KR20060052722A - 생체유치용 스텐트 - Google Patents

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KR20060052722A
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다쿠지 니시데
료지 나카노
신야 요시다
고헤이 후카야
마사지 가와츠
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가부시키가이샤 가네카
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Abstract

혈관협착증의 치료 방법으로서, 혈관 내에서 소형 풍선을 확장시키는 혈관형성술(PTA, PTCA)이 보급되고 있지만, 이 경우, 치료 후에 반복 협착(재협착)이 생기기 쉽다. 재협착을 저감하기 위해는, 혈관 중에 스텐트를 유치하는 것이 유효하지만, 그러나 이 경우에도, 재협착이 생기는 경우가 있다. 본 발명은, 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체, 혹은 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 구비하는, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이다.
젖산-글리콜산 공중합체, 면역억제제, 스텐트

Description

생체유치용 스텐트{STENT TO BE PLACED IN VIVO}
본 발명은 혈관 증식 과잉병의 예방 또는 치료에 사용하는 의료용의 생체유치용 스텐트에 관한 것이다.
현재, 우리가 직면하는 중대한 건강상의 문제의 하나로 동맥 경화에 의한 혈관 협착이 존재한다. 그 치료 방법으로서, 혈관 내에 소형 풍선을 확장시켜 치료하는 혈관형성술(PTA, PTCA)이 저침습 치료법으로서 널리 행해지고 있다. 그러나, 이 치료법의 경우, 높은 확률로 반복 협착(재협착)이 생긴다. 이 재협착율을 저감하는 방법으로서, 아테렉토미(atherectomy), 레이저 치료, 방사선 치료 등이 시도되고 있으며, 다른 방법으로서는 스텐트를 유치하는 방법이 최근 보급되고 있다.　
스텐트는, 혈관 혹은 다른 생체 내 관강이 협착 혹은 폐색함에 의해 생기는 각종 질환을 치료하기 위해, 그 협착 혹은 폐색 부위를 확장하고, 그 관강 사이즈를 유지하기 위해 그곳에 유치하는 의료 용구로서 주로 사용되는 것으로서, 금속이나 고분자로 이루어지는 것이 일반적이다. 스텐트는 일반적으로는, 혈관 내에 카테터에 의해 삽입되어, 혈관 내강의 기계적 지지를 행하기 위해 동맥벽의 불건전한 부분과 접촉하도록 확장된다. 스텐트 유치술에 의해 재협착의 발생 빈도를 유의하게 저감함이 나타나 있지만, 아직 여전히 높은 확률로 재협착을 일으키고 있는 것 이 현상이다. 예로 심장관동맥을 들면, 스텐트 유치술을 실시해도, 약 20∼30%의 빈도로의 재협착 발생이 보고되어 있다. 이 재협착에는 생물학적인 혈관 손상, 스텐트 유치에 의한 혈관 손상으로부터 유발되는 경우가 있다. 혈관 손상으로부터 유발되는 전형적인 혈관 협착·재협착은 내막평활근세포의 증식에 기인하고 있다고 생각되고 있다. 혈관 손상에 이어서 평활근세포의 증식이 개시되며, 다음에 평활근세포가 내막으로 이행한다. 그 다음에 내막에서의 평활근세포가, 기질 침착을 수반 증식하여, 내막 비후를 일으킨다. 또 T세포, 마크로파아지 등도 내막으로 이행한다고 생각되고 있다.
이러한 스텐트 유치 후의 재협착 발생을 저감하기 위해, 여러 연구가 검토되어 있다.
종래의 스텐트는 스테인리스스틸이나 탄탈륨이라는 금속을 사용해 왔지만, 예를 들면 특허문헌 1에 나타나 있는 바와 같은, 형상 기억 성질이 있는 고분자제의 스텐트라고 불리우는 것도 검토되어 있다. 형상 기억 성질이 있는 고분자제의 스텐트라면, 확실히 협착부에서 이 고분자제 스텐트를 확장할 수 있지만, 확장 사이즈의 조정이 어렵고, 또한 전부 수지로 되어 있기 때문에 협착 혈관을 지지하는 강도가 부족하여, 혈관을 장기에 걸쳐 지지하는 것이 어렵다는 문제나, 구부림에 대하여 부서지기 쉽다는 문제, 그 위에 장기에 걸친 고분자의 분해·용출이라는 문제가 존재했다.
또한 특허문헌 2에서는 생분해성 고분자로 스텐트를 제작하는 것이 제안되어 있다. 또 특허문헌 3에서도 마찬가지로 생분해성 고분자로 스텐트를 제작하는 것 이 제안되어 있으며, 특히, 폴리젖산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 젖산-글리콜산 공중합체로 이루어지는 스텐트가 개시되어 있다. 이러한 생분해성 고분자로 스텐트를 제작함으로써, 스텐트를 체내에 넣은 후 일정 기간에서 스텐트가 분해되어 완전히 소실하기 때문에, 장기에 걸친 고분자로부터의 분해·용출이라는 문제는 해결되었다. 그러나, 스텐트 강도가 부족한 문제, 구부림에 대하여 부서지기 쉽다는 문제는 해결되지 않은 채 남았다. 또한 생분해성 고분자는, 제조·가공시에도 분해가 진행되기 때문에, 전부가 생분해성 고분자로 제작되는 스텐트에서는, 실제로 사용될 때의 스텐트의 강도에 편차가 크고, 또 스텐트 강도의 관점에서, 제조로부터 사용까지의 유효 기한을 짧게 하지 않을 수 없었다. 또한 폴리젖산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 젖산-글리콜산 공중합체 등은, 우수한 생체적합성을 갖는 반면, 그 분해시에 주변 조직에 염증을 야기하는 것도 알려져 있기 때문에, 스텐트의 재료로서 사용할 경우에는 사용량을 가능한 한 적게 억제하는 것이 중요하게 된다. 전부가 생분해성 고분자로 제작되는 스텐트에서는 스텐트 강도를 유지하기 위해 생분해성 고분자의 사용량을 억제하기 어려운 점 등이 상술한 종래 기술의 문제점이었다.
그래서, 스텐트에 폐색를 제한하는 약제를 피복하여, 재협착율 저감을 목표로 하는 시도가 제안되어 있다(예를 들면 특허문헌 4). 폐색를 제한하는 약으로서는, 항응고약, 항혈소판물질, 항균약, 항종양약, 항미생물약, 항염증약, 항물질대사약, 면역억제제, 등의 다수의 약제가 검토되어 있다. 면역억제제에 관하여 들면, 시클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus)(FK-506), 시로리무스(sirolimus)(라파마이신(rapamycin)), 마이코페놀레이트모페틸(mycophenolate mofetil), 및 그들의 유사체(에베로리무스(everolimus), ABT-578, CCI-779, AP23573 등)을 스텐트에 피복하여, 재협착을 저감하는 시도가 제안되어 있다. 구체적인 예로는, 예를 들면 특허문헌 5에서는 면역억제제로 알려진 시로리무스(라파마이신)을 피복한 스텐트가 개시되고, 예를 들면 특허문헌 6에서는 항종양약인 탁솔(taxol)(파클리탁셀(paclitaxel))을 피복한 스텐트가 개시되어 있다. 그 위에, 예를 들면 특허문헌 7, 및 특허문헌 8에서는, 타크로리무스(FK-506)를 피복한 스텐트가 개시되어 있다.
타크로리무스(FK506)는, CAS 번호 104987-11-3의 화합물이며, 예를 들면 특허문헌 9에 개시되어 있다. 타크로리무스(FK506)는 세포 내의 FK506 결합 단백질(FKBP)과 복합체를 형성하여, 주로 분화·증식 인자인 IL-2나 INF-γ 등의 사이토카인의 T세포로부터의 생산을 저해한다고 생각되며, 장기 이식시의 거부 반응이나 자기면역질환의 예방제 또는 치료약으로서 사용할 수 있음은 잘 알려져 있다. 또 타크로리무스(FK506)는, 인간 혈관 세포의 항증식성을 가짐이 확인되어 있다(비특허문헌 1).
약제를 담지하는 방법으로서, 특허문헌 4에서는 폴리머를 사용하여 약제를 담지하는 것이 개시되고 있으며, 생분해성 폴리머를 사용하는 것도 개시되어 있다. 특허문헌 10에도, 생분해성 폴리머를 사용하는 것이 개시되고, 폴리젖산 등의 폴리머를 구체적으로 들고 있다.
그러나, 상술한 바와 같은 약제 코팅 스텐트를 사용해도 여전히 협착율이 높은 빈도로 생기는 것이 현상이어서, 더 협착율을 저감시키는 것이 요망되고 있다.
[특허문헌 1] 일본국 공개특허공보 특개평3-21262호 공보
[특허문헌 2] 일본국 공개특허공보 특개평5-103830호 공보
[특허문헌 3] 일본국 공개특허공보 특개평9-308693호 공보
[특허문헌 4] 일본국 특표 평 5-502179호 공보
[특허문헌 5] 일본국 공개특허공보 특개평6-009390호 공보
[특허문헌 6] 일본국 특표평 9-503488호 공보
[특허문헌 7] WO 02/065947호 공보
[특허문헌 8] EP 1254674호 공보
[특허문헌 9] 일본국 공개특허 특개소61-148181호 공보
[특허문헌 10] 일본국 특표평5-509008호 공보
[비특허문헌 1] Paul J. Mohacsi MD, et al.　The Journal of Heart and Lung Transplantation May 1997 Vol.16 No.5 484-491
발명의 개시
이들 상황을 감안하여 본 발명이 해결하려고 하는 바는, 종래의 생체유치용 스텐트의 문제점을 해결하여, 생체유치용 스텐트에 있어서 생기는 반복 협착(재협착)율을 저감하는 것이 가능한 생체유치용 스텐트를 제공하는 것이다.
상기 과제의 해결을 위해 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 대략 관상체로 형성되며, 대략 관상체의 반경 방향 바깥쪽으로 신장 가능하며, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이며, 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트를 발명하기에 이르렀 다. 여기서, 상기 스텐트의 외표면 또는 내표면의 어느 것에 젖산-글리콜산 공중합체를 갖는 것이 바람직하며, 또한 상기 스텐트의 외표면, 내표면 및 측표면의 거의 전체 면에 젖산-글리콜산 공중합체를 갖는 것이 보다 바람직하다.
또한 상기 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량이 5,000 이상, 130,000 이하인 것이 바람직하고, 상기 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜산의 몰비가, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하이며, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하인 것이 바람직하다.
또한, 상기 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체의 중량이, 상기 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것이 바람직하며, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하임이 더욱 바람직하다.
또한 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 대략 관상체로 형성되며, 대략 관상체의 반경 방향 바깥쪽으로 신장 가능하며, 생체 내에서 비분해성의 기재(基材)를 함유하는 스텐트이며, 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트를 발명하기에 이르렀다. 여기서, 상기 스텐트의 외표면 또는 내표면의 어느 것에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 것이 바람직하며, 또한 상기 스텐트의 외표면, 내표면 및 측표면의 거의 전체 면에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 것이 보다 바람직하다.
또한 상기 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량이 5,000 이상, 130,000 이하인 것이 바람직하며, 상기 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜 산의 몰비가, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하이며, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하인 것이 바람직하다.
또한 상기 면역억제제는 타크로리무스(FK-506), 시클로스포린, 시로리무스(라파마이신), 아자티오퓨린, 마이코페놀레이트모페틸 혹은 이들의 유사체인 것이 바람직하며, 타크로리무스(FK-506)임이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량이, 상기 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것이 바람직하며, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하임이 더욱 바람직하다.
또한 상기 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량비가, 젖산-글리콜산 공중합체가 30 중량% 이상, 80 중량% 이하이며, 면역억제제가 20 중량% 이상, 70 중량% 이하인 것이 바람직하며, 젖산-글리콜산 공중합체가 40 중량% 이상, 70 중량% 이하이며, 면역억제제가 30 중량% 이상, 60 중량% 이하임이 더욱 바람직하다.
또한 상기 스텐트 표면에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 내층을 가지고, 상기 내층의 외면에 젖산-글리콜산 공중합체만으로 이루어지는 외층을 가져도 좋다.
본 발명에 따른 생체유치용 스텐트는, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이며, 또한 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체를, 혹은 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 구비하고 있기 때문에, 종래의 생체유치용 스텐트에 있어서 생기는 협착, 재협 착의 발생율을 저감시킬 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 스텐트의 전개도.
도 2는 본 발명에 따른 스텐트의 모식도.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에, 본 발명에 따른 스텐트의 실시 형태에 관하여 설명하지만, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 대표적인 하나의 형태는, 대략 관상체로 형성되며, 대략 관상체의 반경 방향 바깥쪽으로 신장 가능하며, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이며, 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트의 형태를 취하지만, 예를 들면 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체를 코팅하여 형성할 수 있다. 또한, 스텐트의 외표면, 내표면, 측표면의 거의 전체 면에 젖산-글리콜산 공중합체를 코팅하는 것이 바람직하다. 이와 같이 스텐트의 모든 표면을 젖산-글리콜산 공중합체로 코팅함에 의해, 스텐트 전체에 혈소판이 부착되기 어려워, 주변 조직에 대한 자극을 저감시키는 것이 가능하게 된다. 또한 스텐트의 일부의 표면에만 코팅한 경우에는, 코팅한 부분에 있어서만 선택적으로 같은 작용이 생기는 것을 기대할 수 있다. 특히 스텐트의 외표면에 코팅한 경우에는, 혈관 내벽에 직접 접촉하여 혈관 내벽에 대하여 직접 작용시키는 것이 가능하게 된다고 생각된다. 또한 특히 스텐트의 내표면에 코팅한 경우에는, 혈관 내를 흐르는 혈액 을 통해 비교적 넓은 범위에 작용 시키는 것이 가능하게 된다고 생각된다.
본 발명의 대표적인 또하나의 형태는, 대략 관상체로 형성되며, 대략 관상체의 반경 방향 바깥쪽으로 신장 가능하며, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이며, 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트의 형태를 취하지만, 예를 들면 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 코팅하여 형성할 수 있다. 또한, 스텐트의 외표면, 내표면, 측표면의 거의 전체 면에 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 갖는 것이 바람직하다. 이와 같이 스텐트의 모든 표면에 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 코팅함으로써, 스텐트 전체에 혈소판이 부착되기 어려워, 주변 조직에 대한 자극을 저감시키는 것이 가능하게 된다. 또한 스텐트의 일부의 표면에만 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 코팅한 경우에는, 코팅한 부분에 있어서만 선택적으로 같은 작용이 생기는 것을 기대할 수 있다. 특히 스텐트의 외표면에 코팅한 경우에는, 혈관 내벽에 직접 접촉하여 혈관 내벽에 대하여 직접 작용시키는 것이 가능하게 된다고 생각된다. 또한 특히 스텐트의 내표면에 코팅한 경우에는, 혈관 내를 흐르는 혈액을 통해 비교적 넓은 범위에 작용시키는 것이 가능하게 된다고 생각된다.
본 발명에 있어서의 생체 내에서 비분해성의 재료(또한, 본원에서 사용하는 생체 내에서 비분해성의 재료란, 엄밀히 생체 내에서 분해하지 않는 것을 요구하는 것은 아니고, 비교적 장기간에 걸쳐 형상을 유지하는 것이 가능하면 충분한 것으로 한다. 이하, 본 발명에 있어서의 생체 내에서 비분해성의 재료가 형성하는 부분을 나타내는 말로서, 기재라는 표현을 사용하는 경우가 있다.)로서는, 스테인리스스틸, Ni-Ti 합금, Cu-Al-Mn 합금, 탄탈륨, Co-Cr 합금, 이리듐, 이리듐옥사이드, 니오븀 등의 금속 재료가 적합하게 사용된다. 스텐트의 기재의 제작은, 당업자가 통상 제작하는 방법과 마찬가지로, 통 모양의 금속재료 튜브를 레이저컷에 의해 스텐트 디자인으로 컷하고, 전해 연마를 실시함으로써 제작할 수 있다. 그러나, 제작 방법은 이 방법에 한정되지 않고, 에칭에 의한 가공 방법이나, 평판 금속을 레이저컷하고 나서 둥글게 하여 용접하는 방법, 금속 와이어를 짜넣는 가공 방법 등의 방법도 가능하다. 또한 본 발명에 있어서의 생체 내에서 비분해성의 재료는 금속 재료에 한정되지 않고, 폴리올레핀, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리아미드, 폴리아미드 엘라스토머, 폴리우레탄, 폴리우레탄 엘라스토머, 폴리에스테르, 폴리에스테르 엘라스토머, 폴리이미드, 폴리아미드이미드, 폴리에테르에테르케톤 등의 고분자 재료, 세라믹, 하이드록시아파타이트 등의 무기 재료도 사용될 수 있다. 이들 고분자 재료나 무기 재료를 사용한 스텐트의 기재의 제작 방법은, 본 발명의 효과를 제한하는 것은 아니고, 각각의 재료에 알맞은 가공 방법을 임의로 선택할 수 있다. 또한, 본원발명의 스텐트는 비분해성의 재료를 함유하고 있기 때문에, 스텐트 강도가 부족한 것을 방지할 수 있고, 실제로 사용될 때의 스텐트의 강도의 편차를 더 저감할 수 있지만, 비분해성의 재료를 스텐트의 골격을 구성하도록 배치해 두는 것이 보다 바람직하다.
젖산-글리콜산 공중합체만을 함유하는 본 발명의 대표적인 하나의 실시 형태에 있어서는, 상기 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량은 5,000 이상, 130,000 이하인 것이 바람직하다. 또한 상기 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜산의 몰비는, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하이며, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하인 것이 바람직하다. 또한 상기 범위 중에서 중량평균분자량이나 젖산과 글리콜산의 몰비를 컨트롤함으로써, 젖산-글리콜산 공중합체의 생분해 속도를 제어하는 것이 가능하게 되어, 낮은 재협착율이 실현된다.
중량평균분자량이 5,000 이상, 130,000 이하이고 젖산과 글리콜산의 몰비가, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하이며, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하의 범위에 있는 젖산-글리콜산 공중합체를 가짐으로써, 조직 자극성, 분해 속도 등의 밸런스로부터, 스텐트 내 및 주변의 재협착을 낮게 억제할 수 있고, 이것은 젖산-글리콜산 공중합체를 갖지 않은 스텐트와 비교하여 현저하다. 또한 상기 범위 중에서 중량평균분자량이나 젖산과 글리콜산의 몰비를 컨트롤함으로써, 젖산-글리콜산 공중합체의 생분해 속도를 제어하는 것이 가능하게 되어, 낮은 재협착율이 실현된다.
스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체의 중량은, 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하이다. 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체의 중량은, 너무 적으면 그 효과가 적고, 젖산-글리콜산 공중합체를 갖지 않는 경우와 거의 변하지 않은 재협착율로 된다. 역으로 너무 많으면, 스텐트 전체를 젖산-글리콜산 공중합체만으로 형성한 때와 마찬가지로, 젖산-글리콜산 공중합체의 분해에 수반하는 염증 반응이 과잉으로 되기 때문에, 재협착율을 상대적으로 증대시키는 결과로 된다. 상술한 바와 같이, 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하로 함으로써, 재협착율은 젖산-글리콜산 공중합체를 갖지 않은 경우에 비하여 저하하며, 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하로 함으로써, 그 효과는 더 현저하게 된다.
젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 함유하는 본 발명의 대표적인 또하나의 실시 형태에 있어서는, 상기 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량은 5,000 이상, 130,000 이하인 것이 바람직하다. 또한 상기 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜산의 몰비는, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하이며, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하인 것이 바람직하다. 또한 상기 범위 중에서 중량평균분자량이나 젖산과 글리콜산의 몰비를 컨트롤함으로써, 젖산-글리콜산 공중합체의 생분해 속도를 제어하는 것이 가능하게 되고, 스텐트가 갖는 면역억제제를 목적으로 하는 치료 부위에 효율좋게 이행시킬 수 있다. 이에 의해, 극히 낮은 재협착율이 실현된다.
중량평균분자량이 5,000 이상, 130,000 이하이고 젖산과 글리콜산의 몰비가, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하의 범위에 있는 젖산-글리콜산 공중합체를 기재가 가짐으로써, 조직 자극성, 분해 속도 등의 밸런스로부터, 스텐트 내 및 주변의 재협착을 낮게 억제할 수 있고, 이것은 젖산-글리콜산 공중합체를 갖지 않은 스텐트와 비교하여 현저하다.
또한 상기 범위 중에서 중량평균분자량이나 젖산과 글리콜산의 몰비를 컨트 롤함으로써, 젖산-글리콜산 공중합체의 생분해 속도를 제어하는 것이 가능하게 되고, 스텐트가 갖는 면역억제제를 목적으로 하는 치료 부위에 효율좋게 이행시킬 수 있다. 이에 의해, 극히 낮은 재협착율이 실현된다.
상기 면역억제제로서는, 타크로리무스(FK-506), 시클로스포린, 시로리무스(라파마이신), 아자티오퓨린, 마이코페놀레이트모페틸 혹은 이들의 유사체(에바로리무스, ABT-578, CCI-779, AP23573 등)이 사용되지만, 타크로리무스(FK-506)가 특히 바람직하게 사용된다.
스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량은, 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하다. 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량은, 너무 적으면 그 효과가 적고, 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 갖지 않은 경우와 거의 변하지 않은 재협착율로 된다. 역으로 너무 많으면, 고용량의 면역억제제를 치료 부위로 이행가능하지만, 스텐트 전체를 젖산-글리콜산 공중합체만으로 형성한 때와 마찬가지로, 젖산-글리콜산 공중합체의 분해에 수반하는 염증 반응이 과잉으로 되기 때문에, 재협착율을 상대적으로 증대시키는 결과로 된다. 상술한 바와 같이, 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하로 함으로써, 재협착율은 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 갖지 않은 경우에 비하여 저하하며, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하로 함으로써, 그 효과는 더 현저하게 된다.
젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량비는, 젖산-글리콜산 공중합체가 30 중량% 이상, 80 중량% 이하이며, 면역억제제가 20 중량% 이상, 70 중량% 이하 범위에 있는 것이 바람직하며, 젖산-글리콜산 공중합체가 40 중량% 이상, 70 중량% 이하이며, 면역억제제가 30 중량% 이상, 60 중량% 이하임이 더욱 바람직하다. 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 비율은, 면역억제제의 방출 속도, 면역억제제를 담지할 수 있는 양에 영향을 주므로 스텐트 내 협착율에 미치는 영향은 크다. 젖산-글리콜산 공중합체가 30 중량% 미만, 면역억제제가 70 중량%보다 많을 경우, 스텐트에 담지할 수 있는 면역억제제의 양은 상대적으로 많아지지만 면역억제제의 방출 속도가 빠르고, 장기간에 걸쳐 약제를 서방(徐放)시키기 어려워져, 재협착을 충분히 억제할 수 없다. 또한 젖산-글리콜산 공중합체가 80 중량%보다 많고, 면역억제제가 20 중량% 미만의 경우, 장기에 걸쳐 면역억제제를 서방시키는 것은 가능하지만, 면역억제제의 담지량은 상대적으로 적어진다. 재협착을 억제하기 위해 충분한 면역억제제를 담지시킬 경우, 젖산-글리콜산 공중합체의 양이 극히 커지기 때문에, 젖산-글리콜산 공중합체의 분해에 수반하는 염증 반응이 과잉으로 되어, 재협착율이 높아질 우려가 있다.
또한 스텐트 표면에 면역억제제를 함유하는 젖산-글리콜산 공중합체로 이루어지는 내층을 마련하고, 상기 내층의 외면에 젖산-글리콜산 공중합체만으로 이루어지는 외층을 마련함으로써, 면역억제제의 서방성을 더 높일 수 있다. 이 경우, 외층의 두께나 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜산의 몰비를 조정함으로써 면역억제제의 서방성을 제어할 수 있다.　
스텐트의 기재에 젖산-글리콜산 공중합체를 부여하는 방법은, 젖산-글리콜산 공중합체를 용매에 녹여, 용액 상태에서 기재에 부착시킨 후, 용매를 제거하는 방법이나, 별도 형성한 젖산-글리콜산 공중합체의 필름을 기재에 부착하는 등의 각종 방법을 사용할 수 있다.
젖산-글리콜산 공중합체를 용액 상태에서 기재에 부착시키는 방법은, 기재를 용액에 디핑하는 방법, 용액을 스프레이에 의해 기재에 분무하는 등의 각종 방법을 사용할 수 있다. 용액을 제조할 때에 사용하는 용매는 젖산-글리콜산 공중합체의 용해성을 갖는 것이면, 임의의 용매를 선택할 수 있다. 휘발성 등을 조정하기 위해 2개 이상의 용매를 사용한 혼합 용매로 해도 된다. 또한 젖산-글리콜산 공중합체의 농도도 특히 제한을 받지 않고, 부여 후의 표면성 등을 감안하여 임의의 농도로 할 수 있다. 또한, 부여 후의 표면성을 제어하기 위해, 용액 상태에서 기재에 젖산-글리콜산 공중합체를 부착시키는 도중 및/ 또는 부착시킨 후에 잉여의 용액을 제거해도 좋다. 제거하는 수단으로서는, 진동, 회전, 감압 등을 들 수 있으며, 이들을 복수 조합해도 좋다.
스텐트의 기재에 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 부여하는 방법은, 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 용매에 녹여, 용액 상태에서 기재에 부착시킨 후, 용매를 제거하는 방법이나, 면역억제제만을 용매에 녹여, 용액 상태에서 기재에 부착시킨 후, 용매를 제거함으로써 면역억제제만을 부여시킨 후, 젖산-글리콜산 공중합체를 용액 상태에서 부착시켜, 용매를 제거하는 방법, 별도 형성한 면역억제제를 함유하는 젖산-글리콜산 공중합체의 필름을 기재에 부착하는 방법, 기 재에 면역억제제만을 부여시킨 후, 젖산-글리콜산 공중합체의 필름을 부착하는 방법 등의 각종 방법을 사용할 수 있다.
젖산-글리콜산 공중합체 및/ 또는 면역억제제를 용액 상태에서 기재에 부착시키는 방법은, 기재를 용액에 디핑하는 방법, 용액을 스프레이에 의해 기재에 분무하는 등의 각종 방법을 사용할 수 있다. 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 동시에 용액 상태에서 기재에 부착시킬 경우, 용액을 제조할 때에 사용하는 용매는 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 용해성을 갖는 것이면, 임의의 용매를 선택할 수 있다. 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 각각 용액 상태에서 기재에 부착시킬 경우, 용액을 제조할 때에 사용하는 용매는 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제의 어느 것의 용해성을 갖는 것이면, 임의의 용매를 선택할 수 있다. 어느 쪽의 경우라도, 휘발성 등을 조정하기 위해 2개 이상의 용매를 사용한 혼합 용매로 해도 된다. 또한 젖산-글리콜산 공중합체 및/ 또는 면역억제제의 농도도 특히 제한을 받지 않고, 부여 후의 표면성, 면역억제제의 방출 거동 등을 감안하여 임의의 농도로 할 수 있다. 또한, 부여 후의 표면성을 제어하기 위해, 용액 상태에서 기재에 젖산-글리콜산 공중합체 및/ 또는 면역억제제를 부착시키는 도중 및/ 또는 부착시킨 후에 잉여의 용액을 제거해도 좋다. 제거하는 수단으로서는, 진동, 회전, 감압 등을 들 수 있으며, 이들을 복수 조합해도 좋다.
[실시예]
(실시예 1)
스텐트의 기재는, 당업자가 통상 제작하는 방법과 마찬가지로, 스테인레스강 (SUS316L)의 내경 1.50 ㎜, 외경 1.80 ㎜의 통 모양 튜브를 레이저컷에 의해 스텐트 디자인으로 컷하고, 전해 연마를 실시함으로써 제작했다. 사용한 스텐트의 전개도를 도 1에, 모식도를 도 2에 나타냈다. 스텐트 길이를 13 ㎜, 두께를 120 ㎛, 확장 후의 공칭경(公稱徑)을 3.5 ㎜로 했다. 스텐트는 풍선 확장형이라고 불리우는 것으로, 카테터의 선단부 부근에 풍선을 구비한 풍선 카테터를 사용하여 스텐트를 신장·유치하는 타입의 것이다. 풍선 확장형의 스텐트는, 풍선 카테터의 풍선 부분에 수축된 상태로 세트되어, 목적 개소(個所)까지 딜리버리된 후, 풍선을 확장함으로써 확장·유치된다.
젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=85/15, 중량평균분자량 90,000∼126,000)를 클로로포름(와코쥰야쿠주식회사)에 용해시켜, 0.5 wt% 용액을 제작했다. 직경 100 ㎛의 스테인레스제 와이어를 스텐트의 일단에 고정하고, 타단을 교반기에 접속함으로써 스텐트를 길이 방향으로 연직으로 지지했다. 교반기를 100 rpm으로 회전시키면서, 노즐경 0.3 ㎜의 스프레이건을 사용하여 제작한 용액을 스텐트에 스프레이함으로써 용액을 스텐트에 부착시켰다. 스프레이건의 노즐로부터 스텐트까지의 거리는 75 ㎜, 스프레이할 때의 에어 압력은 0.15 MPa로 했다. 스프레이한 후에 실온에서 1시간 진공건조했다. 스프레이 시간을 조정하여, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량이 3 ㎍/㎜(스텐트 1개당 39 ㎍)의 스텐트를 제작했다.
(실시예 2)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 7 ㎍/㎜(스텐트 1개당 91 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 3)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 65 ㎍/㎜(스텐트 1개당 845 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 4)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 80 ㎍/㎜(스텐트 1개당 1,040 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 5)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 3.5 ㎍/㎜(스텐트 1개당 45.5 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 6)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 10 ㎍/㎜(스텐트 1개당 130 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 7)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 32.5 ㎍/㎜(스텐트 1개당 423 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 8)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 40 ㎍/㎜(스텐트 1개당 520 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 9)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(와코쥰야쿠주식회사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자량 5,000)를 사용하여, 스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 7 ㎍/㎜(스텐트 1개당 91 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 10)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(폴리사이언스(Polysciences)사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자량 12,000∼16,500)를 사용한 이외는 실시예 9와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 11)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(폴리사이언스사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자량 16,500∼22,000)를 사용한 이외는 실시예 9와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 12)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자 량 40,000∼75,000)를 사용한 이외는 실시예 9와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 13)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=75/25, 중량평균분자량 90,000∼126,000)를 사용한 이외는 실시예 9와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 14)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=65/35, 중량평균분자량 40,000∼75,000)를 사용한 이외는 실시예 9와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 15)
스텐트의 기재는, 당업자가 통상 제작하는 방법과 마찬가지로, 스테인레스강(SUS316L)의 내경 1.50 ㎜, 외경 1.80 ㎜의 통 모양 튜브를 레이저컷에 의해 스텐트 디자인으로 컷하고, 전해 연마를 실시함으로써 제작했다. 사용한 스텐트의 전개도를 도 1에, 모식도를 도 2에 나타냈다. 스텐트 길이를 13 ㎜, 두께를 120 ㎛, 확장 후의 공칭경을 3.5 ㎜로 했다. 스텐트는 풍선 확장형이라고 불리우는 것으로, 카테터의 선단부 부근에 풍선을 구비한 풍선 카테터를 사용하여 스텐트를 확장·유치하는 타입의 것이다. 풍선 확장형의 스텐트는, 풍선 카테터의 풍선 부분에 수축된 상태로 세트되어, 목적 개소까지 딜리버리시킨 후, 풍선을 확장함으로써 확장·유치된다.
젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=85/15, 중량평균분자량 90,000∼126,000) 및 면역억제제(타크로리무스, 후지사와야쿠힝고교주식회사)를 클로로포름에 용해시켜, 각각의 농도가 어느 것이나 0.5 wt%의 용액을 제작했다. 직 경 100 ㎛의 스테인레스제 와이어를 스텐트의 일단에 고정하고, 타단을 교반기에 접속함으로써 스텐트를 길이 방향으로 연직으로 지지했다. 교반기를 100 rpm으로 회전시키면서, 노즐경 0.3 ㎜의 스프레이건을 사용하여, 제작한 용액을 스텐트에 스프레이함으로써 용액을 스텐트에 부착시켰다. 스프레이건의 노즐로부터 스텐트까지의 거리는 75 ㎜, 스프레이할 때의 에어 압력은 0.15 MPa로 했다. 스프레이한 후에 실온에서 1시간 진공건조했다. 스프레이 시간을 조정하여, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량이 3 ㎍/㎜(젖산-글리콜산 공중합체/면역억제제=50/50, 스텐트 1개당 39 ㎍)의 스텐트를 제작했다.
(실시예 16)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 7 ㎍/㎜(스텐트 1개당 91 ㎍)로 한 이외는 실시예 15와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 17)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 20 ㎍/㎜(스텐트 1개당 260 ㎍)로 한 이외는 실시예 15와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 18)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 65 ㎍/㎜(스텐트 1개당 845 ㎍)로 한 이외는 실시예 15와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 19)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 80 ㎍/㎜(스텐트 1개당 1,040 ㎍)로 한 이외는 실시예 15와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 20)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(와코쥰야쿠주식회사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자량 5,000)를 사용하여, 스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 20 ㎍/㎜(스텐트 1개당 260 ㎍)로 한 이외는 실시예 15와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 21)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(폴리사이언스사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자량 12,000∼16,500)를 사용한 이외는 실시예 20과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 22)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(폴리사이언스사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자량 16,500∼22,000)를 사용한 이외는 실시예 20과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 23)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=50/50, 중량평균분자량 40,000∼75,000)를 사용한 이외는 실시예 20과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 24)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=65/35, 중량평균분자 량 40,000∼75,000)를 사용한 이외는 실시예 20과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 25)
다른 젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=75/25, 중량평균분자량 40,000∼75,000)를 사용한 이외는 실시예 20과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 26)
젖산-글리콜산 공중합체 농도를 0.5 wt%, 면역억제제 농도를 1.17 wt%로 하고 스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 약 14 ㎍/㎜(스텐트 1개당 186 ㎍, 젖산-글리콜산 공중합체/면역억제제=30/70)로 한 이외는 실시예 25와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 27)
젖산-글리콜산 공중합체 농도를 0.5 wt%, 면역억제제 농도를 0.75 wt%로 하고 스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 약 17 ㎍/㎜(스텐트 1개당 217 ㎍, 젖산-글리콜산 공중합체/면역억제제=40/60)로 한 이외는 실시예 25와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 28)
젖산-글리콜산 공중합체 농도를 0.5 wt%, 면역억제제 농도를 0.21 wt%로 하고 스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 약 33 ㎍/㎜(스텐트 1개당 433 ㎍, 젖산-글리콜산 공중합체/면역억제제=70/30)로 한 이외는 실시예 25와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 29)
젖산-글리콜산 공중합체 농도를 0.5 wt%, 면역억제제 농도를 0.125 wt%로 하고 스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량을 약 50 ㎍/㎜(스텐트 1개당 650 ㎍, 젖산-글리콜산 공중합체/면역억제제=80/20)로 한 이외는 실시예 25와 마찬가지로 제작했다.
(실시예 30)
면역억제제로서 시로리무스(시그마사)을 사용한 이외는 실시예 17과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 31)
면역억제제로서 시클로스포린(니혼치바가이기주식회사)을 사용한 이외는 실시예 17과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 32)
실시예 17의 스텐트를 제작 후, 젖산-글리콜산 공중합체(시그마사, 젖산/글리콜산=85/15, 중량평균분자량 90,000∼126,000)의 0.5 wt% 클로로포름 용액을 스프레이에 의해, 실시예 17의 스텐트의 외면에 면역억제제를 함유하지 않는 젖산-글리콜산 공중합체층(기재의 축 방향 단위길이 당의 중량: 7 ㎍/㎜)을 마련했다.
(실시예 33)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 1 ㎍/㎜(스텐트 1개당 13 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 34)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 100 ㎍/㎜(스텐트 1개당 1,300 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(실시예 35)
스프레이 시간의 조정에 의해, 기재의 축 방향 단위길이 당의 젖산-글리콜산 공중합체의 중량을 1.5 ㎍/㎜(스텐트 1개당 19.5 ㎍)로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작했다.
(비교예 1)
젖산-글리콜산 공중합체를 코팅하지 않은 기재를 비교예 1로 했다.
(비교예 2)
젖산-글리콜산 공중합체 대신에 폴리젖산(폴리사이언스사, 중량평균분자량 1,600∼2,400)을 사용한 이외는 실시예 5와 마찬가지로 제작했다.
(비교예 3)
젖산-글리콜산 공중합체 대신에 폴리젖산(폴리사이언스사, 중량평균분자량 325,000∼460,000)을 사용한 이외는 실시예 5와 마찬가지로 제작했다.
(비교예 4)
젖산-글리콜산 공중합체 대신에 폴리젖산(폴리사이언스사, 중량평균분자량 1,600∼2,400)을 사용한 이외는 실시예 17과 마찬가지로 제작했다.
(비교예 5)
젖산-글리콜산 공중합체 대신에 폴리젖산(폴리사이언스사, 중량평균분자량 325,000∼460,000)을 사용한 이외는 실시예 17과 마찬가지로 제작했다.
(미니돼지에의 유치 실험)
상기 각 스텐트를 사용하여, 미니돼지(크라운, 암컷, 월령 8∼12개월)에의 스텐트 유치 실험을 실시하여, 평가를 실시했다. 마취 하에서 미니돼지의 우대퇴동맥(右大腿動脈)에 시스(6Fr)를 삽입하고, 시스로부터 삽입한 가이딩 카테터(6Fr)의 선단을 좌관상동맥 입구부에 인게이지시켰다. 가이딩 카테터 경유로 좌관상동맥 전하행지(前下行枝) 및 좌관상동맥 회선지(回旋枝)에 스텐트를 딜리버리한 후, 확장·유치했다. 가이딩 카테터 및 시스를 제거한 후, 우대퇴동맥을 결찰(ligate)하여 지혈했다. 스텐트를 유치하는 부분은 혈관경(血管徑)이 약 2.80 ㎜의 부위로 하고 스텐트 확장경을 3.50 ㎜로 함으로써 유치 부분에 있어서의 스텐트경/혈관경의 비를 약 1.25로 했다. 혈관경 2.80 ㎜의 부위를 선정할 수 없을 경우에는, 스텐트를 확장·유치할 때의 풍선의 확장 압력을 변화시켜, 스텐트경/혈관경의 비를 약 1.25로 하도록 조정했다. 본 실험에 있어서는, 스텐트의 내경을 스텐트 확장경으로 정의했다. 혈관경 및 혈관주행상의 문제에 의해, 좌관상동맥 전하행지 혹은 좌관상동맥 회선지에 스텐트의 확장·유치가 곤란하다고 판단되었을 경우에는 그 부분에의 스텐트 유치를 취소하고, 추가적으로 우관상동맥에 유치했다. 미니돼지 1마리당에 유치하는 스텐트의 수에는 제한을 두지 않았다.
유치 실험을 실시하는 전일부터 부검일까지, 아스피린 330 ㎎/day, 티클로피딘 250 ㎎/day를 먹이에 섞어 먹였다. 유치 1개월 후에 미니돼지를 안락사시켜 심장을 적출했다. 스텐트를 유치한 관상동맥을 심장으로부터 적출하고, 10% 중성 완 충 포르말린 용액 중에 침지 고정했다. 수지 포매(embedding) 후, 각 스텐트의 중앙부의 절편을 제작하고, H. E. 염색(헤마톡실린 에오신(Hematoxylin Eosin) 염색), 및 E.　V.　G. 염색(엘라스티카 완 기손(Elastica-van Gieson) 염색)을 행하여, 확대 관찰을 실시했다. 평가 항목으로서, 각 스텐트 단면의 혈관내강 면적(LA: Lumen Area), 혈관내탄성판 내측면적(IELA: Area within the Internal Elastic Lamina)을 측정했다. 혈관내강 면적(LA) 및 혈관내탄성판 내측면적(IELA)을 사용하여 혈관폐색율을 다음 식을 따라 산출했다. 실시예 1 내지 32 및 비교예 1 내지 8의 각각에 대해서, 각 3개의 스텐트의 유치를 행했다. 평가 결과를 표 1 내지 표 5에 나타낸다.
혈관폐색율(%)=(1-(LA/IELA))×100
(평가 결과)
[표 1]
Figure 112005078172318-PCT00001
[표 2]
Figure 112005078172318-PCT00002
[표 3]
Figure 112005078172318-PCT00003
[표 4]
Figure 112005078172318-PCT00004
[표 5]
Figure 112005078172318-PCT00005
표 1에 나타나 있는 바와 같이, 젖산-글리콜산 공중합체를 함유하지 않는 기재인 비교예 1에 대하여, 젖산-글리콜산 공중합체만을 함유하는 실시예 1 내지 8 및 실시예 33, 34, 비교예 2, 3은, 어느 것이나 혈관폐색율이 작아 양호한 성적이었다. 특히 실시예 1 내지 8에서는 혈관폐색율이 50% 이하로 보다 양호한 성적인 것으로부터, 젖산-글리콜산 공중합체의 중량이, 기재의 축 방향 단위길이 당 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것이 바람직하며, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하임이 더욱 바람직함을 알 수 있다.
또한 젖산-글리콜산 공중합체를 함유하지 않는 기재인 비교예 1에 대하여, 젖산-글리콜산 공중합체만을 함유하는 생체유치용 스텐트로서, 그 젖산-글리콜산 공중합체 중량이 기재의 축 방향 단위길이 당 7 ㎍/㎜인 실시예 2 및 실시예 9 내지 14, 비교예 2, 3은, 어느 것이나 혈관폐색율이 작아 양호한 성적이었다. 특히 실시예 2 및 실시예 9 내지 14에서는 혈관폐색율이 50% 이하로 양호한 성적인 것으로부터, 젖산-글리콜산 공중합체만을 함유하는 생체유치용 스텐트의 경우, 젖산-글리콜산 공중합체에 있어서의 젖산과 글리콜산의 몰비는, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하가 바람직함을 알 수 있다. 또한, 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량은 5,000 이상, 130,000 이하인 것이 바람직함을 알 수 있다.
표 2를 참조하면, 젖산-글리콜산 공중합체와 같은 중량의 면역억제제를 갖는 실시예 15 내지 19에서는, 기재만인 비교예 1에 비하여 현저하게 혈관폐색율이 저하하여, 본 발명이 극히 우수한 효과를 나타내고 있다. 또한 실시예 15 내지 19의 결과는, 젖산-글리콜산 공중합체만을 함유하는 실시예 6 내지 8 및 실시예 35보다도 우수한 효과를 나타내고 있다. 또한 이들 결과로부터, 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량이 기재의 축 방향 단위길이 당 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것이 바람직함을 알 수 있다. 또한, 실시예 16 내지 18에서는 혈관폐색율이 거의 30% 정도로 보다 우수한 성적을 올리고 있는 것으로부터, 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량이, 기재의 축 방향 단위길이 당 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하임이 더욱 바람직함을 알 수 있다.
표 3을 참조하면, 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 함유하는 실시예 17 및 실시예 20 내지 25는, 비교예 4, 5에 비하여 현저하게 혈관폐색율이 저하하여, 우수한 효과를 나타내고 있다. 따라서 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 함유하는 생체유치용 스텐트의 경우, 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량 은 5,000 이상, 130,000 이하인 것이 바람직하며, 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜산의 몰비는, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하의 범위인 것이 바람직함을 알 수 있다.
표 4를 참조하면, 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 함유하는 실시예 17 및 실시예 26 내지 29는 젖산-글리콜산 공중합체만을 함유하는 실시예 7에 비하여 혈관폐색율이 저하하고 있어, 보다 우수한 효과를 나타내고 있다. 따라서 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량비는 젖산-글리콜산 공중합체가 30 중량% 이상, 80 중량% 이하, 면역억제제가 20 중량% 이상, 70 중량% 이하의 범위인 것이 바람직함을 알 수 있다. 또한, 실시예 27, 28에서는 혈관폐색율은 20% 미만으로 극히 우수한 효과를 나타내고 있는 것으로부터, 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량비는 젖산-글리콜산 공중합체가 40 중량% 이상, 70 중량% 이하, 면역억제제가 30 중량% 이상, 60 중량% 이하의 범위임이 더욱 바람직함을 알 수 있다.
또한 표 5를 참조하면, 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 함유하는 실시예 17 및 실시예 30 내지 32는 젖산-글리콜산 공중합체만을 함유하는 실시예 7에 비하여 혈관폐색율이 저하하여, 보다 우수한 효과를 나타내고 있다. 따라서 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제에 의한 협착 억제 효과는 충분하게 높다고 판단된다. 그 중에서도 실시예 17 및 32는 실시예 30 및 31과 비교하여 더 우수한 효과를 나타내고 있는 것부터, 면역억제제는 타크로리무스인 것이 바람직함을 알 수 있다. 또한 실시예 17의 스텐트의 외면에 젖산-글리콜산 공중합체만의 외층을 마련하여, 타크로리무스의 서방성을 컨트롤한 실시예 32에서는 실시예 17을 상회하는 높은 효과를 나타내고 있는 것으로부터, 기재 표면에 면역억제제를 함유하는 젖산-글리콜산 공중합체로 이루어지는 내층을 가지고, 내층의 외면에 젖산-글리콜산 공중합체만으로 이루어지는 외층을 갖는 것이 바람직함을 알 수 있다.
이상과 같이, 본 발명에 따른 생체유치용 스텐트는, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이며, 또한 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에, 바람직하게는 전표면에 젖산-글리콜산 공중합체, 혹은 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제를 구비하고 있기 때문에, 종래의 생체유치용 스텐트에 있어서 생기는 협착, 재협착의 발생율을 저감시킬 수 있다.

Claims (19)

  1. 대략 관상체로 형성되며, 대략 관상체의 반경 방향 바깥쪽으로 신장 가능하며, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이며, 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.　
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스텐트의 외표면 또는 내표면의 어느 것에 젖산-글리콜산 공중합체를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 스텐트의 외표면, 내표면 및 측표면의 거의 전체 면에 젖산-글리콜산 공중합체를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량이 5,000 이상, 130,000 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜산의 몰비가, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하이며, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.　
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체의 중량이, 상기 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체의 중량이, 상기 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  8. 대략 관상체로 형성되며, 대략 관상체의 반경 방향 바깥쪽으로 신장 가능하며, 생체 내에서 비분해성의 재료를 함유하는 스텐트이며, 상기 스텐트 표면의 적어도 일부에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 스텐트의 외표면 또는 내표면의 어느 것에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 스텐트의 외표면, 내표면 및 측표면의 거의 전체 면에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젖산-글리콜산 공중합체의 중량평균분자량이 5,000 이상, 130,000 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젖산-글리콜산 공중합체를 구성하는 젖산과 글리콜산의 몰비가, 젖산이 50 mol% 이상, 85 mol% 이하이며, 글리콜산이 15 mol% 이상, 50 mol% 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역억제제가 타크로리무스(FK506), 시클로스포린, 시로리무스(라파마이신), 아자티오퓨린, 마이코페놀레이트모페틸 혹은 이들의 유사체인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 면역억제제가 타크로리무스(FK506)인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량이, 상기 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 3 ㎍/㎜ 이상, 80 ㎍/㎜ 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 스텐트가 갖는 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량이, 상기 스텐트의 축 방향 단위길이 당, 7 ㎍/㎜ 이상, 65 ㎍/㎜ 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량비가, 젖산-글리콜산 공중합체가 30 중량% 이상, 80 중량% 이하이며, 면역억제제가 20 중량% 이상, 70 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 젖산-글리콜산 공중합체 및 면역억제제의 중량비가, 젖산-글리콜산 공중합체가 40 중량% 이상, 70 중량% 이하이며, 면역억제제가 30 중량% 이상, 60 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 생체유치용 스텐트.
  19. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스텐트 표면에 젖산-글리콜산 공중합체와 면역억제제를 갖는 내층을 가지고, 상기 내층의 외면에 젖산-글리콜산 공중합체만으로 이루어지는 외층을 갖는 것을 특징으로 하는 기재된 생체유치용 스텐트.
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