JP5097536B2 - 血管内インプラント - Google Patents

Description

本発明は、人間または動物の生体内の治療に用いられる血管内インプラントに関するものである。

血管内インプラントには、ステント、バルーン、カニューレ、コイル、ピン等、様々なものがある。これらは、人間または動物の血管の治療に用いられている。

このような血管内インプラントには様々な機能、特性が要求される。
例えば、ステントであれば、機械的特性（高強度、高硬度、高延性、低リコイル等）や、生理学的特性（狭窄・再狭窄防止、生分解可能、金属アレルギー防止等）等の特性が要求される。

このような要求に応えることを目的に、血管内インプラントを構成する材料の組成について、従来から様々な検討がなされている。

例えば、特許文献１には、機械的および生理学的に改善された内部人工器管（ステント等）の提供を目的に、金属材料を含有する支持構造体を有する内部人工器官において、金属材料が次の組成：マグネシウム：＞９０％、イットリウム：３．７％〜５．５％、希土類：１．５％〜４．４％、残分：＜１％のマグネシウム合金を含有することを特徴とする、支持構造体を有する内部人工器官に関して記載されている。
ここで、希土類としてネオジムのみが例示されている。
また、残分としては、ジルコニウムおよびリチウムの２元素のみが例示されている。

また、特許文献２には、機械的な特性を有する生物分解可能な材料からなる医療用インプラント（ステント、クリップ等）を提供することを目的に、材料が、７９−９７％のマグネシウム、２−５％のアルミニウム、０−１２％のリチウムおよび１−４％の希土類元素を含むことを特徴とする、生体内で腐食によって分解可能であることを特徴とする医療用インプラントに関して記載されている。
ここで、希土類元素として、セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジムの４元素のみが例示されている。

特許文献３には、大量のガス発生をせず、不均一に分解することない医療用インプラントを提供することを目的とする発明であるが、マグネシウム−ガドリニウム−イットリウム−亜鉛よりなる合金がよい腐食耐性のある金属材料であることが記載されている。

また、非特許文献１には、ニッケルおよびモリブデンを含有する金属材料からなるインプラントを生体内に留置した場合、金属アレルギーにより再狭窄を誘発する場合があるとの記載がなされている。
特開２００４−１６０２３６号公報 特表２００１−５１１０４９号公報 ＵＳ２００４/０２４１０３６ Ａ１ Koster R et.al、「Nickel and molybdenum contact allergies in patients with coronary in-stent restenosis」、The Lancet、英国、Elsevier Limited、2000年12月2日、Vol.356、No.9245、p1895-1897

このように、機械的特性や生理学的特性を付与することを目的に、血管内インプラントを構成する材料の組成について、従来から様々な検討がなされているが、このような特性に加えて、さらに細胞毒性が非常に低い血管内インプラントに関する検討は、これまでになされてはいなかった。

細胞毒性とは、生きている細胞に対して何らかの傷害（細胞の死、増殖能、代謝能力等の細胞の営む種々の機能の何らかの変調や低下等）を与える特質であり、血管内インプラントにおいては、できるだけ低いことが望まれる。

従って、本発明が解決しようとする課題は、機械的特性や生理学的特性を有し、さらに細胞毒性が非常に低い血管内インプラントを提供することにある。

本発明者は、様々な材料について検討し、特定の金属を含有する金属材料からなるインプラント本体を有する血管内インプラントが、上記の課題を解決することを見出した。

即ち、本発明は、下記（１）〜（１６）である。

（１）ガドリニウムとマグネシウムとを含有し、かつイットリウムを含有しない金属材料からなるインプラント本体を有する血管内インプラント。

（２）前記金属材料が、さらにネオジムを含有する上記（１）に記載の血管内インプラント。

（３）前記ガドリニウムの含有率が１．０〜５．０質量％である上記（１）または（２）に記載の血管内インプラント。

（４）前記ネオジムの含有率が１．０〜５．０質量％である上記（２）または（３）に記載の血管内インプラント。

（５）前記金属材料が、さらに亜鉛を含有する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（６）前記金属材料が、さらにジルコニウムを含有する上記（１）〜（５）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（７）前記インプラント本体の表面に、生物学的生理活性物質と生分解性ポリマーとを含有する組成物からなる層を有する上記（１）〜（６）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（８）前記インプラント本体の表面に、生物学的生理活性物質からなる層と、生分解性ポリマーからなる層とを有する上記（１）〜（６）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（９）前記生分解性ポリマーが可塑剤を含有する上記（７）または（８）に記載の血管内インプラント。

（１０）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つである上記（７）〜（９）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（１１）前記生分解性ポリマーが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物である上記（７）〜（１０）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（１２）前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物である上記（９）〜（１１）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（１３）管状体の形状を有する前記金属材料をレーザ加工して得られる前記インプラント本体を有する上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（１４）ステントである上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の血管内インプラント。

（１５）前記ステントが自己拡張性ステントまたはバルーン拡張性ステントである上記（１４）に記載の血管内インプラント。

（１６）前記ステントが冠動脈血管ステントまたは末梢ステントである上記（１４）または（１５）に記載の血管内インプラント。

本発明の血管内インプラントは、必要な強度、硬度、延性を有し、加工性が良好である。また、生分解可能で、使用により生体に金属アレルギーを生じない。そして、このような機械的特性や生理学的特性を有した上で、さらに細胞毒性が非常に低い。

図１は、本発明の血管内インプラントであるステントの一様態を示す側面図である。 図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。 図３は、実施例３でステントをブタの冠状動脈内に埋め込んだ部位を示す説明図である。

本発明は、ガドリニウムとマグネシウムとを含有し、かつイットリウムを含有しない金属材料からなるインプラント本体を有する血管内インプラントである。

以下において、ガドリニウムとマグネシウムとを含有し、かつイットリウムを含有しない金属材料を「本発明の金属材料」ともいう。
一例として、マグネシウム、ガドリニウム、ネオジム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウムからなる金属材料があげられる。
また、以下において、本発明の金属材料からなるインプラント本体を「本発明のインプラント本体」ともいう。
また、以下において、本発明のインプラント本体を有する血管内インプラントを「本発明の血管内インプラント」ともいう。

本発明の金属材料はマグネシウムを主成分とする。具体的には、本発明の金属材料の全質量に対するマグネシウムの含有量（質量％）は、ガドリニウムの含有量（質量％）よりも高い。

本発明の金属材料は、さらにネオジムを含有することが好ましい。理由は、細胞毒性を低位に維持したまま、さらに強度、硬度、延性、加工性を向上させることができるからである。

また、本発明の金属材料の全質量に対する前記ガドリニウムの含有率は１．０〜５．０質量％であるのが好ましく、１．０〜３．０質量％であるのがさらに好ましく、１．０〜１．５質量％であるのが最も好ましい。このような範囲であれば細胞毒性を低位に維持し、さらに強度、硬度、延性、加工性を、より向上させることができるという効果を奏する。

ここで、前記ガドリニウムの含有率は、本発明の金属材料を試料として、ＩＣＰ発光分光光度法で定量した場合における値である。
後述する、本発明の金属材料の全質量に対する前記ネオジム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウム、マグネシウムの含有率も同様の方法で定量した値である。

また、本発明の金属材料の全質量に対する前記ネオジムの含有率は１．０〜５．０質量％であるのが好ましく、２．０〜４．０質量％であるのがさらに好ましく、２．０〜３．１質量％であるのが最も好ましい。このような範囲であれば細胞毒性を低位に維持し、さらに強度、硬度、延性、加工性を、より向上させることができるという効果を奏する。

また、本発明の金属材料は、さらに亜鉛を含有することが好ましい。理由は、本発明のインプラント本体の分解期間を長くすることができるためである。

また、本発明の金属材料の全質量に対する前記亜鉛の含有率は、０．１〜３．０質量％であるのが好ましく、０．１〜１．０質量％であるのがさらに好ましく、０．２〜０．５質量％であるのが最も好ましい。このような範囲であれば亜鉛をマグネシウムとガドリニウムのマトリックス内に均一に分散させることができるという点から好ましい。

また、本発明の金属材料は、さらにジルコニウムを含有することが好ましい。理由は、結晶粒の微細化が可能であり、延性を向上させることができるためである。

また、本発明の金属材料の全質量に対する前記ジルコニウムの含有率は、０．１〜３．０質量％であるのが好ましく、０．３〜１．５質量％であるのがさらに好ましく、０．５〜０．７質量％であるのが最も好ましい。このような範囲であればジルコニウムをマグネシウムとガドリニウムのマトリックス内に均一に分散させることができるという点から好ましい。

また、本発明の金属材料は、さらにカルシウムを含有することが好ましい。理由は、本発明のインプラント本体の分解期間を長くすることができるためである。

また、本発明の金属材料の全質量に対する前記カルシウムの含有率は、０．１〜３．０質量％であるのが好ましく、０．１〜１．０質量％であるのがさらに好ましく、０．１〜０．５質量％であるのが最も好ましい。このような範囲であればカルシウムをマグネシウムとガドリニウムとのマトリックス内に均一に分散させることができるという点から好ましい。

また、本発明の金属材料は、その全質量に対してマグネシウムを８０質量％〜９９質量％含有しているのが好ましく、９０質量％〜９９質量％含有しているのがさらに好ましく、９４質量％〜９７質量％含有しているのが最も好ましい。ここで、マグネシウム以外の成分は、上記のガドリニウムを含むことを必須とし、さらに、他に、上記のネオジム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウムからなる群から少なくとも１つ選択されることが好ましい。

本発明の金属材料の全質量に対するマグネシウムの含有率がこのような範囲であれば、本発明の血管内インプラントの使用時において、血栓の形成を抑制し、生体内消失も容易であるという効果を奏するので好ましい。また、製造の際に自然発火や爆発を起こしにくいので好ましい。

さらに、本発明の金属材料のマグネシウム以外の成分が、上記のガドリニウムを含むことを必須とし、さらに、他に、上記のネオジム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウムからなる群から少なくとも１つ選択され、後述するその他の成分を実質的に含有しなければ、さらに好ましい。理由は、加工しやすく、強度と延性とをバランスよく有し、なおかつ細胞毒性が非常に低い本発明のインプラント本体を、比較的容易に得ることができるからである。ここで「実質的に含有しない」とは、本発明の金属材料の全質量に対する含有率が１質量％以下であることを意味する。

また、本発明の金属材料は、上記のマグネシウムおよびガドリニウム、ならびに上記のネオジム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウムの他に、本発明の血管内インプラントが使用される人体または動物に悪影響を及ぼさない成分を含有してもよい。このような成分としては、例えば、カーボン、ハイドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール等、およびこれらの任意の組合せの混合物を挙げることができる。これらの成分は細胞毒性が低い。また、これらの成分の含有比率は、本発明のインプラント本体の機械的特性や生理学的特性を低下させない範囲であればよい。例えば、本発明の金属材料の全質量に対して１質量％以下が好ましく、０．７質量％以下がさらに好ましい。

また、本発明の金属材料は、上記のマグネシウムおよびガドリニウム、ならびに上記のネオジム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウム、人体または動物に悪影響を及ぼさない成分を含有し、これら以外の成分を実質的に含有しないことが好ましい。理由は、加工しやすく、強度と延性とをバランスよく有し、なおかつ細胞毒性が非常に低いためである。ここで「実質的に含有しない」とは、本発明の金属材料の全質量に対する含有率が１質量％以下であることを意味する。

特に、本発明の金属材料は、イットリウムを含有せず、さらにクロム、ニッケル、バナジウム、銀、水銀、ガリウム、銅、コバルト、鉛をできるだけ含有しないようにすることが好ましい。後述するように、本発明の発明者により、これらの成分は細胞毒性が高いことが明らかになったからである。従って、本発明のインプラント本体を製造するために用いる原料（材料）は、これらの成分を極力含有しないものを選択することが好ましい。また、本発明のインプラントの製造工程においても、これらの成分が混入しないようにすることが好ましい。

本発明の血管内インプラントは、前述の金属材料よりなる本発明のインプラント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、生分解性ポリマーとを含有する組成物からなる層を有することが好ましい。理由は、生分解性ポリマーが分解するにつれて生物学的生理活性物質が血管内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能になるためである。

前記生物学的生理活性物質と、前記生分解性ポリマーとを含有する組成物における、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１、より好ましくは３０：７０〜７０：３０である。理由は、生分解性ポリマーの物性と分解性とを考慮しつつ、できるだけ多くの量の生物学的生理活性物質を搭載するためである。

このような組成物を用いて、後述する方法で、本発明のインプラント本体の表面に層を形成する。
ここで層の厚さは、０．１〜１００μｍ、好ましくは１〜３０μｍ、さらに好ましくは５〜１５μｍとする。この範囲の厚さの層であれば、血管内に容易に挿入することができ、さらに、病変部の治療に必要な量の生物学的生理活性物質をインプラント表面に搭載することができるという利点がある。

また、本発明の血管内インプラントは、本発明のインプラント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質からなる層と、前記生分解性ポリマーからなる層と、を別々の層として有することが好ましく、これにより、生物学的生理活性物質の安定化や生物学的生理活性物質の血管内への段階的放出が可能になるという効果を奏する。

特に、本発明のインプラント本体の表面に、前記生分解性ポリマーからなる層を有し、さらにその上面に前記生物学的生理活性物質からなる層を有すれば、本発明のインプラント本体と生物学的生理活性物質とが直接接しないので、それらの間での不必要な化学反応等が起こらず、生物学的生理活性物質の劣化や変質を防ぐことができるという効果を奏する。

前記生物学的生理活性物質からなる層と、前記生分解性ポリマーからなる層とは、後述する方法で、本発明のインプラント本体の表面に形成する。
ここで前記生物学的生理活性物質からなる層の厚さは、０．１〜１００μｍ、好ましくは１〜１５μｍ、さらに好ましくは３〜７μｍである。前記生分解性ポリマーからなる層の厚さは、０．１〜１００μｍ、好ましくは１〜１５μｍ、さらに好ましくは３〜７μｍである。この範囲の厚さの層であれば、血管内に容易に挿入することができ、かつ、生分解性ポリマーの物性と分解性とを考慮しながら、病変部の治療に必要な量の生物学的生理活性物質をインプラント表面に搭載することができるという利点がある。

尚、本発明の血管内インプラントにおいて、本発明のインプラント本体の表面に有する、前記生物学的生理活性物質からなる層と、前記生分解性ポリマーからなる層とは、各々複数あってもよい。

また、前記生分解性ポリマーは可塑剤を含有することが好ましく、これにより血管内インプラントの変形時に生ずる生分解性ポリマーを含む層のひび割れや脱落を防ぐことができるという効果を奏する。

前記生物学的生理活性物質は、本発明の血管内インプラントを病変部に留置した際に起こりうる血管の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。

前記抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。

前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、エベロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。

前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。

前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。

前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。

前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。

前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。

前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。

前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。

前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。

前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。

前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。

前記ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。

前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。

前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。

前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。

前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。

前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。

前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。

前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。

前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。

前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。

前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。

前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。

これらの生物学的生理活性物質を、１種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは２種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択すればよい。

前記生分解性ポリマーは、本発明の血管内インプラントを病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物であることが好ましい。理由は、生体組織との反応性が低く、血管内での分解を制御することができるからである。

前記可塑剤は、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物であることが好ましい。理由は、生体組織との反応性が低く、生分解性ポリマーを含む層の物性を制御することができるためである。

このような可塑剤は、前記生分解性ポリマーに対して、０．０１〜８０質量％、好ましくは０．１〜６０質量％、さらに好ましくは１〜４０質量％含有するように使用する。このような使用比率であれば、生分解性ポリマーとの相溶性が良く、生分解性ポリマーの物性の改善も適切にできるという点で好ましい。

本発明の血管内インプラントは、上記のように、本発明のインプラント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、生分解性ポリマーとを有することが好ましいが、特に、本発明のインプラント本体が、ガドリニウム、ネオジム、およびマグネシウムのみを含有する金属材料からなり、これら以外の成分を実質的に含有せず（各含有率の合計が１質量％以下）、かつ、生分解性ポリマーとして、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物を用いることが好ましい。

このような成分であって、その表面に前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとを有する本発明のインプラント本体は、血管内で徐々に分解し水酸化物となるので、仮に、本発明のインプラント本体のみで血管内に存在し、前記生分解性ポリマーがなければ、血管内の本発明のインプラント本体近傍はアルカリ性となる。しかし、前記生分解性ポリマーとして用いた該ポリ乳酸等は、血管内で徐々に分解し酸を放出するので、結局は、上記のような成分の本発明のインプラント本体と、ポリ乳酸等からなる生分解性ポリマーとを組み合わせて用いることで、血管内の本発明のインプラント本体近傍を中性に近づけることができる。従って、生体により安全である。さらに、前記生物学的生理活性物質も安定に存在することができる。前記生物学的生理活性物質は、酸性またはアルカリ性の雰囲気において変質する可能性があるので、中性に保たれることが好ましい。

本発明の血管内インプラントの種類は、血管治療に通常用いられるインプラントであって、上記の組成を有する本発明の金属材料から製造することができる本発明のインプラント本体を有するものであれば特に限定されない。

例えば、ステント、カバードステント、コイル、マイクロコイル、人工血管、人口骨、シールド、ワイヤ編物、クリップ、栓である。

また、例えば、中空器官および／または管系（尿管、胆管、尿道、子宮、気管支）内の内腔支持機能を有するものである。

また、例えば、中空空間接続、脉管または管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材である。

また、例えば、組織インプラントまたは組織トランスプラントを一時的に固定するための固定または支持装置である。

また、例えば、ボルト、釘、ワイヤ、プレートである。

また、例えば、ステントグラフト、血管吻合デバイス、血管止血デバイス、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した血管内埋め込み医療器などである。

このような本発明の血管内インプラントにおいて、本発明のインプラント本体の形状は、管状体であることが好ましい。理由は、血管内に安定して留置できるからである。

この管状体の形状を有する本発明のインプラント本体には、本発明の金属材料であって、略円筒形の形状を有するものに細孔を設けたものや、本発明の金属材料であって、ワイヤや繊維の形状を有するものを編み上げて円筒形にしたものが含まれる。

また、本発明の血管内インプラントは、管状体の形状を有する本発明の金属材料をレーザ加工して得られる前記インプラント本体を有することが好ましい。理由は、前記金属材料の加工を容易に行うことができるためである。また、断面が図２に示すように、略台形となるので、断面が円形の線状材よりなるインプラントに比べ、台形の上平面または下平面に容易に生物学的生理活性物質および／または生分解性ポリマーからなる層を安定して形成することができる。

この管状体の形状を有する本発明のインプラント本体の長さ、太さ、厚さは、用途により様々ではあるが、通常は、長さが５〜１０００ｍｍ、太さ（略円形の断面の直径）が１〜５０ｍｍ、厚さが０．０５〜０．２ｍｍである。

また、本発明の血管内インプラントはステントであることが好ましい。縮径してバルーンカテーテル等を用いて血管中に容易に運ぶことができ、狭窄した部位で拡張して、十分な内腔を確保することができるからである。また、上記のように、本発明の金属材料に含有されるマグネシウムの含有率が８０質量％以上であるステントであれば、マグネシウムイオンがステントの周囲に放出されやすいので抗血栓性を発現しやすく、生体内消失も容易であるという効果も奏する。

ここでステントには、コイル状のステント、網状のステント、管状体のステント（金属等からなる管状体に多数の穴を開けたもの）等が含まれる。

また、本発明の血管内インプラントは自己拡張型ステントまたはバルーン拡張型ステントであることが好ましい。理由は、より容易に血管中に運ぶことができるためである。

また、本発明の血管内インプラントは冠動脈血管ステントまたは末梢ステントであることが好ましい。
ここで末梢ステントとは、血管の末梢部、例えば脳動脈、頚動脈、腎動脈、下肢動脈、胸部動脈、腹部動脈等に用いるステントであり、後述する図１に示すような形状であることが好ましい。

以下に、本発明の血管内インプラントの１例としてステントについて図１を用いて説明するが、本発明の血管内インプラントはこれに限定されない。
また、以下に説明するステントも、その形状等、以下に説明するものに限定されない。

図１において、本発明の血管内インプラントであるステント１は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管に留置され、その形状を維持する。

図１に示す態様において、ステント１は、線状部材２からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニット１２と線状の連結部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント１は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント１は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。

ステント１が線状部材２で構成される場合、ステント１を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材２の幅方向の長さは、特に限定されないが、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。

ステント１の大きさは、適用箇所に応じて適宜選択することができる。例えば、冠動脈血管に用いる場合は、通常拡張前における長手方向に垂直方向（径方向）の断面の円の直径（以下、単に「外径」ともいう）は１．０〜５．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍ、厚さは０．０５〜０．２ｍｍであるのが好ましい。

尚、上記に示したステント１は一態様に過ぎず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。

このようなステントの中でも、特に、線状部材２が図２に示すような断面形状（内側面３２の弧に対して外側面３１の弧が若干長い形状）であるものが好ましい。このような断面形状であり、さらに、上記のようにステント本体が、その全質量に対して８０質量％以上の含有率でマグネシウムを含有すれば、ステント周辺のマグネシウムイオン濃度がより均一に、より高くなり、血栓形成をより完全に抑制できるからである。

また、このような断面形状であり、さらに、図２に示すように、その外側面３１の上面（内側面３２と反対側）に生物学的生理活性物質と生分解性ポリマーとを含有する組成物の層３４（以下、「組成物の層３４」ともいう）が形成されていることが好ましい。このような断面形状のステント本体の表面に、組成物の層３４が形成されていれば、例えば断面が略円形であるものと比較して、ステントから生物学的生理活性物質が効率よく放出され、好ましいからである。

本発明の血管内インプラントは、本発明の金属材料を用い、通常の方法で製造することができる。例としてステントの場合を示す。

まず、完成品のステント本体の組成が、上記の本発明の金属材料の組成の範囲となるように、マグネシウムおよびガドリニウムの各々の材料（金属片、合金片、酸化物等）を選択し、それらを不活性ガスまたは真空雰囲気にて溶解する。必要に応じて、ネオジム、亜鉛、ジルコニウム、カルシウム、その他の成分の材料も、合わせて溶解する。

次いで、それを冷却してインゴットを形成し、そのインゴットを機械的に研磨した後、熱間プレスおよび押し出しにより、太径パイプとする。そして、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の肉厚、外径のパイプに細径化する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。

その他にも、例えばコイル状のステントであれば、前記インゴットを熱間プレスおよび押し出しにより太径ワイヤとし、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の太さ、外径のワイヤに細径化する。そして、ワイヤを曲げて波状等のパターンを付けた後、マンドレル上に螺旋状に巻き付けてから、マンドレルを抜き取り、形状付けされたワイヤを所定の長さに切断するという方法で製造することができる。

このような方法で本発明の血管内インプラントであるステントを製造することができる。

また、このようなステントの表面に、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとを含有する組成物からなる層、もしくは、前記生物学的生理活性物質からなる層と前記生分解性ポリマーからなる層とを有する本発明の血管内インプラントを製造する場合は、次のような方法で製造することができる。

前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとを、上記の比で混合し、もしくは各々を別々に、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解する。そして、スプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法により、上記ステントの表面に塗布する。そして、溶媒を揮発させる。

その他のステント以外の本発明の血管内インプラントも、同様に原料（材料）を選択し、それらを溶解した後、目的形状となるように成形して、本発明のインプラント本体を製造し、必要に応じてさらに加工することで、本発明の血管内インプラントを製造することができる。

このような方法で製造した本発明の血管内インプラントの使用方法は通常と同様であり、血管傷害部位に直接適用する方法であれば特に限定されない。例えば、血管内インプラントとしてステントを用いる場合において、動脈硬化で狭くなった冠動脈血管を拡張し血液の通りを良くすることを目的に、バルーンカテーテルを足の付け根または上肢の動脈から入れ、狭くなっている部位でバルーンを拡張させて血管を拡張（経皮的冠動脈介入術による血行再建術）した後、バルーンを除去し当該部位にステントを挿入し拡張する方法が挙げられる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
表１に示す物質について、ヒト血管平滑筋細胞を用いた細胞毒性試験を実施した。
具体的には、まず、９６穴マイクロタイタープレートの各穴に培養液（商品名：SmGM-2 Bullet kit、Cambrex社製）と共にヒト血管平滑筋細胞を植え込み、３７℃の炭酸ガスインキュベーターで４８時間培養した。そして、被毒性試験化学物質であるＭｇＣｌ_２を溶解した該培養液を、最終濃度１×１０^−７〜１０^−１Ｍになるように、１×１０^−１Ｍごとに添加し、更に４８時間培養した。

次に、WST-1（ロッシュ社製）を加え、４時間培養した。そして、ヒト血管平滑筋細胞内に取り込まれたWST-1を抽出し、抽出液の４５０ｎｍの吸光度をマイクロリーダー（商品名：iEMSリーダーMF、Labsystems社製）で測定した。ここで、ヒト血管平滑筋細胞内に取り込まれたWST-1はミトコンドリアの電子伝達系により酸化・還元されると発光する。従って、WST-1は、生細胞のみに反応して発光する。

横軸に被毒性試験化学物質濃度、縦軸に対照としての未処理細胞の発光量に対する、被毒性試験化学物質処理を施した細胞の発光量の比を作図した。細胞毒性度を、未処理細胞による色素取り込み量に対する処理細胞の色素取り込み量の比が５０％になる化学物質濃度(ＩＣ_５０値)として定量化した。

このような試験を、他の被毒性試験化学物質（ＮｄＣｌ_２、ＧｄＣｌ_２、ＹＣｌ_３、ＣｒＣｌ_２、ＮｉＣｌ_２）の各々について、各々行い、同様にＩＣ_５０値を求めた。結果を、表１に示す。

表１のように、ＭｇＣｌ_２、ＮｄＣｌ_２、ＧｄＣｌ_２のＩＣ_５０値は、ＹＣｌ_３、ＣｒＣｌ_２、ＮｉＣｌ_２よりも１００倍程度高く、細胞毒性が非常に低いことがわかった。

＜実施例２＞
次にマグネシウム合金の生体適合性を評価するため、下記表２のマグネシウム合金についてヒト血管平滑筋細胞を用いた細胞毒性試験を実施した。
ＥＬＥＫＴＲＯＮ２１（９５.０質量％マグネシウム−２．９質量％ネオジム―１．２質量％ガドリニウム−０．４質量％亜鉛−０．５質量％ジルコニウム）・ＷＥ４３（９２．２質量％マグネシウム−４．０質量％イットリウム−３．４質量％ネオジム−０．４質量％ジルコニウム）・ＷＥ５３（９１．２質量％マグネシウム−５．０質量％イットリウム−３．４質量％ネオジム−０．４質量％ジルコニウム）のマグネシウム合金を用いて、各マグネシウム合金を生理食塩水に溶解させ、さらに各合金溶液を最終濃度が１０〜０．００１mg/mlになるように１×１０^−１mg/mlずつ培地中に溶解させ、各金属に対するＩＣ₅₀値（半数の細胞が毒性を示す濃度）を算出した。結果を表２に示す。

この結果、イットリウムを含むマグネシウム合金であるＷＥ４３及びＷＥ５４は、細胞毒性が強いことが判明した。一方、イットリウムを含まずかつ生体適合性の高いネオジムとガドリニウムを含むＥＬＥＫＴＲＯＮ２１は、非常に毒性が少ないことが判明した。

従って、実施例１と実施例２の結果から、細胞毒性が低い血管内インプラントの合金組成として、マグネシウム、ネオジム、ガドリニウムが望ましいことが判明した。

＜実施例３＞
本発明の血管内インプラントであるステントを、ブタ冠状動脈に埋め込み、埋め込み部位の変化を調べた。
まず、ここで用いたステント（以下、「ステントＡ」と記す）の作製方法について示す。

ＥＬＥＫＴＲＯＮ２１で形成された合金片を、アルゴンガス雰囲気下で溶解した。

次いでそれを冷却してインゴットを形成し、そのインゴットを放電加工により５ｍｍ×５ｍｍ×１００ｍｍの大きさに切り出し、その切り出したものをドリルで切削して太径パイプを作製した。そして、その太径パイプについて、ダイス引き抜き工程および熱処理工程を行い、外径２．０ｍｍ、長さ５０ｍｍ、厚さ１００μｍのパイプを作製した。

そして、パイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザーカットしてパイプに開口部を形成し、図１と同様な形状で、外径２．０ｍｍ、長さ１５ｍｍのステントＡを作製した。

このような方法で製造したステントＡをブタ冠状動脈に埋め込んだ。埋め込み方法を図３を用いて説明する。
まず、バルーンカテーテルを用いてブタ冠状動脈８の一部分を外径３．０ｍｍに拡張した。そして、ステントＡをデリバリーカテーテル４のバルーン５上に乗せ、ブタ６の右頚動脈７から挿入し、予めバルーンカテーテルを用いて拡張したブタ冠状動脈８の一部分にステントＡをデリバリーした。そして、拡張バルーン径／造影血管径の比が１．１になるように、バルーン５を６〜１８ａｔｍの圧力をかけて拡張し、ブタ冠状動脈８内にステントＡを埋め込んだ。

そして、埋め込み４週間後に剖検したところ、ステントＡは、ほぼ分解しており、狭窄率は３０％であった。ステントＡの埋め込み部での強い炎症反応は認められず、平滑筋細胞の増殖による肥厚も抑制されている状態が観察できた。

＜実施例４＞
上記のステントＡと同じステントの表面（外側面）に、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとを含有する組成物からなる層を形成したステント（以下、「ステントＢ」と記す）を用いて、実施例３と同様の試験を行った。

ステントＢは、次のような方法で製造した。
まず、生物学的生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（重量平均分子量７．５万）、可塑剤としてアセチル化モノグリセライドを用意した。そして、これらを生物学的生理活性物質：生分解性ポリマー：可塑剤＝５：４：１の質量比となるように、溶媒のアセトンに、溶質濃度が０．５質量％となるように溶解した。

次に、この溶液をステントＡと同じステントの表面にスプレーを用いて噴霧した。
そして、真空乾燥器に入れ、溶媒であるアセトンを完全に揮発させた。
このような方法により、質量が約０．６ｍｇ、平均厚さ１０μｍの層をステントの外側面に形成したステントＢを製造した。

このようなステントＢを、実施例３と同じようにブタ冠状動脈に埋め込み、埋め込み部位の変化を調べた。

埋め込み４週間後、ステントＢは、４週間でほぼ分解しており、狭窄率は２８％であった。ステントＢの埋め込み部での強い炎症反応は認められず、平滑筋細胞の増殖による肥厚も抑制されている状態が観察できた。

＜比較例１＞
ステンレス製ステント（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ、外径１．８ｍｍ、長さ１５ｍｍ、厚さ８０μｍ）を用いて、実施例３と同様の試験を行った。用いたステントが相違すること以外、試験条件は全て実施例３と同様とした。

その結果、狭窄率は４０％であった。また、ステンレス製ステントの埋め込み部での強い炎症反応は認められなかったが、平滑筋細胞の増殖による肥厚が起きている状態が観察できた。

＜比較例２＞
また、イットリウムを含有する分解性マグネシウム合金ステントとの治療効果の比較を行う目的で、マグネシウム合金製ステント（材質：ＷＥ４３、外径１．８ｍｍ、長さ１５ｍｍ、厚さ８０μｍ）のブタ冠状動脈内への埋込試験を実施例３と同様に行なった。
埋め込み４週間後の狭窄率は４２％であった。
埋め込み４週間後に部検し病理評価を行なったところ、ステント埋め込み部での強い炎症反応は認められなかったが、平滑筋細胞の増殖による肥厚が起きている状態が観察された。

実施例３、実施例４および比較例１、比較例２から、実施例３および実施例４のステントＡおよびＢは、比較例１のステンレス製ステントおよび比較例２のイットリウムを含有するマグネシウム合金製ステントと比較して、狭窄率が低くなることが確認できた。さらに、実施例３と実施例４との比較では、生物学的生理活性物質をその表面（外側面）に有する実施例４の狭窄率が低くなることが確認できた。

従って、生物学的生理活性物質をその表面（外側面）に有しない、実施例３のステントＡでも十分に機能を発揮するが、生物学的生理活性物質をその表面（外面）に有する実施例４のステントＢのほうが、より狭窄率を低減することができ、好ましいことが判明した。

Claims (13)

1. ８０〜９７質量％のマグネシウムと１．０〜５．０質量％のガドリニウムおよび１．０〜５．０質量％のネオジムとを含有し、かつイットリウムを含有しない金属材料からなるインプラント本体を有する血管内インプラント。
2. 前記金属材料が、さらに０．１〜３．０質量％の亜鉛を含有する請求項１に記載の血管内インプラント。
3. 前記金属材料が、さらに０．１〜３．０質量％のジルコニウムを含有する請求項１または２に記載の血管内インプラント。
4. 前記インプラント本体の表面に、生物学的生理活性物質と生分解性ポリマーとを含有する組成物からなる層を有する請求項１〜３のいずれかに記載の血管内インプラント。
5. 前記インプラント本体の表面に、生物学的生理活性物質からなる層と、生分解性ポリマーからなる層とを有する請求項１〜３のいずれかに記載の血管内インプラント。
6. 前記生分解性ポリマーが可塑剤を含有する請求項４または５に記載の血管内インプラント。
7. 前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つである請求項４〜６のいずれかに記載の血管内インプラント。
8. 前記生分解性ポリマーが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物である請求項４〜７のいずれかに記載の血管内インプラント。
9. 前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物である請求項６〜８のいずれかに記載の血管内インプラント。
10. 管状体の形状を有する前記金属材料をレーザ加工して得られる前記インプラント本体を有する請求項１〜９のいずれかに記載の血管内インプラント。
11. ステントである請求項１〜１０のいずれかに記載の血管内インプラント。
12. 前記ステントが自己拡張性ステントまたはバルーン拡張性ステントである請求項１１に記載の血管内インプラント。
13. 前記ステントが冠動脈血管ステントまたは末梢ステントである請求項１１または１２に記載の血管内インプラント。

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