe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat híg sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 48,2 g (76%) metil-2-(N,Ndimetil-tio-karbamoil-oxi)-5-(l,l,3,3-tetrametil-butil) -benzoátot kapunk. A fenti terméket 220 °C-on 15 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, toluolban oldjuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 1:9 arányú etil-acetát/toluol eleggyel végezzük. 3,6 g (14%) metil-2-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-5-( 1,1,3,3tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.

0,025 mól fenti tennék 40 ml MDC-dal készített

HU 211 625 A9 oldatát keverés közben 80 ml jégecettei, majd 16 ml vízzel kezeljük. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, és mintegy 5 percen át klórgázt buborékoltatunk rajta keresztül, miközben a hőmérsékletet 5 és 24 ’C között tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradék oldatot jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokból izoláljuk a terméket. 6,8 g (78%) metil-2-(klór-szulfonil)-5(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.

9,0 g (0,026 mól) fent kapott terméket THF-ban oldunk, és jeges fürdőn való hűtés közben 100 ml tömény ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk. A kapott oldatot mintegy 16 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a tömény oldatot tömény sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk. Az elegyet több órán keresztül keverjük, majd a kivált csapadékot öszszegyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 9,0 g 5(l,l,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kaptunk, olvadáspontja 213-215 ’C.

9,0 g (0,30 mól) fent kapott terméket all. referenciapéldában leírtak szerint tallium-etoxiddal reagáltatunk etanolban, és a kapott talliumsót 3,33 g (0,021 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatjuk DMFban. 5,76 g (66%) 2-(fenil-tio-metil)-5-(l,l,3,3-letrametil-bulil)-szacharinl kapunk. 3,3 g (0,007 mól) fent kapott terméket 0,944 g szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ban. lg (41%) 2-(klór-metil)-5-(l,l,3,3-tetrametil-butilj-szacharint kapunk.

13. referenciapélda

15.5 g (0,086 mól) etil-2-hidroxi-6-metil-benzoátot a 12. referenciapéldában leírtak szerint 19,3 g (0,172 mól) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán jelenlétében, DMFban 15,9 g (0,129 mól) Ν,Ν-dimetil-kIór-tio-karbamáttal reagáltatunk. 22,1 g (96%) etil-2-(N,N-dimetil-tiokarbamoil-oxi)-6-metil-benzoátot kapunk, amelyet 220 ‘C-on mintegy 10 órán keresztül melegítünk. A termékei szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást MDC-dal végezzük. Etil-2-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-6-metil-benzoátot kapunk, vörösesbarna olaj formájában.

22.6 g (0,0844 mól) fent kapott vegyület 170 ml MDC-dal készült oldatát 340 ml jégecettel és 68 ml vízzel kezeljük, jég/aceton fürdőn való hűtés közben, és 10-15 percen át klórgázt buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. A reakcióedényt vákuum alá helyezve eltávolítjuk a klórgáz feleslegét és a MDC-ot, majd az elegyet vízbe öntjük, és MDC és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, és szárazra pároljuk. 19 g etil-2-(klór-szulfonil)-6-metil-benzoátot kapunk. 5,0 g (0,019 mól) fenti vegyületet tömény ammóniumhidroxid-oldattal reagáltatunk THF-ban. 6,1 g (67%) 4-metil-szacharint kapunk.

10,1 g (0,0512 mól) fent kapott terméket a 11. referenciapéldában leírtak szerint 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal etanolban reagáltatva talliumsóvá alakítjuk, és a talliumsót 6,7 g (0,0427 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatjuk DMF-ben. 6,85 g (50%) 2-(feniI-tio-metiI)-4-metil-szacharint kapunk.

6,7 g (0,021 mól) fenti vegyületet MDC-ban szulfuril-kloriadal reagáltatva 4,9 g (95%) 2-(klór-metil)-4metil-szacharint kapunk.

14A referenciapélda g (0,36 mól) 3,3-ditio-biszpropionsav. 102 ml tionil-klorid és katalitikus mennyiségű piridin elegyét 24 órán keresztül keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot MDC-dal kezeljük, és ismét szárazra párolva eltávolítjuk a maradék tionil-kloridot és piridint. 87 g (98%) megfelelő biszsavkloridot kapunk, amelyből 44,8 g-ot (0,18 mól) THF-ban oldunk, és cseppenként hozzáadjuk 77,16 g (0,72 mól) benzilamin THF-nal készült oldatához. Az elegyet 40-45 ’Con 2 órán keresztül keverjük, lehűtjük, majd a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 59 g (84%) 3,3-ditio-bisz(propionsav-N,N’-dibenzilkarboxamid)-ot kapunk, olvadáspontja 162-165 ’C.

7,0 g (0,018 mól) fent kapott vegyületet 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal MDC-ban reagáltatva 2-benzil-2H-izotiazol-3-on és 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on elegyét kapjuk, a komponenseket egymástól MDC-ban ultrahangos kezeléssel választjuk el, amely az előbbi komponens fő tömegét szolubilizálja. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, és szilikagélen MDC-dal kromatografáljuk. 5-klór-2-benzil2H-izotiazol-3-ont kapunk, olvadáspontja 58-68 ’C.

g (0,044 mól) fent kapott termék MDC-dal készüli oldatát 0 °C-ra hűtjük, és az oldatot 7,6 g (0,044 mól) 3-klór-perbenzoesavval kezeljük, a reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük, majd újabb 7,6 g perbenzoesavval kezeljük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőt MDC-dal mossuk és a szűrletet telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen MDC-ban kromatografáljuk, és a terméket 50:50 arányú hexán/MDC eleggyel eluáljuk. 7,15 g (46%) 5-klór-2-benzil-2Hizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk.

1,1 g (0,0045 mól) fent kapót vegyületet 8 ml benzolban 0,55 g (0,0051 mól) 2-metoxi-furánnal kezelünk, és az oldatot nyomásálló lombikban 70 ’C-on

1,5 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük, benzollal mossuk, és szárítjuk. 2-Benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3on-l-oxidot kapunk, olvadáspontja 235-237 C.

1,85 g (0,006 mól) fenti termék, 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonát és 1,70 g (0,0012 mól) metil-jodid elegyét acetonban 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt foaaljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,70 g (89%) 2-benzil-4,7-dimetoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. 1,13 g (0,0035 mól) fent kapott terméket 1,20 g (0,007 mól) 3-klór-perbenzoesavval oxidálunk MDC-ban, a fent ismertetett módon. 1,03 g (88%) 2-benzil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.

2,07 g (0,0062 mól) fenti termék, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formiát és 1,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 80 ml metanolban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forral14

HU 211 625 A9 juk, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 0,92 g (57%) 4,7-dimetoxi-szacharin-ammóniumsót kapunk.

1,11 g (0,0042 mól) fent kapott terméket DMF-ban oldunk, hozzáadunk 0,67 g (0,0042 mól) (klór-metil)fenil-szulfidot és az oldatot 8 órán keresztül visszafolyató hűlő alatt forraljuk, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékok összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,50 g (33%) 2-(fenil-tio-metil)-4,7dimetoxi-szacharint kapunk.

0,5 g (0,0013 mól) fenti terméket MDC-ban szulfuril-kloriddal reagáltatunk a 4. referenciapéldában leírt módon. 0,22 g (58%) 2-(klór-metil)-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.

I4B és 14C referenciapéldák ' A 14A referenciapéldában ismertetett eljárással állítjuk elő a többi 2-(klór-metil)-szacharin-származékot is az alábbiak szerint.

14B referenciapélda

5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3on-l-oxidot 3,76 g (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltatva 3,05 g (40%) 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. 5,7 g így kapott terméket 4,95 g (0,0358 mól) kálium-karbonát jelenlétében 125 ml metil-etil-ketonban és 25 ml DMF-ban 3,6 g (0,0197 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltatva 7,0 g (93%) 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, amelyet a fent ismertetett módon 3-klór-perbenzoesavval MDC-ban osidálva 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. 6,6 g (0,015 mól) utóbbi vegyületet 3,34 g (0,053 mól) ammónium-formiáttal 6,4 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban debenzilezve 4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammóniumsót kapunk, amelyet 2,38 g (0,015 mól) (klórmetil)-fenil-szulfiddal reagáltatva 100 ml DMF-ban 1,46 g (21%), 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, olvadáspontja 7375 ’C (izopropanolból). 1,4 g (0,0029 mól) fenti terméket 0,4 g (0,0029 mól) szulfuril-kloriddal kezelve MDC-ban 1,16 g (100%) 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk.

14C referenciapélda

3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxibenzizotiazol-3-on-l-oxidot (14A referenciapélda) 2,01 g (0,011 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltatunk metil-etil-ketonban, 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében. 2,58 g (64%) 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on1-oxidot kapunk, amelyet 1,1 g (0,0063 mól) 3-klórperbenzoesavval MDC-ban oxidálva 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-szacharint kapunk. 0,25 g (0,0006 mól) fenti terméket metanolban, 0,25 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,13 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal debenzilezünk. 0,21 g (100%) 4-metoxi-7-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammóniumsót kapunk. 1,4 g (0,004 mól) fenti ammóniumsót DMF-ban 0,63 g (0,004 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatva 2-(fenil-tio-metil)-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, amelyet MDC-ban szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 0,53 g (35%) 2-(klór-metil)-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk.

15. referenciapélda

1,89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluorid (DAST) 20 ml MDC-dal készült oldatát 2,13 g (0,01 mól) 2-(hidroxi-metil)-szacharin 25 ml MDC-dal készült szuszpenziójához adjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -78 °C-on tartjuk.

A reakcióelegyet -78 °C-on 1 órán keresztül keverjük, a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, az elegyet 16 órán keresztül keveijük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. 2,2 g terméket kapunk, amelyet etilacetátból átkristályosítunk. 1,6 g (74%) 2-(fluor-metil)szacharint kapunk, olvadáspontja 96-98 °C.

I6A referenciapélda

0,5 g (0,0025 mól) 4-metil-szacharin THF-nal készült, száraz jég/aceton fürdőn -78 °C-ra hűtött oldatához cseppenként, keverés közben 5,2 ml 1,3 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet -78 °C-on 1 órán keresztül tovább keverjük, majd 1,5 óra alatt 0,16 ml (0,025 mól) metiljodiddal kezeljük. Az elegyet 1 óra 45 percen keresztül tovább keverjük, 25 ml 1 n sósavoldatba öntve a reakciót leállítjuk, majd meglúgosítjuk, a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, ezután megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, és szárazra pároljuk. A kapott termék PMR-spektruma jelzi, hogy az 74% 4-etil-szacharin és 21% 4,7-dimetilszacharin elegye.

0,47 g (0,0022 mól) fenti nyersterméket a 4. referenciapéldában ismertetett módon toluolban, tetrabutilammónium-bromid jelenlétében 0,24 ml (0,0028 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatunk, a terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást MDC-dal végezzük, 5 ml-es frakciókat szedünk. Az eluátum első 420 ml-ét elöntjük. A következő 20 frakciót bepároljuk. 0,07 g terméket kapunk, amely fő tömegében 2-(fenil-tio-metil)-4,7-dimetil-szacharint tartalmaz, ezt félretesszük. A következő 25 frakcióból 0,37 g 2-(fenil-tio-metil)-4-etil-szacharint kapunk, amelyet MDC-ban szulfuril-kloriddal reagáltatunk, 0,19 g (66%) 2-(klór-metil)-4-etil-szacharint kapunk.

16B referenciapélda

A 16A referenciapéldában leírtak szerint 10 g (0,051 mól) 4-metil-szacharint THF-ban 86 ml (0,10 mól) 1,18 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lítium-oldattal reagáltatunk, a kapott oldatot 4,5 ml

HU 211 625 A9 (0,050 mól) etil-jodiddal kezeljük. 10,15 g (89%) 4propil-szacharint kapunk, amelyet 5,32 ml (0,056 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal kezelünk toluolban, tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. A kapott nyers terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítva 2-(feniI-tio-metil)-4-propil-szacharinI kapunk olaj formájában. 1,8 g (0,0052 mól) fenti terméket MDC-ban 1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk. 0,94 g (66%) 2-(klór-metil)-4-propil-szacharint kapunk.

I6C referenciapélda

A 16A referenciapélda helyett előnyösen az alábbiak szerint is eljárhatunk.

5,13 g (25 mmol) N,N,2-trietil-benzamid 50 ml THF-nal készült oldatához -78 ’C-on 15,63 ml (31,25 mmol) 2,0 mol/1 koncentrációjú LDA-oldatot (Aldrich) adunk. Az oldatot 1 óra alatt jeges vízzel -10 ‘C-ra melegítjük, majd száraz jég/aceton fürdőn -78 C-ra hűtjük. 6,34 ml (50 mmol) TMSCl-t adunk hozzá tisztán, -78 ’C-on. majd a reakcióelegyet 1 óra múlva szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet telített annnónium-klorid-oldattal hígítjuk, és kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot Kugelrohr-feltéttel desztilláljuk (130-140 ‘C/0,65 mm). 6,51 g (94%) N,N-dietil-2-[ l-(trimetil-szilil)etilj-benzamidot kapunk.

5,10 ml (4,96 mmol) 0,97 mol/1 koncentrációjú szek-butil-lítium-oldat és 0,75 ml (4,96 mmol) TMDA THF-nal készüli oldatához -78 ’C-on 1,25 g (4,50 mmol) fenti amidot adunk THF-ban. A kén dioxidot feleslegben, -78 ’C-on gyorsan hozzáadjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A THF-t vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 0 ’C-on 2 ekvivalens 1:1 arányú nátrium-hidroxid (0,36 g, 9,0 mmol)/hidroxil-amin-O-szulfonsav (1,0 g, 9,0 mmol) eleggyel reagáltatjuk vízben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd koncentráljuk, és szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20% etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 0,62 g (41%) 2-(aminoszulfonil)-N,N-dietil-6-[l-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk. 0,95 g (2,66 mól) fenti benzamidot 20 ml jégecetben 18 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt fonalunk, majd szárazra pároljuk, 30 ml forró ciklohexánnal és kevés (3 ml) etil-acetáttal eldörzsöljük, kapargatás közben lehűtjük, és szűrjük. 0,81 g (85%) 4-[l-(lrimetil-szilil)-etil]-szacharint kapunk, olvadáspontja 123-125 ’C.

0,25 g (0,70 mmol) fenti trimetil-szilil-etil-szacharinhoz 9 ml DMF-ban szobahőmérsékleten 1 ml vizet és 0,75 g (4,94 mmol, 7 ekvivalens) cézium-fluoridot adunk. A reakcióelegyet 7 óra elteltével 5%-os nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 12 n sósavoldattal megsavanyítjuk, 1:1 arányú dietil-éter/etil-acetát eleggyel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kvantitatív hozammal kapott színtelen, szilárd anyagot 5% dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. 0,091 g (64%) 4-etil-szachannt kapunk, olvadáspontja 183-185 ’C.

17. referenciapélda

A 16A referenciapélda kromatográfiás elválasztási lépésében a korábban eluálódó frakciókból kapott 0.07 g anyagot - amely fő tömegében 2-(fenil-tio-metil)4,7-dimetil-szacharint tertalmaz - 0,05 ml szulfurilkloriddal reagáltatjuk MDC-ban, és a terméket ciklohexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 20 mg (51%) 2-(klór-metil)-4,7-dimetil-szacharint kapunk, olvadáspontja 107-108 °C.

I8A referenciapélda

40,0 g (0,174 mól) 2-izopropil-4-metoxi-bróm-benzol 600 ml dietil-éterrel készült oldatához 0 ’C-on 103,68 ml (0,175 mól) 1,69 mol/1 koncentrációjú dietiléteres butil-lítium-oldatot adunk. A beadagolás befejezése után az oldatot 0 ’C-on 1 órán keresztül hűtjük, majd további 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, újra -78 ’C-ra hűtjük és 23,68 g (0,175 mól) Ν,Ν-dietil-karbamoil-kloriddal kezeljük 80 ml dietiléterben. A kapott oldatot mintegy 12 órán keresztül keverjük, miközben a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni, majd telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal egyszer mossuk, majd szárítjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen. gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30% etil-acetát/hexán eleggyel végezzük, 34,4 g (79%) 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidoí kapunk, olaj formájában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. Az olajat kívánt esetben desztillálhatjuk, forráspontja 123-129 ’C 0,2-0,3 mm nyomáson.

Az 5. reíérenciapéldában leírtak szerint eljárt a 15,0 g (0,060 mól) fenti vegyületet 77,8 ml (0,784 mól) 1,2 mol/1 koncentrációjú ciklohexános szek-butil-lítium-oldattal reagáltatunk, 6,98 g (0,06 mól) tetrametil-etiléndiamin jelenlétében. A kapott lítiumsót ezután először 50 ml kén-dioxiddal, majd 0,181 mól nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatjuk. 11,6 g (59%) 2-(aminoszulfonil)-6-)zopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, olvadáspontja 103-105 ’C (etil-acelát/hexánból). 11,0 g (0,034 mól) fent kapott vegyületet 200 ml jégecettel ciklizálunk vísszafolyató hűtő alatti forralás közben. 10,3 g 4-izopropil-6-meioxi-szacharin-dietiIammónium-sót kapunk, olvadáspontja 132-135 ’C.

0,030 mól fent kapott vegyületet 6,14 ml (7,25 g, 0,046 mól) (klőr-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatunk 0,98 g (0,003 mól) TBAB jelenlétében, 250 ml toluolban. 10,1 g (88%) 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk olaj formájában. 9,7 g (0,026 mól) fent kapott vegyületet 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ban. 6,9 g (88%) 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, olvadáspontja 151-152 C.

HU 211 625 A9

I8B referenciapélda

A fenti terméket másik eljárással is előállítottuk, az alábbiak szerint.

300 ml (1,99 mól) N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 4 1 vízmentes dietil-éterrel készült oldatához 1550 ml 1,3 mol/1 koncentrációjú szek-butillítium-oldatot adunk, az elegyet nitrogénatmoszférában -70 C-ra hűtjük, és 30 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 454,2 g (1,82 mól) 2-izopropil-4-metoxi-N,Ndietil-benzamid 300 ml vímentes dietil-éterrel készült oldalát (az elegy hőmérsékletét a beadagolás alatt 60 °C-on vagy ez alatt tartjuk). A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet -70 C-on 1 órán keresztül keverjük, majd -50 C-ra hagyjuk melegedni. A hőmérsékletet 30 percen keresztül -50 ‘C-on tartjuk, majd az elegyet újra -70 ’C-ra hűtjük. A kevert oldathoz vékony csövön keresztül 20 perc alatt, nitrogén túlnyomáson hozzáadjuk 200 g kén-dioxid 200 ml vízmentes dietil-éterrel készült, —40 ’C-ra előhűtött oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét a beadagolás alatt -40 ’C alatt tartjuk. (Az aril-lítium-szulfinát majdnem azonnal kiválik fehér, porszerű csapadék formájában.) A beadagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet -5 ’C-ra hűtjük, és keverés közben 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 190 ml (2,36 mól) szulfuril-kloridot, miközben a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. Az elegyet 0-5 ’C-on 30 percen keresztül tovább keverjük, a fehér, oldhatatlan csapadékot leszűrjük, és 2 1 vízmentes dietil-éterrel mossuk. Az oldószert atmoszferikus nyomáson eltávolítva kapjuk a szulfonil-kloridot, sötét, nyers olaj formájában. A nyers szulfonil-kloridot 1,4 1 THF-ban oldjuk, -10 ’C-ra hűtjük és részletekben, 15 perc alatt 540 ml tömény (28%-os) ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15 C-on vagy az alatt tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, a THF-t és a feleslegben lévő ammóniát vákuumban eltávolítjuk, a kapott sötét olajat 6,0 1 vízzel hígítjuk, és 3 n sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. A halványsárga, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és 800 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 60 ’C-on 18 órán keresztül szárítjuk, és 800 ml etil-acetát és 3 1 hexán elegyéből átkristályosítjuk. 429 g (72%) 2-(amino-szulfonil)-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, olvadáspontja 122-125 ’C.

429,6 g (1,31 mól) fenti dietil-benzamid 1,5 I ecetsavval készült oldatát 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 61 vízben oldjuk, és 6 n sósavoldattal pH 1-re állítjuk. A nyersterméket szűréssel összegyűjtjük, és 2 1 vízzel mossuk. A szilárd anyagot 18 órán keresztül 60 ’C-on vákuumban szárítjuk, és etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 303 g (91%) 4izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, olvadáspontja 188 C.

g (0,8 mól) paraformaldehid és 86,4 g (1,6 mól) klór-trimetil-szilán 200 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához 0,8 ml vízmentes ón(IV)-kloridot adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn 1 órán keresztül keverjük. A tiszta oldathoz ezután 51 g (0,2 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott nyersterméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva tisztítjuk. 57 g (87%) 2-(klórmetil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, olvadáspontja 151 ’C.

18C referenciapélda

A 18A referenciapéldában leírtak szerint eljárva 5 g 2-bróm-N,N-dimetil-anilint 3,5 g N,N-dietil-2-(dimetil-amino)-benzamiddá alakítunk. Az amidot a 18B referenciapélda szerint reagáltatva 65 mg 4-(dimetil-amino)-szacharint kapunk, amelyet a 23V referenciapélda szerint 2-(klór-metil)-4-(dimetil-amino)-szacharinná alakíthatunk.

19. referenciapélda

1,0 g (0,0039 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin 15 ml MDC-dal készült oldatához szobahőmérsékleten 1,28 g (5,12 ml) 1 mol/1 koncentrációjú MDC-os bórtribromid-oldatot adunk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet mintegy 5 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd hűtjük, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot jéggel és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A vizes oldatot etil-acetáttal egyszer extraháljuk, majd tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Az elegyet 8:2 arányú etil-acetát/dietil-éter eleggyel extraháljuk, a szerves extraktumokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,9 g (96%) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, amelyet a következő lépésben felhasználunk.

Fgy másik eljárásváltozatot is alkalmazhatunk. 62,74 g (0,47 mól) AlCl_a 500 ml kloroformmal készült, kevert szuszpenziójához 0 C-on 43,9 g (0,7 mól) etántiolt adunk. Percek alatt tiszta oldatot kapunk. A kapott oldathoz 30 perc alatt hozzáadunk 20,0 g (0,078 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint 550 ml kloroformban. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 60 ’C-on 3-4 órán keresztül keverjük. Hűtés után az elegyet jeges vízbe öntjük és híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 18,4 g (97%) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk.

0,004 mól fent kepott vegyületet a 4. referenciapélda szerint 0,61 ml (0,0046 mól) (klór-metil)-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban, 0,133 g (0,004 mól) TBAB jelenlétében. 0,32 g (21%) 4-izopropil-6-hidroxi-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk, olvadáspontja 127-129,5 ’C. 1,78 g fent kapott vegyületet 0,43 ml (0,73 g) szulfuríl-kloriddal kezelünk MDC-ban. 1,2 g (84%) 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint kapunk, olvadáspontja 149-150 C.

HU 211 625 A9

19A referenciapélda

Lényegében a 19. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, de 4-izopropil-6-metoxi-szacharin helyett 4metoxi-szacharint alkalmazva állíthatjuk elő a 2-(klórmetil)-4-hidroxi-szacharint.

20. referenciapélda g (0,0207 mól) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint 150 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 3,4 g (0,0104 mól) Cs₂CO₃-ot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3-4 órán keresztül keverjük. A metanol feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot nagyvákuumban 2 órán keresztül szárítjuk. A maradékot 110 ml DMF-ban oldjuk, és hozzáadunk 0,32 g (0,0209 mól) (klór-metil)-fenil-szulfidot. Az elegyet keverés közben 12 órán keresztül 70-75 'C-on melegítjük, majd lehűtjük, jeges vízzel kezeljük, és 600 ml 4:1 arányú etilacetát/dietil-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20% etil-acetát/MDC eleggyel végezzük. 4,5 g (60%) 4-izopropil-6-hidroxi-2-(feniltio-metil)-szacharint kapunk, olvadáspontja 150151,5 ‘C. A kapott vegyületet a 19. referenciapélda szerint szulfuril-kloriddal reagáltatva 2-(klór-metil)-4izopropil-6-hidroxi-szacharint kapunk.

21. referenciapélda

9,4 g (0,04 mól) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-on[J. Hét. Chem. 8. 571 (1971)] 100 ml MDC-dal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 10,8 g (0,06 mól) 8085%-os 3-klór-perbenzoesavat, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és 50 ml MDC-dal mossuk. Az egyesített szűrleteket közel szárazra pároljuk, és a maradékot 300 ml etil-acetát és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 100 ml sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,0 g (99%) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-1 -oxidot kapunk, halványsárga olaj formájában.

10,0 g (0,04 mól) fenti 1-oxidkot 200 ml jégecetben 100 ml (0,88 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldattal kezelünk, majd gőzfürdőn 2 órán keresztül melegítjük, és ezalatt további 30 ml (0,26 mól) 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet gőzfürdőn további 1 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 1 I jeges vízbe öntjük és keverjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 4,8 g (45%) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3(2H)-on-l,ldioxidot kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában.

1,2 g (4,7 mmol) fent kapott dioxidot 2,02 (11 mmol) 2-(trímetil-szilil-oxi)-5-metil-hexa-l,3-diénnel [amelyet 5-melil-hex-3-énből állítunk elő E. J. Corey és munkatársai eljárása szerint, Tét. Lett. 495 (1984)] elegyítünk 50 ml toluolban, és nitrogénatmoszférában órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyei szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 25 ml THF-ban oldjuk, és 10 ml 2 n sósavoldattal kezeljük. Az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd hkokzzáadunk 100 ml dietilétert, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott halványsárga habot 30 ml toluolban oldjuk, 1,5 ml DBN-t adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 100 ml MDC-ot és 50 ml 2 n sósavoldatot, és az elegyet 5 percen keresztül tovább keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfíás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5:4:1 arányú hexán/MDC/dietil-éter eleggyel végezzük. 0,6 g (39%) 2-benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidroszacharint kapunk, halványsárga hab formájában.

0,59 g (1,7 mmol) fenti tetrahidroszacharint 50 ml toluolban oldunk, és hozzáadunk 1,5 g (18 mmol) dimetil-amin-hidrogén-kloridot és 2,0 g 4A molekulaszitát. A kapott elegyet 96 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a keletkezett víz azeotrópos eltávolítása közben. A 96 órás reakcióidő alatt 12 óránként újabb 0,8 g (10.0 mmol) dimetil-amin-hidrogén-kloridot és 4A molekulaszitát kell adni a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A csapadékot 100 ml dietil-éterrel mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban koncentráljuk. 0,63 g (99%) 2-benzil-4-izopropil-6-(dimelil-amino)-4,5-dihidro-szacharint kapunk, halványságra, szilárd anyag formájában.

0,63 g (1,7 mmol) fenti dihidroszacharin 50 ml kloroformmal készült, visszafolyató hűtő alatt fonal! oldatához több részletben, 4 óra alatt 4,3 g (49,5 mmol) aktivált mangán-dioxidot adunk. A mangán-dioxid beadagolása után a reakcióelegyet további 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük, Super-Cel rétegen átszűrjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített eluátumokat vákuumban koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5:4:1 arányú hexán/MDC/dietil-éter eleggyel végezzük. 0,32 g (50%) 2-benzil-4-izopropil-6-(dimetil-amino)-szacharint kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában.

0,32 g (0,9 mmol) fenti 2-benzil-szacharint 20 ml metanolban 0,24 g (3,8 mmol) ammónium-formiáttal és 0,25 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátorral kezelünk, az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és Super-Cel rétegen átszűrjük, majd 100 ml metanollal eluáljuk. Az egyesített eluátumokat 10 ml MDC-ban oldjuk, hozzáadunk 0,25 ml jégecetet, 5 percen keresztül keverjük, és vákuumban szárazra pároljuk. 0,25 g (100%) 4-izopropil-6-(dimetil-amino)szacharint kapunk, színtelen hab formájában.

0,27 g (1,0 mmol) 4-izopropil-6-(dimetil-amino)18

HU 211 625 A9 szacharin, 0,32 g (2,0 mmol) (klór-metil)-fenil-szulfid és 0,1 g (0,2 mmol) tetrabutil-ammónium-bromid elegyét az 1. referenciapéldában leírtak szerint toluolban 0,22 g (56%) 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-6-(dimetilaminopszacharinná alakítjuk, amelyet 1,86 ml (0,6 mmol) 0,31 mol/1 koncentrációjú szulfuril-klorid-oldattal kezelünk. 0,15 g sárga, gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR-spektruma szerint 25% 2-(klőr-metil)-4-izopropiI-6-(dimetil-amino)-7-klór-szacharint tartalmaz.

22A referenciapélda g 4-izopropil-l,2-dimetoxi-benzolt a 6B referenciapéldában leírtak szerint N-bróm-szukcinimiddel, majd butil-lítiummal és dietil-karbamolil-kloriddal kezelve 15,2 g 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, viszkózus olaj formájában. A benzamidot a 18B referenciapéldában leírtak szerint butil-lítiummal és kén-dioxiddal, majd szulfuril-kloriddal és utána ammóniával kezelve 4,5 g szulfonamidot kapunk, olvadáspontja 181-182 ’C (dietil éterből). A fenti terméket ecetsavban ciklizáljuk a 18B referenciapéldában leírtak szerint. 2,86 g 6,7-dimetoxi-4-izopropilszacharint kapunk, olvadáspontja 210-212 ’C (etilacetát/hexán elegyből).

0,5 g 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharin 3 ml DMF-dal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyhez 15 perc múlva 0,35 g (klór-metil)-fenil-szulfidot adunk, és az elegyet 80 ’C-on 16 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetátba öntjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 n vizes sősavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. MDC-dal kromatografálva 0,35 g kívánt terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk. A fenil-tio-metil-szacharin 0,35 g-ját 3 ml MDC-ban 0,1 ml szulfuril-kloriddal 30 percen keresztül 20 ’C-on kezeljük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. 0,3 g 2-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk.

22B referenciapélda

5,7 g metil-piperonilát 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához 0 ’C-on 20 perc alatt 30 ml 3,0 metil-magnézium-bromidot adunk. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, majd 200 ml dietil-étenel hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. 5,6 g 3,4-dimetoxi-(r-hidroxi-l’-metil-etil)-benzol nyersterméket kapunk, amelyet közvetlenül, 50 psi hidrogéngáz-nyomáson 20 órán keresztül 50 ml ecetsavban 1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkalalizátorral kezelünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószer eltávolítása után 4,5 g 5-izopropil1,3-benzodioxolt kapunk. A kapott terméket a 22A referenciapéldában leírtak szerint brómozzuk, amidáljuk, szulfonáljuk, és ciklizáljuk. 700 mg 4-izopropil-6,7(metilén-dioxi)-szacharint kapunk, olvadáspontja 226228 C (etil-acetát/hexán elegyből). 500 mg fent kapott szacharinszármazékot a 22A referenciapélda szerint klór-metilezve 300 mg 2-(klór-metil)-4-izopropil-6,7(metilén-dioxi)-szacharint kapunk, olvadáspontja 174— 176 ’C.

Az (I) általános képletű vegyületek köztitermékeként alkalmazható egyéb (II) általános képletű 4-R⁴R⁵-szacharinokat az alábbiak szerint állíthatjuk elő.

2-(Trifluor-metil)-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal reagáltatva 2-(trifluor-metil)Ν,Ν-dietil-benzamidot eredményez. A kapott vegyületet az 5. referenciapéldában leírtak szerint szek-butil-lítiummal reagáltatva, a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal kezelve 2(trifluor-metil)-6-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítéssel 4(trifluor-metil)-szacharinná alakítunk.

Hasonló módon a 2-(triklór-metil)-benzoesav reakciója tionil-kloriddal 2-(triklór-metil)-benzoil-kloridot eredményez, amelyet dietil-aminnal reagáltatva 2-(triklór-metil)-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Az így kapott vegyületet az 5. referenciapéldában leírtak szerint szek-butil-lítiummal reagáltatva, majd a kapott lítiumsőt kén-dioxiddal, és utána nátriumhidroxil-amin-O-szulfonáttal kezelve 2-(triklór-metil)-6-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 4-(triklór-metil)szacharinná alakítunk.

A 4-ciklohexil-benzoesav tionil-kloriddal reagáltatva 4-ciklohexil-benzoil-kloridot eredményez, amelyből dietil-aminnal 4-ciklohexil-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Az így kapott vegyületet az 5. referenciapéldában leírtak szerint szek-butil-lítiummal reagáltatva, majd a kapott lítiumsót kén-kioxiddal, és utána nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal kezelve 4-ciklohexil2-(amino-szul fonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 6-ciklohexil-szacharinná alakítunk.

A 6-nitro-szacharin benzilezésével 2-benzil-6-nitro-szacharint kapunk, amelyet ón(ll)-kloriddal és vizes hidrogén-kloriddal redukálva 2-benzil-6-amino-szacharinná alakítunk. A kapott vegyületet MDC-ban, piridin jelenlétében metán-szulfonil-kloriddal, trifluormetil-szulfonil-kloriddal vagy triklór-metil-szulfonilkloriddal reagáltatva, majd a 2-benziI-védőcsoportot transzfer hidrogenolízissel eltávolítva 6-(metil-szulfonil-amino)-szacharint, 6-(trifluor-metil-szulfonil-amino)-szacharint, illetve 6-(triklór-metil-szulfonil-amino)-szacharint kapunk.

A 6-amino-szacharint savas közegben salétromossavval diazotálva, és a kapott diazóniumsót réz(II)-cianid vagy réz(II>klorid és metil-merkaptán alkálifémsója vagy trifluor-metil-merkaptán jelenlétében elbontva 6-ciano-szacharint, 6-(klór-szulfonil)-szacharint, 6(metil-tio)-szacharint, illetve 6-(trifluor-metil-tio)-szacharint kapunk. A 6-(klór-szulfonil)-szacharin reakciója in situ ammóniával vagy metán-szulfonil-amiddal 6-(amino-szulfonil)-szacharint, illetve 6-(metánszulfonil-amino)-szacharint eredményez. A 6-(metil-tio)-sza19

HU 211 625 A9 charin vagy 6-(trifluor-metil-tio)-szacharin oxidációja 2 mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval 6-(metil-szulfonil)-szacharint, illetve 6-(trifluor-metil-szulfonil)szacharint eredményez.

A 6-ciano-szacharint vizes nátrium-hidroxidban melegítéssel hidrolizálva szacharin-6-karbonsavat kapunk. A 6-ciano-szacharin N-benzilezése 2-benzil-6-ciano-szacharint eredményez. A kapott vegyületet lúgosán hidrolizálva 2-benzil-6-karbonsavat kapunk, amelyet tionil-kloriddal reagáltatva 2-benzil-szacharin-6karbonsavkloriddá alakítunk, és az utóbbi vegyületet szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében kimerítő hidrogénezéssel 6-(hidroxi-metil)-szacharinná alakítjuk. Ez utóbbi vegyületet 2:1 arányú piridin/krómtrioxid komplex-szel (Collins-reagens) MDC-ban 6formil-szacharinná oxidáljuk, amelyet ammóniával reduktívan aminálva 6-(amino-metil)-szacharinná alakítunk.

4-(Trifluor-metil)-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal reagáltatva 4-(trifluor-metil)Ν,Ν-dietil-benzamidot eredményez. A kapott vegyületet az 5. referenciapéldában leírtak szerint szek-butil-Iítiummal reagáltatva, a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal kezelve 4(trifluor-metÍl)-2-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítéssel 6(trifluor-metil )-szacharinná alakítunk.

A 4-(triklór-metil)-benzoesav reakciója tionil-kloriddal 4-(triklór-metil)-benzoil-kloridot eredményez, amelyet dietil-aminnal reagáltatva 4-(triklőr-metil)Ν,Ν-dietil-benzamiddá alakítunk. Az így kapott vegyületet az 5. referenciapéldában leírtak szerint szek-butillítiummal reagáltatva. majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, és utána nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal kezelve 4-(triklór-metil)-2-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 6-(triklór-metil)-szacharinná alakítunk.

2-Etenil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva, 2-etenil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal reagáltatva 2-etenil-N,N-dietil-benzamidot eredményez. A kapott vegyületet az 5. referenciapéldában leírtak szerint szek-butil-lítiummal reagáltatva, a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-O-szulfonáttal kezelve 2-etenil-6-(aminoszulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítéssel 4-etenil-szacharinná alakítunk.

A 2-etenil-6-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot brómmal reagáltatva 2-(l,2-dibrőm-etil)-6-(aminoszulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet ammóniában nátrium-amiddal reagáltatva 2-etinil-6-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk, amelyből jégecetben melegítéssel 4-etinil-szacharint kapunk.

Etil-2-amino-benzoátot acetonban, kálium-karbonát jelenlétében 2 mólekvivalens benzil-kloriddal reagáltatva etil-2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoátot kapunk, amelyet vizes, etanolos közegben kálium-hidroxiddal elszappanosítva, és a a terméket semleges közegből izolálva 2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoesavat kapunk.

Az így kapott vegyületet tionil-kloriddal reagáltatva 2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoil-kloridot kapunk. amely dietil-aminnal reagáltatva 2-(N,N-dibenzil-amino)-N,N-dietil-benzamidot eredményez. A kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatva, a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal kezelve 2-(N,N-dibenzil-6-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítéssel 4-(N,N-dibenzil-amino)-szacharinná alakítunk. A kapott vegyületet szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezéssel debenzilezve 4-amino-szacharint kapunk. A kapott vegyületet 1 mólekvivalens formaldehiddel hangyasavban reduktívan alkilezve 4-(metil-amino)-szacharint kapunk. A 4-amino-szacharint savas közegben salétromossavval diazotálva, és a kapott diazóniumsót réz(II)-cianid jelenlétében elbontva 4-ciano-szacharint kapunk.

A 4-izopropil-6-hidroxi-szacharin (19. referenciapélda) céziumsójának szelektív N-benzilezése benzilbromiddal, és a 2-benziI-4-izopropil-6-hidroxi-szacharin 12. referenciapélda szerinti reakciója N,N-dietiitio-karbamoil-ki úriddal DMF-ban 2-benzil-4-izopropil-6-(N,N-dietil-lio-karbamoil-oxí)-szacharint eredményez, amely melegítés hatására 2-benzil-4-ízopropil-6-(N,N-dietil-karbamoil-tio)-szacharinná átrendeződik. Az utóbbi vegyület lúgos hidrolízise 2-benzil-4izopropil-6-merkapto-szacharint eredményez, amelyet metil-jodiddal reagáltatva és transzfer hidrogenolízissel 4-izopropil-6-(metil-tio)-szacharinná alakítunk. A kapott vegyületet 1 vagy 2 mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval oxidálva 4-izopropil-6-(metil-szulfinil)szacharint, illetve 4-izopropil-6-(metil-szuIfonil)-szacharint kapunk.

2-Izopropil-4-fluor-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-izopropil-4-fluor-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal reagáltatva 2-izopropil-4fluor-N,N-dietil-benzamidot eredményez. A kapott vegyületet szek-butil-lítiummal reagáltatva, a kapott lítiumsót kén dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-aminO-szulfonáttal kezelve 2-izopropil-4-fluor-2-(aminoszulfonil)-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítéssel 4-izopropil-6-fluor-szacharinná alakítunk.

Az utóbbi vegyületet DMF-ban való melegítés közben tiofenollal, 4-metil-fenil-lio-fenollal, 4-metoxi-fenil-tio-fenollal, 4-klór-fenil-tio-fenollal, l-merkapto-4metil-naftalinnal vagy 1-merkapto-naftalinnal reagáltatva 4-izopropil-6-(fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil6-(4-metil-fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-feniltio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-1 -naftil-tio)-szacharint, illetve 4-izopropil-6-(l-naftil-tio)-szacharint kapunk. Az utóbbit 1 vagy 2 mőlekvivalens 3-klór-perbenzoesavval oxidálva kapjuk a 4-izopropil-6-(fenilszulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(fenil-szulfonil)szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-szacha20

HU 211 625 A9 ríni, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfmil)-szacharint, 4-izopropiI-6-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfinil)-szacharint, 4izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-szulfinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-1 -naftil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(l-naftil-szulfinil)-szacharint, és 4-izopropil6-(l-naftil-szulfonil)-szacharint.

2-Benzil-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint 1 mólekvivalens ecetsavanhidriddel, benzoil-kloriddal vagy 1-naftil-karbonsav-kloriddal reagáltatva, majd transzfer hidrogenolízisnek alávetve 4-izopropil-6-acetoxi-szacharint, 4-izopropil-6-(benzoil-oxi)-szacharint, illetve 4-izopropil-6-(l-nafül-karbonil-oxi)-szacharint kapunk.

4-Izopropil-6-fluor-szacharint DMF-ban azetidinnel, pirrolidinnal, piperidennel, morfolinnal, 1-benzilpiperazinnal, 1-metil-piperazinnal, imidazollal, tercbutil-a-amino-aceláttal vagy ammóniával melegítve 4izopropil-6-(l-azetidinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(lpinolidinilj-szacharint, 4-izopropil-6-(l-piperidinil)szacharint, 4-izopropil-6-(4-morfolinil)-szacharint, 4izopropil-6-(4-benzil-l-piperaziniI)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-l-piperazinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(1 -1 H-imidazolil)-szacharint, 4-izopropil-6-(tercbutoxi-karbonil-metil-aminoj-szacharint, illetve 4-izopropil-6-amino-szacharint kapunk.

4-Izopropil-6-(4-benzil-1 -piperazinilj-szacharint szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel katalitikusán debenzilezve 4-izopropil-6-(l-piperazinilj-szacharint kapunk.

4-Izopropil-6-(terc-butoxi-karbonil-metil-amino)szacharint híg sósavval hidrolizálva, és a terméket semleges közegből izolálva 4-izopropil-6-(karboxi-metil-amino)-szacharint kapunk.

4-Izopropil-6-amino-szacharint 1 mőlekvivalens acetil-kloriddal reagáltatva 4-izopropil-6-(acelil-amino)-szacharint kapunk.

4-(Metoxi-karbonil)-szacharint (9D referenciapélda) lúgos hidrolízissel a megfelelő szacharin-4-karbonsavvá elszappanosftva, majd a savat tionil-kloriddal reagáltatva megfelelő savkloriddá alakítva, és a savkloridot ammóniával reagáltatva szacharin-4-karboxamidot kapunk.

Az így előállított 4-R⁴-R^s-szacharinokat etilén-dikloridban paraformaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal reagáltatva ón(IV)-klorid jelenlétében kapjuk a B táblázatban ismertetett (IV) általános képletű 4-R⁴-R⁵-2(klór-metil)-szacharinokat, ahol X jelentése minden esetben klóratom.

B táblázat

Referenciapélda száma	R4	R5
23 A	CF,	H
23B	CC13	H
23 C	H	6-ciklohexil
23D	H	6-CH3SO2NH
23E	H	6-CF3SO2NH

Referenciapélda száma	R4	R5
23F	H	6-CCl3SO2NH
23G	H	6-CN
23H	H	6-NH2SO2
231	H	6-CH3S02NHSO2
23J	H	6-CH3SO2
23K	H	6-CF3SOi
23L	H	6-HOOC
23M	H	6-HOCH2
23N	H	6-OHC
230	H	6-NH2CH2
23P	H	6-CF3
23Q	H	6-CCI,
23R	ch=ch2	H
23S	OCH	H
23T	nh2	H
23U	ch3nh	H
23V	(CH3)2N	H
23W	CH(CH3)2	6-CH3S
23X	CH(CH3)2	6-CH3SO
23Y	CH(CH3)2	6-CH,SO,
23Z	CH(CH3)2	6-F
23 AA	CH(CH3)2	6-C6H5S-
23AB	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4S)
23AC	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4S)
23 AD	CH(CH3)2	6-í4-C1C6H4S)
23 AE	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naftil-S)
23 AF	CH(CH3)2	ó-(l-natfil-S)
23AG	CH(CH3)2	6-C6H5SO
23AH	CH(CH3)2	6-C6H5SO2
23A1	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4SO)
23 AJ	CH(CH,)2	6-(4-CH3C6H4SO2)
23AK	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4SO)
23 AL	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC6H4SO2)
23AM	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4SO)
23AN	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4S02)
23AO	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naftil-SO)
23 AP	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naftil-S02)
23AQ	ch<ch3)2	6-(l-naftil-SO)
23AR	CH(CHj)2	6-(l-naftil-SO2)
23AS	CH(CH3)2	6-CH3COO
23AT	CH(CH3)2	6-C6HjCOO
23AU	CH(CH3)2	6-(l-naftil-COO)
23AV	CH(CH3)2	6—(1—azetidinil)
23AW	CH(CH3)2	6—(1—pirrolidinil)
23AX	CH(CH3)2	6-(1- piperidinil)
23AY	CH(CH3)2	6-(4-morfolinil)
23AZ	CH(CH3)2	6-(4-benzíl-l-piperazinil)

HU 211 625 A9

Referenciapélda száma	R4	R5
23BA	CH(CH3)2	6-(4-metil-1 -piperazi ni 1)
23BB	CH(CH3)2	6-(1-1 H-imidazolil)
23BC	CH(CH3)2	6-íNHCH2COOC4H9-t)
23BD	CH(CH3)2	6-NH2
23BE	CH(CH3)2	6—(1 —piperazinil)
23BF	CHtCH,),	6-(NHCH2COOH)
23BG	CH(CHj),	6-(CH,CONH)
23BH	conh2	H
23BI	H	conh2
23BJ	CN	H

23BK referenciapélda

Izotiazol-5-karbaldehidet standard Wittig-reakciókörülmények között lítium-3-(trifenil-foszforanilidén)propanoáttal reagáltatva 4-(5-izotiazolil)-3-buténsavat kapunk, amelyet redukálva és alumínium-kloriddal ciklizálva 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazolt kapunk. A 4-oxo-vegyületet standard Wittig-reakciókörülmények között metilén-trifenil-foszforánnal reagáltatva és a kapott 4-metilén-vegyületbe Simmons-Smith reakcióval egy metiléncsoportot illesztve 6,7-dihidrospíro[benzizoliazol-4-(5H), l’-ciklopropán]-t kapunk, amelyet ecetsavban htdrogén-peroxiddal oxidálva 6,7dihidro-spiro[3-oxo-benzizotiazol-4-(5H),r-ciklopro pán]-1,1 -dioxidot (4-spirociklopropil-tetrahidroszacharin)-t kapunk. A kapott vegyületet az lAreferenciapclda szerint klór-melilezve kapjuk a 2-(klór-metil)-4-spirociklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint.

23BL referenciapélda

A 21. referenciapélda szerinti 2-benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidroszacharint nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és nátrium-hidrid jelenlétében metil-jodiddal metilezzük. A kapott 2-benzil-4-izopropil-6metoxi-tetrahidroszacharint a 21. referenciapélda szerint debenzilezve és klór-metilezve 2-(klór-metil)4-izopropil-6-metoxi-4.5.6.7-letrahidroszacharint kapunk.

Végtermékek előállítása

1. példa

Általános eljárás

A feleslegben lévő Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, a megfelelő oldószer és a feleslegben lévő megfelelő aril-ecetsav- vagy aril-oxí-ecetsav-származék elegyél mintegy 5 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 1 ekvivalens megfelelően szubsztituált 2-(halogén-metilj-szacharin-származékot. A reakcióelegyet ezután 124 órán keresztül keverjük a fenti hőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist említett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot adott esetben kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk. A fenti eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban összefoglalt (1) általános képletű vegyületeket. Az ΙΑ, IB, és IC példákban a kiindulási anyag a 2-(bróm-metil)-szacharin. Az 1D-1H példában a kiindulási anyag a 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharin. és az II—1K példa kiindulási anyaga a 2-(klór-metil)-4izopropil-6-metoxi-szacharin.

I. táblázat: (I) általános képletű vegyületek

Példa száma	m	n	R4	R5	R1	R2	r’	Oldószer	Hőmér- séklet CC)	Hokzam (%)	Olvadáspont CC)
1A	0	0	H	H	ch3	CH,	Ph	CH2C12	25	72	107-109
IB	0	1	H	H	ch,	CH,	4-Cl-Ph	ch2ci2	25	75	61—63a
IC	0	I	H	H	ch,	CH,	2-Cl-Ph	ch2ci2	25	84	79-81
ID	0	0	(CH3)2CH	H	CH,	CH,	Ph	ch2ci2	25	70	olaj
1E	0	1	(CH3)2CH	H	CH,	CH,	4-Cl-Ph	ch2ci2	25	81	85-87
1F	0	1	(CH3)2CH	H	CH,	CH3	2-Ci-PJi	ch2ci2	25	80	olaj
1G	1	0	(CH3)2CH	H	H	H	Ph	ch2ci2	25	1	olaj
IH	1	0	(CH3)2CH	H	H	CH,	Ph	ch2ci2	25	48	93-96
llb	1	0	(CH3)2ch	6-CH3O	H	CH,	Ph	ch3cn	80	72	105-107
ÍJ	1	0	(CH3)2CH	6-CH3O	CH,	H	Ph	CH,CN	80	56	olaj
1KC	1	0	(CH3)2CH	6-CH3O	H	CH3	Ph	CH,CN	80	75	107-109

a) a terméket metanolból átkristályosítjuk h) R-izomer c) S-izomer

HU 211 625 A9

2. példa

Egy megfelelő (IV) általános képletű 4-R⁴-R⁵-2(halogén-metil)-szacharint a megfelelő aril- vagy ariloxi-ecetsavval az 1. példában leírtak szerint reagáltatva állíthatjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (I) általános képletű vegyületeket is.

2. táblázat: (l) általános képletű vegyületek

Példa száma	R4	R5	m	n	R1	R2	R3
2A	Br	H	0	0	ch3	CH,	Ph
2B	Cl	H	0	1	ch3	ch3	4-Cl-Ph
2C	ch3o	H	0	1	ch3	ch3	2-Cl-Ph
2D	CH(C2Hj)2	H	0	0	ch3	ch3	Ph
2E	CH3O	6-CH3O	0	1	ch3	CH,	4-Cl-Ph
2F	H	7-C1	0	1	ch,	ch3	2-Cl-Ph
2G	ch3o	5-CH3O	1	0	H	Η	Ph
2H	cooch3	H	1	0	H	ch3	Ph
21	c2h5o	H	1	0	H	ch3	Ph
2J	<CH3)2CHO	H	1	0	CH,	H	Ph
2t	H	6-NO2	1	0	H	CH3	Ph
2M	H	5-(CH3)3CCH2C(CH3)2	0	0	H	H	3-Br-Ph
2N	H	4,7-(CHjO)2	0	0	H	H	4-CH3-Ph
20	C2H5O	7-CH3(OCH2CH2)2O	0	0	H	H	4-CF3-Ph
2P	ch3o	7-CH3(OCH2CH2)2O	0	0	H	H	4—CH3O-Ph
2Q	n-C,H7	H	0	0	H	H	3,4-Cl2-Ph
2R	ch3	7-CH3	1	0	H	H	4-CF3-Ph
2T	cf3	H	1	0	H	H	4-CH,O-Ph
2U	CC13	H	0	1	H	H	2,4,5-CI--Ph
2V	H	6-ciklohexil	0	1	ch3	H	2,4—Cl2-Ph
2W	H	6-CH3SO2NH	1	0	H	ch3	Ph
2X	H	6-CF3SO2NH	1	0	H	CH,	Ph
2Y	H	6-CCl3SO2NH	1	0	H	ch3	Ph
2Z	H	6-CN	1	0	H	ch3	Ph
2AA	H	6-NH2SO2	0	0	ch3	ch3	Ph
2AB	H	6-CH3SO2NHSO2	1	0	H	CH,	Ph
2AC	H	6-CH3SO2	1	0	H	ch3	Ph
2AD	H	6-CF3SO2	1	0	H	CH,	Ph
2AE	H	6-HOOC	1	0	H	CH3	Ph
2AF	H	6-HOCH2	0	1	CH,	CH,	4-Cl-Ph
2AG	H	6-OHC	1	0	H	ch3	Ph
2AH	H	6-NH2CH2	1	0	H	ch3	Ph
2A1	H	6-CF3	1	0	H	ch3	Ph
2AJ	H	6-CCl3	1	0	H	ch3	Ph
2AK	ch=ch2	H	0	1	ch3	ch3	2-Cl-Ph
2AL	C=CH	H	0	0	ch3	ch3	Ph
2AM	nh2	H	l	0	H	ch3	Ph
2AN	CH3NH	H	1	0	H	ch3	Ph
2A0	(CHj)2n	H	1	0	H	CH3	Ph
2AP	CH(CH3)2	6-CH3-S	1	0	H	ch3	Ph
2AQ	CH(CH3)2	6-CH3SO	0	1	CH3	ch3	4-Cl-Ph
2AR	CH(CH3)2	6-CH3SO2	1	0	H	ch3	Ph
2AS	CH(CH3)2	6-F	1	0	H	CH,	Ph
2AT	CH(CH3)2	6-C6H5S	1	0	H	CH,	Ph
2AU	CH(CH3)2	6-<4—CH3-C6H4S)	1	0	H	CH3	Ph

HU 211 625 A9

Példa száma	R4	R5	m	n	R1	R2	R3
2AV	CH(CH,)2	6-(4-CH,O-C6H4S)	0	1	CH,	ch3	2-CI-Ph
2AW	CH<CH,)2	6-(4—C1C6H4S)	1	0	H	CH,	Ph
2AX	CH(CH3),	6—(4-CH3-l-naftil-S)	1	0	H	CH,	Ph
2AY	CH(CH3)2	6-(l-naftil-S)	1	0	H	CH,	Ph
2AZ	CH(CH3)2	6-(C6H5SO)	1	0	H	CH,	Ph
2BA	CHICHj),	6-(C6HsSO2)	1	0	H	ch3	Ph
2BB	CH(CH3)2	6-(4-CH3-C6H4SO)	1	0	H	H	Ph
2BC	CH(CH3)2	6-{4-CHj-C6H4SO2)	1	0	H	CH,	Ph
2BD	CH(CHj)2	6-(4-CH3O-C6H4SO)	1	0	H	CH,	Ph
2BE	CH(CH3)2	6-(4-CH,O-C6H4SO2)	1	0	H	CH3	Ph
2BF	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4SO)	1	0	H	CH,	Ph
2BG	CH(CH3)2	6-(4-ClC6H4SO2)	1	0	CH3	H	Ph
2BH	CH(CH,)2	6—(4—CH3-l-naftil-SO)	1	0	H	CH3	Ph
2BI	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naftil-SO2)	1	0	H	ch3	Ph
2BJ	CH(CH3)2	6- (1 -naftil-SOj	0	0	H	H	3-Br-Ph
2BK	CH(CH3)2	6-(l-naflil-SO2)	1	0	H	CH3	Ph
2BL	CH(CH3)2	6-CH3COO	1	0	H	ch3	Ph
2BM	CH(CH3)2	6-C6H5COO	1	0	H	CH,	Ph
2BN	CH(CH3)2	6-(l-naftil-COO)	0	0	H	H	4-CH,-Ph
2B0	CH(CH3),	6-( 1 -azetidinil)	1	0	H	CH,	Ph
2BP	CH(CH3),	6-d-pi rrolidinil)		0	H	CH,	Ph
2BQ	CH(CH3)2	6—(1 -piperidinil)	1	0	H	CH3	Ph
2BR	CH(CH3)2	6-( 4-morfolinil)	0	0	H	H	4-CF3-Ph
2BS	CH(CH3)2	6-(4-benzil-1 -piperazinil)	1	0	H	ch3	Ph
2BT	CH(CH,)2	6-(4-metil-1 -piperazinil)	1	0	H	ch3	Ph
2BU	CH(CH3)2	6-{ 1 -1 H-imidazolil)	1	0	H	ch3	Ph
2BV	CH(CH3)2	6-(NHCH2COOC4H9-t)	1	0	H	ch3	Ph
2BW	CH(CH3)2	6-NH2	0	0	H	H	4—CH,O-Ph
2BX	CH(CH,)2	6—< 1 -piperazinil)	1	0	H	ch3	Ph
2BY	CH(CH3)2	6-(NHCH2COOH)	1	0	H	ch3	Ph
2BZ	CH(CH,)2	6-(CH,CONH)	1	0	H	ch3	Ph
2CA	conh2	H	1	0	H	ch3	Ph
2CB	CH,	H	0	0	H	H	3,4-CI2-Ph
2CC	Ph	H	1	0	H	ch3	Ph
2CD	(CH,)3C	H	1	0	H	ch,	Ph
2CE	c,h5chch3	H	1	0	H	ch,	Ph
2CF	n-C3H7	5,6-tCH3O)2	1	0	H	H	4-CF,-Ph
2CG	CH(CH,)2	5,6-(CH,O)2	1	0	H	ch3	Ph
2CH	ch3o	5-CH3O	1	0	H	ch3	Ph
2CI	c2h5	5,7-(CH3O)2	0	1	H	H	2,4,5-Cl3-Ph
2CJ	ch3	H	1	0	H	ch3	Ph
2CK	CH,0	7-CH3O	1	0	H	ch3	Ph
2CL	c2h5	H	0	1	CH3	H	2,4-Cl2 Ph
2CM	CH(CH3)2	6-OH	1	0	H	ch3	Ph
2CN	CH(CH3)2	6-N(CH3)2-7-Cl	1	0	H	ch3	Ph
2C0	CH(CH,)2	6,7-CH3O	1	0	H	ch3	Ph
2CP	CH(CH3)2	6,7-metilén-dioxi	1	0	H	ch3	Ph
2CQ	OH	H	1	0	H	ch3	Ph

HU 211 625 A9

2CR példa

A 2. példa szerint eljárva 2-(klór-metil)-4-spirociklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint (23BI referenciapélda) α-metoxi-fenil-ecetsavval kapcsolva [4-spirociklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metil)]-ametoxi-fenil-acetátot kapunk.

2C5 példa

A 2. példa szerint eljárva 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint (23BJ referenciapélda) α-metoxi-fenil-ecetsavval kapcsolva [4izopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinilmetil)]-a-metoxi-fenil-acetátot kapunk.

3A példa [6-Hidroxi-4-izopropi]-(2-szacharinil-metil)]-a-metoxi-fenil-acetátot etanol jelenlétében trifenil-foszfinnal és dietil-azo-dikarboxiláltal kezelve [6-etoxi-4-izopropil(2-szacharinil-metil)]-a-metoxi-fenil-acetátot kaphatunk.

Lényegében a 3A példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 3. táblázatban feltüntetett vegyületeket is [6-hidroxi-4-izopropil-(2-szacharinil-metil)]-a-metoxi-fenilacetátből és a megfelelő alkoholból.

3. táblázat

Példa száma	R3
3B	6-OCH(CH3)2
3C	^-o-ch2—Λ'°γ£ΗΗζ ^-0'
3D	6-(OCH2CH2)2OCH,
3E	6-OCH2COOCH3
3F	6-OCH2CH(OCH3)CH2OCH3
3G	6-O-ciklobutil
3H	6-O-PO(OC2H5)2
31	\ 6-O-(CH2)2N O V. ......‘
3J	6-O-(CH2)2N \
3K	/ \ 6-O-(CH2)2N NH V/
3L	6-O-(CH2)2N(CH3)2
3M	/ \ 6-O-(CH2)2n N-CH, \J
3N	6-O-(CH2)2 N

A 3F példa szerinti eljárásban alkalmazott glicerinszármazékot az alábbiak szerint állítjuk elő.

10,0 g (0,055 mól) DL-a-O-benzil-glicerin kevés THF-nal készült oldatát 15,38 g (0,137 mól) káliumterc-butoxid 300 ml THF-nal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 18,72 g (0,132 mól) jód-metánt. Azonnal fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül keverjük, hűtjük, majd nátrium-klorid-oldattal óvatosan hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. 9.16 g (79%) l-(benzil-oxi)-2,3-dimetoxi-propánt kapunk, olaj formájában.

8,8 g (0,042 mól) fenti vegyület 200 ml metanollal készült oldatát 1,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 50 psi nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,4 g (87%) 2,3-dimetoxi-lpropanolt kapunk.

30. példa

A 6-etoxi-4-izopropil-2-(fenil-tio-metiI)-szacharint (olvadáspontja 111,5-112,5 ”C) a 6-hidroxi-analógból (19. referenciapélda) állítjuk elő a 3A példa szerinti eljárással, 85% hozammal. A kapott anyagot 2-(klórmetil)-6-etoxi-4-izopropil-szacharinná (olvadáspontja 127-128 *C) alakítjuk a 18A referenciapélda szerinti eljárással, a hozam 91 %.

3P példa

A 3A példa szerinti eljárással állíthatjuk elő a [4(benzi]-oxi)-(2-szacharinil-metiI)]-Cí-metoxi-fenil-acetátot benzil-alkoholból és [4-hidroxi-(2-szacharinilmetil)]-a-metoxi-fenil-acetálból.

4. példa [6-Hidroxi-4-izopropil-(2-szacharinil-metil)]-ametoxi-fenil-acetátot trietil-amin jelenlétében trifluormetán-szulfonsavanhidriddel kezelve [4-izopropil-6(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-szacharinil-metil]-a-metoxi-fenil-acetátot kaphatunk.

A trifluor-metánszulfonátot l-metil-2-(trimetilsztannilj-pirrollal, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-val, lítium-kloriddal és 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenollal és p-dioxánnal melegítve {4-izopropil-6-[2(1 -metil-pirroli])-szacharinil-metil ]} -a-metoxi-fenilacetátot állíthatunk elő.

5. példa

A 4. példa szerinti trifluor-metánszulfonátot dimetil-aminnal kezelve [4-izopropil-6-(dimetil-amino)szacharinil-metil]-a-metoxi-fenil-acetátot állíthatunk elő.

6. példa (4-Izopropil-6-hidroxi-2-szacharinil-metil)-a-metoxi-fenil-acetát és di(szek-butoxi-metil)-metil-amin elegyét toluolban melegítve 2-(a-metoxi-fenil-acetoximetil)-4-izopropíl-8-metil-2,3,7,8-tetrahidro-9H-[ 1,3]oxazino[6,5-g]benzizotiazol-3-on-l ,1-dioxidot állíthatunk elő.

HU 211 625 A9

7. példa

A 3C példa 3. táblázatában ismertetett izopropilidénszármazékot p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezelve metanol/kloroform elegyben [6-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil]-a-metoxi-fenilacetátot állíthatunk elő.

<?. példa [6-Hidroxi-4-izopropil-(2-szacharinil-metil)]-otmetoxi-fenil-acetálot acetonban terc-butil-bróm-acetáttal és kálium-karbonnáttal kezelve (6-[2-(terc-butoxi)2-oxo-etoxi]-4-izopropil-(2-szacharinil-metil)}-a-metoxi-fenil-acetátot kaphatunk.

Hasonlóképpen, benzil-bróm-acetát alkalmazásával (6-[2-(benzil-oxi)2-oxo-etoxi]-4-izopropil-(2-szacharinil-metil)}-a-metoxi-fenil-acetátot állíthatunk elő.

9A példa ml frissen desztillált ciklopentadiénhez 0 C-on 7,9 g (0,03 mól) 4-bróm-2-(terc-butil)-izotiazol-3(2H)on-l,l-dioxidot [Helv. Chim. Acta. 72, 1416 (1989)] adunk. Areakcióelegyet O’C-on nitrogénatmoszférában 16 órán keresztül kevetjük, majt vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, az eluálást 500 ml hexánokkal, majd 500 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánokkal végezzük. Az utóbbi eluátumot vákuumban koncentrálv 9,8 g (100%) norbornén-adduktumot, azaz 3a-bróm-2-(terc-butil)3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.

0.4 g (1,2 mmol) fenti adduktumot 25 ml etil-acetálban 0,2 g 5% fémet tartalmazó kalcium-karbonáthordozős palládiumkatalizátor jelenlétében 1 atmoszféra hidrogénnyomáson 4 órán keresztül keverünk, majd a reakcióelegyet szilikagélrétegen keresztül szűrjük, és 100 ml etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk és a maradékot hexánokból kristályosítjuk. 0,4 g (100%) bróm-norbornént kapunk, fehér, kristályos anyag formájában.

3.7 g (0,011 mól) fenti bróm-norbomén 25 ml toluollal készült oldatához 0 “C-on hozzáadjuk 1,37 g (0,011 mól) diaza-biciklononén 10 ml toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 percen át 0 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 25 g szilikagélt. A kapott sűrű szuszpenziót 15 cm-es szilikagél rétegre visszük, és 800 ml 20% etil-acetát/hexánok eleggyel extraháljuk. Az eluátumot vákuumban koncentrálva 2,8 g (100%) debrómozott terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.

2.8 g (0,011 mól) 2-(terc-butil)-4,5,6,7-tetrahidro4,7-metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot 30 ml trifluor-ecetsavban 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd szobahőmérsékleten 4 napon keresztül állni hagyjuk. A kapott elegyet vákuumban koncentráljuk, 20 ml metanollal kezeljük, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük, és egyszer 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 2 n sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk és kétszer 100 ml MDC-dal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 0,9 g (42%) biciklo[2.2.1]szacharin-származékot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.

0,9 g (5 mmol) fenti biciklo[2.2.1]szacharin-származék, 0,07 g (7 mmol) (klór-metil)-fenil-szulfid és 0,36 g (0,16 mmol) tetrabutil-ammónium-bromid elegyét 50 ml toluolban nitrogénatmoszférában 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékleten hűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% MDC-dal végezzük. 1,05 g (72%) szulfid-származékot kapunk, viszkózus olaj formájában.

1,05 g (3 mmol) fenti szulfidot 100 ml diklór-metánban 0,66 g (5 mmol) szulfuril-kloriddal kezelünk, és 2 órán keresztül keverjük. A kapott sárga oldatot 100 ml MDC-dal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 33% MDC/hexánok eleggyel végezzük. 0,66 g (81%) 2-(klór-metil)4.5.6.7- tetrahidro-4,7-metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)on-1,1-dioxidot kapunk.

A fenti 2-(klór-metil)-származékot a 2. példa szerinti eljárással a-metoxi-fenil-ecetsavval, 2-fenil-2melil-propionsavval, 2-(4-klőr-fenoxi)-2-metil-propionsavval, 4-(trifluor-metil)-fenil-ecetsavval, 4-metoxifenil-ecetsavval vagy 4-metil-fenil-ecetsavval kezelve 2-(a-metoxi-fenil-acetoxi-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-4, 7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot. 2(a,a-dimetil-feniI-acetoxi-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-4, 7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot. 2(a,a-dimetil-4-klór-fenoxi-acetoxi-metil-4,5,7-tetrahidro-4,7-metano-l.2-be nzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot, 2-[4-(trifluor-melil)-fenil-acetoxi-meti]]4.5.6.7- tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizoliazol-3(2H)on-1,1-dioxidot, 2-(4-metoxi-fenil-acetoxi-metiI)4.5.6.7- tetrahidro-4,7-metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)on-1,1-dioxidot, illetve 2-(4-metil-fenil-acetoxi-metiI)4.5.6.7- tetrahidro-4,7-metano-1,2-ben zizotiazol-3(2H )on-1,1-dioxidot is előállíthatunk.

9B és 9C példa

A 9A példa szerinti eljárással a ciklohexadiént, illetve 1,1-dimetil-ciklopentadiént 2-(klór-metil)4.5.6.7- tetrahidro-4,7-etano-l,2-benzizotiazol-3(2H)οη-Ι,Ι-dioxiddá, illetve 2-(klór-metil)-8,8-dimetil4.5.6.7- tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)on-l,l-dioxiddá alakíthatjuk, amelyeket viszont a 2. példa szerinti eljárással a megfelelő aril- vagy aril-oxiecetsav-származékkal kezelve 2-(a-metoxi-fenil-acetoxi-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-etano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot, 2-[4-(trifluor-metil)-fenilacetoxi-metil]-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-elano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot, 2-(a,a-dimetil-fenilacetoxi-metil)-4.5,6,7-tetrahidro-4,7-etano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot, 2-(4-metoxi-fenilacetoxi-metil)-8,8-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot, 2-(α,α26

HU 211 625 A9 dimetil-4-klór-fenoxi-acetoxi-metil )-8,8-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-4,7-metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidot vagy 2-(4-metil-fenil-acetoxi-metil)-8,8-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-1,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxidot állíthatunk elő.

10A-10L példa

Általános eljárás metil-2-alkil-ciklohexán-6-onkarboxilátok előállítására mmol vízmentes Cul 100 ml vízmentes THF-nal készült szuszpenziójához 100 mmol Me₂S-ot adunk, és a kapott oldatot -78 C-ra hűtjük. 15 perc alatt hozzáadunk 20 mmol megfelelő alkil-lítium reagenst. A reakciőelegyet -78 C-on egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 10 mmol ciklohexenon THF-nal készült oldatát, és az elegyet 15 percen keresztül tovább keverjük. A kapott elegyhez 5 ml HMPA-t és 15 perc múlva 20 ml THF-ban 30 mmol metil-ciano-formiátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és egy éjszakán keresztül keverjük. A reakciói 50 ml 2 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist egyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 50 ml telített ammónium-klorid-oldattal, kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószrt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vagy Kugelrohr-feltéttel desztillálva, vagy gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. A fenti módon kapjuk a C táblázatban feltüntetett metil-2-alkil-ciklohexan-6on-karboxilátokat.

C táblázat

Közliter- mék	Alkil	Hozam	Forráspont (’C)
B	metil	82	-
C	etil	70	100-110 (0,2 mm)
D	izopropil	74	106-109 (0,5 mm)

Általános eljárás metil-2-(benzil-tio)-6-alkil-ciklo· hex-2-én-karboxilátok és 2-(benzil-tio)-6-alkil-cikiohex-}-én-karboxilátok előállítására 1 ekvivalens metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilát, 1,1 ekvivalens benzil-merkaptán és a metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilátra számítva 1,5-szörös tömeg KSF savas montmorrilonit agyag elegyét 50100 ml vízmentes toluolban nitrogénatmoszférában 12-14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk a keletkezett víz azeotrópos eltávolítása mellett, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szüljük és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% dietiléter/hexánok eleggyel végezzük. Metil-2-(benzil-tio)6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilátok és metil-2-(benziltio)-6-alkil-ciklohex-l-én-karboxilátok elegyét kapjuk (D táblázat), amelyeket a következő reakciólépésben elegy formájában használunk fel.

D táblázat

Közlitermék	Alkil	Elegy összes hozama
A	H	40
B	metil	44
C	etil	50
C	izopropil	52

Általános eljárás 4-alkil-tetrahidroszacharinok előállítására

1-10 mmol metil-2-(benzil-tio)-6-alkil-ciklohex-2én-karboxilát és metil-2-(benzil-tio)-6-alkil-ciklohex1-én-karboxilát elegy 10 ml MDC-dal készült oldatát 20-50 ml jégecettel és 1-5 ml vízzel hígítjuk, az elegyet -10 C-ra hűtjük, és klórgázt buborékoltatunk keresztül rajta, amíg az exoterm reakció megszűnik. Az elegyet ezután 10 percen keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. Metil-2-(klór-szulfonil)-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-(klőr-szulfonil)-6-alkil-ciklohex-1-én-karboxilát elegyét kapjuk, amelyet 10 ml THF-ban oldunk, és jég/aceton fürdőn való hűtés közben 25 ml tömény ammónium-hidroxid-oldathoz adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, a maradékot vízben felvesszük, 2 n sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és MDC-dal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott metil-2-(aminoszulfonil)-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-(amino-szulfonil)-6-aklil-ciklohex- 1-én-karboxilát elegyét metanolban oldjuk, és 10-50 mmol frissen készített nátrium-metoxid-oldathoz adjuk, majd szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, vízzel hígítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és MDC-dal extraháljuk. A szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 4-Alkil4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-l,l-dioxidokat vagy 4-alkil-tetrahidroszacharinokat kapunk (E táblázat).

E táblázat

Köztitermék	Alkil	Hozam
A	H	50
B	metil	85
C	etil	80
D	izopropil	74

1,0 ekvivalens 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-l,l-dioxid (4-alkil-tetrahidroszacharin), 1,5 ekvivalens (klór-metil)-fenil-szulfid és 0,2 ekvivalens tetrabutil-ammónium-bromid elegyét 1 g szacharinra számítva 25 ml toluolban, nitrogénatmoszférában 1624 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk,

HU 211 625 A9 majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen, kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 -1:3 arányú hexánok/MDC eleggyel végezzük. A megfelelő 2-(fenil-tio-metil)-4-alkil-4,5,6,7-tetrahidrobenzizotiazol-3on-l,l-dioxidot vagy 2-(fenil-tio-metil)-4-alkil-tetrahidroszacharint kapjuk (F táblázat).

Ftáblázat

Közti termék	Alkil	Hozam
A	H	40
B	metil	55
C	etil	40
D	izopropil	53

1,0 ekvivalens 2-(fenil-tio-metil)-4-alkil-tetrahidroszacharin oldatát 1,5 ekvivalens szulfuril-kloriddal kezeljük, és 2 órán keresztül keverjük. A kapott sárga oldatot szárazra párolva 2-(klór-metil)-4-alkil-tetrahidroszacharint kapunk. A kapott vegyületet megfelelő aril- vagy aril-oxi-ecetsav-származékkal, vízmentes kálium-karbonáttal és tetrabulil-ammónium-bromiddal DMF-ban melegítve kapjuk a megfelelő [4-alkil4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metil)]-aril- vagy aril-oxi-acetátokat (G táblázat).

G táblázat

Példa száma	Alkil	m	n	R1	R2	R’
10A	H	1	0	H	CH,	Ph
10B	Me	1	0	ch3	H	Ph
10C	Et	1	0	H	H	Ph
10D	iPr	0	1	ch3	ch3	2-Cl-Ph
10E	H	0	0	ch,	CH,	Ph
10F	Me	0	0	H	Η	4-CF,-Ph
10G	Et	0	0	H	H	4-CH,O-Ph
10H	iPr	0	0	H	H	4-CHj-Ph
101	iPr	1	0	H	H	4-CH3-Ph
10J	iPr	1	0	H	H	4-CH,O-Ph
10K	iPr	0	1	H	H	2,4,5-Cl3-Ph
10L	iPr	0	1	CH,	H	2,4-CI,-Ph

11. példa

Metil-2,2-dimetil-ciklohexan-6-on-karboxilát

70,0 g (0,37 mól) vízmentes Cul 500 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához 0 C-on 520 ml (0,73 mól) 1,4 mol/1 koncentrációjú, dietil-éterrel készült halogénmentes metil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0 C-on 15 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 20,0 g (0,18 mól) 3-metil-2-ciklohexenon 50 ml dietil-éterrel készült oldatát, és az elegyet 1 órán keresztül tovább keveijük. A kapott elegyhez 50 ml THF-t és 25 ml HMPA-t, és 15 perc elteltével 20 ml THF-ban 45,0 g (0,53 mól) metil-ciano-formiátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3 órán keresztül keverjük. A reakciót 50 ml 2 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist egyszer 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 50 ml telített ammónium-klorid-oldattal, kétszer 50 ml vízzel, egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kugelrohr-feltétel desztillálva tisztítjuk. 34,0 g (99%) metíl-2,2-dimetil-ciklohexan-6-on-karboxilátot kapunk, forráspontja 80-84 C/0,6 mm.

A fenti ciklohexanont a 10A-10L példa szerinti eljárással ]4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metil)]-a-metoxi-fenil-acetáttá alakíthatjuk.

A fent ismertetett eljárások természetesen egyéb [4-R⁴-R⁵-(2-szacharinil-metil)J- vagy [4,5,6,7-letrahidro-(2-szacharinil-metil)]-aril- és -aril-oxi-acetát-származékok előállítására is alkalmazhatók. így például egy megfelelő 4-R⁴-R⁵-2-(halogén-metil)-szacharinvagy 4,5,6,7-tetrahidro-2-(halogén-metil)-szacharinszármazék megfelelő aril- vagy aril-oxi-ecetsav-származékkal végzett kezelése a kívánt [4-R⁴-R⁵-(2-szacharinil-metil)]- vagy [4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metil)]-aril- vagy -aril-oxi-ecetsav-származékot eredményezi, amelyet a 3A-3P példákban ismertetett funkciós csoport átalakításokkal más [4-R⁴-R⁵-(2-szacharinil-metil)]- vagy [4,5,6,7-tetrahidro-(2-szacharinil-metil)]-aril- és -aril-oxi-acetál-származékokká átalakíthatunk.

Biológiai hatás vizsgálata

A HLE-enhíbitor komplexek inhibitor állandójának (Ki) meghatározását valódi reverzibilis gátlásra ismertették, amely rendszerint kompetitív gátlás [Cha, Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975)]. A találmány szerinti vegyületek azonban nem képeznek valódi reverzibilis inhibitor-komplexeket, hanem ezekez az enzim bizonyos mértékben elfogyasztja. Ezért a K, mérése helyett egy Ki’ értéket számítunk ki, amelyet az enzim reaktiválási sebességének (k_off) és az enzim inaktiválási sebességének (k₀„) arányaként definiálunk. Mérjük a k_oft és k_on értékeket, majd kiszámítjuk a K,* énékeket.

Az enzimaktivitás inaktiválási sebességét (k_okn) az egyes vegyületek esetén úgy határozzuk meg, hogy a megfelelő enzim egy alikvotjában mérjük az enzimaktivitást az idő függvényében, a vizsgált vegyület hozzáadása után. Az enzimaktivitás logaritmusát az idő függvényében ábrázolva kapjuk az inaktiválás mért sebességét (k_obs), amelyet a kobs ⁼ I ⁿ2/t|,2 fejezi ki, ahol t_w az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez szükséges idő. Az enaktiválás sebessége így a kon ⁼ k_obs/[ I ] egyenlettel fejezhető ki, ahol [I] a gátló vegyület koncentrációját jelenti.

A reaktiválási állandót (k_off) hasonló módon határozzuk meg, majd a gátlási állandót (K,*) a

Kj — k_off/k_o„

HU 211 625 A9 egyenlet segítségével kiszámítjuk.

A találmány szerinti szubsztituált szacharinszármazékokra kapott k„„ és K,* értékeket a 4. táblázatban foglaljuk össze, a vegyületeket az előállításukat ismertető példák számával azonosítjuk.

4. táblázat

Példa száma	kon x 10'3 (1, moí 1 sec-1)	K,’ (nmol/1)
IA	3,5	18
IB	4	14,5
IC	4,1	14,4
ID	23	1,0
1E	38	0,6
IF	29	0,8
1G	88,5	0,26
IH	80	0,3
11	117,5	0,08
n	77,7	0,12
1K	102,2	0,09

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (21)

1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és m + n összege 0 vagy 1;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, perfluor-(rövid szénláncújalkil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és halogénatommal azonosan vagy eltérően mono-, di- vagy tri-szubsztituált fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, perfluor-(rövid szénláncújalkilcsoport, perklór (rövid szénláncújalkil-csoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, karboxamidocsoport, aminocsoport, (rövid szénláncújalkil-amino-csoport, di(rövid szénláncújalkil-amino-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, (rövid szénláncújalkoxi-karbonil-csoport, hidroxicsoport vagy fenilcsoport; és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben lévő egy vagy két szubsztituens, amelyet az alábbi csoportból választhatunk; halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B, (rövid szénláncú)alkil-2-pirrolil-csoport, (rövid szénláncújalkil-szulfonil-amino-csoport, polifluor-(rövid szénláncújalkil-szulfonil-amino-csoport, poliklór(rövid szénláncújalkil-szulfonil-amino-csoport, amino-szulfonil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoport, polifluor-(rövid szénláncújalkil-csoport, poliklór-(rövid szénláncújalkil-csoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsport, karboxilcsoport, karboxamidocsoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkil-csoport, metilén-dioxi-csoport, cikloalkil-oxi-csoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, perfluor-(rövid szénláncújalkil-szulfonilcsoport, poliklór-(rövid szénláncújalkil-szulfonilcsoport, (rövid szénláncújalkil-szulfonil-aminoszulfonil-csoport, diírövid szénláncújalkil-foszfonoxi-csoport, (rövid szénláncú)alkoxi-poli(rövid szénláncú)alkilén-oxi-csoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(Cj-C|₀ alkilén)-COOR, -O-(C₂-C₁₀ alkilén)-N=B, ahol

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, és

-N=B jelentése minden egyes esetben aminocsoport, (rövid szénláncújalkil-amino-csoport, di(rövid szénláncújalkil-amino-csoport, 1 -azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidenil-csoport, 4-morfolinil-csoport, 1-piperazinilcsoport, 4-(rövid szénláncú)alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy [karboxi-(rövid szénláncú)alkil]-amino-csoport, vagy

R⁵ jelentése a szacharin-gyűrűhöz 5,6- vagy 6,7-helyzetben kondenzált 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely nitrogén, oxigén és kén közül választott két heteroatomot tartalmaz, vagy a fenti gyűrű valamely metilezett származéka vagy a fenti bázikus vegyületek savaddíciós sói, vagy a fenti savas vegyületek bázisaddíciós sói.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport, metilén-dioxi-csoport, cikloalkiloxi-csoport, hidroxi-(rövid széniáncújalkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-csoport, -O-(Cj-C|₀ alkilén)-COOR, vagy -O-(C₂-C₁₀ alkilén)-N=B.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében n értéke 0.

4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport, metilén-dioxi-csoport, cikloalkil-oxicsoport, hidroxi-(rövid széniáncújalkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-csoport, -O-(C|-C_]0 alkilénj-COOR, vagy —O-(C₂—C_lo alkilén)-N=B.

5. A4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 0.

HU 211 625 A9

6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy polialkoxi-alkoxi-csoport.

7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése fenilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom.

8. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 1.

9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy polialkoxi-alkoxi-csoport.

10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R³ jelentése fenilcsoport, R⁴ jelentése izopropilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.

11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 0, és n értéke 0.

12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy rövid szénláncú alkoxicsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport, metilén-dioxi-csoport, cikloalkiloxi-csoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy annak acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxi-csoport, -O-(C)-C|₀ alkilén)-COOR, -O-(C₂-C|₀ alkilén)-N=B.

13. A12. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy polialkoxi-alkoxi-csoport.

14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése fenilcsoport, vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom.

15. (VI) általános képletű vegyületek, a képletben R^4a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy primer rövid szénláncú alkilcsoport vagy

R4a ró együtt spirociklopropil-gyűrűt alkotnak,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, m értéke 0 vagy 1, n . értéke 0 vagy 1 és m + n összege 0 vagy 1;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, perfluor-(rövid szénláncújalkil-csoporltal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és halogénatommal azonosan vagy eltérően mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport.

16. A15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴³ jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.

17. (VI-1) általános képletű vegyületek, a képletben A jelentése metilén-. etilén- vagy dimetil-metiléncsoport.

m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és m + n összege 0 vagy 1;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, perfluor-frövid szénláncújalkil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és halogénatommal azonosan vagy eltérően mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport.

18. Készítmények degeneratív betegségek kezelésére, amelyek gyógyászati hordozóanyagot és egy (I) általános képletű vegyület - a képletben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és m + n összege ü vagy 1;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, perfluor-frövid szénláncújalkil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és halogénatommal azonosan vagy eltérően mono-, di- vagy tri-szubsztituált fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, perfluor-frövid szénláncújalkil-csoport, perklór (rövid szénláncú)alkil-csoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, karboxamidocsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, di(rövid szénláncújalkil-amino-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, hidroxicsoport vagy fenilcsoport; és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben lévő egy vagy két szubsztituens, amelyet az alábbi csoportból választhatunk: halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B, (rövid szénláncú)alkil-2-pirrolil-csoport, (rövid szénláncú)alkil-szulfonil-amino-csoport, polifluor-(rövid szénláncú)alkil-szulfonil-amino-csoport, poliklór(rövid szénláncú)alkil-szulfonil-amino-csoport, amino-szulfonil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoport, perfluor-frövid szénláncújalkil-csoport, poliklór-frövid szénláncújalkil-csoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsport, karboxilcsoport, karboxamidocsoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkil-csoport, mitilén-dioxi-csoport, cikloalkil-oxi-csoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, polifluor-(rövid szénláncújalkil-szulfonilcsoport, poliklór-frövid szénláncújalkil-szulfonil30

HU 211 625 A9 csoport, (rövid szénláncújalkil-szulfonil-aminoszulfonil-csoport, di(rövid szénláncújalkil-foszfonoxi-csoport, (rövid szénláncú)alkoxi-poli(rövid szénláncújalkilén-oxi-csoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(C|-C₁₀ alkilénj-COOR, -O-(C₂-C_i0 alkilén)-N=B, ahol

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, és

-N=B jelentése minden egyes esetben aminocsoport, (rövid szénláncújalkil-amino-csoport, di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, 1-azetidinil-csoport, 1 -pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinil-csoport, 1-piperazinilcsoport, 4-(rövid szénláncújalkil-1 -piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy [karboxi-(rövid szénláncújalkil ]-amino-csoport, vagy

R⁵ jelentése a szacharin-gyűrűhöz 5,6- vagy 6,7-helyzetben kondenzált 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely nitrogén, oxigén és kén közül választott két heteroatomot tartalmaz, vagy a fenti gyűrű valamely metilezett származéka vagy a fenti bázikus vegyületek savaddíciós sói, vagy a fenti savas vegyületek bázisaddíciós sói proteoliiikus enzimet gátló mennyiségét tartalmazzák.

19. A 18. igénypont szerinti készítmények, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R³ jelentése fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy polialkoxi-alkoxi-csoport.

20. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az (1) általános képletű vegyület - a képletben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és m + n összege 0 vagy 1;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, perfluor-(rövid szénláncújalkil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és halogénatommal azonosan vagy eltérően mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, perfluor-(rövid szénlánc újalkilcsoport, perklór- (rövid szénláncújalkil-csoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, karboxamidocsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, di(rövid szénláncújalkil-amino-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, (rövid szénláncújalkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport vagy fenilcsoport; és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 5-ös, 6-os vagy 7-es helyzetben lévő egy vagy két szubsztituens, amelyet az alábbi csoportból választhatunk: halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B, (rövid szénláncú)alkil-2-pirrolil-csoport, (rövid szénláncú)alkil-szulfonil-amino-csoport, polifluor-(rövid szénláncújalkil-szulfonil-amino-csoport, poliklór(rövid szénláncújalkil-szulfonil-amino-csoport, amino-szulfonil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoport, perfluor-(rövid szénláncújalkil-csoport, poliklór-(rövid szénláncújalkil-csoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karboxamidocsoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkil-csoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkil-oxi-csoport, formilcsoport, amino-metil-csoport, polifluor-(rövid szénláncújalkilszulfonil-csoport, poliklór-(rövid szénláncújalkilszulfonil-csoport, (rövid szénláncújalkil-szulfonilamino-szulfonil-csoport, diírövid szénláncújalkilfoszfonoxi-csoport, (rövid szénláncú)alkoxi-poli(rövid szénláncújalkilén-oxi-csoport, hidroxi-(rövid szénláncújalkoxi-csoport, polihidroxi-alkoxi-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(C,-C₁₀ alkilénj-COOR, -O-(C₂-C_l0 alkilén)-N=B, ahol

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal. rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, és

-N=B jelentése minden egyes esetben aminocsoport, (rövid szénláncújalkil-amino-csoport, difrövid szénláncújalkil-amino-csoport, 1-azetidinil-csoport, l-pimolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinil-csoport, 1-piperazinilcsoport. 4-(rövid szénláncújalkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy [karboxi-(rövid szénláncújalkilj-amino-csoport, vagy

R^s jelentése a szacharin-gyűrűhöz 5,6- vagy 6,7-helyzetben kondenzált 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely nitrogén, oxigén és kén közül választott két heteroatomot tartalmaz, vagy a fenti gyűrű valamely metilezett származéka vagy a fenti bázikus vegyületek savaddíciós sói, vagy a fenti savas vegyületek bázisaddíciós sói proteolitikus enzimet gátló mennyiségét tartalmazó gyógyszert adagolunk.

21. A 20. igénypont szerinti eljárás, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R³ jelentése fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy polialkoxi-alkoxi-csoport.