CZ386992A3 - Novel 2-saccharinylmethylaryl- and aryloxyacetates usable as proteolytic enzymes inhibitors, said acetates composition and method of use - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nových 2-sacharinylmethylaryl acaryloxyacetatů, které brzdí enzymatickou aktivitu proteolytických enzymů, kompozicí, obsahujících tyto látky, způsobu jejižft použití při léčení degenerativních onemocnění a způsobů jejich . 01 a u přípravy. i

Dosavadní stav techniky i b ¹ i b

Inhibice proteolytických enzymů netoxickými činidly se ^ooužíyás při léčení degenerativních poruch, jako je na příklad rcrz^dm', rheumatoidní zánět kloubů a pankreatitid , u nichž je proteolysa základním prvkem. Inhibitory proteinasy se v širokém měřítku využívají v biolékařském výzkumu. Serinové proteinasy jsou nejrozšířenější skupinou proteolytických enzymů. Některé serinové proteinasy jsou charakterizovány jako téměř chymotrypsinové nebo elastasové, na základě specificity jejich substrátu.

Chymotrypsinové a chymotrypsinu podobné enzymy štěpí normálně peptidové vazby v proteinech v místě, kde je zbytek aminokyseliny v karboxylu typově tvořen zbytkem tryptofanu, tyrosinu, fenylalaninu, methioninu, leucitinu nebo zbytkem jiné aminokyseliny , který má aromatický nebo dlouhý alkylový boční řetězec. Elastasa a elastase podobné enzymy štěpí normálně peptidové vazby v místě, kde je zbytek aminokyseliny na karboxylové straně vazby tvořen typově alaninem, valinem, serinem, leucinem nebo podobnými kratšími aminokyselinami. Jak chymotrypsinu podobné, tak elastase podobné enzymy, byly nalezeny v leukocytech, žírných buňkách a pankreatických šíávách u vyšších organismů a vylučují se působením mnoha typů bakterií, kvasinek a parazitů.

Zveřejněný japonský patent 72/00419 obsahuje řadu 2-RZmethylsacharinú, o nichž se uvádí, že mají silnou aktivitu proti sněti rýže, snětí rýžového pouzdra, helminthosporovému výskytu skvrnitosti listů rýže a bakteriálnímu napadeni listů rýže snětí, přičemž RZ je nižší-alkoxy, butoxyethoxy, ethyl_ thioethoxy, di-nižší-alkylaminoethoxy, ethylthio, 2-chlorethoxy, l-/2-propenyloxy/, l-/2-propynyloxy/, 2-sacharinylmethoxy, fenoxy / nebo fenoxy substituovaný chlorem, methyl-, nitro- nebo methylthioskupinou/, fenylthio, chlorfenylthio, benzylthio / nebo chlorbenzylthio/, acetoxy, dichloracetoxy, benzoyloxy / nebo benzoyloxy substituovaný chlorem nebo nitroskupinou/, acetylthio, dichloracetyloxy, chlorbenzoylthio, methyl- nebo ethylkarbamjáyloxy, dimethylkarbamyloxy, fenylkarbamyloxy_r ethylkarbamylthio, fenylkarbamylthio, dimethylthioylkarbamothioyl, ethylthiothioylthio, ethoxykarbonylthio, ethoxythioylthio a ethylthiokarbonylthio.

Sunkel et al., J. Med. Chem., 31, 1886-1890 / 1988/ uvádí řady 2-sacharinyl-nižší-alkyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylatů, vykazujících aktivitu, brzdící shlukování destiček a anti-trombotickou aktivitu.

Chen, U.S. Patent 4,263.393 zahrnuje různé 2-aroylmethy1sachariny, použitelné jako fotografické prvky a filmové jednotky.

Mulvey et al. U.S. Patent 4, 195.023 Uvádí Rl-2-R₂C0l,2-benzisothiazol-3-ony, kde R^ je halogen, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, nitroskupina nebo vodík v benzenoidním kruhu a R₂je vodík, alkyl-, alkenyl-, alkynyl·-, cykloalkyl-, halofenyl-, heteroaryl- nebo substituovyná heteroarylskupina a R^-2-A-CO-sachariny, kde R^ má stejný význam jako substituenty benzenoidního kruhu v 1,2-benzisothiazol-3-onech a A je alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, fluorfenyl-, heteroaryl-, nebo substituovaná heteroarylskupina. U sloučenin se uvádí, že mají inhibiční alktivitu clastasy a jsou užitečné při léčení emphysemy.

Zimmerman et al., J. Biol. Chem., 255 /20/, 9848 - 9851 /1980/ uvádí N-acylsachariny, kde acylskupina je furoyl-, thiofenkarbonyl-, benzoyl-, cyklopropanoyl-, ethylbutyryla akryloylskupina, které vykazují inhibiční aktivitu serinové proteinasy.

- 3 Chiyomaru et al., Chemical Abstracts 81:22249n, uvádí 4-methylfeny1-2-sachariny1-karboxylat, o němž se tvrdí, že vykazuje baktericidní a fungicidní aktivity.

Některé skupiny sloučenin jsou známé jako inhibitory serinové proteinasy. Na příklad Powers v U.S. Patentu 4,659,855 uvádí arylsulfonylfluoridové deriváty, použitelné jako inhibitory elastysy. Doherty et al., U.S. Patent

4,,547,371 a 4,623,645 uvádí cef alosporinsulf ony a sulf oxidy jednotlivě_r které jsou označovány jako silné inhibitory elastasy, použitelné při léčení zánětlivých procesů, zejména arthri.tis a emfysema.

Teshima et al., J. Biol. Chem. 257 /9/, 5058 - 5091 /1982/ podává zprávu o výsledcích studií, týkajících se serinových proteinas / lidská leukocytová elastasa, prasečí pankreatická elastasa, cathepsin G a hovězí chymotrypsin A_a^se 4-nitrofenylestery a thioestery N-trifluoracetylanthranilatů, 2-substituovaných -4H-3,l-benzoxazin-4-onů, 2-substituovaných 4-chinazolinonů a 2-substituovaných 4-chlorchinazolinů.

Gha, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 /1975/ probírá kinetické přístupy ke studii vazeb infibitorů na makromolekuly, jako jsou na příklad enzymy a způsoby stanovení parametrů, jako na příklad inhibičních konstant, reakčních rychlostí a koncentrací vázaného a nevázaného enzymu.

Jones et al., U.S.Patent 4,276,298 uvádí 2-R-l,2- benzisothiazolinon-1,1-dioxidy, kde R je fenyl, substituovaný fluorem, dinitro-, trifluormethyl-, kyano,- alkoxy-, karhonylalkylkarbonyl-, karboxy1-, karbamoyl-, alkylacylamino-, alkylsulf onyl-, Ν,Ν-dialkylsulfamoyl-, trifluormethoxy-, trifluorme thylthio-, trifluormethylsulfonyl- a trifluormethylsulfiny1skupinou nebo pyridylovou skupinou, substituovanou stejně' jako R, když R je fenyl, kromě toho, že pyridyl muže být také mononitro-substituován. U sloučenin je uváděno, že vykazují inhibiční aktivitu enzymu proteinasa, především inhibiční aktivitu elastasy a jsou prospěšné při léčení emphysemy, rheumatoidní afrthritidy a jiných zánětlivých onemocnění.

Powers et al._ř Biochem., 24, 2048-2058 /1985/ uvádí studie inhibičního působení čtyž enzymů, podobných chymotrypsinu, cathepsinu G, proteinasy I a II krysích žírných buněk, chmasy lidské pokožky a chamotrypsinu A_, pomocí N-furoylsacharinu a θ

N-/2,4-dikyanfenyl/sacharinu.

Svoboda, et al., Coli. Gzech. Chem. Commun., 51, 11331139 /1986/ uvádí přípravu 4-hydroxy-2H-l,2-benzthiazin-3-karboxylatů pomocí Dieckmann-ovy kondenzace 2H-l,2-benzisothiazol

3-on-2-acetat-l,1-dioxidových esterů.

Reczek et al., U.S. Patenty 4,350,752 a 4363,865 a Vanmeter et al., U.S. Patent 4,410,618 se vztahují k fotografickým činidlům /Reczek 4,350,752 a Vameter et al., / a fotografickým barvivům /Reczek 4,363,865/ a uvádějí různé 2-substituované sachariny, použitelné pro takové aplikace, na příklad fotografická Činidla, vázaná přes heteroatom na imidomethylovou chránící skupinu /Reczek 4,350,752/, nosič difuzibilních fotografických barviv, vázaných na dusíkový atom imidu přes 1,1alkylenskupinu /Reczek 4,363,865/ a N-acylmethylimidy, které jsou popsány jako blokovaná fotografická činidla a které mají zbytek organického fotografického činidla, obsahující heteroatom přes který je vázán na blokující skupinu / Vanmeter/.

Freed et al., U.S. Patent 3,314,960 uvádí 2-/1,1,3-trioxo-1,2-benzisothiazol-2-yl-/glutarimidy, o nichž se tvrdí, že jsou použitelné jako sedativa.

2-chlořmethyIsacharin je uváděn ve francouzském patentu 1,451,417 jeko meziprodukt pro přípravu N-methylsacharind-l-trans-chrysanthematu, použitelného jako insekticid a Lo U.S. Patent 3,002,884 uvádí 2-chlor-, 2-brom- a 2-jodmethylsachariny, použitelné jako činidla fungicidní.

Dunlap et al·., PTC přihláška WO 90/ 13549, uvádí řady 2-substituovaných sacharinových derivátů, které jsou použitené jako inhibitory proteolytického enzymu.

Podstata vynálezu

5

Tento vynález se týká 4-R -R -2-sacharinylmethylaryla aryloxyacetátů a 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylaryla aryloxyacetátů, které mají inhibiční aktivitu enzymu proteinasy a které jsou použitelné pro léčení degenerativních

- 5 onemocnění.

Vynález se dále týká kompozicí pro léčení degenerativních onemocnění, které obsahují farmaceutický nosič a účinné množství 4-R^-R5-2-sacharinyImethylaryl- nebo aryloxyacetátu nebo 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinyImethylaryl- nebo aryloxyacetazu, inhibitujícího proteolytický enzym.

Vynález se dále týká způsobu použití těchto 2-sacharinyImethylaryl- nebo aryloxyacetátů pro léčení degenerativních onemocnění, které spočívá v tom, že se pacientovi, který takové léčení potřebuje, podává lék, obsahující účinné množství

4-R^-R^_2-sacharinyImethylaryl- nebo aryloxyacetátu nebo

4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylaryl- nebo aryloxyacetátu inhibitující proteolytický enzym.

5

Vynález se dále týká postupů přípravy těchto 4-R -R -2sacharinyImethylaryl- nebo aryloxyacetátů a 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinyImethylaryl- nebo aryloxyacetátů, které spočívají v reakci 2-halomethylsacharinu s aryl- nebo aryloxykyselinou octovou v přítomnosti akceptoru kyseliny.

5

V bližší specifikace se tento vynález týká 4-R -R -2sacharinyImethylaryl- nebo aryloxyacetátů, odpovídajících vzorci I :

kde : m je nula nebo jedna, n je nula nebo jedna a součet m + n je nula nebo jedna;

R^ je vodík nebo nižší-alkyl ; o

R je vodík nebo nižší-alkyl ;

R^ je fenyl nebo fenyl substituovaný od jednoho do tří stejných nebo různých členů skupiny, sestávající z;nižší-alyjkl, perfluornižší-alkyl, nižší-alkoxy a halogen ;

je vodík, halogen, nižší-alkyl, perfluornižší-alkyl, perchlornižší-alkyl,nižšíalkenyl, nižší-alkynyl, kyano, karboxamido, amino, nižší-alkylamino, dinižší-alkylamino, nižšíalkoxy, benzaloxy, nižší-alkoxykyrbonyl, hydroxy nebo fenyl / c

R je vodík nebo jeden až dva substituenty v kterékoli

5-, 6- nebo 7-poloze, vybrané ze skupiny halogen, kyano, nitro, N=B, nižš'i-alkyl-2-pyrrolyl, nižší-alkylsulfonylamino, polyfluor-nižší-alkylsulfonylamino, pólychlor-nižší-alxýlsulfonylamino, aminosulfonyl, nižší-alkyl, polyfluor-nižší-alkyl, pólychlor-nižší-alkyl, cykloalkyl, nižší-alkoxy, hydroxy;, karboxy, karboxamido* hydroxy-nižší-alkyl, methylendioxy, cykloalkyloxy, formyl, aminomethyl, polyfluor-nižší-alkylsulfonyl, pólychlor-nižší-alkylsulfonyl, nižší-alkylsulfonylaminosulfonyl, nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkylamino, nižší-alkylkarbonylamino, di/nižší-alkyl/-fosfonoxy, nižší-alkoxypolynižší-alkylenoxy, hydroxy-nižáí-alkoxy, polyhydroxyalkoxy, nebo acetal, ketal těchto, polyalkoxyalkoxy, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR* -O-/C₁-C_lo alkylen/-COOR, -O-/C₂-C_loalkylen/-N=B, kde R je nižší-alkyl, fenyl, benzyl nebo naftyl, nebo fenyl či naftyl, substituované jedním až dvěma substituenty, vybranými ze skupiny nižší-alkyl, nižší-alkoxy nebo halogen a kde N=B je v každém případě amino, nižší-alkylamino, di-nižší-alkylamino, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-πιοτί olinyl,, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-1-piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl, 1-imidazoly-l nebo / karboxy-nižšř-alkyl/amino ; nebo R^ je 5- nebo ótičlenný nasycený kruh, kondenzovaný na sacharinový kruh v polohách 5,6 nebo 6,7, tento kruh obsahuje dva heteroatomy, vybrané ze skupiny, tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou, nebo methylované deriváty tohoto kruhu;

nebo kyselé adiční soli jejich zásaditých členů, nebo zásadité adiční soli jejich kyselých členů.

Výhodné sloučeniny výše uvedeného vzorce I jsou takové, v nichž : R^ je vodík, halogen, nižší-alkyl nebo nižší-al5 koxyskupina a R Qe vodík, nižší-alkoxy, methylendioxy nebo cykloalkyloxy, hydroxy-nižší-alkoxy, polyhydroxy-alkoxy nebo jejich acetal nebo ketal, pólyalkoxy-alkoxy,

-O-/C-j_-G^q alkylen/-COOR, nebo -O-/C2“C^Qalkylen/-N=B.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vzorce I, uvedeného výše, jsou takové, u nichž :

R. je vodík nebo methyl, R² je vodík nebo methyl, R^ je fenyl nebo fenyl, substituovaný chlorem, R je vodík nebo nižší-alkyl a R^ je vodík, nižší-alkoxy nebo polyalkoxyalkoxy.

Když n=Oam=O, je R⁴ výhodně vodík nebo nižší-alkyl, nejc výhodněji vodík nebo isopropyl, R je vodík, nižší-alkoxy nebo 1 2 · polyalkoxyalkoxy, nejvýhodněji vodík, R ae methyl, R ae methyl a R^ js fenyl.

Když n = O a m = 1, je výhodně R⁴ vodík nebo nižší-alkyl, nejvýhodněji isopropyl, R^ je vodík, nižší-alkoxy nebo polyalkoxyalkoxy, nejvýhodněji vodík nebo methoxy, R⁴ je vodík o o nebo methyl, R je vodík nebo methyl a R^J as fenyl.

Když n=lam=0, je R⁴ výhodně vodík nebo nižší-alkyl, c nejvýhodněji vodík nebo isopropyl, R je vodík, nižší-alkoxy 1 2 nebo polyalkoxy, výhodně vodík, R je methyl, R je methyl,

R^ je fenyl nebo fenyl, substituovaný chlorem.

Vynález se rovněž týká 4,5,6,7-tetrahydro-^-sacharinylmethylaryl a aryloxyacetátů vzorce VI :

kd.« R^4a je vodík, nižší-alkyl nebo fenyl, R^ je vodík nebo primární nižší-alkyl nebo R^4a a R^ spolu tvoří spirocyklopropyl kruh, R' je vodík nebo nižší-alkoxy a m, n, R^x, R^d a R^J mají význam, definovaný pro vzorec I.

Tetrahydrosacharin může obsahovat 4,7-alkylenový můstek a tudíž se vynález týká také sloučenin, odpovídajících vzorci :

2 kde A methylen, ethylen nebo dimethylmethylen a m, n, R , R a R^ mají význam, definovaný pro vzorec I.

Je třeba pochopit, že jsou sloučeniny obecného strukturního vzorce I nazývány zpravidla v chemické literatuře l,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,l-dioxidy, ovšem v zájmu zkrácení názvu těchto sloučenin, jsou často označovány jako deriváty sacharinů a tato nomenklatura bude v dalším požívána při popisu sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich biologických vlastností.

Pokud jsou zde používány termíny nižší-alkyl, nižší-alkoxy a nižší-alk^n, znamenají monovalentní alifatické radikály, včetně radikálů s rozvětvenými řetězci od jednoho do deseti atomů uhlíku. Takže do oblasti nižší-alkyl/ nebo nižáíalkan / takových skupin patří na příklad methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl,

2-methy L-3-butyl, 1-methylbutyl, 2-me thylbuty1, neopentyl, n-hexyl,-1-me thylpentyl,. 3-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethyl butyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1,1,3,3-tetraměthylpentyl, 1,1-dimethylokty1 a podobně.

Pokud jsou zde použity termíny C-j.-C^q alkylen, znamenají dvojmocné, nasycené radikály, včetně radikálů s rozvětveným řetězcem s jedním až deseti atomy uhlíku a s volnými valencemi na stejných nebo různých atomech uhlíku a spadají sem methylen, l,2_ethylen, ethyliden, 1,3-propylen, propyliden a podobně.

Pokud jsou zde použity termíny nižší-alkoxy-poly-nižšíalkylenoxy, znamenají takové radikály, v nichž nižší-alkoxy má význam, který byl uveden výše, póly znamená 2 až 4 a nižší-alkylen v nižší-alkylenoxy znamená dvojmocné, nasycené radikály, včetně radikálů s rozvětvenými řetězci s jedním až pěti atomy uhlíku. Do tohoto termínu tedy spadá p

O-CH₃CH₂/OCH₂CH/CH₃//_p-O-, kde p = 2 až 4 a podobně.

Pokud je zde použito hydroxy-nižší-alkoxy, znamená nižšíalkoxy, jak byl definován výše, substituovaný hydroxyskupinou jinou než na C-l atomu uhlíku a zahrnuje tedy 2-hydroxyethoxy a podobně.

Pokud je zde použit termín polyhydroxyalkoxy, znamená takovou skupinu, v níž je monovalentní alifatický radikál se dvěma až pěti atomy uhlíku, substituovaný dvěma až čtyřmi . i)ebo hydroxyskupinami, z nichž žádná není připojena na stejnýVC-l atom uhlíku a tedy zahrnuje 2,3-áihydroxy-propoxy, 2,3,4,5tetrahydroxypentoxy a podobně.

Pokud je zde použit termín polyalkoxyalkoxy, znamená jednomocné alifatické alkoxy radikály se třemi až pěti atomy uhlíku, substituované dvěma až čtyřmi methoxy nebo ethoxy skupinami., z nichž žádná není připojena na stejný nebo C-l atom uhlíku.

Pokud je zde použit termín halogen / nebo halo/, znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Pokud je zde použit termín nižší-alkenyl a nižší-alkynyl, znamená jednomocné, nenasycené radikály, včetně radikálů s rozvětveným řetězcem se dvěma až deseti atomy uhlíku a tedy zahrnuje 1-ethenyl, l-/2-propenyl/. l-/2-butenyl/, l-/l-methyl2-propenyl/, l-/4-methyl-2-pentenyl/, 4,4,6-trimethyl-2-heptenyl, 1-ethynyl, l-/2-peopynyl/, 1/2-3UTYNYL, l-/l-methyl-2propynyl/, l-/4-methyl-2-pentynyl/ a podobně.

Pokud je zde použit termín ^£“^10 ^a^Y^len» znamenádvojmocné, nasycené radikály, včetně radikálů rozvětvených s dvěma až deseti atomy uhlíku a mající volné valence na různých atomech uhliku a zahrnují tedy 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, l-methyl-l,2-ethylen, 1,8-oktylen a podobně.

Pokud je zde použit cykloalkyl, znamená C₃ až C? nasycené monocyklické uhlovodíkové zbytky a tedy sem patří cyklopropyl cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibitují aktivitu serinových proteinasí, konkrétně lidské leukocytové elastasy a enzymů, podobných chymotripsinu a jsou tedy použitelné pro léčení degenerativních onemocnění, jako je na příklad emphysema, rheumatoidní arthritis, pankreatida, cystická fibrosa, chronická bronchitida, syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých, zánětlivé střevní onemocnění, psoriase, bulosní pemfigus a nedostatek alfá-l-antitrypsinu.

Sloučeniny vzorce I a VI mohou být p.ipraveny reakcí 2-halomethylsacharinu nebo 2-halomethyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharinu s příslušnou aryl- nebo aryloxyoctovou kyselinou v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je na příklad uhličitan alkalického kovu nebo tri-nižší-alkylamin. Alternativně může sůl alkalického kovu, zvláště sůl cesia aryl- nebo aryloxyoctové kyseliny / připravené reakci kyseliny s uhličitanem alkalického kovu/ reagovat s 2-halomethyl sloučeninou. Tyto reakce mohou také výhodně probíhat v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu /TBAB/. Tyto reakce mohou být prováděny v inertním organickém rozpouštědle, jako je na příklad xylen, acetonitril, methylendichlorid, N-methy1-2-pyrrolidinon nebo dimethylformamid!/DMF/ při teplotě, spadající do rozmezí teplota místnosti až do .eplo. y bodu varu použitého rozpouštědla. Průběh reakce je dále znázorněn následovně a X je chlor, brom nebo jod.

IV

n-ch₂ocf^j

I

4-R⁴-R5-2-halomethylsachariny, potřebné pro přípravu sloučenin vzorce I se připraví postupy, popsanými D Alelio et al., J. Macromol. Sci-Chem., A3/5/, 941 /1969/ a Saari et al. J. Het. Chem., 23, 1253 /1986/, jak je znázorněno níže, kde Alk znamená alkyl.

IV

V postupu, popsaném Saari se připravuje ester příslušné anťhranilové kyseliny konvenčními prostředky ze substituované kyseliny anthranilové a diazotovaného eateru. Diazoniová sůl potom reaguje s oxidem siřičitým a chloridem mědnatým za vzniku sulfonylchloridu, který je potom podroben reakci s koncentrovaným hydroxidem amonným za vzniku substituovaných derivátů sacharinu vzorce II. Tato sloučenina po reakci s formaldehydem v rozpáštědle, tvořeném nižší-alkanolem, pos4 5 kytne 4-R -R -2-hydroxymethylsachariny vzorce III, které po reakci s thionylhalogenidem nebo chloridem fosforitým poskytnou odpovídající 4-R _R -2-halomethylsacharinové deriváty vzorce IV.

4-R^-R^-2-halomethylsachariny vzorce IV, kde R^, R^ a

X mají význam, uvedený výše, mohou být rovněž připraveny 4. 5 reakcí odpovídajícího 4-R -R -2-fenylthiomethylsacharinu se sulfurylhalogenidem v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v methylendichloridu, /MDG/, ethylendichloridu /EDO/ nebo tetrachlormethynu při teplotě od asi 0°C d.o asi 3O°C. 4-R⁴-R^-2-fenylthiomethylsachariny se naopak připravují reakcí 4-R^-R^-sacharinu vzorce II s halomethylfenylsulfidem v inertním organickém rozpouštědle, jako je na příklad toluen, xylen, DMF nebo MDC při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty bodu varu použitého rozpouštědla. Reakce může být prováděna reakcí halomethylfenylsulfidu s bud solí thalia derivátu sacharinu vzorce II / příprava reakcí derivátu sacharinu s thalium-nižší-alkoxidem v nižší-alkanolu/ nebo ^s di-nižší-alkylamonnou solí derivátů sacharinu / připravenou tak, jak je popsáno níže/ v přítpmnosti tetra-nižšíalkylamoniumhalogenidu, jako je na příklad tetrabutylamoniumbromid / dále TBAB/, nebo se samotnými deriváty sacharinu vzorce II v přítomnosti tetra-nižší-alkylamoniumhalogenidu, nebo se samotnými deriváty sacharinu vzorce II v přítomnosti tetranižší-alkyIamoniumhaxogenidu a nižší-alkoxidu alkalického kovu, jako je n-= příklad t-butoxid draselný.

Sachariny vzorce II mohou být rovněž přeměněny na chlormethylsachariny vzorce IV, kde· X je Gl, v jednom kroku reakcí s nadbytkem formaldehydu nebo ekvivalentu formaldehydu, jako na příklad paraformaldehydu nebo 1,3,5-trioxanu a chlorsilanu, výhodně chlortrimethylsilanu v přítomnosti Lewis kyseliny, výhodně katalytického množství chloridu cíničitého v inertním rozpouštědle s výhodou v 1,2-dichlorethynu / ethylendichloridu , EDI/.

Je výhodné, že všechny konverze sacharinů II na 2-chlorme thylsachariny IV jsou stejně použitelné pro konverze tetrahydrosacharinů VII na 2-chlormethyltetrahydrosachariny VIII.

R^4a R⁶ 0

R

VII

Sloučeniny vzorve II mohou být rovněž připraveny reakcí

ním ekvivalentem s nižší-alkyl alkalického kovu, jako je na příklad nižší-alkyllithium, popřípadě v přítomnosti tetranižší-alkylethylendiaminu v inertním organickém rozpouštědle, na příklad THE a reakcí výsledného alkalického kovu buč s oxidem siřičitým při teplotě v rozmezí od -50°C do -80°C a další reakcí výsledného sulfinatu alkalického kovu s hydroxy lamin-O-sulfonovou kyselinou v přítomnosti base, nebo se sulfurylhalogenidem a potom amoniakem. Při použití pracovního postupu oxid siřičitý - hydroxylamiďkulfonová kyselina, je zvláště výhodné, aby se hydroxylamin-O-sulfonová kyselina neutralizovala basí, výhodně jedním ekvivalentem hydroxidu sodného před přídavkem sulfinatu alkalického kovu.

5

Vzniklý 2-R -R -6-aminosulfonyl-N,N-di-nižší-alkylbenzamid se potom zahřívá v kyselém prostředí, aby proběhla jeho cyklizace za vzniku di-nižší-alkylamonné soli požadovaného

5

4-R-R -sacharinu vzorce II, který může být na příklad použit v následující reakci nebo, může být podle požadavku hydrolyzován zředěnou kyselinou a izolován jako volný sacharin. Dává se přednost provádění cyklizace v refluxující ledové kyseli- 15 ně octové. Dále následuje znázornění tohoto postupu, kde R^4-, R^ a Alk mají význam, uvedený-výše.

(1) so₂ (2) NH₂OSO₃H

V

Alk-Li

or (1) SO₂X₂ (2) NH₃

Sloučeniny vzorce II, kde R^4, je bud primární nebo sekundární nižší-alkyl a které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce I, popsaných výše, se připravují jednou z následujících method. Sloučeniny vzorce II , kde R je primární nižší-alkyl, se připravují reakci 4-methy1-R^ysacharinu / vzorec II, R⁴ je CH^/ se dvěma molárními ekvivalenty nižší-alkyllithia v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v THF a reakcí výsledné soli lithia s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkylhalogenidem, obě reakce se provádějí při teplotě v rozmezí od přibližně -50°C do -80°C.

Sloučeniny vzorce II, kde R⁴ je primární nižší-alkyl a P.5 je jiný než vodík, nebo R⁴ je sekundární nižší-alkyl a R^ má význam, definovaný pro vzorec I se připravují postupem, který spočívá v reakci 2-primární-nižší-alkyl-R^-N,N-di-nižšíalkylbenzamidu / vzorec V, R⁴ je primární-nižší-alkyl/ s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkyllithia nebo lithium di-nižšíaikylamidu popřípadě v přítomnosti tetra-nižší-alkyiethylendiaminu v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v THF a reakci vzniklé, soli lithia s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkylhalogenidi při teplotě v rozmezí od asi -5O°C do -80°C. Vzniklý 2-primární nebo sekundární-nižší-eikyI-R'⁵-N,Nďi-nižší-alkylbenzamid se dále podrobí konverzi na sloučeninu vzorce II, kde R^4, je primární nebo sekundární nižší-alkyl, stejným pořadím reakcí, popsaných výše, t.j. reakcí 2-pri5 mární nebo sekundární-nižŠí-alkyl-R -N,N-di-nižší-alkylbenzamidu s jedním molárním ekvivalentem nižší-alkyllithia, reakcí výsledné soli lithia bud s oxidem siřičitým a potom hydroxy lamin-O-sulfonovou kyselinou v přítomnosti base, nebo se sulfurylhalogenidem a potom amoniakem, a cyklizací produktu na požadovaný 4-primární nebo sekundární-nižší-alkyl-R^- sacharin vzorce II. Když je 2-nižší-alkylskupina v 2-nižší-al5 kyl-R -N,Ν-di-nižší-alkylbenzamidovém výchozím materiálu methyl, poskytne alkylace vzorky, v nichž je 2-nižší-alkylskupi na bud přímá nebo rozvětvená v závislosti na tom, zda byl pro alkylaci použit nižší-alkylhalogenid s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Na druhé straně, když obsahuje 2-nižšíalkylskupina ve výchozím materiálu více než jeden atom uhlíku, uskuteční se alkylace na uhlíkovém atomu, sousedícím s benzenovým kruhem a poskytne produkty, které mají sek.-nižšíalkylskupinu v poloze 2.

Zvláště výhodná metoda pro přípravu sloučenin II, kde R^4, ge n-nižáí-alkyl a R je vodík, zahrnuje ochranu benzylických protonů výchozího materiálu V pomocí trialkylsilylskupiny, čímž se umožní vnesení atomu lithia do polohy 6 tvorba sulfonamidu, jak bylo popsáno výše.

2-nižší-alkylbenzamid, kde R je nižší-alkyl, je silylován tvorbou benzylového anionu použitím alkyllithia, výhodně dialkylamidlithia / t.j. LDA/ v inertním rozpouštědle, výhodně v THF a reakcí s vhodným chlortrialkylsilanem, výhodně chiortrimethylsilanem. Sacharin je synthetizován jako předtím a silylová skupina se odstraní reakcí se zdrojem fluoridového anionu, výhodně s fluoridem cesia v DMF nebo tetrse-nbutylamoniumfluoridem v inertním rozpouštědle.

Dosažení určitých požadovaných meziproduktů vyžaduje v některých případech vytvoření dvou kruhů, tvořících sacharinové jádro. Takže, aby byly připraveny sachariny, u nichž je R^ nižší-alkoxy a R^ je 7-hydroxynebo te trahydrosachariny, u nichž je R^ nižší-alkoxy, může být použito následující synthesy /sch₂ch₂coqh/₂

SOCI ₂ BzNH₂ /sch₂ch₂conhbzi/₂ (1) SO₂C1₂ (2) perkyselina

3,3-dithiobispropionová kyseliny se konvertuje na chlorid biskyseliny reakcí kyseliny s thionylchloridem a chlorid sysliny potom reaguje s dvěma molárními ekvivalenty benzyiaminu za vzniku bis-N-benzyIsmidu. Tato látka po reakci se sulfurylchloridem v organickém rozpouštědle, jako na příklad v MDC, FDC nebo tetrachloridu poskytne 5-chior-2-benzyl-2Hisothiazol-3-on, který se oxiduje jedním molárním ekvivalentem perkyseiiny, na příklad kyseliny perbenzoové nebo 3chlorbenzoové na 5-chior-2-benzyl-2H-isothiazoi-3-on-l-oxid. lato látka poskytne zahříváním pod tlakem, s 2-nižší-slkyifu- 18 raném v organickém rozpouštědle, jako je na příklad benzen, toluen nebo xylen, 4-nižší-alkoxy-7-hydroxy-2-benzyl-l,2benzisothiazol-2H-3-on-l-oxid. 7-hydroxyskupina může potom, pokud je to žádoucí, reagovat s nižší-alkylhalogenidem nebo nižší-alkyl/O-nižší-alkylen/ -halogenidem, kde hslogenid je chlorid, bromid nebo jodid za vzniku odpovídajícího 4,7-dinižší-alkoxy nebo 4-nižší-alkoxy-7-/nižší-alkyl-/0-nižŠíalkylen/_p-0/-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxidu. Další oxidace· produktu jedním molárním ekvivalentem perkyseliny, jak je popsáno výše, následovaná katalytickou debenzylací pomocí přenosové hydrogenace,. poskytne odpovídající 4-nižší-alkoxy-7-hydroxysachariny.

Když je požadován tetrahydrosacharin, použije se následující modifikace :

O

Λ

N-Bzl

5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxid může být oxidován vhodným oxidačním činidlem, především peroxidem vodíku v kyselině octové na 1,1-dioxid, který je potom podroben reakci za typických Diels Alder podmínkách s příslušným diienem a redukován na 2-benzyltetrahydrosacharin, který se hydrogenolyzuje, jak bylo uvedeno dříve, na tetrahydrosacharin.

Sloučeniny vzorce II, kde R^ je nižší-alkyl nebo fenyl a R^ je vodík, mohou být syntetizovány alternativním způsobem z 2-cyklohexenonu :

1) (R⁴)₂GuZ

2) HMPA/CNCOOMe

BzlSH

Montmorillonit _: KSF

DDQ

COOMe

SBzl

2-cyklohexenon reaguje s příslušným mědnatanem, /R^/^CuZ, kde Z je lithium nebo Mg/x7₂ a X je chlorid, bromid nebo jod, a potom s methylkyan formiatem a hexamethylfosforamidem /HMPA/ podle metody Winkler et al., /Tet. Lett. 1987, 1051 a J. Org Chem. 54. 4491 /1989//· Výsledný beta-ketoester je podroben reakci s benzylmerkaptanem v přítomnosti kyselé hlinky Montmorilonit KSF za vzniku směsi regioizomerů benzylthioenoletheru. Směs je aromatizována působením dichlordikyanbenzochinonu /DDQ/ a oxidována plynným chlorem ve vodné kyselině za vzniku sulfonylchlorid esteru, který může být poté konver tován na meziprodukt II, jak bylo zmíněno dříve.

4,5,6,7-tetrahydrosachariny, které jsou výchozími materiály pro sloučeniny vzorce VI, kde R je vodík, se syntetizují postupem, podobným předcházejícímu :

-2l-

COOMe

Cl₂/HOAc/H₂0 f

1)

2) nh₄oh

NaOMe/MeOH

3-alkyl-2-cyklohex.enon reaguje s příslušným meúnatanem alkyllithia v etherickém rozpouštědle, výhodně v diethyletheru při teplotě -5Q°C až +2Q°C, výhodně kolem Q°C a výsledný produkt adice je podroben působení in šitu methylkyanformiatu a hexamethylfosforamidu. Takto vzniklý 6,6-dialkyl-2oxocyklohexankarboxylat reaguje s benzylmerkaptanem jak bylo popsáno výše a směs 2-/benzylthio/cyklohexankarboxylatů se oxidačně chloruje, jak bylo popsáno výše,za vzniku směsi chlorsulfonylesterů, na které se působí amoniakem jako dříve a výsledkem je požadovaný 4,4-dialkyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharin.

Aryl nebo aryloxyoctové kyseliny, použité pro přípravu výsledných produktů vzorce I jsou jednak dostupné komerčně, jed nak jsou členy známých tříd a mohou být připraveny známými běžnými syntetickými metodami.

Prosté chemické přeměny, které jsou běžné a známé pracovníkům, vzdělaným v oboru chemie, mohou být provedeny zauč e lem provedení změn funkčních skupin u sloučenin podle tohoto vynálezu. Na příklad, katalytická redukce nitroskupin za vzniku odpovídajících amino-substituovaných sloučenin, acylace amino-substituovaných vzorků za účelem přípravy odpovídajících amidů, oxidace- sulfidů nebo sulfoxidů za úšelem přípravy odpovídajících jednotlivých sulfoxidů nebo sulfonů, zmýdelňování esterů za vzniku odpovídajících karbonových kyselin, katalytická debenzylsce fenolických etherů nebo benzylaminů za vzniku odpovídajících fenolů nebo debenzylovaných aminů, nebo reakce fenolů s alkylačním činidlem v přítomnosti base za vzniku etherů dle požadavků.

Ve standardních biologických zkušebních postupech byly nalezeny názorné příklady sloučenin podle vynálezu, které vykazují inhibiční aktivitu lidské leukocytové elastasy / HLE / a jsou proto použitelné při léčení degenerativních onemocnění jako je na příklad emphysema, rheumatoidní arthritis, pankreať±da, cystická fibrosa, chronická bronchitida, syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých jedinců, zánětlivé střevní onemocnění, psoriasis, bulosní pemfigus a nedostatek alfa-l-antitrypsinu.

- 22 Sloučeniny podle vynálezu, mající základní funkce, mohou být převedeny na formu kyselech adičních solí vzájemnou reakcí base s kyselinou. Podobným způsobem mohou být volné báze regenerovány z formy kyselé adiční soli běžným způsobem, to jest tak, že se na soli působí studenými, slabými vodnými bázemi, na příklad uhličitany alkalického kovu a hydr^enuhličitaný alkalického kovu. Na takto regenerované báze lze působit stejnou nebo různou kyselinou, aby vznikla zpětně stejná nebo různá adiční sůl kyseliny. Takže báze a všechny jejich kyselé adiční soli jsou snadno vzájemně přeměnitelné.

Rovněž sloučeniny podle vynálezu, mající kyselé funkce, t. j. karboxylovou kyselinu, mohou být převedeny na formy své soli reakcí kyseliny s bází, jako na příklad s hydroxidy alkalického kovu nebo amcmný«i nebo s organickými bázemi, jako na příklad alkyl-, dialkyl- nebo zřialkylaminy a kyseliny mohou být ze solí regenerovány reakcí solí s kyselinami.

Parmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu může být úspěšně využitá pro farmaceutické účely využitím vlastních volných bází nebo volných kyselin nebo solí, vytvořených z farmaceuticky přijatelných kyselin a bází; to znamená kyselin nebo bází, jejichž aniony nebo kationy jsou neškodné pro živočišný organismus v účinných dávkách solí, takže příznivé vlastnosti, spočívající ve společné strukturní entitě, Dředstavované volne jsouj . , nými bázemi nebo volnými kyselinami/porušeny vedlejšími účinky, připisovanými anionům nebo kationům.

Při využívání této farmakologické aktivity solí se samozřejmě dává přednost použití farmakologicky přijatelným solím.

I když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicity nebo nedostatek krystalických vlastností mohou způsobit, že některé určité druhy solí jsou nevhodné nebo méně žádoucí pro použití v uvedených farmaceutických aplikacích, mohou být soli, ve vodě nerozpustné nebo toxické, konvertovány na farmaceuticky přijatelné odpovídá jící báze, dekompo.zicí solí pomocí vodné báze nebo vodné kyseliny, jak bylo vysvětleno výše, nebo jinak, mohou být konvertovány na jakoukoli požadovanou farmaceuticky přijatelnou sůl dvojitou dekompoziční reakcí, zahrnující anion nebo kation, na příklad postupy výměny iontů.

Navíc, kromě užitečnosti při farmaceutických aplikacích, jsou soli prospěšné jako charakterizující r.ebo identifikační deriváty volných bází nebo volných kyselin nebo při postupech izolace nebo čištěni. Jako všechny soli, tak i deriváty solí pro charakterizaci nebo čištění mohou být v případě požadavku použity pro regeneraci farmaceuticky přijatelných volných bází nebo kyslin reakcí solí s vodnými bázemi nebo kyselinami, nebo alternativně mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelnou sůl na příklad postupem výměny iontů.

Nové znaky sloučenin pak zůstávají v pojmu 2-sacharinylmethylaryl nebo aryloxyacetátů, ne v nějaké přesné části kyseliny nebo báze nebo anionu kyseliny či kationu báze, sdružené s formami solí sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny pro farmaceutické účely vpravením do jednotky dávky tablet nebo kapslí pro ústní podávání bud samotné nebo v kombinaci s vhodným adjuvantem jako je na příklad uhličitan vápenatý, škrob, laktoza, mastek, stearát hořčíku, arabská guma a pod.. Jeátě dále, sloučeniny mohou být formulovány pro orální, parenterální či aerosolové ihhalační podávání bud ve vodných roztocích vodorozpustných solí sloučenin nebo ve vodném alkoholu, glykolu nebo v roztocích oleje nebo emulzích olej-voda, stejně jako se připravují běžn.® lékařské látky.

Procentický obsah aktivní komponenty se v těchto kompozicích může měnit až se získá vhodná dávka. Dávka pro určitého pacienta je různá a závisí na lékařském posouzení s využitím kriterií: způsob podávání, doba léčení, hmotnost a fyzická kondice pacienta, síla aktivní komponenty a odezva u pacienta. Účinné množství dávky aktivní komponenty může tedy lékař přesně stanovit po zvážení všech kriterií a na základě posouzení stavu pacienta.

Sloučeninám podle vynálezu byly přiřazeny molekulární struktury na základě studie jejich infračerveného a NMR spektra. Tyto struktury byly potvrzeny tím, že souhlasily vypočítané hodnoty a hodnoty získané elementárními analýzami prvků nebo analýzou vysokého rozlišení hmotového spektra.

Vynález bude dále popsán s odvoláním na následující příklť’.y, které nejsou v žádném případě omezující. Všechny body tání jsou ve °C a jsou nekorigované.

Příklady provedeni vynálezu

Příprava výchozích materiálů

Přiklad 1

Práškový hydroxid draselný /7,4g,0,132 mol/ byl smíchán s dimethylsulf oxidem /DMSO,100 ml/ a směs byla míchána 5 min. Ke směsi pak

- 25 byla přidána 6-methylanthranilová kyselina /10,Og 0,066 mol/ a po kapkách jodmethan /4,52 ml,0,73mol/ Směs byla míchána po d.obu 30 minut při teplotě místnosti, potom byla zředěna 250 ml etheru, promyta vodou / 3 x 100 ml /, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový produkt byl filtrován přes vrstvu silikagelu, stupen /32-63/ a eluován i : 9 ether : hexan a poskytl 4,23 g / 39 % / methyl 6-methylanthranilat jako ole j.

. Methyl 6-methylanthranilat takto připraveny / 4,23 g

0,026 mol /byl rozpuštěn v 25 ml kyseliny octové a roztok byl ochlazen na 0°C. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková / 45 ml / byla přidávána do vzniku hnědé suspenze · Po kapkách byl přidáván roztok 1,89 g / 0,027 mol / dusitanu sodného v g ml vody za míchání, výsledný oranžový roztok vyl míchán při teplotě 0°3 po dobu 1 hodiny a .potom byl přidán v 6 dávkách ks směsi 2,1? g / 0,013 mol / chloridu měnnatého dihydrátu a oxidu siřičitého / 6,3 S / v 33 ml kyseliny octové a 6 ml vody při 0°C. Tmavě zelený roztok byl míchán při teplotě místnosti přes noc, nalit do 300 ml led-voda a pevná Část byla oddělena a shromážděna, vysušena odsátím a byl získán 1, 11 g methyl 2-chlorsulfonyl-6-methylbenzoat, který byl okamžitě přidán do 100 ml ledového hydroxidu amonného a míchán při teplotě místnosti přes noc. Roztok byl okyselen na bH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina byla shromážděna a vysušena na vzduchu, získalo se 729 mg / 12 % / 4-methylsacharinu, b.t. 224 - 226°C.

Směs 1,0 g / 0,006 mol / 4-nethyLsacharinu, 0,33 g / 0,001 mol/ TBAB a 1,2 g / 0,0075 mol ú chlormethylfeny1sulfidu v 25 mi toluenu byla zahřívána pod refluxem po dobu přibližně šestnáct hodin a potom ochlazena, zředěna eth.ylacetatem a roztok byl promym vodným bikarbonátem a vodou. Organická, vrstva byla sušena a důkladně dosušena za vzniku 0,74 g 2-fenylthiomethyl-4-methylsacharinu.

Tato látka / 0,74 g, 0,002 mol / byla rozpuštěna v 25 ml MDC a k roztoku byl po kapkách v průběhu přibližně dvou hodin přidáván za míchání roztok 0,47 g / 0,003 mol / sulfurylchloridu v MDC a reakční směs byla vysušena. Žlutý pevný zbytek byl roztírán s hexanem , filtrován a sušen za vzniku 0,46 g 2-chlormethy1-4-methylsacharinu ve formě světle žluté pevné látky.

- 26 _

Příklad 2

Postupem, popsaným výše v Příkladu 1, byl podroben reakci 5,0 g /0,029 mol / 6-chloranthranilová kyselina a 2_r75 ml / 0,044 mol / jodmethanu v přítomnosti 4,08 g / 0,073 mol / práškového hydroxidu draselného za vzniku 4,22 g / 78 % / methyl 6-chloranthranilatu jak oleje.

4-chkorsacharin byl připraven stejným způsobem, jaký byl použit pro přípravu 4-methylsacharinu s použitím 4,22 g / 0,023 mol / methyl 6-chloranthranilatu v 22 ml kyseliny octové a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,68 g / 0,024 mol / dusitanu sodného v 7 ml vody za vzniku diazoniové soli, která byla přidána k 1,93 g / 0,011 mol / chloridu mědnatého dihydrátu a 6,5 g oxidu siřičitého v 30 ml kyseliny octové a 5 ml vody. Na výsledný methy- 2chlorsulfonyl-6-chlorbenzoat bylo působeno 150 ml hydroxidů amonného, jak bylo popsáno výše a byl získán 4-chlorsaciiarin, 3,07 g / 62 % / jako světle žlutá pevná látka , s b.t. 245 - 296°0.

2-hydroxymethy1-4-chlorsacharin byl připraven zahříváním roztoku 1,00 g / 0,0046 mol / 4-chlorsacharinu a 3«22 ml vodného 37% formalinu v ethanolu. Všechny pokusy o krystalizaci viskózního olejovitého produktu končily dekompozicí na základní materiál a produkt byl tudíž použit v dalším stupni bez charakterizace.

Surový 2-hydroxymethyl-4-chlorsacharin, takto připravený /609 mg, 0,0025 mol/ byl smíser. s 5 ml die thyle theru a byly. přidány 3 ml thionylchloridu. Výsledná směs byla zahřívána až vznikl dokonalý roztok, míchána při teplotě místnosti pres noc, zředěna 20 ml etheru a filtrována přes vrstvu celitu s horní vrstvou písku a eluována etherem. Po odstranění rozpouštědla vzniklo 430 mg surového chlor methyl derivátu Pro další reakce byl odebrán podíl /225 mg /. Zbytek produktu / 205 mg / byl chromatografován na silikagelu a eluován 40% ether/pentanem za vzniku-137 mg 2-chlormethy1-4-chlorsacharinu, b.t. 135 -136°G.

Přiklad 3A

K suspenzi 6,0 g / 0,03 mol / jodidu měrného ve 100 ml THF bylo přidáno 25 ml dimethylsulfidu a vzniklý žlutý roztok byl ochlazen na -78°C a byl k němu po kapkách přidáván roztok 23 ml / 0,06 mol / 3,0 M bromidu fenylhorečnatého v diethyletheru. Vzniklý světle žluto-oranžový roztok byl míchán při teplotě' -78°0 pod dusíkem po dobu jedné hodiny a potom byl podroben působení 3,02 g / 0,03 mol / 2 cyklohexanonu v 10 ml THF. Výsledná směs byla zahřáta na 0°0 v průběhu dvou hodin, znovu ochlazena na -78°C, podrobena působení 15 ml hexamethy lf osf oramidu, míchána třicet minut, a po přidání 8,0 g / 0,09 mol / methyl kyanformiatu byla ponechána přes noc, aby se zahřála na teplotu místnosti. Reakční směs byla nalita do 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové , byla oddělena organická fáze a vodná fáze byla zpětně extrahována s MDl Spojené organické extrakty byly vysušeny ve vakuu a zbytek byl rozetřen s nasyceným chloridem amonným , potom s vodou, potom se solankou a znovu vysušen za vzniku methyl 2-fenylcyklohexan-6-on karboxylatu ve formě oleje.

3,0 g / 0,013 mol / této sloučeniny, 4,8 g / 0,039 mol / benzyImerkaptánu a 1,0 g Amberlyst -15 pryskyřice- / Rohm and Haas / v chloroformu bylo zahříváno pod refluxem po dobu dvaceti hodin, ke směsi bylo přidáno dalších 1,5 g pryskyřice a byla zahřívána po dobu dalších čtyř hodin. Směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, filtrována, filtrát byl vysušen ve vakuu, zbytek roztírán s hexanem a pevnýmjoodílem, získaným filtrací za vzniku 0,85 g / 19 % / směsi methyl 2-benzylthio6-fenylcyklohex-2-en karboxylatu a methyl 2-benzylthio-6fenylcyklohex-l-en karboxylatu; 0,6 g / 0,0018 mol / této směsi bylo zahříváno s 2,0 g 2,3-dichlor-5,6-dikyanbenzochinonu v 25 ml toluenu za míchání pod dusíkem po dobu 24 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu silikagelu, eluována 2 : 1 MDO : hexan a eluát byl vysušen a bylo získáno 0,3 g / 67 % / me thyl 2-benzylthio-c-íenylbenzoatu.

0,52 g / 0,0016 mol / této sloučeniny bylo rozpuštěno v lo ml MDO, zředěno 20 ml kyseliny octové a 5 ml vody, směs byla ochlazena na -1O°C a byla probublávána plynným chlorem

28až do ústupu exotermní reakce. Směs byla potom míchána po dobu deseti minut a vysušena ve vakuu za vzniku 0,41 g / 85 % / methyl 2-chlorsulfonyl-6-fenylbenzoatu, který byl rozpuštěn v 10 ml THF a přidán k 25 ml roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného při chlazení v lázni led/aceton.

Reakční směs byla potom extrahována s 'SC, o rganická fáze byla odstraněna a vodná vrstva okyselena do pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s MDO. Organické extrakty po promytí solankou, sušení a odpaření do sucha poskytly 0,33 g / 97 % / 4-fenylsacharinu.

Dalším postupem, obdobným tomu, který byl popsán v Příkladu 1, bylo 0,33 g / 0,0012 mol / této sloučeniny podrobeno reakci s 0,3 g / 0,0019 mol / chlormethylfenylsulfidu v 15 ml toluenu v přítomnosti 0,08 g / 0,0025 mol / TBAB a na produkt 2-fenylthiomethy1-^-fenylsacharin / 0,48 g, 100 %/ bylo působeno sulfurylchloridem v MDO za vzniku 0,36 g / 95 % / 2-chlormethyl-4-fenylsacharinu.

Příklad 3B

K suspenzi bezvodého OuON / 2,16 g, 0,025 mol / v bez- vodém etheru / 100 ml / při -78°0 byl přidán roztok terč. bulyllithia / 29,0 ml 1,7 M roztok v pentanu, 0,05 mol·/. Po 1 hodinovém míchání při -78°0 a 30 minutovém při -45°C byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu -78°0. a bylo přidáno 10 ml HMPA v 25 ml etheru. Po 5 minutách byl přidán kyanformiat / 2,55 g, 0,03 mol / v 25 ml etheru a směs byla zahřívána na 0°0 po dobu 2 hodiny. K výsledné směsi byla přidána 2N H01 / 100 ml /, vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem NH^Ol / 3 x 50 ml /, solankou / 1 x 50 mi / a vysušena / Na₂S0^ /. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění Kugelrohr destilací / teplota lázně 100115°0 při 0,6 mm / bylo získáno 4,7 g / 88 X / methy1-2/1,1-dimethylethyl/cyklohexan-6-on Karboxylat.

Cyklohexanon / 4,6 g, 0,022 mol / byl smíchán s benzylmerkaptanem / 2,95 g, 0,024 mol / a kyselým montmorillonitem, KSF / 7,5 g / v bezvodém toluenu / 7,5 ml /. Směs byla refluxována pod dusíkem s azeotropickým odstraněním vody po dobu 6 hod.in , ochlazena na teplotu místnosti a ponechána stát přes noc. Pevné podíly byly odfiltrovány a promyty etherem. Kombinované filtráty byly promyty 10% NagCO^, vod.ou, solankou a~ vysušeny. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění' zbytku plamennou chromatografií na silikagelu / 10% ether v hexanech/ bylo získáno' 4,4 g / 66 % / směsi methyl 2-benzylthio-6-/l,ldimethylethyl·/ cyklohex -2—en karboxylatů a 2-benzylthio-6/1,1-dimethylethyl/cyklohex-l-en karboxylatů, která byla míchána s DDQ / 17,5 g, 0,077 mol / v toluenu / 50 ml / po 16 hodin, červená reakční směs byla'filtrována přes 15 cm vrstvu silikagelu a eluována 1000 ml 6 : 3 L hexany : MDC : ether. Eluáty byly promyty 10% NaOH roztokem, vodou, solankou a vysušeny. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění chromatografií na silikagelu / 5% ether v hexanech / bylo získáno 1,6 g / 40 % / methyl 2-benzylthio-6-/l,1-dimethyl/ benzoátu.

Benzylthiobenzoat / 1,3 g, 0,004 mol / rozpuštěný v MDC / 5 ml / byl zředěn kyselinou octovou / 25 ml / a vodou / 2 ml / směs byla ochlazena na -10°C probublávána plynným chlorem dio poklesu exotermní reakce. Směs byla potom míchána po 10 min. a vysušena ve vakuu. Čištění zbytku plamennou chromatografií na silikagelu /1:1 hexany : MDC / poskytlo výtěžek 0,8 g / 67 % / methyl 2-chlorsulfonyl-5-/l,1-dimethylethyl/ benzoa atu, který byl rozpuštěn v TH? / 5 ml / a přidán k roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného / 25 ml / při chlazení v lázni led/aceton. Reakční směs byla po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin koncentrována ve vakuu a okyselen 2N HCl do pH 1. Oddělený pevný podíl byl shromážděn filtrací a krystalizován z etheru za vzniku 0,64 g / 95 % / 4-/1,1dimethylethyl·/sacharinu, b. t. 185 - 187°C.

O,O25g / 1,0 mmol/ 4-/1,1-dimethylethy1/sscharinu bylo smíseno s chlormethyl fenylsulfidem / 0,25 g, 1,5 mmol/ a tetrabutylamoniumbromidem/0,2 g, 0,6 mmol·/ v toluenu /'25 ml/ a refluxováno pod dusíkem po dobu j6 hodin. .Výsledná směs byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena k suchu a čištěna chromatograficky na silikagelu / 80 %/ MDC v hexanech za vzniku 0,35 g / 98 %/ 2-fenylthiomethyl-4-/l,1-dimethy1e'thyl/-sacharinu, který byl podroben působení sulfurylchloridu / 0,25 g, 1,8 mmol/ v MDC za vzniku 0,21 g / 75 % / 2-chlorme thyl-4-/l,1-dime thyle thyl/sacharinu,

- 3ο Příklad 4

Směs 3,.22 g / 0,012 mol / 4-bromsacharinu /Japanese Pat. Disclosure 58/79,034 ; C. A. 100, 7773w /1984//, 1,63 g /0,015 mol /t-butoxidu draselného, 0,39 g / 0,0012 mol / TBAB a- 3,0 ml / 0,022 mol / chlormethylfenylsulfidu ve 100 ml toluenu byla zahřívána pod refluxem v dusíkové atmosféře po dohu osmi hodin a potom míchána při teplotě místnosti po dobu přibližně šestnácti hodin. He'akční směs byla potom zředěna ethylacetátem a organická vrstva byla promyta zředěným uhličitanem draselným, vodou a solankou, sušena nad síranem hořečnatým a vysušena do sucha ve vakuu. Zbylá pevná látka byla rekrystalována z toluen-hexanu za vzniku 3,86 g / 84 % / 4-brom2-fenylthiomethylsacharinu, b.t. 174,5 - 178°C.

K roztoku této látky / 3,27 g, 0,0085 mol/ v 85 ml MDO byl po kapkách přidán za míchání sulfurylchlorid / 1,02 ml,

0,0127 mol /. Směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny, koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s hexanem a filtrován za vzniku 2,61 g surového- produktu, který byl rekrystalizován z toluen-hexanu s výsledkem

2,24 g / 85 % / 2-chlormethy1-4-bromsacharinu, b.t. 157 - 159^σΟ. Příklad 5

K roztoku 8,0 ml / 0,053 mol/ tetramethylethylendiaminu /TMEDA/ v 350 ml THF při -70°C bylo přidýno 42 ml / 0,055 mol/

1,3M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu a směs byla míchána po dobu patnácti minut. K roztoku byl po kapkách za míchání přidáván roztok 10,36 g / 0,050 mol/ 2-methoxy-N,N-diethylbenzamidu ve 150 ml THF při udržovaná teploty na -60°0 nebo nižší.

Po míchání po dobu 20 minut bylo do reakční směsi zavedeno probublávání oxidem siřičitým při udržování reakční teploty pod hodnotou -50°0 až reagovala reakční směs na vlhký lakmusový papírek kysele. Směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, zředěna 450 ml hexanu a pevný materiál, který byl separová byl shromážděn, rozpuštěn v 200 ml vody a směs byla podrobena působení 65 g octanu sodného.a 21,5 g / 0,19 mol / hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny v dávkách za míchání. Bílá pevná separovaná látka byla shromážděna a sušena s výtěžkem 7,04 g / 49 % / 2-aminosulfony1-6-methoxy-N,N-31diethylbenzamidu, b.t. 190 - 194 °G.

Směs produktu / 4,3 g, 0,015 mol / v 75 ml dioxanu a 25 ml koncentrované kyselin;'· chlorovodíkové byla zahřívána na parní lázni po dobu 70 hodin , potom ochlazena, koncentro vána ve vakuu,, zředěná vodou a ledem a silně zalkalizovaná koncentrovaným hydroxidem sodným. Směs byla promytá MDG a^; vodná vrstva byla okyselena·- zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s MDG. Extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a vysušeny do sucha za vzniku 1,29 g / 40 % /

4-methoxysacharinu. Při jiném, výhodném postupu byla provedena cyklizace 2-aminosulfonyl-ó-methoxy-N,N-diethylbenzamidu na 4-methoxyšacharin v 65% výtěžku při refluxu ledové kyseliny octové po dobu šesti a půl hodiny.

Podle postupu, který byl výše popsán v příkladu 4, bylo 1,14 g- / 0,0053 mol / poslední sloučeniny podrobeno reakci, s 1,31 ml / 0,0097 mol / chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti 0,72 g / 0,0064 mol / t-butoxidu draselného a 174 mg / 0,00054 mol / tetrabutylamoniumbromidu za vzniku 1,23 g / 69 % / 4-methoxy-2- fenylthiomethyIsacharinu, b.t. 152 ,.5 - 154,5°G / z ethylacetat-hexan /, z čehož 1,02 g / 0,003 mol/ byly podrobeny působení 0,36 ml / 0,0045 mol / sulfurylchloridu v MDG za vzniku 282 mg / 36 % / 2-chlorme thyl-4-methoxysacharinu, b.t. 169 - 174°G.

příklad 6A

K roztoku 4,74 ml / 0,031 mol / tetraměthyethylendiaminu ve 300 ml THF / převedeného před použitím přes aluminu/ bylo přidáno 5,8 g / 0,03 mol / 2-ethy-N,N-diethyIbenzamidu. Roztok byl ochlazen na teplotu -78°G a byl podroben působení roztoku 34,9 ml / 0,031 mol / 0,9 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu. Po skončení adice byla směs míchána po dobu dvaceti minut a potom opracována roztokem 3,2 mi / 0,04 mol/ ethyljodidu při udržování teploty na hodnotě -78°C. Teplota byla potom zvýšena teplotu místnosti a směs byla míchána po dobu přibližně šestnáct hodin a potom nalita do vody. Výsled ný olej byl separován a chromatografován na silikagelu, vymý vání 10% ethylacetat/hexan s výsledkem 2,86 g / 43 % /

-322-sek.-butyl-N,N-diethylbenzamidu ve formě žlutého oleje.

Podle postupu, stejného s tím, který byl výše popsán v Příkladu 5, byla poslední sloučenina / 10,45 g, 0,045 mol/ rozpuštěna: v 70 ml THF a byla přidána k roztoku 39,2 ml / 0,047 mol/ 1,2 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu a7,1 ml / 0,047 mol / tetramethylendiaminu v 250 ml THF při udržování teploty na hodno.tš -78°0. Po skončené adici byla směs míchána po dobu další půl hodiny při -78°C a pak byla podrobena působení oxidu siřičitého při -70°G a potom ponechána k vyhřátí na teplotu místnosti. Směs byla vysušena ve vakuu do sucha a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a přidán za míchání do studeného roztoku 15,2 g / 0,134 mol / hydroxylamin-O-sulf onové kyseliny ai 15,4 ml / 0,134 mol / 35% hydroxidu sodného za vzniku 10,1 g / 72 % / 2-aminosulfony1-6sek.-butyl-N,N-die thylbenzamidu.

Tato sloučenina / 6,83 g, 0,22 mol / byla rozpuštěna· ve 100 ml ledové kyseliny octové a roztok byl zahříván za refluxu po dobu třináct hodin a potom vysušena do sucha. Zbytek byl roztírán s diethyletherem a shromážděn filtrací za vzniku

5,7 g / 83 % / die thylamonné. soli 4-sek.-butylsacharinu.

Tato sloučenina / 3,0 g, 0,0096 mol / poskytne- reakcí s 1,13 ml / 0,012 mol / chlormethylfenylsulfidu v toluenu 3,47 g / 100 % / 2-fenylthiomethy1-4-sek.-butylsacharinu.

Reakce této sloučeniny / 3,7 g, 0,0097 mol / s 2,3 ml / 0,029 mol / sulfurylchloridu ve 20 ml MOC poskytla 2,4 g / 87 %/ 2-chlormethyl-4-sek.-butylsacharinu.

Příklad 6B

Postupem, analogickým postupu, který byl popsán v Příkladu 6A, byla provedena reakce 9,2 g / 32,9 mmol / 3,4-dimethoxy2-propyl-^M,N diethylbenzamidu s oxidem siřičitým a 5,6 g / 49,4 mmol / hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou za vzniku

7,4 g / 63 %/ 2-aminosulfony1-4,5-dimethoxy-6-propyl-N,N-die thy lbenzamid, který byl v kvantitativním výtěžku cyklizován v kyselině octové a fenylthiomethylován 1,42 ml / 15 mmol/ clormethylfenylsulfidu za vzniku 4,07 g 5,5-dimethoxy-2fenylthio-4-propylsacharinu. Reakce 3,59 h /8,8 mmol/ fenyl- 33 thioetheru s 2,12 ml / 26,4 mmol/ sulfurylchloridu poskytla

2,84 g / 97 % / 2-chlormethyl-5,6-dimethoxy-4-propylsacharin.

3,4-dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamid byl získán následujícím postupem :

K roztoku 0,216 molů n-butyllithia v 250 ml etheru při tep lotě místnoati byi po kapkách přidáván veratrol ve 100 ml etheru a 32,6 ml / 0,216 mol / TMEDA. Reakční směs byla míchána po dobu 14 hodin při teplotě místnosti a 21,9 ml / 0,225 mol/ n-propyl jednu hodinu při teplotě-místnosti a opracována vodnou IN HCl za vzniku 14 g / 36 % / 2,3-dimethoxy-benzenpropanu, který byl brómován 14,52 g / 81,6 mmol / N-bromsukcinimidu na 36 g Kiesegel ve 400 ml 001^ podle postupu Hisatishl et al. / Bull.Ohem. Soc. Jap. 32, 591-593 / 1989// za vzniku 19,6 g / 98 % / 6-brom-2,3-dimethoxybenzenpropanu.

Brombenzen / 14,2 g,54,8 mmol / byl rozpuštěn ve 200 ml etheru, ochlazen na -78°G a bylo přidáno 25,2 ml / 63 mmol/

2_ř5 Ν'-n-butyllithia v hexanu. Reakční směs byla zahřáta na 0°G, udržována na této teplotě hodinu a ochlazena na -70°G, ml / 71,2 mmol/ diethyl-karbamylchloridu bylo dále přidáno. Reakce byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti s směs bylo roztírána s nasyceným chloridem smonným. Po extrakci a sušení byl produkt krystalizován z hexanu za vzniku 9,5 g / 62 %/ 3,4-dimethoxy-2-prppyl-N,N-diethyibenzamidu, b.t.

- 67°C.

Příklad 50

Postupem analogickým postupu, popsanému v Příkladu 63 bylo 10,75 g / 30 mmol / 2-aminosulfonyI-4,5-dimethoxy-6-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu cyklizováno za vzniku 6,43 g

5,6-dimethoxy-4-isopropylsacharinu / b.t. 186 -188°0 /z etherhexan/, 5 g / 17,5 mmol / z tohoto množství bylo fenylthiomethylováno pomocí 2,48 ml / 26,3 mmol/ fenylthiomethylchloridu podle postupu Příkladu 5 a chlorováno 3 ekvivalenty sulfurylchloridu za vzniku 85% výtěžku 2-chlormethy1-5,6-dime thoxy-4-isopropylsacharinu, b.t. 117 -119°G z ethylacetathexan.

Potřebný benzamid byl získán z 2,3-dimethoxy-cú-methyl- 3₄ benzenethanu bromací, následující po karbamylaci, jak byla uvedena v Příkladu 6B, za vzniku meziproduktu 3>4-dimethoxy2-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu. Roztok 66 ml 0,96 M sek-butyllithia byl přidán k 16,1 g / 57,6 mmol/ benzamidu ve 400 ml THF při -78ⁿ0 pod dusíkem. Po míchání po dobu 2 hodin byl oranžový anion cannulován do nadbytku oxidu siřičitého při -60°0. Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti a míchána 18 hodin pro odstranění SC^. 10 ml sulfurylchloridu bylo přidáno při 0°0 a reakce byla stripována. Sulfonylchlorid byl extrahován v StOAc-ether, promyt vodou, sušen a stripován. Zbytek byl rozpuštěn v 80 ml THF a bylo přidáno 17 ml koncentro váného NH^OH při 0°0. Reakční směs byla krátce míchána při teplotě místnosti, stripována a rozetřena v 2 : i ether-hexan za vzniku 12,89 g / 62 % / 2-aminosulfonyl-4,5-dimethoxy-6— isopropyl-N,N-diethylbenzamidu, b.t. 138 - 140°0.

Příklad 7

K roztoku 9,3 ml / 0,058 mol / tetraměthylethylendiaminu v 340 ml THF při -78°C bylo přidáno 52 ml 1,1M roztoku /0,057 mol/ s-butyllithia v cyklohexanu. Na roztok bylo potom působeno roztokem 11,37 g / 0,052 mol / 2-propyl-N,N-diethylbenzamidu v 75 ml THF při -7S°C a roztok byl míchán patnáct minut a potom podroben působení roztoku 8,3 ml / 0,104 mol / ethaljodidu v THF. Roztok byl míchán hodinu a půl při -78°0 , a potom rychle ochlazen přídavkem nasyceného chloridu amonného, přidávaného po kapkách při -78°0. Směs byla potom ponechána, aby se zahřála na teplotu místnosti, zředěna diethyletherem promyta nejdříve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a potom nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, dále solankou, vysušena do sucha zy vzniku 12,91 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu, a eluován 10% ethalacetat/hexan zy vzniku 3,23 g / °5 %/ 2-/3-pentyi/-N,Ndiethylbenzamidu, ve formě žlutého oleje.

Podle postupu, obdobnému postupu, popsanému v Příkladu 5 se tato látka / 3»O5 g, 0,0115 mol·/ v THF podrobila reakci s ·'

10,5 ml / 0,126 mol / 1,2 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu v přítomnosti 2,1 ml / 0,01č mol/ tetramethylendiaminu. Vzniklá sůl lithia potom reagovala nejprve s oxidem siřičitým a potom s hydroxylamin-Q-sulfonatem sodným za vzniku

- 35 1,97 g / 52 %/ 2-aminosulfonyl-6-/3-penty1/-N,N-ďie thylbenzamidu jako světle žlutých krystalů, b.t. 118 - 12Q°C / / 102°/

1,84 g / 0,0056 mol / z tohoto množství bylo cyklizováno ve 22 ml refluxující ledové kyseliny octové za vzniku 1,28 g / 70 %/ diethalamonné soli 4-/3~pentyl/-sacharinu, b.t.107,5 - 109,5°G.

Tato sloučenina poskytla / 0,0037 mol /,. po reakci s 0,74 ml / 0,0055 mol/ chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 116 mg / 0,0004 mol / TBAB ve 45 ml toluenu, 1,93 g 2-fenylthio methyl-4-/3-pentyl/sacharinu ve formě světle žlutého oleje,

1,93 g / 0,0037 mol / z tohoto množství reagovalo s 0,59 ml /0,0073 mol / sulfurylchloridu v 37 ml MD3 za vzniku 1,2 g 2-chlormethyl-4-/3-pentyl/sacharinu ve formě snětle žlutého oleje .

Příklad 8

Roztok 50,0 g / 0,27 mol/ 2,4-dimethoxybenzoové kyseliny v 60 mi / 98,0 g, 0,82 mol / thionyichloridu byl zahříván pod refluxem po tři hodiny, potom ochlazen a nadbytel thionylchloridu byl oddestilován. Výsledný 2,4-dimethoxybenzoylchlorid byl rozpuštěn ve 150 ml MDC a ns roztok bylo působeno roztokem 68 ml / 48 g, 0,66 mol/ diethylaminu v 500 ml MDC,směs byla ochlazena na 0°C. Po skončeném přidávání byla směs míchána ρο dobu patnácti minut při tepiotě místnosti, potom promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou a vysušena do sucha, zbytei byl potom destilován ve vakuu za vzniku 44,78 g / 69 %/ 2,4-dimethoxy-«,N-disthylbenzamidu, , bp 155 - 163°C/0,4 mm.

Podle postupu, který byl oopsán v Příkladu 5, 10,0 g / 0,042 mol/ produktu v ?=?0 nup bylo podrobeno reakci se 40,57 ml 1,1 M roztoku / 0,044 mol/ s-butyllithia v cyklohexanu a 6,35 ml / 0,042 mol /tetramethylethylendiaminu v THF. Vzniklá sůl lithia potom reagovala nejprve s přibližně 40 ml oxidu siřičitého a potom s vodným roztokem. / 0,13 mol·/ hydroxylamin-0-sulfonátu sodného za vzniku 8,2ž g 2-aminosulfonyl-4,6-dimethoxy-N ,Ν-diHÍethylbenzamidu, 7,0 g z tohoto množství / 0,0022 mol / bylo cyklizováno v 80 ml refluxující ledové kyseliny⁷ octové za vzniku 6,6 g / 94 % / diethylamonné soli 4,6-dimeth oxy sacharinů .· , který byl použit na příklad v dalším stupni bez dalšího čištění.

. Tato sloučenina / 6,0 g, 0,019 mol·/ poskytla po reakci s 3,82 ml / 0,028 mol / chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 0,611 g / 0,0019 mol/.-TBAB ve 200 ml toluenu, 6,2 g / 89 %/ 2-fenylthiomethy1-4,6-dimethoxysacharinu, 5,82 g z tohoto množství / 0,016 mol / poskytlo po reakci s 3,23 g / 0,0019 mol·/ sulfurylchloridu ve 100 ml MOC 4,63 g / 100 %/ 2-chlorme thy 1-4,.6-dime thoxysacharinu, b.t. 185 - 187°7.

Příklad 9A - 9G

Podle postupu, popsaného výše v Příkladu 5 při náhradě za zde použitý 2-methoxy-N,N-die.thylbenzamid příslušným 2-R-^-R₂R^-substituovaným-N,N-diethylbenzamidem, byly připraveny následující 4-R^-R₂-R2“2-halomethylsachariny, kde v každém případě R^ je- vodík, uvedené v TABULCE A, příprava byla uskutečněna přes odpovídající 2-fenylthiomethylsachariny. Kdekoli je ve sloupci, nadepsaném b.t./rozpouštědlo a Výtěžek bod tání / °C/, rozpouštědlo a výtěžek uvedeno pro každý z 2-nesubstituovaných sacharinu, jsou to 2-fenylthiomethylsachariny a 2-chlormethylsachariny. Ve. všgch případech byly meziprodukty., 2-fenylthiomethylsachariny, použity přímo v následujícím stupni bez další charakterizace nebo čištění.

- 38 K Tabulce A : /a/..použitý a izolovaný v dalším stupni jako diethylamonná sůl.

/b/ ..2-nesubstituovaný sacharin byl připraven cyklizací dimethyl-3-aminosulfonylftalatu v methanolu v přítomnosti molárního ekvivalentu methoxidu sodného. Ester ftalátu byl připraven diazotací dimethyl 3-aminoftalatu, dekompozicí diazoniové soli oxidem siřičitým v přítomnosti chloridu měánatého a reakcí vzniklého dimethyl-2-chlorsulfonylftalatu amoniakem; / celkový výtěžek 84 % /.

Příklad 10

Podle postupu, shodného s postupem, popsaným v Příkladu 2, poskytla reakce 18,3 g /0,1 mol/ sacharinu se 70 ml 37% formalinu v ethanolu, 3,58 g /70 %/ 2-hydroxymethyl sacharinu.

25g /0,117 mol/ této látky bylo podrobeno reakci s 63,3 g / /0,234 mol/ fisfor-tribromidu v diethyletheru za vzniku 29,8 g /92 %/ 2-brom-methylsacharinu, b.t. 155 - 157°C.

Příklad 11

K roztoku 4 g /0,0175 mol/ 6-nitrosacharinu ve 240 ml ethanolu byly přidány 4,4 g /0,0175 mol/ ethoxidu thalia a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, byla chlazena assi 16 hodin a pevná sraženina byla shromážděna a vysušena za vzniku 7,6 g /100 %/ soli thalia 6-nitrosacharinu. Produkt byl suspendován v 50 ml DMF a na směs bylo působeno 3,07 g /0,0194 mol/ chlormethylfenylsulfidu, směs byla vyhřátá na teplotu přibližně 63°G, vyhříváni trvalo pět hodin, a byla ponechána stát při teplotě místnosti asi 16 hodin, potom byla vlita do ledové vody. Surový produkt, získaný filtrací byl míchán v DMC a filtrován pro odstranění solí thalia. Filtrát byl zbaven rozpouštědla a vzniklá světle žlutá pevná látka'· byla podrobena sonikaci s teplým ethanolem, znovu shromážděna a vysušena za vzniku 4,6 g /75 %/ 6-nitro-2-fenylthiome thylsacharinu, b.t. 161 - 163°C. Tato látka poskytla po reakci se sulfurylchloridem v MDC, za použití postupu, který byl popsán výše v Příkladu 4, 3,7 g 2-chlormethyl-6-nitro sacharinu.

Přiklad 12

Roztok 49,8 g /0,199 mol/ 2-hydroxy-5-/l,1,3,3-tetra-393 methylbutyl/benzoové kyseliny ve 200 ml methanolu byl zahříván na 50°G a pak bylo po kapkách přidáno asi 80 g kyseliny sírové intenzitou pro udržení reakce pod refluxem. Reakční smés byla zahřívána pod refluxem dalších 11 hodin, potom eeh ochlazena a rozdělena na vodu a' ethyláce tát. Organická vrstva byla promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, dále solankou,, sušena nad síranem sodným a vysušená do sucha poskytla 48,6 g / 92 %/ methyl 2-hydroxy-5-/l,1,3,3-tetraměthylbutyl/benzoatu.

Tato sloučenina byla rozpuštěna ve 250 ml DMF a podrobena působení nejdříve 40,4- g / 0,36 mol/ 1,4-diazabicyklo/2,2,2/ oktanu, potom 33,4 g / 0,27 mol/ Ν,Ν-dimethylchlorthiokarbamatu a 100 ml DMF. Reakční směs byla zahřívána při 45°G přibližně osm hodin, ochlazena, nalita do led/voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a potom extrahována ethylacetatem. Spojené organické extrakty byly promyty zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom hydrogenuhličitanem sodným a dále solankou a vysušeny do such poskytly 48,2 g / 76 % / methyl 2-/N,N-dimethilthiokarbamoyloxy/-5-/l,1,3,3-tetramethylbutyl/benzoatu, který byl zahříván při 22O°G po dobu 15 hodin, potom ochlazen rozpuštěn v toluenu a chromatografován na silikagelu, po vymytí 1 : 9 ethylacetát : toluen bylo získáno 3,6 g / 14 %/ methyl 2-/N,N-dimethylkarbamylthio/5-/1,1,3,3-te tramě thylbutyl/benzoatu.

Roztok této látky / 0,025 mol /ve 40 ml MDG byl podroben působení 80 ml ledová kyseliny octové, za míchání a potom 16 ml vody. Reakční směs byla ochlazena na teplotu Q°G a přibližně po dobu pěti minut byl reakční směsí probubláván chlor při udržování teopioty mezi 5 a 24°G. Reakční směs byla míchána po dalších 30 minut, koncentrována ve vakuu a zbývající roztok byl nalit do ledové vody. Po extrakci směsi s ethylacetate.m a izolaci produktu ze spojených organických extraktů bylo získána 6,8 g / 78 %/ methyl 2-ch.lorsulfonyi-5-/l, 1,3,3te traměthylbutyl/ benzoatu.

Produkt / 9,0 g, 0,026 mol/ byl rozpuštěn v THF a přidán ke 100 ml koncentrovaného hydroxidu amonného při chlazení v ledové lázni. Výsledný roztok byl míchán po asi 16 hodin, potom koncentrován ve vakuu a koncentrovaný roztok byl okyselen na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs

- 4ο byla ρο několik hodin míchána a oddělený pevný podíl shromážděn., promyt vodou a vysušen s výtěžkem 9,0 g 5-1,1,3,βίε tramě thy lbuty 1/sacharínu, b.t.213 - 215°C.

V dalším postupu, obdobném postupu, popsanému v Příkladů 11, 9,0 g / 030 mol / produktu reagovalo s thalium ethoxidem v ethanolu a výsledná sůl thalia s 3,33 g / 0,021 mol/ chlormethylfenylsulfidem v DMF za vzniku 5,76 g / 66 >% / 2-fenylthiome thyl-5-/l,1,3,3,-te traměthylbutyl/sacharinu, z tohoto množství 3,3 g / 0,007 mol/ bylo podrobeno reakci s 0,944 g sulfurylchloridu v KDO a bylo získáno 1 g / 41 %/ 2-chlorme thy1-5-/1,1,3,3~te tramě thy1/butylsacharinu.

Příklad 13'

Následujícím postupem, obdobným postupu, popsanému v Příkladu 12 výše, reagovalo 15,5 g / 0,086 mol/ ethyl-2hydroxy-6-methylbenzoatu s 15,9 g / 0,129 mol/ N,N-dimethylciilorthiokarbamatu v přítomnosti 19*3 g / 0,.172 mol/ 1,4-dia— zabicyklo/2,2,2/oktanu v DMF za vzniku 22,1 g / 96 %/ ethyl2-/N,N-d;imethyl·thiokarbamoyl·oxy/-6-methyl·benzoatu, který byl zahříván při 220°0 po dobu 10 hodin. Produkt byl čištěn chromatogryficky na silikagehu v MDO za vziku ethyl-2-/N,N-d.imethylkarbamylthio/-6-methylbenzoatu ve formě' červeno-hnědého oleje.

Roztok této látky / 22,6 g* 0,0844 mol/ ve 170 ml MDO byl opracován 340 ml ledové kyseliny octové chlazení v lázni led-sceton a reakční směsí a 68 ml vod;/ za probublával chlor po dobu 10 až 15 minut. Reakční nádoba byla evakuována, aby se odstranil nadbytek chloru a MDO a směs byla nalita do vody a a rozdělena na MDO a vodu. Organická vrstva po vysušení a odpaření k suchu poskytla 19 g etiial-2-chlorsulfonyl-íme thylbenzoatu, z čehož 5 g / 0,019 mol/ reagovalo s koncentrovaným hydroxidem amonným v THF za vzniku 6,1 g / 67 %/

4-methylsacharinu.

Postupem, obdobným tomu, který byl popsán v Příkladu 11 výše, byl produkt převeden na sůl thalia reakcí s 12,8 g / 0,01512 mol·/ e.thoxidu thalia v ethanolu a sůl thalia reagovala' se 6,7 g / 0,0427 mol/ chlormethylfenylsulfidu v DMF za vzniku 6,85 g / 50 7/ 2-fenylthiomethyl-4-methylsacharinu,

- 4 Reakce této sloučeniny / 6,7 g, 0,021 mol/ se sulfurylchloridem v MOC poskytla 4,9 g / 95 %/ 2-chlormethy1-4methylsacharinu.

Příklad 14 A

Směs 75 g / 0,36 mol/ 3,3-dithiobispropionové kyseliny, 102 ml thionylchloridu a katalytického množství pyridinu byla míchána po dobu kolem 24 hodin a potom odpařena do sucha ve vakuu. Na zbytek bylo působeno MOC a byl znovu odpařen do sucha:, aby se odstranil zbytkový thionylchlorid a pyridin a bylo získáno 87 g / 98 %·/ odpovídajícího bis chlorid kyseliny, 44,8 g / 0,18 mol/ z tohoto množství bylo rozpuštěno v THF a po kapkách přidáno k roztoku 77,16 g / 0,72 mol/ benzylamidu v THF. Směs byla míchána po dobu dvou hodin při -teplotě 40 až 45°0, ochlazena a vysrážený pevný podál byl shromážděn, promyt vodou a vysušen za vzniku 59 g / 84 %/

3,3-dithiobispropionové kyseliny N,N^?- dibenzylkarboxamidu, b.t. 162 - 165°O.

Reakce 7,0 g / 0,018 mol/ této sloučeniny s 10,25 g / 0,076 mol/ sulfurylchloridu v MDC poskytla směs 2-benzyl2H-isithiazol-3-onu a 5-chlor-2-benzyl-2E-isothiazol-3-onu, které byly ve značné míře separovány jeden od druhého sonikací v MDC / nejlepší soiubiiizace /. Nerozpustný materiál byl oddělen filtrací a chromatografován na silikagelu s MDC.

Takto byl' získán 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazoI-3-on, b.t. 58 - 68°C.

Roztok 10 g / 0,044 mol/ této sloučeniny v MDC byl ochlazen na 0°C a podroben působení 7,6 g / 0,044 mol/ 3-chiorperbenzoczé kyseliny, směs byla mícháno po dobu 10 minut a potom byla přidána druhá dávka, 7m6 g perbenzoové kyseliny. Směs byla zfiltrována, filtr promyt MDC a filtrát promyt nasyceným hydrogenuhličitanam sodným, potom solankou, vysušen nad síranem sodným a vysušen do sucha, zbyte:< byl chromatograf ován v MDC na silikagelu, produkt eluován 50 : 60 hexan : MDC za vzniku 7,15 g / 46 'V 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-onu -1-oxidu.

Roztok 1,1 g / 0,0045 mol/ této sloučeniny v 8 ml benzenu byl podroben působení 0,55 g / 0,0051 mol/ 2-methoxyfu- 42 ran.u a roztok byl zahřát v tlakové nádobě na teplotu 70°G po dobu 11/2 hodiny a potom ochlazen a zachycený pevný podíl promyt benzenem a vysušen za vzniku 2-benzyl-7-hydroxy-4methoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, b.t. 235 - 237°C.

Směs produktu / 1,85 g, 0,006 mol·/, 2,48 g / 0,018 mol/ uhličitanu draselného a 1,70 g / 0,012 mol/ methyljodidu v acetonu byla zahřívána pod refluxem po dobu 11/2 hodiny a potom ochlazena a vlita do vody. Separovaný pevný podíl byl zachycen filtrací+ promyt vodou a vysušen za vzniku 1,70 g / 89 %/ 2-benzyl-4,7-dimethoxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, z čehož 1,13 g / 0,0035 mol/ bylo oxidováno 1,20 g / 0,007 mol/ 3-chlor-perbenzoovou kyselinou v MDC postupem, popsaným výše, za vzniku 1,03 g / S8 %/ 2-benzyl-4,7-dimethoxysacharinu.

Směs 2,07g / 0,0062 mol/ produktu, 1,37 g / 0,02 mol/ mravenčanu amonného a 1,5 g / 10 Ž/ katalyzátoru, palladium -na-uhlí v 80 ml methanolu byla zahřívána pod refluxem po dobu jedné hodiny, potom ochlazena a filtrována, filtrát byl upraven k suchu za vzniku 0,92 g / 57 %/ amonné soli 4,7-dime thoxysacharinu.

Roztok 1,11 g / 0,0042 mol·/ amonné soli byl rozpuštěn v DMF, bylo přidáno 0,67 g / 0,0042 mol/ chlormethylfenylsulfidu a roztok byl zahříván pod refluxem po dobu osmi hodin a potom byl ochlazen a vlit do vody.

pevný podíl byl zachycen, promyt vodou, a vysušen g / 33 7 / 2-fenylthiomethy1-4,7-dimethoxysatéto sloučeniny MDC za použití g / 58

Se párovány za vzniku 0,50 charinu.

Re akce rylchloridem v kladu 4, poskytla 0,22 sacharinu.

Příklad 14 5 a 14 C

Podle postupu, obdobného byly připraveny další deriváty dovně :

Příklad 14 B / 0,5 g, 0, 0013 mol/ se sulfupostupu, popsaného výše v Pří% / 2-chlormethyl-4,7-dimethoxypostupu, popsanému v Příkladu 14 A 2-chlormethyIsacharinu nás1eReakcí 5,8 g / 0,024 mol/ 5-chlor-2-benzyl-2H-isothia- 43 zol-3-on-l-oxidu se 3,76 g / 0,0335 mol/ 2-ethofuranu bylo získáno 3,05 g / 40 %/ 2-benzyl-4-ethoxy-7-hydroxybenzisothiazol-3-on-l-oxidu, z čehož 5,7 g reagovalo s 3,6 g / 0,0197 mol/ 2-/2-methoxyethoxy/ethylbromidu v přítomnosti 4,95 g / 0,0358 mol/ uhličitanu draselného ve 125 ml methylethylketonu a 25 ml DMF za vzniku 7,0 g / 93 / 2-benzyl-4-ethoxy7-/2-/2-me thoxye thoxy/-ethoxy/benzisothiazol-3-on-l-oxidu, který byl oxidován jako dříve 3-chlorperbenzoovou kyselinou v MDC za vzniku 2-benzyl-4-ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/ethoxy/ sacharinu. Debenzylací 6,6 g / 0,015 mol/ této sloučeniny se 3,34 g / 0,053 mol/ mravenčanu amonného v přítomnosti 6,4 g 10% katalyzátoru, palladium-na-uhlí v^ietanolu 'byΐφίskána amonná sůl 4-ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/-ethoxy/sacharinu, který reagoval s 2,38 g / 0,015 mol/ chlormethylfenylsulfidu ve 100 ml DMF za vzniku 1,46 g / 21 %/ 2—fenylthiomethy1-4ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/-ethoxy/sacharinu, b.t. 73 -75°0, / z isopropanolu/. Působením 1,4 g / 0,0029 mol/ produktu na sulfurylchlorid v MDG bylo získáno 1,16 g / 100 %/ 2-chlormethyl-4-ethoxy-7-/2-2-methoxyethoxy/ethoxy/sacharinu.

Příklad 14 G

Reakce 3,03 g / 0,01 mol·/ 2-benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol·-3-on-l·-oxidu/Příkl·ad 14 A/ s 2,01 g / 0,011 mol/ 2-/2-methoxyethoxy/ethylbromidu v methylethylketonu v přítomnosti 2 g /0,015 mol·/ uhličitanu draselného poskytla 2,58 g / 64 %/ 2-benzyl-4-methoxy-7-/2-/2-methoxy/ethoxybenzisothiazol-3-on-l-oxid, který po oxidaci s 1,1 g /0,0063 mol/ 3-chlfrperbenzoové kyseliny v MDG poskytl 2-benzyl-4methoxy-?7-/2-/2-me thoxy/e thoxy/sacharinu. Debenzylací 0,25 g / 3,0006 mol·/ produktu 0,13 g / 3,3321 mol·/ mravenčanem amonným v methanolu v přítomnosti 0,25 g 10% palladia-na-uhlí vzniklo 0,21 g / 100 %/ amonné soli 4-methoxy-7-/2-/2-methoxyethoxy/— ethoxy/sacharinu. Reakce 1,4 g / 0,004 mol·/ amonné soli s 0,63 g / 0,004 mol·/ chlormethylfenylsulfidu v DMF poskytla 2-fenylthiome thyl-4-me thoxy-7-/2-/2-me thoxy-e thoxy/e thoxy/sacharinu, který po reakci se sulfurylchloridem v MDG poskytl 0,53 g / 35%/ 2-chlořmethyl-4-methoxy-7-/2-/2-methoxyethoxy/-e thoxy/sacharinu.

Příklad 15

Roztok 1,89 g / 0,011 mol/ diethylaminosulfurtrifluoridu /DAST/ ve 20 ml MDC byl přidán k suspenzi 2,13 g / 0,01 mol/ 2-hydroxymethylsaeharinu ve 25 ml MDC při udržování reakční směsi na teplotě -78°0.

Reakční směs byla míchána při teplotě -78°C po dobu jedné hodiny a byla ponechána pomalému vzestupu teploty na teplotu okolí, směs byla míchána po dobu 16 hodin a potom vlita do ledové vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou,, vysušena nad síranem hořečnatým do.sucha za vzniku 2,2 g produktu, který byl rekrystalizován z ethylacetátu za vzniku

1,6 g / 74 %/ 2-fluormethylsacharinu, b.t, 96 - 98°C.

Příklad 16 A

X roztoku 0,5 g / 0,0025 mol/ 4-methylsacharinu v THF ochlazené na teplotu -78°C v lázni suchý led/aceton byl po kapkách přidáván za míchání roztok 5,2 ml 1,3 M roztoku s-butyllithia v cyklohexanu. Směs byla míchána další hodinu při -78°C a potom byla podrobena působení 0,16 ml / 3,025 mol/ methyljodidu po dobu 1-1/2 hodiny. Směs byla míchána hodinu 45 minut přidána k 25 ml 1 N chlorovodíkové kyseliny , reakční směs byla zásaditá* vodný roztok směsi byl extrahován s chloroformem a potom okyselen a extrahován s ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty 10% thiosulfátem sodným, potom solankou, vysušeny nad síranem sodným do sucha za vzniku produktu, jehož PMR, spektrum prokázalo směs, sestávající ze 78 % 4-ethylsacharinu a 21 % 4,7-dimethylsacharinu.

Podle postupu, obdobnému postupu, popsanému v Příkladu 4 výše* reagoval surový materiál / 0,47 g, 0,0022 mol/ s 0,24 ml / 0,0028 mol/ chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbramidu a produkt byl chromatografován na silikagelu, eluován MDC, -5 ml frakce byly shromážděny. Prvních 420 ml eluátu bylo vypuštěno. Dalších 20 frakcí poskytlo po odpaření'0 ,07 g materiálu, převážně 2-fenylthiomethyl-4,7dimethylsacharinu, který byl ponechán mimo. Dalších 25 frakcí poskytlo 0,37 g 2-fenylthiomethyl-4-ethylsacharinu, který reagoval se sulfurylchloride-φ v MDG za vzniku 0,19 g / 66 % /

2-chlormethyl-4-ethylsacharinu.

Příklad lž B

Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 16 A., reagovalo 10 g / 0,051 mol/ 4-me thylsacharinu v THF s 86 ml / 0,10 mol/ 1,18 M roztokem· s-buty.llithia v cyklohexanu a na výsledný roztok bylo působeno 4,6 mi / 0,050 mol/ ethyl jodidu za vzniku 10,15 g / 89 ·%/ 4-propylsacharinu,· který po reakci s 5,32 ml / 0,056 mol/ chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu poskytl surovou směs, která byla izolována chromatograficky na silikagelu, 2-fenylthiomethyl-4-propylsacharin ve formě oleje, 1,8 g / 0,0052 mol/ z tohoto množství po reakci s 1,25 ml / 0,016 mol/ sulfurylchloridu v MDC poskytlo 9,94 g / 66 %/ 2-chlor-methy14-propylsacharinu.

Příklad 16 0

Výhodná alternativa přípravy podle Příkladu 16 A je následující :

X roztoku 5,13 g / 25 mmol/ Ν,Ν-2-trie thy.lbenzamidu v THF / řO ml/ při teplotě' -78°0 byl přidán roztok LDA / Aldrich 2,0 M, 15,63 ml, 31,25 mmol/. Roztok byl zahříván na -10°0 ledovou vodou po více než 1 hodinu, potom ochlazen na teplotu -78°C směsí suchýled-aceton. TMS01 / 6,34 ml, 50 mmol/ byl přidán při téměř -78°0 a reakční směs byla potom převedena po 1 hodině na teplotu místnosti. Na reakční směs bylo potom působeno nasyceným NH θ ^yia extrahována etherem / 2 x 100 mi/, sušena nad MgFO^, stripována a zbytek byl destilován v Xugelrohr /130 - 140°0, 0,6? mm/ a bylo získáno 6,51 g / 94 %/

N,N-diethy1-2-/1-/trimethylsilyl/s thyL/benzamidu.

X roztoku sek-BuLi / 0,97 M,5,10 ml, 4,96 mmol/byl přidán TM2DA / 0,75 ml, 4,96 mmol/ v THF při teplotě -78° 3 byl přidán amid / 1,25 g, 4,50 mmol/ v THF. Nadbytek So_{2 v} byl oridán rychle oři -78° 3 a potom došlo k ohřátí na teplotu místnosti THF by odstraněn ve vakuu, potom reagoval při 0°0 se dvěma ekvivalenty 1 : 1 roztoku hydroxidu sodného / 0,36 g, 9,0 mmol/ a hydroxylamir-0-sulfonovou kyselinou / 1,0 g, 9,0 mmol/ ve vodě· Reakční směs byla potom míchána oři teplotě místnosti po dobu 4 hodin, extrahována EtOAc a chromatografována na šili”46 kagelu s 20% ethalacetat/hexan za vzniku 0,62 g / 47 %/ 2-aminosulf ony 1-N,N-die thy L-6-/l-/trime thy Ls i lyl/e thy 1/benzamidu. Benzamidi / 0,95 g, 2,66 mol/ byl refluxován v ledové kyselině octové / 20 ml/ po dobu IP hodin, -stripovan do sucha, roztírán s horkým cyklohexanem / 30 ml/ a stopou EtOAc / 3 ml/, ochlazen se škrábáním a filtrován. Bylo získáno 0,81 g / 85 %/ 4-/1-/trimethylsily1/ethyl/-sacharinu, b.t. 123 - 125°C.

K trimethylsilylethylsacharinu / 0,25 g, 0,70 mmol/ v DMF / 9 ml/ byla přidána při teplotě místnosti voda / 1 ml/ a fluorid cesia / 0,75 g, 4,94 mmol, 7 ekvivalentů/. Po 7 hodi nách byla reakční směs vlita do 5% NaOH a extrahována EtOAc. Vodná vrstva byla okyselena 12 N HCl a extrahována EtjOEtOAc /1 : 1/, sušena ned Na₂SO₄, filtrována a stripována za vzniku bezbarvého pevného podílu v kvyntitativním výtěžku. Ten byl rekrystalován z 5% Et₂O/hexany za vzniku 0,091 g / 64 %/ 4-ethylsacharinu, b.t. 183 -185°C.

Příklad 17

0,07 vzorku materiálu, získaného z ranných frakcí chromatografické separace, popsané výše v Příkladu 16 A, sestávající především z 2-fenylthiomethyl-4,7-dimethylsacharinu bylo podrobeno reakci s 0,05 m]_ sulfurylchloridu v MDC a produkt byl rekrystalizován z cyklohexan-ethylacetátu za vzniku 20 mg / 51 %/ 2-chlormethyl-4,7-dimethylsacharinu, b.t. 107 - 108°0.

Příklad 18.-4

K roztoku 40,0 g / 0,174 mol/ 2-isopropyi-4-methoxybrombenzenu v 600 ml dietheru při 0°C bylo přidáno 103,68 ml / 0,175 mol/ 1,69 M roztoku butyllithia v diethyletheru.

Po skončení přidávání byl roztok ochlazen na teplotu 0°C , což tr\_lo jednu hodinu a míchán dalších pst hodin při teplotě místnosti, potom znovu ochlazen na teplotu -78°C a podroben působeni roztoku 23,68 g / 0,175 mol/ N,N-diethylkarbamylchloridu v 80 mi diethyletheru. Výsledný roztok byl míchán po dobu přibližně 12 hodin, kdy reakční teplota stoupala a potom byl přidán nasycený roztok chloridu amonného . Vodná a organická vrstva byly odpáleny, vodná vrstva zpětně extrahována s ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty jednou solankou, pak sušeny a roztok, převedený do sucha poskytl surový produkt, který byl chromatogra fován na siiikagelu, eluován 30% ethalacetat/hexan za vzniku

34,4 g / 79 %/ 2-isopropy1-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu ve formě oleje, který byl použit jako takový v příštím stupni bez dalšího čištění. Je-li žádoucí, může být olej destilován a vařen při teplotě 123 až 129°0/ 0,2 až 0,3 mm.

Podle postupu, obdobnému postupu, popsanému v Příkladu 5 výše, byla tato sloučenina / 15,0 g, 0,060 mol/ ve 100 ml diethyletheru podrobena reakci se 77,8 mů / 0,784 mol/ 1,2 M roztoku. s-butyllithisF v cyklohexanu v přítomnosti 6,98 g / /0,06 mol·/ tetramethylethylendiaminu. Vzniklá sůl lithia reagovala nejdříve s 50 ml oxidu siřičitého a potom s 0,181 mol hydroxylamin-O-sulfonátu sodného za vzniku 11,6 g / 59 %/

2—aminosulfony1-6-isopropyl-4-me thoxy-N,N-diethylbenzamidu, b.t. 103 až 105°0 / z ethylacetat/hexan/, z čehož 11,0 g / 0,034 mol/ bylo cyklizováno ve 200 ml refluxující ledové kyseliny octové za vzniku 10,3 g diethylamonné soli 4-isopropy 1-6-me thoxysacharinu, b.t. 132 až 135°C.

Tato sloučenina / 0,030 mol/ po reakci se 6,14 ml / 7,25 g, 0,046 mol/ chlormethylfenylsulfidu v přítomnosti 0,98 g / 0,003 mol/ TBAB ve 250 mi toluenu, poskytla 10,1 g / 88 %/ 2-fenylthiomethy1-4-isopropy1-6-methoxysacharinu ve formě oleje, 9,7 g / 0,0026 mol/ z tohoto množství' po reakci se 3,1 ml / 5,21 g, 0,039 mol·/ sulfurylchloridu v MD-7, poskyt la· 6,9 g / 88 %/ 2-chlormethy1-4-isopropy1-6-methoxysacharinu, b.t. 151 až 152°O.

Příklad 18 B

Bylo postupováno i podle alternativního postupu :

K roztoku 300 ml Ν,Ν,Ν,Ν'-tetramethylethylendiaminu /TK2DA/ /1,99 molů/ ve 4 1 bezvodého etheru bylo přidáno 1550 ml sek.-BuLi / 1,3 -V a systém byl ochlazen na -70°C v atmosféře dusíku. Roztok 4*4,2 g 2-isopropy1-4-methspxyN,N-diethylbenzamidu / 1,82 molů/ v 300 ml bezvodeho etheru byl po kapkách přidáván po dobu 30 minut / teplota byla

- 48 udržována během přidávání na hodnotě -60°0 nebo nižší / .

Po skončeném přidávání byla reakční směs míchána při teplotě -70°C.po dobu jedné hodiny a ponechána k ohřívání na teplotu -50°C. Po tom, kdy byla teplota po 30 minut na hodnotě -50°C, byla reakční směs opět ochlazena na teplotu -70°0. K tomuto míchanému roztoku bylo přidáno přes ochrannou trubičku 200 g S0₂ ve 200 ml suchého etheru, předchlazenéhn na -40°0 pod přetlakem dusíku po dobu 20 minut. Teplota reakční směsi bylá v průběhu přidávání udržována pod -40°C/. Téměř okamžitě se vyloučila bílá, práškovitá sraženina aryl-lithiumsulfinatu. Po skončeném přidávání byla odstraněna lázeň s ledem a reakční směs byla ponechána po dobu dvou hodin při míchání za teploty místnosti. Byla ochlazena na -5°G a k tomuto míchanému roztoku bylo po kapkách přidáváno 190 ml sulfurylchloridu /2,36 molů/ v průběhu 15 minutového udržování teploty pod 10°G během přidávání. Po dalším míchání po dobu 30 minut při teplotě' 0 až 5°0 byla odfiltrována bílá nerozpustná sraženina a promyta 2 1 bezvodého etheru. Po odstranění rozpouštědla za atmosferického tlaku, byl získán sulfurylchlorid, jako surový tmavý olej. Tento surový sulfurylchlorid byl rozpuštěn v 1,4 1 THP, ochlazen na teplotu -10°C a 540 ml koncentrovaného NH^OH /28 %/ bylo přidáváno v dávkách v průběhu 15 minut / teplota byla během přidávání udržována ne hodnotě 15°0 nebo níže/.

Po míchání po dobu 15 minut při teplotě místnosti, byl odstraněn THF a nadbytek amoniaku pod vakuem a vznikl tmavý olej, který byl zředěn 6,0 1 vody a okyselen 3N H01 na hodnotu pH=l, světle žlutý podíl byl shromážděn filtrací a promyt 800 ml vody. Pevný podíl byl vysušen při 60°G pod vakuem /18 hodin/ a rekrystalizován ze směsi 800 ml ethylacetátu a 3' 1 hexanu za vzniku 429 g /72 %/ 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxyΝ,Ν-diethylbenzamidu, b.t. 122 až 125°C.

Roztok 249,6 g diethylbenzamidu /1,31 molů/ v 1,5 1 kyseliny octové, byl refluxován po dobu 20 hodin. Potom byl ochlazen na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Olejovitý zbytek byl rozpuštěn v 6 1 vody a pH bylo upraveno na hodnotu = 1, pomocí 6N H01.Surový produkt shro

- 49 mážděn filtrací a promyt 2 1 vody. Pevný podíl byl sušen ve vakuu při 60°C po 18 hodin a rekrystalizován z ethyl-acetat/hexan za vzniku 303 g /91 %/4-isopropy1-6-methoxysacharinu,b.t.l88°0.

K suspenzi 24 g paraformaldehydu /0,8 g/ a 86,4 g chlor-, trimethylsilanu /1,6 molů/ ve 200 ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 0,8 ml bezvodého chloridu cíničitého a vzniklý roztok byl míchán v parní lázni jednu hodinu. Na konci této doby bylo přidáno 51 g 4-isopropyl-6-methoxysacharinu /0,2 mol/ k čirému roztoku a reakční směs byla dále refluxována 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla vlita do vody, organická vrstva byla oddělena a promyta 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována pod vakuem za vzniku surového produktu. Po vyčištění krystalizacíz ethylacetat/hexan vzniklo 57 g /87 %/ 2-chlormethy1-4-isopropyl-6-methoxyšacharinu, b.t. 151°G.

Přiklad 18 0

Podle postupu Příklad 18A bylo 5 g 2-brom-Ν,Ν-dimethylanilinupřevedeno na 3,5 g N,N-diethy1-2-dimethylaminobenzamidu.

Amid reagoval podle postupu Příkladu 18B za vzniku 65 mg 4-dime thy lamino sacharinu, který byl převeden na 2-chlormethyl-4-dčmethylaminsacharin, jak je zřejmé z přípravy Přikladu 23 V. Přiklad 19

K roztoku 1,0 g / 0,0039 mol·/ 4-isopropyl-6-methoxysacharinu v 15 ml MDG bylo přidáno 1,28 g / 5,12 ml/ 1 M roztoku tribromidu boritého v MDG při teplotě místnosti. Po skončeném přidávání byla reakční směs zahřívána pod refluxem po dobu přibližně pěti hodin, ochlazena, vysušena ve vakuu do sucha a na zbytek bylo působeno ledem a hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným roztokem. Vodný roztok byl extrahován jednou ethylacetatem a potom byl okyselen na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Extrakcí směsi ethylacetat/diethylether /8 : 2/, vysušením organických extraktů a odstraněním rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 0,9 g / 96 %/ 6-hydroxy4-isopropylsacharinu ve formě bílého krysralického pevného podílu, který byl použit jako takový v dalším stupni.

Byl také použit alternativní postup. K míchané suspenzi 62,74 g / 0,47 mol/ AlGl^ v 500 ml chloroformu při teplotě 0°G bylo přidáno 43,9 g / 0,7 mol/ ethanthiolu. Během několika minut vznikl čirý roztok . K tomuto roztoku bylo přidáno 20,0 /0,078 mol/ 4-isopropyl-6-methoxysacharinu v 550 ml

- 53 chloroformu v průběhu 30 minut. Tento roztok byl ponechán k vyhřátí na ET a míchán po dobu 3 až 4 hodiny při 6O°C.

Po ochlazení byla směs vlita do ledové vody a okyselena zředěnou HCl. Vyloučený pevný podíl byl shromážděn filtrací', promyt vodou a vysušen za vzniku 18,4 g / 97 %/ 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu.

Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 4 výše_r byla tato sloučenina / 0,004 mol/ podrobena reakci s 0,61 ml / 0,0046 mol/ chlormethylfenylsulfidu v toluenu v přítomnosti 0,133 g / 0,004 mol/ TBAB za vzniku 0,32 g / 21 %/ 6-hydroxy-4-isopropy1-2-fenylthiomethylsacharinu, h.t. 127 - 129,?C, 1,78 g z tohoto množství reagovalo s 0,43 ml / 0,73 S / sulfurylchloridu v MDC za vzniku 1,2 g / 84 %/ 2-chlormethyl-6-hydroxy-4-isopropylsacharinu, b.t. 149-15O°C.

Příklad 19 A

Podle postupu, obdobného 4-methoxysacharin· může být ná xysacharin, 4-hydroxy-2-fenyI* methy1-4-hydroxysacharin.

postupu, popsanému v Příkladu 19 sledně konvertován na 4-hydrohiomethyisacharir. a 2-chlorPříklad 20 g /0,0207 mol/ 6-hydroxy-4-isopropylsacharinu bylo rozpuštěno ve 150 ml methanolu a 3,4 g / 0,0104 mol/ Cs^O^ bylo přidáno. Směs byla míchána po dobu 3 sž 4 hodiny při RT. Nadbytek methanolu byl odstraněn pod sníženým tlakem a zbytek byl sušen po dobu 2 hodin ve vysokém vakuu. Tento zbytek byi potom rozpuštěn ve 110 mi DMP a 0,32 g / 0,0209 mol/ chlormethylfenylsulfidu bylo přidáno. Míchaná směs byla zahřívána na 70 až 75°C ρη dobu 12 hodin, ochlazena, opracována ledovou vodou 3 extrahována se 600 ml 4 : 1 ethylacetát : ether. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným NaCl a vysušena. Rozpouštědlo byl vyjmuto pod sníženým tlakem. Zbytek byl čištěn chromatografický s 20% ethylacetátem v MDC. Byly získány 4,5 g / 60 %/ 6-hydrox.y-4-isopropyl-2-fenylthiome thylsacharinu, b.t. 150 - 151°C, který poskytl po reakci se sulfurylchloridem, jak bylo popsáno v Příkladu 19, 2-chlormethyl-6-hydroxy-4-isopropylsacharin jako dříve.

Příklad. 21

K roztoku 5-chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3 onu /. J. Het. Chem. 751, 1971/ /9,4 g, 0,04 mol·/ v MDC / L00 ml·/ byl přidán jeden podíl 80 až 85% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny / 10,8 g, 0,06 mol·/ a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc pod dusíkem. Pevné sraženiny byly odfiltrovány a promyty MDC / 50 ml/. Kombinované filtráty byly odpařeny téměř do sucha- a zbytek rozdělen mezi ethylacetát /300 ml/ a nasycený NaHCO^ / 100 ml/. Vrstvy byly odděleny a organická fáze promytá nasyceným NaHCO^ / 2 x 100 ml/, solankou / 1 x 100 ml·/ a vysušena. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 10,0 g / 99 %/

5-chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3/2H/-on-l-oxid jako světle žlutý olej.

1-oxid / 10,0.g, 0,04 mol·/ v ledové kyselině octové /200 ml/ byl podroben působení 30% H₂O₂ / 100 ml, 0,88 mol/ a zahříván na parní lázni po dobu 2 hodiny a během této doby bylo přidáno dalších 30 ml / 0,26 mol/ 30% H^O^. Po dalším hodinovém zahřívaní na parní lázni byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a vlita do ledové vody /11/ a míchána. Pevné sraženiny byly shromážděny filtrací, promyty vodou / -2 x 100 ml/, hexany a sušeny na vzduchu za vzniku 4,8 g / 45 %/ 5-chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3/2H/on-1,1-ďioxidu ve formě bezbarvé pevné látky.

Dioxid- / 1,2 g, 4,7 mmol/ byl smísen se 2,02 g / 11 mmol/ 2-trimethylsiloxy-5-methylhexa-1,3~dienu / připraveného z

5-methylhex-3-enu podle metody B.J. Corey at al.,?et. Lett. 495, 1984/ v toluenu / 50 ml/ a refluxován po dobu 20 hodin pod dusíkem. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována ve vakuu. Zbytek cyl rozpuštěn v THF / 25 ml/ a bylo na něj působeno 2 Ν H DL / 10 ml·/. Po míchání pod dusíkem při teplotě místnosti po dobu 10 minut byl přidán ether / 100 ml/ a vrstvy byly odděleny. Organická fáze byla promytá vodou, solankou, sušena a odpařena do sucha za vzniku světle žluté pěny. Pěna byla rozpuštěna v toluenu /30 ml/, DBN /1,5 ml/ byl přidán za míchání po dobu 2 hodiny při teplotě místnosti. Byly přidány ?.©C /100 ml/ a 2 N HC1 a míchání pokračovalo po dobu 5 minut. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou, solankou a vysušena.

Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění zbytku chromatograf icky na silikagelu /5:4: L/,hexany : MDC . ether/ bylo získáno 0,6 g / 39 %/ 2-benzyl-4-isopropyl-6-oxo-tetrahydrosacharinu jeko světle žlutá pěna.

Tetrahydrosacharin / 0.59 g, l,7mmol·/ byl rozpuštěn v toluenu / 50 ml/, dimethyiaminhydrochloridu / 1,5 g, 18,0 mmol/ a 4 A síta / 2,0 g/ byla přidána.Výsledná směs byla refluxována s azeotropickým odnímáním vody po dobu 96 hodin. Bylo nutné přidávat další dimethylaminhydrochlorid / 0,8 g, 10,0 mmol/ a 4 A síta každých 12 hodin v průběhu 96-ti oto času byla reakční směs filtrována. Filtrační koláč ml/a spojené filtráty byly 0,63 g / 99 % / 2-benzyl-4hodinového období a na konci toh ochlazena na teplotu místnosti a byl promyt diethyletherem / 100 koncentrovány ve vakuu za vzniku isopropyl-6-dimethylam.ino-/4,5/-dáhydrosacharinu ve formě světle pevné látky.

X roztoku dihydrosacharinu / 0,63 g, 1,7 mmol/ v refluxujícím chloroformu /50 ml/ byl přidán aktivovaný oxid manganičitý / 4,3 g, 49,5 mmol/v dávkách v průběhu 4 hodin. Po přidáni poslední dávky oxidu manganičitého byla reakční směs refluxována další hodinu, ochlazena na teplotu místnosti a filtrována přes vrstvu Super—Cel, a eluována ethylacetátem. Spojené eluáty byly koncentrovány ve vakuu a zbytek vyčištěn chromatograf icky na silikagelu /5 : 4 :1, hexany : MDC : ether/ za vzniku 0,32 g /50 %/ 2-benzyl-4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu jak-, bezbarvého pevného podílu.

2-benzylsacharin / 0,32 g, 0,9 mmol/ v methanolu / 20 mi/ byl podroben působení mravencanu amonného / 0,24 g, 3,8 nunol/ a 10% Pd na Carbon / 3,25 g/ a refluxován po dobu jedné hodiny, ochlazen na teplotu místnosti a filtrován přes vrstvu Super-Cei, s elucí methanolem / 100 ml/. Spojené eluáty byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v MDC /10 ml/, byla přidána ledová kyselina octová / C,?5 mi/, po míchání 5 minut a odpaření do sucha ve vakuu bylo získáno 0,25 g /100 %/ 4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinu jak bezbarvé pěny.

Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 1 byla směs 4-isopropy1-6-dimethylaminosacharinu / 0,27 g, 1,0 mmol/, chlormethylfenylsulfidu / 0,32 g, 2,0 mmol/ a tertabutyamoniumbromid-u i/ 0,1 g, 0,2 mmol/ v toluenu konvertována na 0,2 2 g / 5'6 %/ 2-fenylthiomethyl-4-isopropyl-6-d.imethylaminosacharin., který reagoval se sulfurylchloridem / 1,86 ml, 0,31 M roztok, 0,6 mmol/ za vzniku 0,15 g žluté pryskyřice, která obsahovala 25 % / podle NMR/ 2-chlormethy1-4-isopropy1-6dimethylamino-7 cblorsacharin.

Příklad 22 4 gramů 4-isopropy 1-1,2-dimethoxy.benzenu- bylo podrobeno působení N-bromsukcinimidu , následovanému butyllithiem a diethylkarbamylchloridem jako v Příkladu 6 B za vzniku 15,2 g 2-isopropyl-4,5-dimethoxy-N,N-diethylbenzamidu ve formě viskózního oleje. Na tento benzamid bylo působeno podle Přikladli 18 B butyllithiem a oxidem siřičitým, potom sulfurylchloridem, pak amoniakem za vzniku 4,5 g sulfonamidu, b.t. 181 182°C z etheru. Tento byl cyklizován v kyselině octové jako v Příkladu 18 3 a bylo získáno 2,86 g 6,7-dimethoxy-4-isopropylsacharinu, b,t. 210 - 212°C z ethylacetat-hexan.

K roztoku 0,5 g 4-isopropy 1-6-7-d.imethoxysacharinu ve 3 ml DM? byl při teplotě místnosti přidán diisopropyiethyiamin / 0,5 ml·/. Po 15 minutách byl přidán 0,35 g chlormethylfeny1sulfidu a směs byla zahřívána při 80°0 po dobu 16 hodin.

Reakční směs byla nalita do EtOAc a promyta vodným ^200^ roztokem, roztokem vodné. 2 Ν H01, nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická vrstva byla sušena nad Na^SQ^ a rozpouštědla odstraněna. Chromatografie s MOC poskytla 0,35 g žádaného produktu, který byl okamžitě použit. Reakce 0,35 g vzorku fenylthiomethylsacharinu ve 3 sil MDC s 0,1 ml sulfurylchloridu po dobu 30 minut při 20°C s následným odstraněním rozpouštědel a tritur^^í s hexanem poskytla 0,3 g 2-chlormethyl-6,7dime thoxy-4-i s o pro py1s a charinu.

Příklad 22 7

K roztoku 5,7 g methylpiperonylatu ve 20 ^ml suchého etheru bylo přidáno 30 ml 3,0 methyl bromidu hořečnatého v etheru při teplotě 0 C v průběhu 20 minut. Směs byla míchána po bobu 20 hodin, potom zředěna 200 ml etheru a promyta vodou. Organická vrstva byla sušena pomocí Na^SO^a rozpouštědla byla odstraněna a vzniklo 5,6 g surového 3,4-dimethoxy-/l'hydroxy-1'-methylethy1/benzenu, -Tento materiál byl bezprostředně podroben reakci v 50 ml octové kyseliny s 1 g 10¾ Pd/C pod 50 psi vodíku po dobu 20 hodin. Po filtraci pro odstranění katalyzátoru a odejmutí rozpouštědla bylo získáno 4,5 g

5-isopropyl-1,3~benzodioxolu. Tsipropyldioxol byl brómován, amidován, sulfonován a cyklizováh jako v Příkladu 22 za vzniku 700 mg 4-isopropy 1-6,7-me thylen-dioxysacharinu, b.t. 226 22S°O z ethylacetat/hexan. 500 mg sacharinu bylo chlormethylovánc jako v Příkladu 22 za vzniku 300 mg 2-chlormethy1-4isopropyl-6,7-methylendioxysacharinu, b.t. 174 - Í75°C.

Jiné 4-R2_**^2“^3 ^sachariny vzorce IV, , použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce I mohou byt připravovány následovně :

Reakce 2—fluormethylbenzoové kyseliny s thionylchioridem poskytne 2-fluormethylbenzoyIchlorid, který po reakci á diethylaminem poskytne 2-fluormethy1-N,N-diethylbenzamid.

Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5 je výsledkem reakce této látky s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a následné hydroxylasin-0sulfonatem sodným, 2-trifluormethy1-6-aminosulfony1-N,N-diethy1benzamid, který poskytne při zahřátí v ledové kyselině octové 4-trifluormethyIsacharin.

Obdobně, reakce 2-trichlormethylbenzoové kyseliny s thionylchloridem poskytne 2-trichlormethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne ?-trlehlořmethy1-N,N-diethy Lbenzamid. Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5 poskytne reakce poslední sloučeniny’ s s-butyllithiem a reakce vzniklé s-^li lithia s oxidem siřičitým a dále hyeroxyismin-C-sulfonatem sodným, 2-trichlormethyl-6-aminosulfonyiN,N-diethylbenzamid, který poskytne po zahřátí v ledové kyselině octové 4-trichlormethyIsacharin.

Výsledkem reakce 4-cyklohexylbenzoové kyseliny s thio- 55 ' nylchloride je 4-cyklohexylbenzoylchlorid.,. který po reakci?, s diethylaminem poskytne 4-cyklohexyl-N,N-diethylbenzamidf·

3C··

Podle postupu, poďobného postupu, popsanému v Příkladu 5, poskytne reakce této sloučeniny s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxide, siřičitým, následovaná hydro•xylamin-O-sulfonatem sodným 4-cyklohexyl-2-aminosulfonyl- N,N-diethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytne· 6-cyklohexylsacharin.

Benzylací 6-nitrosacharinu vznikne 2-benzyl-6-nitrnsacharin, který po redukci chloridem cínatým a vodným chlorovodíkem poskytne 2-benzyl-6-nitrosacharin. Reakcí této sloučeniny^- s methansulfonylchloridem , trifluormethylsulfonylchloridem nebo trichlormethylsulfonylchloridem v MDC v přítomnosti pyridinu a následně přenosovou hydrogenolýzou 2-benzyl. ochranné skupiny· se získá 6-methylsulfonylaminosacharin, 6-trifluqrmethylsulfonylaminosacharin nebo 6trichlořmethylsulfonylaminosacharin.

Diazotace 6-aminosacharinu kyselinou dusitou v kyselém prostředí a dekomposice vzniklé diazoniové soli v přítomnosti kyanidu mědnatéh-o nebo chloridu mědnatého a soli alkalického kovu methyl merkaptanu nebo trifluormethylmerkaptanu poskytne jednotlivě 6-kyanosacharin, 6-chlorsulfony lsacharin:, β-me thylthiosacharirs nebo 6-trifluormethyIthiosacharin. Reakcí 6-chlorsulfonylsncharinu in šitu s amoniakem nebo methansulf onylamidem vznikne jednotlivě 6-aminosulfonyIsacharin a methansulfonylamino sulfonylsacharin. Oxidací 6methyl thiosacharinu a 6-trifluormethyithiosacharinu se dvěma molárními ekvivalenty 3-chlorbenzoové kyseliny vznikne 6-methylsulgonylsacharin a 6-trifluormethylsulfonylsacharin.

Hydroiyzou 6-kyansacharinu zahříváním s vodným hydroxidem dodným vznikne sacharin-6-karboxylová kyselina. N-benzylace 6-kyansacharinu poť.ytne 2-benzy1-6-kyansacharin.

Tento poskytne alkalickou hydroiyzou 2-benzylsacharin-6, chlorid _Ί , karboxylovou kyselinu, která po konverzi na 2-benzylsacharin-6-karboxylovQ kyseliny reakcí s thionylchloride a po ní vyčerpávající hydrogenaci nad palladium-uhlík, poskytne

6-hydroxymetfylsacharin. , jeho oxidací pomocí pyridin :

•oxid chromový komplex / Collins-ovo činidlo/ v MDC vznikne

6-formylsacharin, který po redukční aminaci poskytne 6-aminomethylsacharin.

Reakcí 4-fluormethylbenzoové kyseliny s thionylchloridem vznikne 4-trifluoromethylbenzoylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytne 4-trifluormethy1-M,N-diethylbenzamid. Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5, vznikne reakcí této sloučeniny s s-butyllithiem a reakcí vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a potom hydroxylamin0-sulfonatem sodným, 4—trifluormethyl-2-aminosulfony1-N,Ndiethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytne 6-trifluormethylsacharin.

Reakcí 4-trichlormethylbenzoové kyseliny s thionylchloridem vznikne 4-trichlome thy lbenzoy lchlorid , který po reakci s diethylaminem poskytl 4-trichlormethyl-N,N-diethylbenzamid:. Podle postupu, obdobného postupu, popsanému v Příkladu 5, vznikl reakcí této sloučeniny s s-butyllithiem a reakcí vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a následně hydroxylamin-Osulfonatem sodným, 4-trichlorme thy 1-2-aminosulf onyl-N, N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 6-trichlořmethylsacharin.

Reakce 2-ethenylbenzoové kyseliny s thionylchloridem poskytla 2-ethenylbenzoylchlorid:, který poskytl po reakci s diethylaminem 2-e:thenyl-N,N-die thylbenzamid. Reakcí této sloučeniny s s-butyllithiem a reakcí vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým a potom hadroxylamin-O-sulfonatem sodným vznikl 2-ethenyl-6-amino-sulfony1-N,N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 4-ethenylsacharin.

Reakcí 2-etheny1-6-aminosulfonyl-N,N-diethyl-benzamidu s bromem vznikl 2-/1,2-dibromethyl/-6-aminosulfonyl-N,N-dierthy lbenzamid, který po reakci s amidem sodným v amoniaku poskytl 2-ethyny1-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřátí v ledové kyselině octové poskytl 4-ethenylsacharin.

Reakcí ethyl-2-aminobenzoatu se dvěma molárními ekvivalenty benzylchloridu v acetonu v přítomnosti, uhličitanu dra57 selného vznikl ethyl-2-/N,N-dibenzylamino/-benzoat, který po zmýdelňování ve vodném ethanolickém hydroxidu draselném a izolaci produktu z neutrálního prostředí, poskytl 2-/N,N-dibenzylamino/benzoovou kyselinu.

. Reakcí této sloučeniny s thionylchloridem vznikl 2-/N,Ndibenzylamino/benzylchlorid, který po reakci s diethylaminem poskytl 2-/N,N-dibenzylamino/-N,N-diethylbenzamid. Výsledkem reakce této sloučeniny s s-butyllithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým, následované hydroxylamin-O-sulfonatem sodným, byl 2-/N,N-dibenzyl/-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 4-/N,N-dibenzylamino/sacharin a tento po katalytické debenzylaci s vodíkem nad palladium-na uhlí, poskytl 4-aminosacharin. Redukční alkylace této látky s jednomolárním ekvivalentem foraldehydu v kyselině mravenčí,· poskytl 4-methy1aminosacharin. Diazotací 4-aminosacharinu kyselinou dusitou v kyselém prostředí a dekompozice výsledné diazoniové soli v přítomnosti kyanidu měňnatéhc vznikl 4-kyansacharin.

Výsledkem selektivní N-benzyiace soli cesia 6-hydroxy4-isopropylsacharinu / Příklad 19 / s benzylbromidem a reakce 2-benzyl-6-hydroxy-4-isopropylsacharinu s N,N-diethylthiokarbamy.lchloridem v DMF, použitím postupu, který byl popsán výše v Příkladu 12, byl 2-benzyl-4-isopropyl-6-/N,N'-diethylthiokarbamoyloxy/-sacharin, který přešel po zahřívání na 2benzyl-4-isopropyl-6-/N,N-diethylkarbamoylthio/sacharin. Tato sloučenina byla po hydrolyze se zásadou převedena na 2-benzyl4-isopropyl-6-merkaptosacharin a ten po reakci s methyljodidem a přenosové hydrogenolyze poskytl 4-isopropy1-6-methy1thiosacharin Oxidací této sloučeniny s jedním nebo dvěma molárními ekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny vznikl 4-isopmpyl-6-me thylsulf inylsacharin a 4-isopropy1-6-methy1-sulfonylsacharin.

Reakce- 3-isopropyl-4-fluorbenzoove Kyseliny s thionylchloridem vedla ke vzniku 2-isopropyi-4-fluorbenzoylchloridu, který po reakci s diethylaminem poskytl 2-iso-propyl-4-fluor- N,N,diethylbenzamid. Reakce této sloučeniny s s-butyl-lithiem a reakce vzniklé soli lithia s oxidem siřičitým, následovaná hydroxylamin-O-sulfonatemsodným, poskytla

- 58 2 -isopropyl-4-fluor-2-aminosulfonyl-N, N-die thylbenzamidl, který po zahřívání v ledové kyselině octové poskytl 4-isopropyl6-fluorsacharin.

Redakcí této sloučeniny s thiofenolem, 4-methylfenyl thiofenolem, 4-methoxyfenylthiofenolem, 4-chlorf enyl thi ofe:nolenr, 4-chlorfenylthiofenolem, l-nierkapto-4-me thylnaf talenem nebo 1-merkaptonaftalenem zahříváním reakčních komponent v DMF vznikl jednotlivé- 4—isopropyl-6-fenylthiosacharin* 4-isopropy1-6-/4-me thylfenylthio/sacharin, 4-isopropyl-6-/4methoxy,-fenylthio/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-chlorfenylthio/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-me thyl-l-naf tylthio/sacharin a 4-isopropyl-6-/-naftylthio/sacharin jehož oxidací v každém případě· s jedním nebo dvěma molárními ekvivalenty- 3-chlorbenzoové kyseliny vznikl 4-isopropyl-6-fenylsulfinyl-sacharin, 4-isopropyl-6-f eny lsulf ony Isacharin* 4-isopropyl-6-/4-methylfenylsulfinyl/-sacharin, 4-isopropyl-6-/4-methyLfenylsulfony;l/sacharin,. 4-isopropyl-6-/4-methoxy-fenyláulfinyl/sacharin* 4-isopropyl-ó-/4-methoxyfenyl-sulfony1/sacharin, 4-isopropyl_6-/4-chlorfenylsulfinyl/-sacharin, 4-isopropyl-6—/4— ' chlorfenylsulfinyl/-sacharin, 4-isopropyl-6-/4-chlorfenylsulf ony Isacharin, 4-isopropyl-6-/4-methyl-l-naftylsulfinyl/sacharin, 4-isopropyl-6--/4-methyl-l-neftylsulfony1/sacharin, 4-isopropyl-6-/l-naftylsulfinyl/sacharin a 4-isopropyl6-/l-naftylsulfonyl/-sacharin.

Reakce 2-benzyl-6-hyčroxy-4-isopropylsacharinu s jedním molárním ekvivalentemanhydridu kyseliny octové, benzoylchloridem nebo chloridem 1-naftylkarboxylové kyseliny, následovaná v každém případě přenosovou hydrogenolyzou vedla ke vznikui jednotlivé 4-isopropyl-6-acetoxysacharinu, 4—isopropyl-6benzoyloxy-sacharinu a 4-isopropyl-6-/l-naftyl-karbonyloxy/s sedlařinu.

Zahřívání 4-xsopropyl-6-fluorsacharinu v DMF s azetidinem* pyrrolidinem, piperidineqi, morfolinem, 1-henhylpiperazinem,, 1-methylpiperazinem, imodazolem, t-butyl alfa-aminoercetaiem nebo· amoniakem poskytlo jednotlivý 4-isopropyl-6-/lazetidinyl/sacharin, 4-isopropyl-6-/lpyrrolidinyl/-sacharin, 4-isopropyl-6-/l-piperidiny 1/sacharin, 4-isopropyl-6-/4-mor- 59 folinyl·/sacharin, 4-isopropy1-6-/4-benzy1-1-piperazinyl/sac-harin, 4-isopropyl-6-/4-methyl-l-piperazinyl/sacharin, 4-isopropy1-6-/1-1H-imidazoly1/-sacharin, 4-isopropy1-6-/t-butoxykarbonylmethylamino/-sacharin a 4-isópropyl-6-aminosacharin.

Katalytická debenzylace 4-isopropyl-6-/4-benzyl-l-piperazinyl/sacharinu s vodíkem nad palladium-na-uhlí, poskytla 4-isopropyl-6-/l-piperazinyl/-sacharin.

Hydrolyza- 4-isopropyi-6-/t-butoxykarbonylmethylamino/sacharinu se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a izolace produktu z neutrálního prostředí vedla ke vzniku 4-isopropyl-6karboxyme thylaminosacharinu.

Reakce i-isopropyi-6-aminosacharinu s jedním molárním ekvivalentem acetylchloridu poskytla 4-isopropyl-6-acetylaainosacharin. ·

Zmýdelnením 4-karbomethoxysacharinu / Příklad 9 D / na odpovídající sacharin-4-karboxylovou kyselinu alkalickou hydrolyzou, konverzí kyseliny na c .povídající chlorid xysciiny reakcí kyseliny s thiorichloridem a reakcí chloridu kyslžny s amoniakem vznikl sacharin-4-karboxamid.

Reakce každého ze 4-R⁴-R-sacharinů, která byly takto připraveny, s paraformaldehydem a chlortrimethylsilanem v přítomnosti chloridu cíničitého v ethylendichloridu, vedla ke vzniku

5

4-R -R -2-chlor-methylsacharinú vzorce IV, jejichž seznam je uveden v TABULCE B, kde v každém případě X je chlor.

Příprava

TABULKA B

R⁴

23A	cf3	H
23B	CC13	H
23C	H	6-cyclohexyl
23D	H	6-CH3SO2NH
23E	H	6-CF3SO2NH
2 3F	H	6-CCl3SO2NH
23G	H	6-CN
23H	H	6-NH2SO2
231	H	6-CH3SO2NHSO2
23J	H	6-CH3SO2
23K	H	6-CF3SO2
2 3L	H	6-HOOC
23M	H	6-HOCH2
23N	H	6-OHC
230	H	6-NH2CH2
23P	H	6-CF3
23Q	H	6-CCl3
23R	ch=ch2	H
23S	C=CH	H
23T	nh2	H
23U	ch3nh	H
23V	(CH3)2N	H
23W	CH(CH3)2	6-CH3S
23X	CH(CH3)2	6-CH3SO
23Y	CH(CH3)2	6-ch3so2
23Z	CH(CH3)2	6-F
23AA	CH(CH3)2	6-CgH5S
2 3AB	CH(CH3)2	6-{4-CH3CgH4S)
23AC	CH(CH3)2	6-(4-CH3OCgH4S)
2 3 AD	CH(CH3)2	6-(4-ClC§H4S)
23AE	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naphthyl-S)

Příprava	- 61 - TABULKA B / pokračování/
R4	R7
2 3AF	CH(CH3)2	6-(1-naphthy1-S)
23AG	CH(CH3)2	6-C6H5SO
23AH	CH(CH3)2	6-C5H5SO2
23AI	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4SO)
23AJ	CH(CH3)2	6-(4-CH3C6H4SO2)
23AK	CH(CH3)2	6-(4-CH3OCgH4SO)
23AL	CH(CH3)2	6-(4-CH3OC5H4SO2)
23AM	CH(CH3)2	6-(4-ClCgH4SO)
23AN	CH(CH3)2	6-{4-ClCgH4SO2)
23AO	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naphthyl-SO)
23AP	CH(CH3)2	6-(4-CH3-l-naphthyl-SO2)
23AQ	CH(CH3)2	6-(1-naphthyl-SO)
2 3 AR	CH(CH3)2	6-(1-naphthyI-SO2)
2 3 AS	CH(CH3)2	6-CH3COO
2 3 AT	CH(CH3)2	6-C5H5COO
23AU	CH(CH3)2	6-(1-naphthy1-COO)
23AV	CH(CH3)2	6-(1-azetidinyl)
23AW	CH(CH3)2	6-(1-pyrrolidiny1)
23AX	CH(CH3)2	6-(1-piperidiny1)
23AY	CH(CH3)2	S-(4-morpholinyl)
23AZ	CH(CH3)2	6-(4-benzy1-1-piperaziny1)
23BA	CH(CH3)2	6-(4-methyl-l-piperazinyl)
23BB	CH(CH3)2	6-(1-1H-imidazoly1)
23BC	CH(CH3)2	6-(NHCH2COOC4H9-t)
23BD	CH(CH3)2	6-NH2
23BE	CH(CH3)2	6-(1-piperaziny1)
23BF	CH(CH3)2	6-(NHCH2COOH)
23BG	CH(CH3)2	6-(CH3CONH)
23BH	CONH2	H
23BI	H	CONH2
23BJ	CN	H

- 62 Příklad 23 BK •Reakce isothiazol-5-karboxaldehydu s lithium-3-/trifenylfosforanyliden/ propanoátu za standardních Wittig podmínek poskytla 4-/5-isothiazolyl/-3-buten kyselinu, která byla redukována a cyklizována s chloridem hlinitým za vzniku 4-oxo4,5,6,7-tetrahydrobenzisothiazolu. Oxo-sloučenina reagovala s methylentrifenylfosforaném za standardních Wittig podmínek a do výsledné methylensloučeniny byl vsazen methylen pomocí Simmons Smith reakce a vznikl 6,7-dihydrospiro/benzisothiazol4/5H/,l*- cyklopropan/, který byl oxidován peroxidem vodíku v kyselině octové za vzniku 6,7-dihydrospiro/3-oxo-benzisothiazol-4/5H/,, 1 ^z-cyklopropan-l, 1-dioxidtt /4-spirocyklopropyltetrahydrosacharin/. Tento byl chlormethyiován postupem podle Příkladu 1 A za vzniku 2-chlormethyl-4-spirocyklopropyl-4,5,β,7 tetrahydrosacharinu.

Přiklad 23 BL

2-benzyl-4-isopropyl-6-oxo-tetrahydrosacharin , připravený postupem Příkladu 21, byl redukován tetrahydrobotitanem sodným a methylován methyljodidem v přítomnosti hydridu sodného za vzniku 2-benzyl-4-isopropyl-6-methoxytetrahydrosacharinu. Tento byl debenzylován a chlormethyiován jako v Příkladu 21 za vzniku 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxy,-4,5,6,7-tetrahydrosacharinu.

Příprava konečných produktů

Přiklad 1

Všeobecný postup : Směs nadbytku Ν,Ν-diisopropyle thy laminu, příslušného rozpouštědla a nadbytku příslušného derivátu kyseliny aryloctové nebo aryloxyoctové byla míchána po dobu přibliž ně pět minut a potom byl přidán jeden ekvivalent příslušně substituovaného derivátu 2-halomethylasacharinu. Směs byla potom míchána po dobu 1 až 24 hodin při určené teplotě. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla promyta nasyceným NaHCO^ a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým Na2SO^. Ostraněnim rozpouštědla ve vakuu a vyčištěním zbytku chromatograficky nebo, bylo-rli potřeba, rekrystalizací, vznikla následující sloučenina vzorce I, znázorněná v Tabulce I. U Příkladů ΙΑ, IB a 1C byl výchozím materiálem 2-brommethylsacharin. Pro Příklady 1D-1H byl výchozím materiálem 2-chlormethy1-4-isopropylsacharin a pro Příklady 1I-1K 2-chlormethy1-4-isopropylHt

TABULKA

- 61 íft <U -P χυ xi -p >

CD

-P

O

P

O.

tu

tr\

K \

nX «

O

Ό

CD

P

X v-t (X.

uj co

LO VO rT

Γ- I co

P

LO i

cn ro roo

ΓΟΟ

I

LO o

oo

CM	CM	CM	CM	CM	CM
—4	O	r-4	O	r-4	o	*—4	o	i—4	O	»—4
O	•	O	•	O	•	O	•	u		CJ
CM	Lf)	CM	m	CM	m	CM	m	CM	m	CM
X	CM	s	CM	X	CM	X	CM	X	CM	X
O		o		o		u		o		o

X cu

JZ cu

I <—4 u

l •sr

X	X	X
cu		cu	cu
1 f-u	X	1	1 r-4
o I	04	CJ I	CJ I
CM		1	I CM

XXXXXXXXXXX

OUUCJCJUUUUOO ffl

X	•w P	X
υ	u	o
CM	CM	CM
m	=	-1- n
X	X	X
u	u	O

Cu

H CH₃ 25'C oil (CH₃)₂CH η Ph CH₂C1₂ 1 (J +j \

\ tu

X9

-P £

CO

KO •Φ

σκ		rH		Ό		σκ
	CN		KO	Qí	ir\	o
1	o	1	trs	rH	c-	r-H
				O		1
m		ux				γ-
σκ		o				ο
		rH				rH

TABULKA 1 / pokračování / a

-P \

O rH

TJ

X9 +->

ΧΠ

O a

bi o

X

CN «

\ rH

PC ux

PC •Φ

PC w

Ή

O

TJ co rH

Ή

X-, a

CN O o rH O X O O tr\ o o cn cn mco

S δ

O

X o o o moo ϋ

X O O O moo m mm 5 X g χ χ χ

X o

CN \

m

X

O \

X rH cn m cn m cn . X mo 5 vó

O rH O \ X \ X mo mo

T>

rH i

KO

I

KO

O rH O

O c

X +->

tu a

c

XD >

O

N •rH rH

CO

P >5 tu

P.

>K
X
	Pi	Ph
-P	tu	tu
44	a	a
3	o	o
T5	N	N
O	•rH	•rH
Ph
a	a	w

\ \ \ ffl X O

- β5 Přiklad 2

Reakcí příslušného 4-R⁴-R⁵-2-halomethyIsacharinu vzorce IV s příslušnou aryl- nebo aryloxyoctovou kyselinou s použitím postupů, v podstatě stejnými jako jsou postupy, popsané výše v Příkladu 1 mohou být dle předpokladu připravený sloučeniny vzorce I, uvedené v seznamu v Tabulce 2.

P3

- 67 E

O, E

I O, ό I oj

CJ —1 EEEEXXXXjS i oa.cua.QjOjCL.cuCLia.

UO I » T

T - CM

CM

E

CL,

I r—|

CJ

I

TT

E E E CL IX, CL

E

a.

i

CM

X

ro

n

m

CO

co X

ro

ro

ro

ro

n X

ro

ro

ro

ro

m X

m X

X

\

X

X

X

X

CJ

o*

X

X

X

• CJ

X

X

X

X

o

Cj

m

O

CJ

α

CJ

\

υ

CJ

CJ

CJ

\

<J

CJ

CJ

cj

\

X

X

\

\

\

ro

\

\

\

Γ0

\

\

\

m

m

O

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

CJ

CJ

CJ

CJ

Tebulka 2 /pokračování / tí \

LP, «

rf «

Ό

CO r—4

Λ1 ' Ή >tí

Pl,

ΙΟΟΟΟΟΟΟΟΟ,-ΚΟΟΟ O O r-i .—1,—tr-IO,-l,-J,-J«—to·—1,—1,—i

>,	X	X	-u •9
X	z	2	CN
<U	CM	r\i	o
E	o	O	CJ tn	2
0	cn	ω	m	CJ
·—4	ro			1
o	X	to	t Λ	kO
CJ	CJ 1	cj 1	kj CJ I
1 LO	LO	kO	kO

CM

O cn

CM

Z.

I

LO

CM

O cn

CN

O cn m

x

CJ

I kO

O -μ O \ \ 5-10 0

CN	CM		ř\1		CM
O tn	O cn	CJ o	C'J X C \	CJ	ČJ	o f,.	cn r—4
o X	m tu	o X	O	O 1	CM X	CJ	U X X CJ 1
CJ	CJ	1 LO	I	1 kO	z	1 kO
1	1	kO	1	VO
kO	tD			LO

m ‘ ™

ΧΧΧΧΧΧΧ = χχχχχχχ55 U X CJ

CJ □ > s

CM CM CM

X >« N CM CM CM

Ž s <

CM CM CM

Q	U	Cm
rf	rf	rf
CM	CM	CM

□ X W rf rf rf

CM CM CM

O X E rf rf rf

CM CM CM

Tabulka 2 /pokračovaní r-O

CM «

r-M «

LO

K

T3 co pH

Ή >ÍM

Om

A a,

A JZ A A ' JZ JZ

O, O. Q. CL. g CU O,

I o*

X o

\

X

1-11-)1-0

XXX CJ CJ CJ \ \

XXX (-)

X m po U X X

O O <-> \ \ XXX cj

A A Οι a, (-> (-1 X X o cj X X

A

O.

I

CJ

I

CM

A A A JS A Q. cl. a. o. cl.

X η (-) ro CJ X X X \ CJ CJ CJ pn \ \ x X X X

CJ

OOOOr-lOOOOrH o \ \ 'o. X. \ \ \ cn cn o

cn

CM

O cn cn m

X X

X	cn	vy m	ω	X
CJ 1	•X» CJ i	X O	1	k CJ
CO	KD	1 kO		1

cn

-3*

X co

CJ , Ό X CJ I

I

Ό cn cn

X -3co X A

O co Q.

o u 5 n -o 5 x o ' cj ι 7¹

I -3 n· l co

CJ i

3“

I co

A JZ JZ JZ A CLi CL. O. CL. CL.

X X CJ CJ X X co f—ι n ro

X X 2X X

CJ CJ CJ O

X \ \ \ \

X X X X cn i

—H

A

LJ

A

Q.

<Ú

C i

I co

O cn cn *co

CJ i

co

O cn

CM

O cn co cn cj x cn co χ

CJ CJ

CO

CM O

O cn — ω rp χ X X co

CO CJ CJ O cn cn x x <J I oř

CJ

I

-3=

CM O cn

-3X co — CJ O 33 o o

cn

CO i

CO

I

CO ί

co

CJ

I

-3“

I

CO

I

03·

I

CO

z

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

X z

CM

m

o

cn

CO

cn

cn

cn

m

cn

cn

cn

cn

n

m

ΓΠ

cn

m

X

m

m

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

z

X CJ

X CJ

CJ

CJ

CJ

o

u

CJ

CJ

CJ

_CJ

CJ

CJ

o

o

a

O

O

a

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

ic

X

CJ

CJ

CJ

CJ

u

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

<J

<J

t \

u

u

o

u

Σ Z

CCI CM

CM a

O ol	(Z)		D	>	S X		N
	<	rf	rf	rf	rf	< 2	rf	rf
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM CM	CM	CM

rf cn

CM m

CM

O

CQ

CM

Q

CQ

CM rn μ, cq m

CM CM r*o

CM ' Tabulka 2 /pokračování /

Příklad R⁴ R⁵ m/n R¹/R

X O4

X CL J

X CL j

SZ cu 1

jC

X

JZ.

1 U

X

X

X

ro

X

X

SZ

ro

X

X

X

X

O

X

SZ

X

X

CL

CL

Oh

ca 1

04

CL

04

X o I

04

CL

a.

Lu O I

04

04

o.

CL

rO X o

04

(X

04

04

co

1

I

rr

<T

ro ro ro ro ro ro ro po ro ro co co ro ro

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

ro

u

a

o

υ

o

(J

u

o

u

a

u

o

o

o

X

X

X

''x

X

X

\

\

\

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

• X

X

X

X

χ

X

O <s>

I z—. rH CM >i

O jz ω o ΗΓ JZ X CL, LD (TJ O C

CJ

I

CM o

to

I rH >, sz u

SZ

Q.

(TJ c

I co

CO

O O O rH rH

JZ

4-1 sz

CL,

Tj c

I

CM o

to

I rH >,

SZ

4j

SZ

O

O o

co ooooooooooooo rH r“4 r~( r4 rH r’I rH rH rH rH

O

O

CJ

O

O u

ao >, sz

4J

JZ >, c

•<H

Ό

Ό •H >, c

M

OJ o

JZ

o.

ΓΜ (0

Ul

OJ

Q.

»«H

Οι

CM <ú

M

OJ

CL ••H

CU i

o

CM (TJ

Ό

4J

I σ>

O c o 1 o z υ f

I o

LO I •LT

I

LD u

i >r

I

LO

I

LO

Q.	u	(J	0.	fM	Li	LL •rH	M o	1	1	J	CM
(TJ	1	1	(TJ	<T3		Cl		rH	rH
c	LO	LO	c	1	CL	J	|		>	rH	O
1			1	rH	1		’ί	N	X	J	X
rH			rH		♦“4			c	4—1		2
			**·*	i		I	i	<υ	OJ
1			1	LO	1	LO	LO	X	e	|	1
LO			LO		LO			t	1	LO	LO

I I LO LO >, c

•«H tM

Π3 <U a

•rH

CL

I

I ld ) X > 2 > o

CM <J ro X O t

LD

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

z·*»

Z—

Z—·

z-*.

r^

Λ

z—κ

-r.

z*.

r*k

CM •t·

m

CO

m

m

CO

m

m

CO

m

co

n

CO

m

O

m

m

CO

ΓΩ

cn

m

X

r

X

X

X

X

X

•r

***

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

LL

O

u

o

o

o

u

O

5

u .

• U.

U

υ

o

(_>

u

(_>

O

o

a

O

**—r

r

*—*

·—*

·*·*

*z

ίι—r

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

χ

X

X

X

X

X

X

X

u.

o

o

u

u

o

o

o

o

o

r y

CJ

υ

o

o

o

o

o

o

o

a

0

X

H

O

X

X

s

Z

0

Qt

σ

X

X

H

D

>

3

X

*

N

<

CQ

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

U

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

- 70 CM

K \

r—i « x

o.

I

CM

-< X X sz CJ 0. 0. 0. I

ΊΤ %

m . jC

X	CL· I
CL·			rn
1			<—H
ΓΠ	X	X	CJ l
ω	o,	Ol
cj			tn
1			x
			ΤΓ

CM

JZ

CL·

I

CM •X JZ jZ

Ol Ol CJ O,

I

T

CM jc jz x χ O Ol Q. Ol co rn m X X X X X \ O O O

X — \ χ. χ

XXX cn m

X X o o X X m

X o

\

X oi cn X ''s χ

O cn o \ X \ χ o x cn cn cn cn X X X X

O O CJ O \ \ \ \ x X X X

Tabulka 2 /pokračování / ir\

K

TJ co ιΉ

Λ1

Ή d

O -I <-c O

CM o

O rM

XXX

CM	CM		CM			CJ		—4
—-						1		TJ
O	O	x-s	O			r*	o	<ΰ
<*>	m	CJ	m	O		I	m	c
X	X	cn	X	cn	X	CM	X	0»
o	CJ	fcX* CJ	CJ X	X	O i	m	CJ 1	*“í >1
1	1	i	Ϊ	l	KO	X	r-	X
KO	KO	tn	Γ*	r*		CJ	X	4J
	X		X			*-*	KO	<V
tn	tn		tn			X		e

I

CO

I r» <£>

			cn
		CJ	X		<M
		m	o	c*	«—*
cn			X	X	cn	o	m
X	JZ	cn	(J	cn	X	cn	X
cj	CL·	X	m	cj	o	X	CM
		CJ	X	1	'**	CJ	U
			CM	c	X
			CJ		CJ

cn O χ rn X O ,, _υ o u o u u o

M CM CM ω tu e> o cj cj

CM CM CM x h

O CJ CJ

CM CM Csl

X

CJ

CM	CM	CM	CM
	—
rn	rn	rn	m
X	X	X	X
U·	CJ	CJ	CJ
	—		X#
—ζ	X	X	X
CJ	CJ	CJ	CJ

J X cj o cj

CM CM CM

0 Qi

CJ (J CJ

CM CM CM

O u

CM

Přiklad 2 CR

Platí předpoklad, že po postupu, uváděném v Příkladu 2, může být 2-chlormethyl-4-spirocyklopropyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharin, připravený postupem podle Příkladu 23 BI, spojen s a-methoxyfenyloctovou kyselinou a vznikle 4-spirocyklopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-sycharinylmethyl-a-me thoxyfenyláce tat Příklad 2 CS

Platí předpoklad, že po postupu, uvedeném v Příkladu 2, může být 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydrosacharin, připravený postupem podle Příkladu 23 BJ, spojen s a-methoxyfenyloctovou kyselinou za vzniku 4-isopropyl-6-me thoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethyl-a-methoxyf eny láce tátu.

Přiklad 3 A

Platí předpoklad, že 6-ethoxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-alfa-methoxyfenylácetat může být připraven reakci

6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-alfa-methoxyfeny1acetatu s trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylatem v přítomnosti ethanolu.

Podle postupu, v podstatě stejného s postupem Příkladu 3, bylo zjištěno, že sloučeniny, uvedené v Tabulce 3, mohou být připraveny ze 6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-alfamethoxyfenylacetátu a příslušného alkoholu.

Tabulka 3

Příklad

6-OCE/CH₃/₂

ch₃ ch₃

6-/0CH₂CH₂/₂OCH₃

6-OCH₂OOOCH₃

6-0 CH₂OH/OCH₃/CH₂O 0Η_β

6-0-cyklobutyl

-O-PO/OC₂H₅/₂

- 72 Tabulka 3 / pokračováni/

Příklad

6-O-/CH₂/₂

6-O-/CH₂/₂ / \h

6-O/CH₂/₂N/CH₃/₂

6-O-/CH₂/₂ N

Glycerol, který může být použit pro syntézu podle Příltla?du 3 F, byl připraven následovně :

Roztok 10,0 g / 0,055 mol/ DL-alfa-O-benzylglycerinu v malém množství THF byl přidán k suspenzi 15,38 g / 0,137 mol/ terc-butoxidu draselného ve 300 ml THF. Směs byla míchána po dÍobu 1 hodiny při RT a bylo přidáno 18,72 g /0,132 mol/ jodmethanu. Bílá pevná látka byla okamžitě oddělena. Reakční směs byla míchána po dobu 10 hodin při RT, ochlazena, pečlivě zředěna chloridem sodným a extrahována s etherem. Organická vrstva byla promyta vodou, 5% HCl, vodou a nasyceným NaCl a vysušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromátograficky za vzniku l-benzyloxy-2,3-ůimethoxypropanu,. 9,16 g / 79 %/, ve formě oleje.

Roztok 8,8 g / 0,042 mol/ této látky ve 200 ml MeOH byl hydrogenován použitím 1,1 g / 10%/ ?d/G při 50 psi. Katalyzátor byl odstranau filtrací a rozpouštědlo za sníženého tlaku a vznikly 4, 4 g / 98 %/ 2,3-dimethoxy-l-propanolu.

Přiklad 3 0

6-ethoxy-4-isopropyl-2-fenylthiomethylsacharin byl připraven z 6-hydroxy-analogu / Příklad 19/ postupem podle Příkladu 3 A s 85% výtěžkem jako pevná látka, b.t. 11,5-112,5°C a byl převeden na 2-chlormethyl-6-ethoxy-4-isopropylsacharin

- 73 uvedený v Příkladu 18 A.

Příklad 3 P

Podle postupu, který je v podstatě stejný jako postup, popsaný v Příkladu 3 A, bylo zjištěno, že 4-benzyloxy-2-sacharinylmethyl-alfa-methoxyfenylacetat může být připraven z benzylalkoholu a 4-hydroxy-2-sacharinylmethyl-alfa-methoxyfenylacetatu.

Příklad 4

Bylo zjištěno, že 6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethylalfa-methoxyfenylacetat může být podroben reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti triethylaminu za vzniku 4-isopropyl-6-trifluormethansulfonyloxysacharinylmethyl-alfa-methoxyfenylacetatu.

Trifluormethansulfonat může být potom zahříván s 1-methyl2-trimethylstannylpyrrolem, tetrakis/trifenylfosfin/paladiem /0/, chloridem lithia a 2,6-di-t-butyl-4-methylfenolem a pdioxanem za· vzniku 4-isopropyl-6-/2-//l-methyl/pyrrolyl/sacharinylme thyl-alfa-me thoxyfenylace tátu.

Přiklad 5

Bylo zjištěno, že reakcí trifluormethansulfonatu podle Příkladu 4 s dimethylaminem vznikhe 4-isopropyl-6-dimethylaminosacharinylmethyl-alfa-me thoxyfenylacetat.

Přiklad 6

Bylo zjištěno, že? zahříváním směsi 4-isopropyl-6hydroxy-2-sacharinylmethyl-alfa-methoxyfenylacetatu a di/sek-butoxymethyl/-methylaminu v toluenu, vznikne 2-/alfamethoxyfenylacetyloxymethyl/-4-isopropyl-8-methyl-2,3,7,8tetrahydro-9H-/l,3/oxazin/6,5-g/benzisothiazol-3-on-l,1dioxid.

Příklad 7

Bylo zjištěno, že reakcí isopropylidenu podle Příkladu3 C, Tabulka 3, s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny v methanol-chloroform, vznikne 6-/2,3-dihydroxypropoxy/-4isopropylsacharinylme thyl-alfa-methoxyfenylácetat.

Přiklad 8

Bylo zjištěno, že reakcí 6-hydroxy-4-isopropyl-2-sacharinylmethyl-alfa-methoxyfenylacetátu s t-butylbromacetatem a ^v acetonu, vznikne 6-/2-t-butoxy-2-exoethoxy/-4-isopropy1-2-sacharinylmethyl-alfa-me thoxyfenyláce tat.

Stejným způsobem může být připraven 6-/2-benzyloxy-2oxoe thoxy/-4-isopropy1-2-sacharinylme thyl-alfa-methoxyfeny1acetat když se použije benzylbromacetat.

Přiklad 9 A

K čerstvě destilovanému cyklopentadienu /25 ml/ při teplotě 0°0 byl přidán 4-brom-2-/terc-butyl/isothiazol-3/2H/on-1,1-dioxid /Helv. Chim. Acta., 72,1416. 1989 /7,9 g,

0,03 mol/. Po míchání při 0°C pod dusíkem po dobu 16 hodin, byla reakčni směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn filtrací přes silikagel, eluován hexany /500 ml/ a potom 20% ethylacetátem v hexanech /500 ml/. Poslední eluenty byly koncentrovány ve vakuu za vzniku 9,8 g / 100 %/ norbornenaduktu, 3a-brom-2-t-butyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanl,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,l-dioxidu, jako bílé vevné látky.

Adukt /0,4 g, 1,2 mmol/ ve 25 ml ethylacetátu s obsahem 5 % Pd na CaCO^ /0,2 g/ byl míchán pod jednou atmosférou vodíku po dobu 4 hodin a reakční směs byla filtrována přes vrstvu silikagelu, eluována ethylacetátem /100 ml/. Eluenty byly koncentrovány ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z hexanů za vzniku 0,4 g / 100 %/ bromnorbornanu ve formě bílé, krystalické pevné látky.

K roztoku bromnorbornanu /3,7 g, 0,011 mol/ v toluenu /25 ml/ při teplotě 0°G byl přidán diazabicyklononen /l,37g, 0,011 mol/ v toluenu /10 ml/. Po míchání při 0°0 po dobu 20 '-lnut, byl přidán silikagel /25 g/ do této reakční směsi. Výsledná s-uspenze byla vložena na horní část vrstvy silikagelu a byla eluována 20% etylacetatem v hexanech /800 ml/. Eluenty byly koncentrovány ve vakuu za vzniku 2,8 g / 100 %/ dehydrobromované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

2-t-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-methan-1,2-benzisothiazol-3/2H/on-l,1-dioxid /2,8 g, 0,011 mol/ v trifluoroctové kyselině /30 ml/ byl zahříván při refluxu po dobu 48 hodin a ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Výsledná sn^?s byla koncentrována ve vakuu, podrobena působení methanolu /20 ml/ a odpařena do sucha. Zbytek byl vyjmut etherem 100 ml/ a promyt nasyceným NaHCO^ / 1 x 50 ml/. Vrstvy byly odděleny, vodná fáze byla okyselena na pH 1 pomocí 2N HC1 a extrahována s MDC /2 x 100 ml/. Spojené organické extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu za vzniku 0,9 g /42 %/ bicyklo/2,2,1/ sacharinových derivátů ve formě bílé pevné látky.

Směs bicyklu /2,2,1/ sacharinových derivátů /0,9 g, mmol/,, chlormethylfenylsulfidu /0,07 g, 7 mmol/ a tetrabutylamoniumbromidu /0,36 g, 0,16 mmol/ v toluenu /50 ml/ byla refluxována pod dusíkem po dobu 16 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a odpařena do sucha pod vakuem. Zbytek byl čištěn chromatograficky na siiikagelu /100g/ s použitím 100%

MDC /100 ml/, jako eluentu za vzniku 1,05 /72 %/ sulfidu ve formě viskózního oleje.

Sulfid / 1,05 g, 3 mmol/ v dichlormethanu /100 ml/ byl podroben působení sulfurylchloridu / 0,66 g, 5 mmol/ a byl míchán po dobu 2 hodin. Výsledný žlutý roztok byl zředěn MDC /100 ml/, promyt nasyceným NaHCO^ roztokem,, sušen a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelu /33 % MDC v hexanech/ za vzniku 0,66 g /81 %/ 2chlorme thy1-4,5,6,7-te trahydro-4,7-me than-1,2-benzisothiazol-3/2H/- on-1,1-dioxidu.

Bylo zjištěno, že reakce 2-chlormethyl sloučeniny s alfa-methoxyfenyloctovou kyselinou, 2-/4-chlorfenoxy/2-methylpropionovou kyselinou, 4-trifluormethylfenyloctovou kyselinou, 4-methoxyfenyloctovou kyselinou nebo 4-methylfenyloctovou kyselinou, jednotlivě, za použití postupů, podobných postupu, popsanému v Příkladu 2, poskytne 2-/alfame thoxyfenyláce tyloxyme thy1/-4,5,6,7-te trahydro-4,7-me thano1,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dooxid, 2-/a,a-dimethylfenylacetyloxyme thy1/-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-me thano-1,2benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxid, 2-/a,a-dimethyl-4-chlorfenoxyacetyloxy-methyl/-4,5,7-tetrahydro-4,7-methano-1,2benzisothiazol-3/2H/-on-l,l-dioxid:, 2-/4-triflUormethylfenylacetyloxymethy1/-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-methano-1,2benzisothiazol-3/2H/-on-l,l-dioxid, 2-/4-methoxyfenylacetyloxyme thyl/-4,5 > 6,7-tetrahydro-4,7-methano-1,2-benzisothiazol- 76 3/2H/-on-l,1-dioxid neba 2-/4-methylfenyláce tyloxymethy1/-4,5.6.7- tetrahydro-4, 7-methano-1,2-benzisothiazol-3/2H/-on1.1- dioxid.

Příklady 9 B a 9 O

Postupem, který je analogický s postupem, uvedeným? v Příkladu 9 A bylo zjištěno_r že cyklohexadhen a 1,1-dimethylcyklopentadien mohou být převedeny jednotlivě na 2-chlormethyl4.5.6.7- te trahydro-4,7-ethano-1,2-benzisothiazol-3/2H/-on1.1- dioxid a 2-cH.ormethyl-8,8-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro4.7- methano-l,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxid, které mohou naopak reagovat s příslušnou aryl- neboaryloxyoctovou kyselinou postupem, obdobným postupu, popsanému v Příkladu 2, za vzniku 2-/a-methoxyfenylácetyloxymethy1/-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-e thancn-1,2-benzisothioazol-3/2H/-on-l,1-dioxidu_y 2-/4-trifluormethylfenylácetyloxymethyl/-4,5,6,7-tetrahydro4.7- ethano-1,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxidu, 2-/a,adime thylfenyláce tyloxyme thyl/-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-e thano1.2- benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxidu, 2-/4-methoxyfenylace tyloxyme thyl/-8,8-dimethy1-4,5,6,7-te trahydro-4,7-me thano1,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxidu, 2-/a,a-dimethyl-4chlorfenoxyacetyloxymethyV-8,8-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro4.7- methano-1,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,l-d±oxidu, nebo 2-/4-me thylf enylacetydoxymethyl/-8,8-dime thyl-4,5,6,7-te trahydro-4,7-me thano-1,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxidu. Příklady 10 A až 10 L

Obecný postup pro přípravu methyl-2-alkylcyklohexan-6-on karboxylatu je následující : k suspenzi bezvodého Cul /10 mmol/ v bezvodém THF /100 ml/ byl přidán: MegS /100 mmol/ a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -78°0. V průběhu 15 minut bylo přidáno příslušné činidlo alkyllithium /20 mmol/. Po míchání při -78°C po dobu jedné hodiny byl přidán roztok cyklohexanonu /10 mmol/ v THF a míchání pokračovalo po dobu dalších 15 minut. výsledné směsi byl přidán HMPA /5 ml/ a po 15 minutách, methylkyanformiat /30 mmol/ v THF / 20 ml/ a reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs byla rychle opracována 2H HCl / 50 ml/. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována s Et£0

- 77 / 1 x 100 ml/. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NH^Cl / 3 x 50 ml/, voďou /2 x 50 ml/, solankou /1 x 50 ml/ a vysušeny / Na2S0^/. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění Kugelrohr destilací anebo chro matogryficky/ vznikl žádaný methyl-2-alkylcyklohexan-6-on-karhoxylat / Tabulka G/.

Tabulka G

	Meziprodukt	Alkyl	Výtěžek	bod varu
	B	Me	82	—
	C	Et	70	100-110°C /0,2 mm/
	D	iPr	74	106-109°C mm/

Obe cný postup přípravy/ methyl-2-benzylthio-6-alkylcyklohex2-en-karboxylatu a 2-benzylthio-6-alkylcyklohex-i-en-karboxylatu : směs methyl-2-alkylcyklohexan-6-on-karboxylat /1 ekvivalent/, benzylmerkaptan /1,1 ekvivalent/ a kyselá hlinka montmorilonit, KSF /1,5 krát hmotnost methy1-2alky1cyklohexan-6-on-karboxylatu/ v bezvodém toluenu /50 -100 ml/ bylo refluxováno pod dusíkem s azeotropickým odnímáním vody po dobu 12 - 14 hodin a ochlazeno na teplotu místnosti. Pevná látka byla odfiltrovaná a promyta etherem. Spojené filtráty byly promyty 10% NajOO^, vodou, solankou a usušeny. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění zbytku chromatogra ficky na silikagelu /10% ether v hexanech/ byla získána směs methyl-2-benzylthio-6-alkylcyklohex-2-en-karboxylatia methyl2-benzylthio-6-alkylcyklohex-l-en-karboxylatu/ Tabulka D/, která byla použita v dalším kroku jako směs.

Tabulka D

Meziprodukt Alkyl Výtěžek = Spojený výtěžek směsi

A	H	40
B	Me	44
fl	Et	50
D	iPr	52

- 78 Obecný postup přípravy; 4-alkyl-tetrahydrosacharinů : roztok m®thy1—2—benzylthio—6—alkylcaklohex—2—en—karboxylatu a methyl2-benzthio-ň-alkylcyklohex-l-en-karboxylatu /1 -10 mmol směsi/ v Lo ml MDC byl zředěn 20 - 50 ml ledové kyseliny octové a 1 - 5 ml vody, směs byla ochlazena na teplotu -10°C a směsí byl probubláván plynný chlor do zmizení exothermí reakce. Směs pak byla míchána po dobu 10 minut a odpařena do sucha za vzniku směsi me thy1-2-chlorsulfonyl-6-alkylcyklohex-2-en-karboxylatu a 2-chlorsulfonyl-6-alkylcyklohex-l-en-karboxylatu, která byla rozpuštěna v 10 mů THF a přidána k 25 ml roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného za míchání v lázni led/aceton. Po míchání po dobu 2 hodiny byla směs koncentrována ve vakuu, zbytek byl vyňat vodou, okyselen na hodnotu pH = 1 pomocí 2N HCl a extrahován s MDC. Organická fáze byla vysušena a koncentrována ve vakuu za vzniku směsi meťhyl-2-aminosulfonyl-6-alkylcyklohex-2-en-karboxylatu a 2-aminosulfony1-6-alkylcyklohex-l-enkarboxylatu- Směs byla rozpuštěna v methanolu a přidána k čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného /10-50 mmol/ a míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, zředěna vodou a extrahována s etherem. Organická fáze byla vypuštěna a vodná fáze byla okyselena na pff - 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s MDC. Organické extrakty po promytí solankou, vysušení a odpaření do sucha poskytly 4-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzisothiazol-3-on-l,l-dioxid, nebo 4-alkyl-te trahydrosachariny.’ / Tabulka E /.

Tabulka E

Meziprodukty	Alkyl	Výtěžek
A	ff	50
B	Me	85
n	Et	80
D	iPr	74

Směs 4-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzisothiazol-3-on-l,l-dioxydu /4-alkyltetrahydrGsacharin/ /1,0 ekvivalentu/, chlormethyl fenylsulfidu /1,5 ekvivalentu/ a tetrabutylamoniumbromidu /0,2 ekvivalenty/ v toluenu /25 ml/g sacharinu/ byla refluxo- 79 vána pod dusíkem po dobu 16 až 24 hodin a potom ochlazena na teplotu místnosti. Výsledná směs byla odpařena do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu s elucí hexany/ MDC / 1 : L až 1 : 3/ za vzniku odpovídajícího 2-fenylthiome thy1-4-alky1-4,5,6,7-tetrahydrobenzisothiazol-3-on-l,1-dioxidu nebo 2-fenylthiomethyl-4-alkyltetrahydrosacharinu / Tabulka F /.

Tabulka F

Příklad	Alkyl	Výtěžek
A	H	40
B	Me	55
C	Et	40
D	iPr	53

Roztok 2-fenylthiomethyl-4-alkyl-tetrahydrosacharinu /1,0 ekv./ byl podroben reakci se sulfurylchloridem /1,5 ekv./ a míchán po dobu 2 hodin. Výsledný žlutý roztok byl odpařen do sucha a vznikl 2-chlormethy1-4-alkyl-tetrahydrosacharin. Bylo zjištěno, Že tehto derivát může být zahříván s příslušným derivátem aryl- nebo aryloxynctové kyseliny/, bezvodým uhličitanem draselným a tetrabutylamoniumbromidem v DMF za vzniku pdpovídajících 4-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylaryl- nebo -aryloxyacetátů / Tabulka G/.

Tabulka G

Příklad	Alkyl	M/n	Ri/R2	R3
10 A	H	1/0	H/CH3	Ph
10 3	Me	1/0	CH3/H	Ph
10 C	Et	1/0	H/H	Ph
10 D	iPr	0/1	CH3/CH3	2-Cl-Ph
10 E	H	0/0	ch7/ch?	Ph
10 F	Me	0/0	H/H	4-CF3-Ph
10 G	Et	0/0	H/H	4-CH3O-Ph
10 H	iPr	0/0	H/H	4-CHyPh
10 I	iPr	1/0	H/H	4-CH3-Ph
10 J	iPr	1/0	H/H	4-CH3O-Ph
10 K	iPr	0/1	H/H	2,4,5-CI3 -Ph
10 L	iPr	0/1	ch3/h	2,4-CI-2-Ph

Příklad 11

Methyl-2,2-dime thylcyklohexah-6-on-karboxylat : K suspenzi bezvodého Cul /70,0 g, 0,37 mol/ v bezvodém etheru /500 ml·/ při teplotě 0°0 bylo přidáno methyllithium, prosté halogenidů, /520 ml, 1,4 N roztoku v etheru, Q,73 mol/. Po míchání po dobu 15 minut při 0°0 byl přidán roztok 3-methyl2-cyklohexenonu /20,0 g, 0,18 mol/ v etheru /50 ml/ a mícháni pokračovalo po >

dobu daláí jedné hodiny. K výsledné směsi byl přidán THF /50 mL/ a HMPA /25 mi/ a po 5 minutách methylkyanformiat /45,0 g, ’

0,53 mol/ v THF 20 ml a reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 3 hodin. Reakční směs byla potom rychle opracována 2N HCl /50 ml/. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována s Et₂O /1 x 500 ml/. Spojené organické extrakty hyly promyty nasyceným roztokem NH^Cl /3 x 50 ml/, vodou, /2 x 50 ml/, solankou /1 x 50 ml/ a sušeny /Na₂S0^/. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění Kugelrohr destilací bylo získáno 34,0 g /99 %/ methyl-2,2dimethylcyklohexan-6-on-karboxylatu, b.v. 80 - 84°C/0,6 mm.

Podle postupu, popsaného výše u Příkladu 10 A až 10 L, může být cyklohexanon převeden na 4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinyimethy1-alfa-methoxyfenyl-acetat.

Je třeba zhodnotit, Že výše popsané metody postupů jsou stejně použitelné pro přípravu různých jiných specifických A e derivátů 4-R -R -2-sacharinyl-methy- nebo 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylaryl- nebo aryloxyacetátů. Na příklad, , a 5 reakce příslušného derivátu 4-R -R_—2-halomethylsacharinu nebo 4,5,ó,7-tetrahydro-2-halomethylsacharinu s příslušným » derivátem aryl- nebo aryloxyoctové kyseliny poskytne požadováný derivát 4-R -R -2-sacharinylmethyl nebo 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmethylaryl- nebo aryloxyoctové kyseliny, který může naopak podstoupit transformace funkční skupiny, takové, které byly popsány v Příkladech 3 A až 3 P za v zniku jiných 4-R _R -sacharinylmethyl nebo 4,5,6,7-tetrahydro2-sacharinylmethylaryl nebo aryloxy acetátů.

Měření inhibični konstanty K^ komplexu inhibitoru HLE bylo popsáno pro skutečné reversibilní inhibični konstanty, které se zpravidla týkají konkurenčních inhibitorů / Cha,

Sl

Biochem, Pharmacol., 24, 2177-2185 /1975//· Sloučeniny podle tohoto vynálezu však netvoří komplexy skutečně reversibilního inhibitiru, ale jsou do jisté míry spotřebovávány enzymem.

-¼ _t

Takže místo měření jsou K^ a K^ vypočítány a jsou definovány jako k _ff. / k_Qn, rychlost reaktivace enzymu k rychlosti inaktivace enzymu. Hodnoty k a k_Qn se měří a je potom vypočítán.

Rychlost inaktivace, k_Qn, enzymatické aktivity byla stanovena pro sloučeniny, zkoušené pomocí měření aktivity enzymu alikvotniho podílu jednotlivého enzymu jako funkce času po přidáni zkušební sloučeniny. Grafickým vynesením log aktivity enzymu proti času se získá zkoumaná rychlost inaktivace, k_Qbs která může být reprezentována výrazem k _bs = ln2/t^₂ , kde ti/₂ je čas potřebný k tomu, aby aktivita enzymu poklesla o 50 %· Rychlost inaktivace se potom rovná :

k ’obs on /1/ kde /1/ je koncentrace inhibiční sloučeniny.

Konstanta reaktivace se stanoví obdobně / k off /a inhibiční konstanta k_i se potom vypočítá následovně :

k.⁺ = „ i off on

Hodnoty, získané pro k_Qn a k^* pro určité substituované deriváty sacharimu jsou zahrnuty v Tabulce 4, sloučeniny jsou označeny číšky Příkladů, uvedených výše, v nichž jsou popsány způsoby jejich přípravy.

Tabulka 4

Příklad

X 10“³ / M“¹ sec

K⁺i /nM/

1 A	-92}- 3,5	18
1 B	4	14,5
1 C	4,1	14,1
1 D	23	1,0
1 E	38	0,6
1 F	29	0,8
1 0	88,5	0,26
1 H	80	0,3
1 I	117,5	0,08
1 J	77,7	0,12
1 K	102,2	0,09

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY kde : m je nula nebo jedna, n je nula nebo jedna a součet m + n je nula nebo jedna ; R^ je vodík nebo nižší-alkyl;

   R^ je vodík nebo nižší alkyl ; R^ je fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými členy skupiny.’, sestávající z nižší-alkyl, perfluor-nižší-alkyl, nižšíalkoxy? a halogen ; R⁴ je vodík, halogen, nižší-alkyl, perfluor-nižší-alkyl, perchlor-nižší-alkyl, nižší-alkenyl, nižšíalkynyl, kyano, karboxamido, amino, nižší-alkylamino, di-nižšíalkylamino, nižší-alkoxy, benzyloxy, nižší-alkoxykarbonyl, hydroxy? nebo fenyl a R je vodík nebo jeden až dva substituenty v kterékoli posici 5-, 6-, nebo 7-, vybrané ze skupiny halogen, kyano, nitro, N=B, nižáí-alkyl-pyrrolyl, nižší-alkylsulfonylamino. polyfluor-nižší-elkylsulfonylamino, polychlornižší-alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, nižší-alkyl, polyfluor-nižší-alkyl, polychlor-nižší-alkyl, cykloalkyl, nižšíalkoxy, hydroxy, karboxy, karboxamido, hadroxy-nižáí-alkyl, methylendioxy, cykloalkyloxy, formyl, polyfluor-nižší-alkylsulfonyl, polychlor-nižší-alkylsulfonyl, nižší-alkylsulfonylamino sulf onyl, nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkylamino, nižšíalkylkarbonylamino, di/nižší-alkyl/-feefc'.jxy, nižší-alkoxypoly-nižší-alkyÍenoxy, hydroxy-nižší-alkoxy, polyhydroxy-alkoxy nebo jejich aceta nebo ketal polyalkoxyalkoxy, -SR, -SOR, -S0₂R, -OCOR, -O-/C^-C^q alkylen/-C00R, -O-/C₂-C^q ^alky^^sn/~

   N=B, kde R je nižší-alkyl, fenyl, benzyl nebo naftyl, nebo fenyl nebo naftyl, substituované od jednoho do dvou substi-8.3 tuentů, vybraných ze skupiny nižší-alkyl, nižší-alkoxy nebo halogen a kde N=B v každém případě, je amino, nižší-alkylamino, di-nižší-alkylamino, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl nebo /karboxynižší-alkyl/amino, nebo Ic je 5- nebo6-tišlenný nasyceny kruh,spojený se sacharinovým kruhem v polohách 5,6 nebo 6,7, tento kruh obsahuje dva heteroatomy, vybrané ze skupiny, tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou, nebo methylované deriváty tohoto kruhu ; nebo kyselé adiční soli jejich zásaditých

   Členů nebo zásadité adiční soli jejich kyselých Členu.

   kťsfe ₄
2. 2. Sloučenina⁵ podle bodu 1, Vyanažuyžeí se-t-ín, iq/ R je vo5 dík, halogen, nižší-alkyl nebo nižší-alkoxy a R je vodík, nižší-alkoxy, methylendioxy, cykloalkyloxy, hydroxy-nižšíalkoxy·, polyhydroxy-alkoxy nebo jejich acetal nebo ketal, polyalkoxy-alkoxy, -0-/0^-0^ alkylen/-C00R nebo-O/Cj-C^Qalkylen/-N=B.
3. 3. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících bodů, κ/ζΊ |iočujíoí sc—tím, žel R je vodík nebo methyl, R je vodík nebo methyl, R^ je fenyi nebo substituovaný fenyi, R^ je vodík nebo nižší-alkyl a? R^ je vodík, nižší-alkoxy nebo polyalkoxyalkoxy.
4. 4. Sloučenina podle bodu 2, ^zmačnjío^ zr —řeí n je núla.

   *
5. 5· Sloučenina podle bodu 4, Vyznačující '5~e—Cím, žtrf m je nula,

   R^ je vodík nebo nižší-alkyl a R^ je vodík, nižší-alkoxy nebo * polyalkoxy-alkoxy.

   . ,^e. . _1 ·
6. 6. Sloučenina podle bodu 5, Vyznačující se—bár;—šsj R je methyl, R^je methyl, R^ je fenyi, R^ je vodík nebo isopropyl a R^ je vodík.
7. 7. Sloučenina podle bodu 4, Vy-caňa ijíoí sp —&ef m je jedna,

   R^ je vodík nebo nižší-alkyl a R^ je vodík, nižší-alkoxy nebo polyalkoxy-alkoxy.
8. 8. Sloučenina podle bodu 7, Vyanažujícm se tím* Sef R je vodík

   2 3 4· nebo methyl, R je vodík nebo methyl, R je fenyi, R je xso5 propyl a R je vodík nebo methoxy.

   l^<e.
9. 9. Sloučenin® podle bodu 2, Vyznačující se——aef m je nula a n je nula.
10. 10. Sloučenina podle bodu 9, Vyanočuj-íoí ae—tím-, -ae} R⁴ je vo c

    dík nebo nižší-alkyl a R je vodík, nižší-alkoxy nebo polyalkoxy- alk oxy.
11. 11. Sloučenin®, podle bodu 10, feysnožující se—tía,—R¹ je

    2 3 methyl, R je methyl, R je fenyl nebo fenyl, substituovaný

    4 5 chlorem, R je vodík nebo isopropyl ® R je vodík.
12. 12. Sloučenina vzorce :

    kde : R^4a je vodík, nižší-alkyl nebo fenyl, R^ je vodík nebo primární nižší-alkyl, R^4a a R^ spolu tvoří spirocyklopropy7 lový kruh, R je vodík nebo nižší-alkoxy, m je nula nebo jedna, n je nula nebo jedna ® součet m + n je nula nebo jedna,

    R je vodík nebo nižší-alkyl, R je vodík nebo nižší-alkyl a R^ je fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými členy, ze skupiny, sestávající z nižší-alkyl, perfluor-nižší-alkyl, nižší-alkoxy a halogen.
13. 13· Sloučenina vzorce :

    kde : A je methylen, ethylen nebo dimethyImethylen, m je nula

    35 -nebo oedna, n ne nula nebo nedna a součet m + n je nula nebo

    1 2 jedna, R je vodík nebo nižší-alkyl, R je vodík nebo nižšíalkyl, íP je fenyl, nebo fenyl, substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými členy- ze skupiny, sestávající z nižšíalkyl, perfluor-nižší-alkyl, nižší-alkoxy a halogen.
14. 1 4. Kompozice pro léčení degenerativních onemocnění, vyznář z dující se tím, že sestává z farmaceutického nosiče a účinného množství sloučeniny podle bodu l_ř inhibitující proteolytický eizyrn.
15. 15. Kompozice pro léčení degenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že sestává z farmaceutického nosiče a účinného množství sloučeniny-· podle bodu 3, inhibitující proteolytický enzym.
16. 16. Kompozice pro léčení degenitivních onemocnění, vyznačující se tím, že sestává z farmaceutického nosiče a účinného množství sloučeniny podle bodu 12, inhibitující proteolytický enzym.
17. 17. Kompozice pro léčení degenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že sestává z farmaceutického nosiče a účinného množství sloučeniny- podle bodu 13, inhibitující proteolytický enzym.
18. 18. Použiti sloučeniny podle bodu 1 pro přípravu léku pro léčení degenerativního onemocnění pacientů, vyžadujících • tuto léčbu.
19. 19. Použiti sloučeniny podle bodu 3 pro přípravu léku pro léčení degenerativních onemocnění pacienta, vyžadujícího tuto léčbu.
20. 20. Použití sloučeniny podle bodu 12 pro přípravu léku pro léčení degenerativních onemocnění pacienta, vyžadujícího tuto léčbu.
21. 21. Použití sloučeniny podle bodu 13 pro přípravu léku- pro léčení degenerativních onemocnění pacienta, vyžadujícího tuto léčbu.