WO2018008517A1

WO2018008517A1 - 灌流型バルーンカテーテル

Info

Publication number: WO2018008517A1
Application number: PCT/JP2017/023963
Authority: WO
Inventors: 匡生佐藤; 荘一郎北; 仁田原; 良二中野; 渡邊　基一; 西出　拓司
Original assignee: 株式会社カネカ
Priority date: 2016-07-04
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2018-01-11
Also published as: JPWO2018008517A1

Abstract

薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンを病変部へ送達する間に、バルーンの外側面に保持された薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外側面から脱落するのを抑制したうえで、病変部の血管壁へ移行させる薬剤量を増加できる薬剤溶出バルーンカテーテルを提供する。　バルーンと、前記バルーンに連通し、該バルーンを拡張または収縮させるための流体が移動できるルーメンと、前記バルーンを通過し、該バルーンの近位側と遠位側を血液が移動できる灌流用ルーメンを有する灌流型バルーンカテーテルであって、前記バルーンは、外側面に薬剤が保持されている灌流型バルーンカテーテル。

Description

灌流型バルーンカテーテル

　本発明は、バルーンカテーテルに関し、詳細には、バルーンの近位側と遠位側を血液が移動できる灌流用ルーメンを有する灌流型バルーンカテーテルに関する。

　血管などの脈管に狭窄や閉塞が生じた場合、狭窄部位または閉塞部位などの病変部を拡張し、血流を改善する方法として、バルーンカテーテルを用いた血管形成術が行われる。血管形成術は、経皮的血管形成術（Percutaneous Transluminal Angioplasty;ＰＴＡ）や経皮的冠動脈形成術（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty;ＰＴＣＡ）と呼ばれることがある。血管形成術は、バイパス手術のような開胸術を必要としないため、低侵襲療法であることから広く行われている。

　バルーンカテーテルは、バルーンと、該バルーンに連通し、バルーンを拡張または収縮させるための流体が移動できるルーメンを少なくとも有しており、該ルーメンに接続したインデフレーターを用いてバルーンの拡張、収縮を制御できる。インデフレーターとは、バルーンを加圧および減圧するための機器である。バルーンを拡張または収縮させるための流体としては、生理食塩水が用いられる。

　バルーンカテーテルを用いた血管形成術は、例えば、次の手順で行われる。

　まず、ガイドカテーテルを大腿動脈等から挿入し、ガイドカテーテルの先端を、大動脈を経て冠状動脈の入口に位置させる。次に、ガイドカテーテル内にガイドワイヤーを通し、血管の狭窄部位または閉塞部位などの病変部を越えて前進させる。次に、ガイドワイヤーに沿わせてバルーンカテーテルを挿入し、バルーンを病変部に位置させる。次に、バルーンに連通するルーメンを通して流体をバルーン内へ供給し、インデフレーターを用いてバルーンを拡張させ、病変部を拡張する。バルーンの拡張状態は、造影により確認できる。次に、バルーンを所定時間拡張させた後、バルーンを収縮させる。次に、バルーンカテーテルを体内から抜去する。このように病変部でバルーンを拡張させることによって、血管の狭窄や閉塞を改善できる。

　しかし、バルーンカテーテルを用いて血管の狭窄部位や閉塞部位を拡張しても、再狭窄や再閉塞が生じることがある。

　そこで、再狭窄や再閉塞が発生する頻度を低減する治療法として、近年では、薬剤を表面に有する薬剤溶出バルーンカテーテルを用いた治療が行われている。

　薬剤溶出バルーンカテーテルとは、バルーンカテーテルのバルーン外側面に、薬剤を保持させたカテーテルである（例えば、特許文献１）。外側面に薬剤が保持されているバルーンを病変部で拡張することによって、病変部が拡張すると共に、血管の内壁面に押しつけられたバルーンの外側面から薬剤が血管壁へ移行するため、薬剤の作用により血管の再狭窄や再閉塞を防止できる。

特表平５－５０５１３２号公報

　バルーンカテーテルのバルーンを血管内で拡張させると、バルーンの外表面が血管の内壁に圧着するため、バルーンによって血流が断絶され、一時的な虚血状態となる。治療対象とする血管が、例えば、冠動脈の場合は、冠動脈が虚血状態になると重篤な健康被害をもたらす。そこで、バルーンの拡張時間は、臨床上、最長でも１分程度に抑えられている。

　上述した薬剤溶出バルーンカテーテルであっても血管内でバルーンを拡張させる時間は最長でも１分程度であるため、バルーンを拡張させているわずかな時間で、バルーンの外側面に保持されている薬剤を血管壁へ移行させる必要がある。このように薬剤を速やかに血管壁へ移行させるには、薬剤がバルーンの外側面から容易に離れることが望まれる。

　一方、バルーン表面に保持された薬剤は、バルーンを病変部へ送達する間に、血液や、血管等と直接触れるため、薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外側面から脱落してしまい、病変部の血管壁へ移行させる薬剤量が減少することがある。また、薬剤溶出バルーンカテーテルを血管内に挿入してからバルーンを病変部に位置決めするまでの準備時間は、術者の能力によって変動する。そのため、準備時間が長くなる場合であっても、バルーンを病変部へ送達する間に、バルーン表面に保持された薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外側面から脱落し、病変部の血管壁へ移行させる薬剤量が減少することがある。従って、治療に必要な薬剤量を病変部へ送達できなかったり、送達中に脱落した薬剤が血管内に飛散し、末梢塞栓を引き起こすことがあった。このようにバルーンを病変部へ送達する間は、薬剤がバルーンの外側面から容易に脱離しないことが望まれる。

　本発明は上記の様な事情に着目してなされたものであって、その目的は、薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンを病変部へ送達する間に、バルーンの外側面に保持された薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外側面から脱落するのを抑制したうえで、病変部の血管壁へ移行させる薬剤量を増加できる薬剤溶出バルーンカテーテルを提供することにある。

　上記課題を解決できた本発明に係る薬剤溶出バルーンカテーテルとは、バルーンと、前記バルーンに連通し、該バルーンを拡張または収縮させるための流体が移動できるルーメンと、前記バルーンを通過し、該バルーンの近位側と遠位側を血液が移動できる灌流用ルーメンを有する灌流型バルーンカテーテルのバルーン外側面に薬剤が保持されている点に要旨を有する。

　前記バルーンは、下記（１）～（４）よりなる群から選ばれる少なくとも一つの要件を満足することが好ましい。

（１）リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１０分経過時から１２０分経過時までに溶出する薬剤の合計質量が、該バルーンに保持されている薬剤の合計質量に対して、３０％以上である。
（２）リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１０分経過時までに溶出する薬剤の合計質量が、該バルーンに保持されている薬剤の合計質量に対して、３０％以下である。
（３）リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１分経過時から４分経過時までに溶出する薬剤の合計質量よりも、１１分経過時から１４分経過時までに溶出する合計質量の方が大きい。
（４）リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１分経過時から４分経過時までに溶出する薬剤の合計質量よりも、１１分経過時から７１分経過時までに溶出する合計質量の方が大きい。

　前記バルーンは、前記薬剤を覆う被覆層を有してもよい。前記薬剤としては、例えば、抗増殖剤または免疫抑制剤が挙げられる。

　本発明によれば、薬剤を保持させるバルーンカテーテルとして、血管内でバルーンを拡張させている間もバルーンの近位側と遠位側を血液が移動できる灌流用ルーメンを有する灌流型バルーンカテーテルを用いている。その結果、血管内でバルーンを拡張させる時間を、通常のバルーンカテーテルより長くすることができるため、バルーンの外表面に保持させる薬剤を溶出、脱落し難くしても、血管内でバルーンを拡張させている間に、薬剤は病変部の血管壁へ充分に移行するため、血管壁へ移行する薬剤量を増加させることができる。

図１は、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルの全体構成を示す模式図である。図２の（ａ）は、図１に示したバルーンカテーテルのＡ－Ａ断面図、図２の（ｂ）は、図１に示したバルーンカテーテルのＢ－Ｂ断面図である。図３は、灌流型バルーンカテーテルの使用例を説明するための模式図である。図３の（ａ）は、バルーンを閉じた状態、図３の（ｂ）は、バルーンを拡張させた状態を示している。

　本発明者らは、薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンを病変部へ送達する間に、バルーンの外側面に保持された薬剤が溶出したり、脱落するのを抑制し、病変部の血管壁へ移行させる薬剤量を増加できる薬剤溶出バルーンカテーテルを提供するために、鋭意検討を重ねてきた。その結果、バルーン外表面に薬剤を保持させた灌流型バルーンカテーテルでは、血管内でバルーンを拡張させる時間を長くすることができることと相俟って、病変部の血管壁へ移行させる薬剤量を増加できると考えた。

　即ち、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、血管内でバルーンを拡張させる時間がおおよそ１分以内に制限されているため、バルーンの外側面に保持された薬剤を血管壁へ速やかに移行させて薬剤の移行量（移行率）を高める必要があった。そのため、バルーンの外側面に保持された薬剤が、バルーンの送達中に血液へ多少溶出したり、脱落しても、血管壁への薬剤の移行率を高めることが優先されていた。

　一方、本発明では、薬剤溶出バルーンカテーテルとして、バルーンを通過し、該バルーンの近位側と遠位側を血液が移動できる灌流用ルーメンを有する灌流型バルーンカテーテルを用いることによって、血管内でバルーンを長時間拡張させても、虚血状態にならないため、バルーンの拡張時間を従来の薬剤溶出バルーンカテーテルより延長できる。バルーンの拡張時間を長くできれば、バルーンの外側面が血管壁に圧着する時間が長くなるため、バルーンの外側面に保持された薬剤は、血管の内壁面へ移行し易くなり、薬剤の移行量（移行率）を高めることができる。そこで、バルーンの送達中に薬剤が血液へ溶出するのを極力抑制し、薬剤がバルーンの外側面から極力脱落しにくくしても、バルーンの拡張時間を長くすることによって、薬剤の移行率を高めることができる。その結果、バルーンの外表面に保持させた薬剤を血管壁へ移行させることができる。

　以下、まず、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルの全体構成について説明した後、本発明に係る灌流型バルーンカテーテルを用いた薬剤溶出バルーンカテーテルについて説明する。

　従来の薬剤溶出バルーンカテーテルの全体構成を、図１および図２に示す。なお、各図面において、便宜上、ハッチングや部材符号等を省略することがあるが、かかる場合、明細書や他の図面を参照するものとする。また、図面における種々部材の寸法は、本発明の特徴の理解に資することを優先しているため、実際の寸法とは異なる場合がある。

　図１は、薬剤溶出バルーンカテーテルの平面図である。図２の（ａ）は、図１に示したバルーンカテーテルのＡ－Ａ断面図、図２の（ｂ）には、図１に示したバルーンカテーテルのＢ－Ｂ断面図である。

　図１には、シャフトの遠位側から近位側にわたってワイヤーを挿通するオーバーザワイヤ型のバルーンカテーテルの構成例を示した。

　バルーンカテーテル１は、シャフト２と、シャフト２の外側に設けられたバルーン１０とを有する。バルーンカテーテル１は近位側と遠位側を有し、バルーンカテーテル１の近位側にはハブ５が設けられ、バルーンカテーテル１の遠位側にはバルーン１０が設けられる。本明細書において、バルーンカテーテル１の近位側とは、バルーンカテーテル１の延在方向に対して、使用者（術者）の手元側を指し、遠位側とは近位側の反対側である処置対象側を指す。また、バルーン１０の近位側から遠位側への方向を軸方向と呼ぶ。

　バルーンカテーテル１は、ハブ５からシャフト２を通じてバルーン１０の内部に、バルーンを拡張または収縮させるための流体が供給されるように構成され、インデフレーターを用いてバルーン１０の拡張および収縮を制御できる。

　シャフト２は通常内部に、上記流体の流路と、シャフト２の進行をガイドするワイヤーの挿通路（ガイドワイヤーを通すルーメン）が設けられる。シャフト２は、例えば、図２の（ａ）に示すように、内管３と外管４から構成され、内管３がガイドワイヤーの挿通路として機能し、内管３と外管４の間の空間が上記流体の流路として機能する。即ち、内管３と外管４の間の空間は、バルーンに連通しており、バルーンを拡張または収縮させるための流体が移動できるルーメンとなる。この場合、内管３と外管４の間のルーメンから上記流体をバルーン１０内へ供給するために、シャフト２の遠位側では、内管３が外管４の遠位端よりも延出してバルーン１０を軸方向に貫通し、バルーン１０の遠位側が内管３と接合され、バルーン１０の近位側が外管４と接合されるように構成される。

　ハブ５は、上記流体の流路と連通した流体注入部６と、ガイドワイヤーの挿通路と連通した処置部７を有する。処置部７は、ワイヤーを挿通する以外に、薬剤等の注入口や、生体体腔内の流体等の吸引口として機能させることができる。

　バルーン１０、シャフト２（内管３、外管４）、ハブ５の接合は、接着剤や熱溶着など従来公知の接合手段を用いて行うことができる。また、シャフト２のバルーン１０が位置する部分には、バルーン１０の位置をＸ線透視下で確認することを可能にするため、Ｘ線不透過マーカーを配置してもよい。

　上記図１には、オーバーザワイヤ型の薬剤溶出バルーンカテーテルの構成例を示したが、薬剤溶出バルーンカテーテルとしては、例えば、シャフトの遠位側から近位側に至る途中までワイヤーを挿通するラピッドエクスチェンジ型の薬剤溶出バルーンカテーテルも知られている。ラピッドエクスチェンジ型の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、ワイヤーの挿通路をシャフトの遠位側を含むシャフトの一部に設け、ハブには処置部を設けないようにすることもできる。

　従来の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、バルーン１０の外側面に、薬剤（図示せず）が保持されている。バルーン１０を血管内の病変部に位置決めし、拡張させることにより、バルーンによって病変部が拡張すると共に、血管の内壁面に押しつけられたバルーン１０の外側面から薬剤が血管壁へ移行するため、薬剤の作用により血管の再狭窄や再閉塞を防止できる。

　しかし、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、上述したように、血管内でバルーンを拡張させることによって、血流が断絶されるため、バルーンの拡張時間が制限されていた。

　そこで、本発明では、薬剤溶出バルーンカテーテルの構成を灌流型とし、灌流型バルーンカテーテルのバルーン外側面に薬剤を保持させている。灌流型バルーンカテーテルを用いることによって、バルーンの拡張時間を延ばすことができ、病変部の血管壁へ移行させる薬剤量を増加できる。

　灌流型バルーンカテーテルの使用例を、図３を用いて説明する。

　図３は、灌流型バルーンカテーテル２０のうち、バルーン１０の近傍を拡大して示した模式図である。灌流型バルーンカテーテル２０は、バルーン１０を通過し、バルーンの近位側と遠位側を血液が移動できる灌流用ルーメン（図示せず）を有しており、該灌流用ルーメンは、シャフト２に設けられた遠位側灌流口１３と近位側灌流口１４に連通している。

　図３の（ａ）は、バルーン１０を病変部に位置決めした直後を示しており、バルーン１０は閉じた状態である。図３の（ｂ）は、バルーン１０を病変部で拡張させた状態を示している。

　図３の（ａ）に示すように、灌流型バルーンカテーテル２０は、予め血管１５内へ挿入されたガイドワイヤー１８に沿って血管１５内に進められ、バルーン１０を病変部に位置決めする。血管１５が冠動脈であれば、血液が流れる向き１７と、灌流型バルーンカテーテル２０の近位側から遠位側への方向が一致するように、灌流型バルーンカテーテル２０が血管１５内に挿入される。図３の（ａ）に示すように、バルーン１０を閉じた状態では、血流は阻害されることなく、血液は血管１５内を流れる。

　一方、図３の（ｂ）に示すように、バルーン１０を血管１５内で拡張させると、血液は、図中に矢印１７で示すように、近位側灌流口１４からシャフト２内へ入り、灌流用ルーメン（図示しない）を通り、遠位側灌流口１３から排出される。このように灌流型バルーンカテーテル２０では、バルーン１０を拡張させても血流が断絶されないため、虚血状態とはならない。その結果、バルーン１０を連続して長時間拡張させることができる。

　なお、灌流用ルーメンと上記ガイドワイヤーの挿通路（ガイドワイヤーを通すルーメン）は兼ねることができ、灌流される血液とガイドワイヤーが同じルーメンを通るように構成してもよい。一方、灌流用ルーメンと、バルーンを拡張または収縮させるための流体が移動できるルーメンとは兼ねることはできず、それぞれ独立したルーメンを設ける必要がある。

　本発明の灌流型バルーンカテーテル２０は、バルーン１０の外側面に、薬剤を保持している。上記薬剤は、バルーン１０の外側面の一部に保持されていてもよいし、全部に保持されていてもよい。

　上記薬剤は、薬理活性物質である。

　上記薬理活性物質の種類は特に限定されず、例えば、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、小分子、細胞等の医薬として許容される薬剤が挙げられる。これらの薬剤は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。

　特に、上記灌流型バルーンカテーテルを血管形成術における治療後の血管の再狭窄を抑制する目的で用いる場合は、上記薬剤として、抗増殖剤や免疫抑制剤などの抗再狭窄剤を好ましく用いることができ、具体的には、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ゾタロリムス等の薬剤を用いることができる。これらの薬剤は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。

　上記バルーンは、下記（１）～（４）よりなる群から選ばれる少なくとも一つの要件を満足することが好ましい。

　リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液は、人間の血液を模擬している。

　［上記（１）の要件］
　上記（１）の要件を満足することにより、バルーンの外側面に保持させた薬剤を、血管内でバルーンを拡張させてから血管壁へ充分に移行させることができる。

　即ち、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、上述したように、バルーンの外側面に保持させた薬剤を病変部で速やかに血管壁へ移行させる必要があるため、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンを、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬すると、１０分以内（詳細には、３分以内）に、バルーンに保持されている薬剤が溶出する必要がある。従って従来の薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンは、上記（１）の要件を満足しない。

　上記溶液に浸漬してから、１０分経過時から１２０分経過時までに溶出する薬剤の合計質量は、該バルーンに保持されている薬剤の合計質量に対して、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上、更に好ましくは７０％以上である。上限は特に限定されず、最も好ましくは１００％である。

　［上記（２）の要件］
　上記（２）の要件を満足することにより、バルーンを病変部へ送達する間に、バルーンの外側面に保持させた薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外表面から脱落するのを抑制できる。

　即ち、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、上述したように、バルーンの外側面に保持させた薬剤を病変部で速やかに血管壁へ移行させる必要があるため、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンを、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬すると、１０分経過時までに、バルーンに保持されている薬剤のほとんどを溶出される必要があった。従って、上記溶液に浸漬してから、１０分経過時までに溶出する薬剤の合計質量は、該バルーンに保持されている薬剤の合計質量に対して、３０％を超えており、上記（２）の要件は満足しなかった。

　上記溶液に浸漬してから、１０分経過時までに溶出する薬剤の合計質量は、該バルーンに保持されている薬剤の合計質量に対して、好ましくは３０％以下、より好ましくは２０％以下、更に好ましくは１０％以下である。下限は特に限定されず、最も好ましくは０％である。

　［上記（３）の要件］
　上記（３）の要件を満足することにより、バルーンを病変部へ送達する間に、バルーンの外側面に保持させた薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外表面から脱落するのを抑制でき、しかもバルーンの外側面に保持させた薬剤を、血管内でバルーンを拡張させてから血管壁へ充分に移行させることができる。

　即ち、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、上述したように、バルーンの外側面に保持させた薬剤を病変部で速やかに血管壁へ移行させる必要があるため、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンを、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬すると、１分経過時から４分経過時までに溶出する薬剤の合計質量よりも、１１分経過時から１４分経過時までに溶出する合計質量の方が小さくなり、上記（３）の要件は満足しなかった。

　［上記（４）の要件］
　上記（４）の要件を満足することにより、バルーンを病変部へ送達する間に、バルーンの外側面に保持させた薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外表面から脱落するのを抑制でき、しかもバルーンの外側面に保持させた薬剤を、血管内でバルーンを拡張させてから血管壁へ充分に移行させることができる。

　即ち、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルでは、上述したように、バルーンの外側面に保持させた薬剤を病変部で速やかに血管壁へ移行させる必要があるため、従来の薬剤溶出バルーンカテーテルのバルーンを、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬すると、１分経過時から４分経過時までに溶出する薬剤の合計質量よりも、１１分経過時から７１分経過時までに溶出する合計質量の方が小さくなり、上記（４）の要件は満足しなかった。

　上記薬剤は、疎水性を有していることが好ましい。薬剤が疎水性を有することにより、バルーンを病変部へ送達する間に、薬剤が血液へ溶出するのを抑制できる。

　上記バルーンは、外表面に、更に、上記薬剤の分散性、溶解性、血管壁への移行性、保存安定性などを調整するための助剤を保持してもよい。

　上記助剤としては、安定化剤、結合剤、崩壊剤、防湿剤、防腐剤、溶解助剤などが用いられ、具体的には、乳糖、白糖、麦芽糖、デキストリン、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム、尿素、ポリソルベート、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。上記薬剤及び助剤は、単独で、或いは任意に混合し、バルーンの外側面に層状に保持されていてもよいし、マイクロカプセル等の形態で保持されていてもよい。

　上記バルーンは、上記薬剤を覆う被覆層を有していてもよい。上記薬剤を被覆層で覆うことにより、上記薬剤が血液や血管等と接触するのを防止できるため、上記薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外側面から脱離するのを抑制できる。

　上記被覆層は、血管内壁と親和性の高い高分子（以下、高親和高分子と呼ぶことがある。）を含むことが好ましい。

　上記高親和高分子としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの非イオン性セルロース；カルボキシメチルセルロースなどのアニオン性セルロース；ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリメチルビニルエーテル、ポリイソピルアクリルアミドなどの非イオン性合成高分子；ポリアクリル酸ソーダ、ポリスチレンスルホン酸ソーダ、ポリイソプレンスルホン酸ソーダ、ナフタレンスルホン酸縮合物塩、ポリエチレンイミザンテート塩などのアニオン性合成高分子；ポリアミジン、ポリビニルイミダゾリン、ジシアンジアミド系縮合物、エピクロルヒドリン・ジメチルアミン縮合物、ポリエチレンイミンなどのカチオン性合成高分子；乳糖、白糖、麦芽糖、デキストラン、トレハロース、グアガム、キサンタンガム、アラビアガム、ポリグルタミン酸、アルギン酸、カラギーナン、ペクチン、シェラック、コンドロイチン硫酸ソーダ、ヒアルロン酸ソーダ、キトサン、ゼラチン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプンなどが挙げられる。

　上記被覆層は、水酸基を含み、該水酸基の一部が他の官能基に置換された高分子（以下、置換高分子と呼ぶことがある。）を含むことが好ましい。バルーンを病変部へ送達する際は、被覆層が置換高分子により膨潤するため、薬剤が血液へ溶出するのを防止でき、病変部に到達した際は、置換高分子が溶解するため、薬剤を血管壁へ移行させることができる。

　上記置換高分子は、エーテル基、エステル基等のように水酸基から誘導される官能基を有している高分子であることが好ましい。

　上記置換高分子は、溶解性、および薬剤上への塗布作業性の観点から、数平均分子量が３００００～２０００００であることが好ましい。数平均分子量の下限は、より好ましくは５００００以上、更に好ましくは７００００以上である。数平均分子量の上限は、より好ましくは１８００００以下、更に好ましくは１５００００以下である。

　上記置換高分子の数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＧＰＣ）で分析した値、または、平均重合度から算出した値を意味する。

　上記置換高分子は、溶解性、および薬剤表面への塗布作業性の観点から、２％水溶液の状態で、粘度が５～１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。粘度の下限は、より好ましくは８ｍＰａ・ｓ以上である。粘度の上限は、より好ましくは８００ｍＰａ・ｓ以下、更に好ましくは６５０ｍＰａ・ｓ以下である。

　上記置換高分子は、所望の効果が得られやすく、入手しやすいという観点から、下記一般式（１）または下記一般式（２）で表される繰り返し単位を含むことが好ましい。

　上記一般式（１）において、ｎは１以上の整数を示す。上記一般式（２）において、ｍは１以上の整数を示す。

　上記置換高分子は、上記一般式（１）と上記一般式（２）の両方の繰り返し単位を含むことが好ましい。

　上記一般式（１）の繰り返し単位を含む置換高分子としては、被覆層の溶解性の点で、エーテル化度が０．８～２．５であることが好ましい。エーテル化度は、より好ましくは０．９以上、更に好ましくは１．０以上である。エーテル化度は、より好ましくは２．０以下、更に好ましくは１．５以下である。

　上記エーテル化度は、上記一般式（１）で表される繰り返し単位にある３個の水酸基が他の官能基に置換した割合を示す。

　上記一般式（２）の繰り返し単位を含む置換高分子としては、被覆層の溶解性の点で、けん化度が６０～９９％であることが好ましい。けん化度は、より好ましくは７０％以上、更に好ましくは８０％以上である。けん化度は、より好ましくは９５％以下、更に好ましくは９０％以下である。

　上記けん化度は、上記一般式（２）で表される繰り返し単位を含む高分子中の全ての水酸基と水酸基が置換された全ての官能基の合計数に対する全ての水酸基の百分率を示す。

　上記一般式（１）または上記一般式（２）で表される繰り返し単位を含む高分子としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、エチレン－ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール－ポリエチレン共重合体、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。これらのなかでも、膨潤性と溶解性のバランスが優れる点で、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムとポリビニルアルコールを好ましく用いることができる。

　上記被覆層は、１層でもよいし、２層以上でもよく、２層以上の場合は、被覆層に用いる、高分子は同一であっても、異なっていてもよい。

　以上の通り、上記薬剤を覆う被覆層の種類、積層数、厚み等を制御することによって、バルーンの外側面に保持させた薬剤を、血管壁へ移行させる時間を調整できる。

　上記被覆層には、バルーンの外側面に保持させる薬剤と同じ薬剤、またはバルーンの外側面に保持させる薬剤とは異なる薬剤などを含有させることもできるが、病変部のみに薬剤を送達するという点で、被覆層は薬剤を含有していないことが好ましい。

　上記バルーンは、樹脂を成形することにより製造できる。例えば、押出成形によって押出された樹脂チューブを金型に配置し、二軸延伸ブロー成形することによりバルーンを製造できる。バルーンは、金型の形状によって任意の形状に形成できる。また、二軸延伸ブロー成形以外にも、例えば、ディップ成形、射出成形、圧縮成形などの公知の成形方法によりバルーンを製造できる。

　上記バルーンを構成する樹脂としては、ポリアミド系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリウレタン系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、塩化ビニル系樹脂、シリコーン系樹脂、天然ゴム等が挙げられる。これらは１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。中でも、ポリアミド系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリウレタン樹脂が好適に用いられる。これらの樹脂は、バルーンの薄膜化や柔軟性の点からエラストマー樹脂を用いることが好ましい。例えばポリアミド系樹脂の中でバルーンに好適な材料として、ナイロン１２、ナイロン１１等が挙げられ、ブロー成形する際に比較的容易に成形可能である点から、ナイロン１２が好適に用いられる。また、バルーンの薄膜化や柔軟性の点から、ポリエーテルエステルアミドエラストマー、ポリアミドエーテルエラストマー等のポリアミドエラストマーが好ましく用いられる。これらのなかでも、降伏強度が高く、バルーンの寸法安定性が良好な点から、ポリエーテルエステルアミドエラストマーが好ましく用いられる。

　上記バルーンの寸法は、治療部位の大きさ等に応じて適宜設定すればよい。例えば、治療部位が血管の場合は、軸方向の長さを５～３００ｍｍ、外径を１～１２ｍｍとすることが好ましい。

　上記バルーンの外表面に薬剤を保持させる方法は特に限定されず、例えば、固体や液状状態の薬剤、あるいは、溶媒を含む溶液状態の薬剤をバルーンの外側面に塗布する方法が挙げられる。特にコーティングの容易さの点で、溶媒を含む溶液状態で塗布する方法が好ましい。

　塗布方法としては、バルーンの表面に塗布する方法であれば特に限定されず、例えば、刷毛塗り、ロールコーター塗布、浸漬塗布、スプレー塗布、コンマコート、ナイフコート、ダイコート、ダイスコート、リップコート、カーテンコートなどが挙げられる。特にコーティングの容易さの点で、浸漬塗布、スプレー塗布で塗布する方法が好ましい。薬剤は、上述した方法により、１回、あるいは２回以上塗布することにより保持させることができる。上記薬剤は、上記バルーンの表面の一部または全部に塗布すればよい。

　上記溶媒としては、薬剤が溶解あるいは分散する溶媒であれば特に限定されず、入手性、生体適用性（安全性）の点で、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましい。特にエタノール、アセトンが好ましい。

　上記薬剤を覆うように被覆層を形成する方法は、バルーンの外側面に薬剤を保持させる方法と同様の方法を用いることができる。即ち、高分子を含有する固体や液状状態の被覆層の組成物、あるいは、溶媒を含む溶液状態の被覆層の組成物を薬剤の上に塗布する方法があげられる。特に得られる被覆層の厚みや質量などを制御しやすい点で、高分子を溶媒に溶解した溶液状態で塗布し、その後、乾燥させる方法が好ましい。

　上記被覆層を形成する時に用いる溶媒としては、被覆層組成物が溶解あるいは膨潤できる溶媒であれば特に限定されず、入手性、生体適用性（安全性）の点で、ポリエチレングリコールが好ましく、特に水が好ましい。

　上記バルーンの外側面に保持されている薬剤を覆う被覆層を形成する手順は特に限定されず、バルーンの外側面に薬剤を保持させた後、該薬剤を覆うように被覆層を形成してから、バルーンを折り畳んでもよいし、バルーンの外側面に薬剤を保持させた後、バルーンを折り畳んでから、該薬剤を覆うように被覆層を形成してもよい。後者のように、バルーンを折り畳んでから被覆層を形成した場合は、バルーンの外側面に保持された薬剤の全部ではなく、折り畳んだ状態で外側に露出していた薬剤のみを覆うように被覆層が形成される。しかし、灌流型バルーンカテーテルのバルーンは、折り畳んだ状態で病変部へ送達されるので、折り畳んだ状態で被覆層を形成すれば、薬剤が血液などに接触するのを防止できるため、薬剤が血液へ溶出したり、バルーンの外表面から脱落するのを抑制できる。

　上記バルーンと薬剤または被覆層との密着性を高めるために、バルーン表面に表面処理を施してもよい。

　上記表面処理としては、プラズマ処理、レーザー処理、イオン処理、オゾン処理、放電処理、プライマー処理等が例示できる。

　上記灌流型バルーンカテーテル２０に設ける灌流口の数も特に限定されず、遠位側灌流口１３と近位側灌流口１４をそれぞれ１つずつ設けてもよいし、２つ以上ずつ設けてもよい。また、遠位側灌流口１３と近位側灌流口１４の数は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。血栓などで灌流口が詰まる可能性を考えると、安全性の観点から、遠位側灌流口１３と近位側灌流口１４の数は、それぞれ２つ以上ずつ設けることが好ましい。

　上記灌流型バルーンカテーテルに設ける灌流口の大きさは特に限定されず、血液が灌流するのに充分な大きさであればよい。また、遠位側灌流口１３の大きさと近位側灌流口１４の大きさは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。遠位側灌流口１３を２つ以上設ける場合は、それぞれの灌流口の大きさは、同じであってもよいし、異なっていても良い。近位側灌流口１４についても同様である。

　遠位側灌流口１３と近位側灌流口１４をそれぞれ複数個以上設ける場合は、遠位側灌流口１３同士または近位側灌流口１４同士を、直線上に並ぶように設けてもよいし、シャフト２の周方向にずらして設けてもよい。

　遠位側灌流口１３同士または近位側灌流口１４同士の間隔は、一定でもよいし、カテーテルの近位側から遠位側に向かって徐々に間隔を小さくするなどの変更を行ってもよい。

　灌流口の形状は、加工性の観点から、円形が好ましいが、楕円形やそれ以外の形状であってもよい。

　遠位側灌流口１３と近位側灌流口１４をつなぐ灌流用ルーメンは、バルーン１０の内腔を貫通するバルーン内管によって形成されており、ガイドワイヤーを通すルーメンを兼ねたルーメンでもよいし、ガイドワイヤーを通すルーメンとは別のルーメンを形成してもよい。灌流型バルーンカテーテル２０自体の構成は公知であり、具体的な構成例は、例えば、国際公開第２０１２／１６９５９３号などに記載されている。

　上記灌流型バルーンカテーテルは、次の手順で使用できる。

　（ａ）本発明に係る灌流型バルーンカテーテルは、血管内にガイドワイヤーを挿入する工程、ガイドワイヤーに沿わせて、上記灌流型バルーンカテーテルを挿入し、バルーンを所定位置に位置決めする工程、バルーンを拡張させる工程、バルーンの拡張状態を造影で確認する工程、バルーンを収縮させる工程、灌流型バルーンカテーテルを抜去する工程、ガイドワイヤーを抜去する工程、をこの順で行うことによって使用できる。

　上記所定位置とは、血管内の狭窄部位を意味する。

　上記バルーンは、インデフレーターを用いて拡張、収縮できる。

　上記バルーンを拡張、収縮させるときに用いる拡張液としては、生理食塩水を用いることができ、造影剤を含有してもよい。

　上記バルーンを拡張するときの内圧は、灌流型バルーンカテーテルに応じて設計されている範囲で制御すればよく、おおよそ２～１４ａｔｍ（０．２～１．４ＭＰａ）程度である。例えば、従来のように灌流型バルーンカテーテルを、冠動脈穿孔部からの血液漏出の一時封止や止血に用いる場合は、バルーンの内圧をかなり低めにする必要があるが、本発明のように、灌流型バルーンカテーテルを、薬剤溶出用に用いる場合は、２～７ａｔｍ（０．２～０．７ＭＰａ）程度にしてもよい。

　灌流型バルーンカテーテルに備えられたバルーンを血管内で長時間連続拡張させるときの時間は、灌流型バルーンカテーテルの設計範囲で制御すればよく、最長で１５０分程度である。なお、灌流型バルーンカテーテルは、従来では、冠動脈穿孔部からの血液漏出の一時封止や止血に用いられており、この場合、長時間連続拡張させるときは、例えば、１５分ごとにバルーンを収縮、再度拡張し、穿孔部の止血やバルーン性能に異常がないことを確認することが推奨されている。しかし、本発明のように、灌流型バルーンカテーテルを、薬剤溶出用に用いる場合は、バルーンを、１５分を超えて長時間連続拡張させてもよい。長時間連続拡張させる場合は、例えば、１６分以上としてもよい。この場合、灌流用ルーメンに血栓が発生しないように、一定時間ごとに灌流用ルーメンに、例えば、ヘパリン化生理食塩水を流すことが好ましい。

　灌流型バルーンカテーテルに備えられた灌流用ルーメンは、ガイドワイヤーを通すルーメンを兼ねたルーメンであってもよい。この場合、灌流型バルーンカテーテルのバルーンを拡張中に血液の灌流量を増大させる目的で、ガイドワイヤーを、例えば、近位側灌流口の手元側の位置まで引き戻して使用することが好ましい。

　血管の軸方向に対し、病変部の長さより５ｍｍ以上長いバルーンを用いることが好ましい。

　バルーンの上記所定位置は、血管の狭窄部位、血管の閉塞部位、または血管の分岐部などが挙げられ、例えば、ステント内再狭窄位置も含まれる。

　上記灌流型バルーンカテーテルを使用するにあたっては、上記（ａ）に示した手順おいて、血管内にガイドワイヤーを挿入した後、灌流型バルーンカテーテルを挿入するに先立って、（ｂ）前拡張用バルーンカテーテルまたは（ｃ）吸引用カテーテルのいずれか一方を用いても良く、（ｂ）前拡張用バルーンカテーテルおよび（ｃ）吸引用カテーテルを順不同で用いてもよい。以下、（ｂ）、（ｃ）のカテーテルを用いる手順について説明する。

　（ｂ）上記灌流型バルーンカテーテルは、血管内にガイドワイヤーを挿入した後、灌流型バルーンカテーテルを挿入するに先立って、ガイドワイヤーに沿わせて、前拡張用バルーンカテーテルを挿入し、前拡張用バルーンを所定位置に位置決めする工程、前拡張用バルーンを拡張させる工程、前拡張用バルーンの拡張状態を造影で確認する工程、前拡張用バルーンを収縮させる工程、前拡張用バルーンカテーテルを抜去する工程、をこの順で更に行うことによっても使用できる。

　前拡張用バルーンカテーテルとは、血管内の狭窄が進行している箇所や、血管内の狭窄が進行して閉塞している箇所を貫通させるカテーテルであり、例えば、スコアリングバルーンカテーテルおよびカッティングバルーンカテーテルよりなる群から選ばれる少なくとも１つを用いることができる。

　上記スコアリングバルーンカテーテルとは、バルーンの外側面に、高さのあるスコアリング部材を有するバルーンを備えたカテーテルである。バルーンに備えられたスコアリング部材にバルーン拡張時の応力が集中することで、狭窄部や閉塞部に食い込みを入れることができ、灌流型バルーンカテーテルのバルーンの通り道をつくることができる。

　上記カッティングバルーンカテーテルとは、バルーンの外側面に、刃（ブレード）を有するバルーンを備えたカテーテルである。カッティングバルーンカテーテルを用いることによって、バルーンに備えられたブレードが狭窄部や閉塞部に食い込むため、灌流型バルーンカテーテルのバルーンの通り道をつくることができる。

　（ｃ）上記灌流型バルーンカテーテルは、血管内にガイドワイヤーを挿入した後、灌流型バルーンカテーテルを挿入するに先立って、ガイドワイヤーに沿わせて、吸引用カテーテルを挿入するする工程、所定位置で吸引する工程、吸引用カテーテルを抜去する工程、をこの順で更に行うことによっても使用できる。

　上記吸引用カテーテルとは、血管内に存在する血栓などを吸引するためのカテーテルである。

　以上、本発明に係る上記灌流型バルーンカテーテルの使用方法（即ち、手術方法）について説明した。

　本願は、２０１６年７月４日に出願された日本国特許出願第２０１６－１３２８４９号に基づく優先権の利益を主張するものである。上記日本国特許出願第２０１６－１３２８４９号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。

　１　　バルーンカテーテル　２　　シャフト
　３　　内管
　４　　外管
　５　　ハブ
　６　　流体注入部
　７　　処置部
　１０　バルーン
　１３　遠位側灌流口
　１４　近位側灌流口
　１５　血管
　１７　血液が流れる向き
　１８　ガイドワイヤー
　２０　灌流型バルーンカテーテル

Claims

　バルーンと、
　前記バルーンに連通し、該バルーンを拡張または収縮させるための流体が移動できるルーメンと、
　前記バルーンを通過し、該バルーンの近位側と遠位側を血液が移動できる灌流用ルーメンを有する灌流型バルーンカテーテルであって、
　前記バルーンは、外側面に薬剤が保持されていることを特徴とする灌流型バルーンカテーテル。
　前記バルーンは、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１０分経過時から１２０分経過時までに溶出する薬剤の合計質量が、該バルーンに保持されている薬剤の合計質量に対して、３０％以上である請求項１に記載の灌流型バルーンカテーテル。
　前記バルーンは、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１０分経過時までに溶出する薬剤の合計質量が、該バルーンに保持されている薬剤の合計質量に対して、３０％以下である請求項１または２に記載の灌流型バルーンカテーテル。
　前記バルーンは、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１分経過時から４分経過時までに溶出する薬剤の合計質量よりも、１１分経過時から１４分経過時までに溶出する合計質量の方が大きい請求項１～３のいずれかに記載の灌流型バルーンカテーテル。
　前記バルーンは、リン酸緩衝溶液とエタノールを体積比１：１で混合した３７℃の溶液に浸漬してから、１分経過時から４分経過時までに溶出する薬剤の合計質量よりも、１１分経過時から７１分経過時までに溶出する合計質量の方が大きい請求項１～４のいずれかに記載の灌流型バルーンカテーテル。
　前記バルーンは、前記薬剤を覆う被覆層を有する請求項１～５のいずれかに記載の灌流型バルーンカテーテル。
　前記薬剤は、抗増殖剤または免疫抑制剤である請求項１～６のいずれかに記載の灌流型バルーンカテーテル。