JPS63297379A - アゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 慶栗上ｐ剋尻公立 本発明は新規アゾール誘導体に関する。本発明のアゾー
ル誘導体は肝疾患治療剤として有用である。

従来の技術 肝臓の機能はアルコール、栄養不良、薬物、ウィルス等
さまざまな原因によって障害を受け、肝炎、肝硬変など
の疾患としてあられれる。これらの肝疾患治療にたいし
、マロチラートに代表される１、３−ジチオール誘導体
が有効であることが知られている（特公昭５６−１８５
７６号公報、同５６−１８５７７号公報、同５６−１８
５７８号公報、同５６−１８５７９号公ｆｌａ）。

■が解決しようとする５　〜 従来の１．３−ジチオール誘導体は臨床投与量が多く、
効果も未だ不十分である。

問題、壱を解決するための手 本発明の優れた肝障害抑制作用を有するアゾール誘導体
は次の一般式（１）で表される。

〔式中、Ｘは窒素原子またはＣＩを表し、Ｙは酸素原子
または硫黄原子を表し、Ａは水素原子、低級アルキル基
、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基
、置換へテロアリール基、弐　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　〜−ＣＯＲ１ （Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、置換
フェニル基、フェニル低級アルケニル基または置換フェ
ニル低級アルケニル基を表す）で表される基、 式 （Ｒｚは水素原子または低級アルキル基を表す）で表さ
れる基または、 式 で表される基を表し、Ｂは水素原子または低級アルキル
基を表す〕で表されるアゾール誘導体及びその塩。

前記式中、低級アルキル基は炭素数１〜５のアルキル基
を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ　ｔ−
ブチル基などを包含する。

アラルキル基はベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基、フェネチル基などを包含する。ヘテロアリール基
はピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、ベンゾチア
ゾリル基、キナゾリル基などを包含する。

フェニル低級アルケニル基は１−１あるいは２−フェニ
ルエチニル基、１−１あるいは２−フェニルプロペニル
基、１−９あるいは２−．３−。

４−フェニルブタジェニル基などを包含する。

置換アラルキル基、置換ヘテロアリール基、置換フェニ
ル基及び置換フェニル低級アルケニル基の置換基はハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシロキシ
基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基などを包含す
る。

ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを
包含する。

低級アルコキシ基は炭素数１〜５のアルコキシ基を意味
し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基などを包含する。

低級アシロキシ基は炭素数１〜５のアシロキシ基を意味
し、例えばアセトキシ基、プロピオキシ基などを包含す
る。

低級アルキル基とは前記と同様なものがあげられる。

一般式（１）で表される化合物（以下、化合物Ｉと称す
ことがある）の塩としては酸（例えば塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、
メタンスルフォニル酸、エタンスルフォニル酸、ベンゼ
ンスルフォン酸など）との塩及び塩基（例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウ
ムなど）との塩があげられる。

化合物！及びその塩の具体例の名称及び構造並びに理化
学的性質を第１表に示す。尚、化合物１゜２、・・・は
以下の実施例１，２．・・・で得られた化合物に相当す
る。

次に化合物【の合成法について説明する。

製法１ 化合物■　　　　　　化合物■ 化合物Ｉ （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは前記と同意義を有する） 化合物■及び化合物■は公知の化合物であるか又は公知
文献の方法と類似の方法で製造される〔ジャーナル・オ
ン・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳ
ｏｃｉｅｔｙ）７５．　７１２　（１９５３）　、ジャ
ーナル・オン・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒ
ｎａ　１ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
　３３　、２５５９　（１９６８）、ケミカル・アブス
トラクト（ＣｈｅｍｉｃａＩ　Ａｂｓｔｒａｃｔ）。

２３．１９０２、同８２　、１９３１５１　ｖ　、特開
昭５１〜３６４６９号公報、Ｄ　Ｂ　−２５０５１４３
等〕。

化合物Ｈの例としては、２−ヒドラジノベンゾチアゾー
ル、２−ヒドラジノベンズオキサゾール、Ｎ、ＦＪ−メ
チル−２−ヘンジチアジイルヒドラジン、２−ヒドラジ
ノチアゾロ（５，４−ｂ　）ピリジン等があげられる。

化合物■の例としては、塩Ｍ４−ピペリドン、１−メチ
ル−４−ピペリドン、１−エチル−４−ピペリドン、１
−ベンジル−４−ピペリドン、ｌ−フェネチル−４−ピ
ペリドン、１−ベンズヒドリル−４−ピペリドン、１−
（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−ピ
ペリドン、１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−
ピペリドン、１−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−４−オキソピペリジウムアイオダイド等があげられ
る。

化合物■に対する化合物■の使用割合は化合物■１モル
に対して０．１〜ｌＯモル、好ましくは０、５〜３モル
である。

反応溶媒としてはハロゲン化炭化水素（例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン等）、非プロトン性溶媒（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、芳香族炭
化水素類（ベンゼン、トルエン等）、低級アルコール類
（メタノール、エタノール、イソプロパツール等）、有
機酸類（ギ酸、酢酸等）、水等が単独もしくは組み合わ
せて使用される。反応は０〜２００°Ｃの範囲で好まし
くは室温（約１５°Ｃ）ないし使用した溶媒の沸点の間
で１５分間〜６時間行なわれる。

反応混合物から目的物の単離は濃縮、抽出、カラムクロ
マトグラフィー、再結晶等の通常の分離精製の操作によ
って行われる。

製法２ 化合物■は、又化合物■を原料として化合物■のＡ部分
を適当な手段で変換することによっても製造できる。

Ａが低級アルキル基である化合物■はＡが水素原子であ
る化合物■をアルキル化することによって製造できる。

アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
臭化メチル、臭化エチル等のハロゲン原子をもつ低級ア
ルカンがあげられる。

Ａがアラルキル基又は置換アラルキル基である化合物Ｉ
はＡが水素原子である化合物■とアラルキル化剤又は置
換アラルキル化剤とから製造できる。

アラルキル化剤としてはヨウ化ベンジル、臭化ベンジル
、ヨウ化ベンズヒドリル、臭化ベンズヒドリル等、置換
アラルキル化剤としてはヨウ化ニトロベンジル、臭化ニ
トロベンジル、塩化ニトロベンジル、塩化クロルベンジ
ル、塩化ブロモベンジル、塩化ヨードベンジル、塩化メ
トキシベンジル、塩化エトキシベンジル、塩化メチルベ
ンジル、塩化エチルベンジル等があげられる。

Ａが式−ｃＯＲｔ　（式中、Ｒ１は前記と同意義を有す
る）で表される基を有する化合物Ｉ及びＡが式Ｃ５５Ｒ
２（式中、Ｒ２は前記と同意義を有する）で表される基
を有する化合物■は、Ａが水素原子である化合物Ｉとア
シル化剤又はジチオカルボニル化剤とを反応させること
によって製造できる。

アシル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化メト
キシベンゾイル、塩化トリメトキシベンゾイル、塩化３
−（３，４−ジアセトキシフェニル）プロペノイルなど
もしくはこれらの対応する酸と適当な縮合剤（ジシクロ
へキシルカーポジイミドなど）の組み合わせが用いられ
る。

ジチオカルボニル化剤としては、二硫化炭素等が用いら
れる。

Ａが低級アルキルチオチオカルボキシである化合物Ｉは
Ａがチオカルバミン酸である化合物■をアルキル化する
ことによって製造できる。

アルキル化剤としては前記と同様なものが用いられる。

Ａが３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペノイ
ルである化合物ｌはＡが３−（３，４−ジ低級アルコキ
シフェニル）プロペノイルである化合物■を常法により
ケン化することによっても製造できる０反応溶媒として
は、製法１に用いたのと同様なものが用いられる。

反応は０〜２００℃の範囲で通常３０分間から４８時間
行う。

又、反応をすみやかに進行させるために、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのような塩基を存在させると有利な場合がある。

反応混合物から目的物の単離は製法１の場合と同様な方
法で行う。

次に、化合物■及びその塩の肝障害抑制効果について説
明する。

試験方法 化合物をオリーブ油に懸濁してｄｄ３１系雄性マウス（
体重２１〜２３ｇ）に経口投与し、化合物の投与２時間
後に四塩化炭素を腹腔内に投与した。

四塩化炭素の投与２２時間後に祈願採血をおこない血清
中のＧＰＴ　（グルタミンクビルビックトランスアミラ
ーゼ）活性を測定した。各化合物の肝障害抑制効果をマ
ロチラートを対照として第３表に示す。

第　　　　３　　　　表 化合物！またはその塩を含有する肝疾患治療剤はたとえ
ば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、点滴剤、全
開等の通常適用される剤形に調製して経口的に、あるい
は筋肉的注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴、坐割に
よる直腸内投与の如き非経口的投与で投与することがで
きる。それらの経口的又は非経口的に投与する剤形の製
剤化には、通常知られた方法が適用され、たとえば、各
種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、張化
剤、乳化剤等を含有していてもよい。

使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。

投与量は経口等で５０〜９０００ｍｇ／６０ｋｇＺ日が
適当であり、非経口投与の場合は５〜１５００ｆｆ１ｇ
／６０ｋｇ／日が適当である。

以下に実施例及び参考例を示す。

実施例１ 塩酸４−ピペリドン１水和物（３ｇ）を５０％酢酸（１
０ｎｌ）に溶解し、２−ヒドラジノベンゾチアゾール（
３，３ｇ）を加え室温で３０分間かくはんした。濃縮し
、残渣に水を加え結晶化し、ろ取、乾燥して、化合物１
（５，８ｇ）を得た。

実施例２〜４ 実施例１において、第４表に示す原料を用いる以外は実
施例１と同様にして第４表に示す結果を得た。

第　　　４　　　表 実施例５ 化合物１（２，５ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ｎｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２，０ｇ）及び
ｐ−メトキシベンジルクロライド（２，５ｇ）を加え室
温で２４時間かくはんした。ついで反応液を濃縮後、水
−クロロホルムで分配し、分離した有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、化合物５（２，
０ｇ）を得た。

実施例６〜８ 実施例５において、第５表に示す原料を用いる以外は実
施例５と同様にして、第５表に示す結果を得た。

第　　　５　　　表 実施例９〜１０ 実施例１において、第６表に示す原料を用いる以外は実
施例１と同様にして、第６表に示す結果を得た。

第　　　６　　　表 実施例１１ 化合物１（２，５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ／）に
溶解した後、この溶液に塩化アセチル（１ｍ／）及びト
リエチルアミン（１ｍｌ）を加え室温で１時間かくはん
した。ついで反応液に水を加え分配し、分離した有機層
を乾燥後、濃縮した。残渣を水−メタノールから結晶化
して化合物１１（１，５ｇ）を得た。

実施例１２〜１４ 実施例１１において、第７表に示す原料を用いる以外は
実施例１１と同様にして第７表に示す結果を得た。

第　　　７　　　表 実施例１５ 化合物１４　（２，０ｇ）　、２Ｎ−水酸化ナトリウム
（５ｍ／）及びメタノール（１０ｎｌ）の混合物を室温
で３０分かくはんした。該反応液のｐＨを２Ｎ−塩酸で
４に調整した後、約半量まで濃縮した。析出する結晶を
ろ取し、乾燥し化合物１５（１，５ｇ）を得た。

実施例１６〜１８ 実施例１において、第８表に示す原料を用いる以外は実
施例１と同様にして第８表に示す結果を得た。

第　　　８　　　表　　゛ 実施例１９ 化合物１（３，２ｇ）をメタノール（１０ｍｊ２）及び
２Ｎ−水酸化ナトリウム（６，５ｍｊ？）に溶解した後
、これに二硫化炭素（０，７８ｍｊりを加え１５分間か
くはんした。ついで反応液を濃縮した。

残渣をアセトニトリルから結晶化し、ろ取し、乾燥し化
合物１９（４，３ｇ）を得た。

実施例２０ 化合物１９（１，５ｇ）をメタノールに溶解した後、ヨ
ウ化メチル（０，２８ｍ１）を加え室温で１５分間かく
はんした。析出した結晶をろ取、乾燥し化合物２０（１
，４ｇ）を得た。

実施例２１〜２５ 実施例１において、第９表に示す原料を用いる以外は実
施例１と同様にして第９表に示す結果を得た。

第　　　９　　　表 参考例１ 塩酸４−ピペリドン１永和物（１，６ｇ）及び２−メチ
ルチオ−１，３−ジチオリウム・アイオダイド（４，６
ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｊり中５０℃で２
時間撹拌した。これにエーテル（５Ｉ１１１）を加え、
析出する結晶をろ取、乾燥し、４−オキソ−（１，３−
ジチオール−２−イリデン）ピペリジウム・アイオダイ
ド（２，９ｇ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄａ−ＤＭＳＯδｐｐｍ）　？、８．４．
１．２．８参考例２ ２−メチルスルホニルベンゾチアゾール（１０ｇ）　、
１．４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン（
６，７ｇ）、炭酸カリウム（６，７ｇ）及びジメチルホ
ルムアミド（５０１りの混合物を１００℃で６時間攪拌
した。反応液を濃縮した後、水とクロロホルムで分配し
、得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後濃縮した。

残渣にＮ−塩酸（１００ｍＡ）を加え６０℃で３時間攪
拌した。これを中和し、水とクロロホルムで分配し、ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピペリ
ドン（１，６ｇ）を得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ（Ｊ！　３）　：　７．２〜
７．０．３．７〜３．３参考例３ 化合物Ｉ　　　　　　　　　ｔｏ部 重質酸化マグネシウム　　１０部 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　８０部を均一に混
合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

参考例４ 化合物２　　　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　１０部 リン酸水素カルシウム　　　５部 乳　　　［７５部 を均一に混合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

参考例５ 化合物３　　　　　　　５０部 デンプン　　　　　　　　１０部 乳　　　ｔｌ！１５部 結晶セルロース　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　３０部を均一に混合
捏和後、粉砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤とする。

参考例６ 参考例５で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｎの錠剤とす
る。

参考例７ 化合物４　　　　　　　９５部 ポリビニルアルコール　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　３０部を用いて参考
例５と同様にして顆粒剤とする。得られた顆粒の９０部
に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形して直径８鶴
の錠剤とする。更にこの錠剤に適当量のシロップ、ゼラ
チン、沈降性炭酸カルシウムの混合けんだく液及び色素
を使用して糖衣錠とする。

参考例８ 化合物５　　　　　　　　０．５部 非イオン界面活性剤　　　　２．５部 生理食塩水　　　　　　　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

参考例９ 参考例３で得られた散剤を市販のカプセル容器に充填し
てカプセル剤とする。

発明の効果 化合物Ｉは優れた肝障害抑制効果を有する化合物である
。

特許出願人（１０２）協和ｎ酵工業株式会社、−Σジ′
り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは窒素原子またはＣＨを表し、Ｙは酸素原子
   または硫黄原子を表し、Ａは水素原子、低級アルキル基
   、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアリール基
   、置換ヘテロアリール基、式 −ＣＯＲ＿１ （Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、置
   換フェニル基、フェニル低級アルケニル基または置換フ
   ェニル低級アルケニル基を表す） で表される基、 式 −ＣＳＳＲ＿２ （Ｒ＿２は水素原子または低級アルキル基を表す）で表
   される基または、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を表し、Ｂは水素原子または低級アルキル
   基を表す〕で表されるアゾール誘導体及びその塩。