DE102016007176A1

DE102016007176A1 - Resorbierbares Implantat mit hoher Reinheit und guten mechanischen Eigenschaften

Info

Publication number: DE102016007176A1
Application number: DE102016007176.1A
Authority: DE
Inventors: Alexander Kopp
Original assignee: Meotec GmbH and Co KG
Current assignee: Meotec GmbH and Co KG
Priority date: 2015-06-11
Filing date: 2016-06-13
Publication date: 2017-01-12

Abstract

Um insbesondere Stents weiterzuentwickeln, schlägt die Erfindung ein Implantat aus einer Magnesiumlegierung mit erhöhter Korrosionsbeständigkeit vor aufweisend 0–5% Yttrium (Y), insbesondere 3,4–4,6% und/oder 0–4,5% Li-thium (Li) und/oder 0–4% Neodym (Nd), insbesondere 2,6–3,4% und/oder 0–1,2% Zink (Zn), insbesondere 0,45–0,85% und/oder 0–1,2% Kalzium (Ca), ins-besondere 0,45–0,85% und/oder 0–1,5% Zirkonium, insbesondere 0,6–0,9%, sowie eine beliebige Kombination seltener Erden, insbesondere mit der Ordnungs-zahl 57 bis 71 oder 89 bis 103, von insgesamt 0–0,2%, insbesondere 0,02%, be-sonders bevorzugt 0,005%, sowie einen Restgehalt von nicht mehr als 0,03%, be-vorzugt nicht mehr als 0,013%, besonders bevorzugt nicht mehr als 0,005%, an Verunreinigungen bestehend aus einer beliebigen Kombination der Elemente Eisen (Fe) und/oder Silizium (Si) und/oder Mangan (Mn) und/oder Kobalt (Co) und/oder Nickel (Ni) und/oder Kupfer (Cu) und/oder Aluminium (Al) und/oder Zirkonium (Zr) und/oder Phosphor (P), welche in Kombination die Ausbildung von elektrochemischen Potenzial Unterschieden und/oder intermetallischen Phasen begünstigen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft unter physiologischen Bedingungen abbaubare Implantate, insbesondere, aber nicht ausschließlich, Stents bzw. Gefäßstützen, aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung. Die erfindungsgemäßen Stents weisen dabei eine langsame Degradation sowie gute mechanische Eigenschaften auf und haben optional eine Beschichtung, welche einen oder mehrere antiinflammatorischen, antiproliferativen, antiangiogenen, antirestenotischen und/oder antithrombogenen Wirkstoffe enthalten kann.
Die Aufgabe vorliegender Erfindung ist darin zu sehen, Implantate, wie insbesondere Stents oder dergleichen, weiterzuentwickeln, um insbesondere die nachfolgend erwähnten Nachteile zu überwinden. Optionale Merkmale sind darüber hinaus der Beschreibung, den Figuren sowie den Ausführungsbeispielen zu entnehmen.
Die Aufgabe der Erfindung wird insbesondere durch die in dem unabhängigen Anspruch 1 genannten Merkmale gelöst. Die in den abhängigen Ansprüchen genannten Merkmale stellen vorteilhaft Weiterbildungen des in dem unabhängigen Anspruch offenbarten Gegenstand.
Unter Degradation, Auflösung, Korrosion und Resorption wird dabei in der vorliegenden Schrift gleichermaßen die Eigenschaft eines Implantates gemeint, sich mindestens teilweise in einem definierten oder undefinierten Zeitraum derart aufzulösen, dass makroskopische oder mikroskopische Fragmente bis hin zu einzelnen Molekülen, Atomen oder Ionen den makroskopisch integrativen Bestand des Implantates verlassen, um sich anderweitig im Körper zu positionieren, durch physiologische Vorgänge ausgeschieden zu werden oder durch chemische Reaktionen als Zersetzungsprodukte anliegend oder außerhalb des Ursprungsortes zu verweilen.
Gefäßstützen wie Stents werden heute für die Behandlung von Stenosen eingesetzt. Als Stenose bezeichnet die Medizin jede Form von Verengung eines röhrenförmigen Körperabschnitts. Insbesondere im Rahmen einer koronaren Herzerkrankung (KHK), der weltweit häufigsten Todesursache, kommt es zur sogenannten Koronarstenose. Die Implantation von Stents ist deshalb ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung stenotischer Gefäße. Diese bestehen i. d. R. aus Metalllegierungen wie chirurgischen Stählen oder Nitinol und haben sich über Jahre hinweg in der Praxis bewährt. Durch die guten mechanischen Eigenschaften der eingesetzten Metalle können diese sicherstellen, dass die Gefäße nach Implantation offen bleiben und der Blutfluss somit hinreichend erhalten bleibt.
Die erste Generation entwickelter Koronarstents werden als „Bare-Metal-Stents” (BMS) bezeichnet. Sie werden aus Nitinol, rostfreiem Stahl oder Kobalt-Nickel-Legierungen gefertigt und sind unbeschichtet. Nach der Implantation von BMS kann sich auf Grund einer Schädigung der inneren Gefäßhaut, des Endothels, eine Stentthrombose entwickeln. Eine hohe klinische Relevanz kommt der Restenosenentwicklung zu, welche sich aus einer Entzündungsreaktion speist. Im Verlauf wurden deshalb medikamentenbeschichtete Stents („Drug-Eluting-Stents” (DES)) entwickelt. DES sind mit einem antiproliferativen Medikament beschichtet und setzen dieses kontrolliert in den ersten Tagen und Wochen nach Implantation frei, um die Vermehrung und das Einwachsen bestimmter vaskulärer Zelltypen in den Stent zu inhibieren. Für die aktuell eingesetzten DES werden Analoga des Immunsuppressivums Sirolimus, wie z. B. Everolimus oder Biolimus, eingesetzt [Mon13].
Die derzeit verfügbaren Metallstents (BMS und DES) verbleiben permanent im Gefäß und können dort prolongierte Fremdkörperreaktionen mit der Folge der Restenose auslösen; auch werden durch permanente Stents die nichtinvasive Bildgebung deutlich erschwert sowie bei einer potentiell im Verlauf erforderlichen Bypass-Operation die Anschlussmöglichkeiten für die Bypässe am Koronargefäß limitiert. Insgesamt ist die Stützwirkung der Stentstruktur oft nur kurzzeitig erforderlich, da die Stützfunktion nur anfangs gegeben sein muss.
Resorbierbare Stents umgehen diese Nachteile. Nachdem diese das Gefäß in der kritischen Phase nach Ballondilatation bis zum Heilen des Gefäßes offen gehalten haben, ist deren Stützfunktion des Gefäßes nicht mehr erforderlich und der resorbierbare Stent degradiert. Die benötigte Wirkphase eines Stents wird mit sechs bis neun Wochen angegeben. Durch resorbierbare Stent werden so die gängigen Nachteile permanenter Stents wie die Gefahr von Fremdkörperreaktionen oder Entzündungen, die Behinderung weiterer Eingriffe (z. B. PTCA), Artefaktbildung bei nichtinvasiven bildgebenden Verfahren, wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) [DiM04], u. v. m. umgangen. Deswegen prognostizieren Kardiologen, dass resorbierbare Stents zukünftig die erste Wahl in der kardiovaskulären Therapie sein werden [Orm07].
In einem ersten Ansatz wurden bioresorbierbare Stents aus Kunststoff auf Polylactid-, Glycolsäure- und Caprolactonebasis entwickelt. Doch zeigten diese Mängel bezüglich mechanischer Eigenschaften wie der Radialfestigkeit sowie Komplikationen wie Entzündungen oder Hyperplasie der Intima sowie Thrombosen durch die sauren Abbauprodukte auf [Bli06]. Weiterhin konnte kein geeigneter Nachweis für geringerer Restenoseraten im Vergleich zu herkömmlichen DES erbracht werden [Her07] [Erb07] [Win08].
Auch biodegradierbare Polymerstents wurden zusätzlich mit Medikamenten zur Vermeidung von Stenosen und Thromben beschichtet. Der Nutzen wird kontrovers diskutiert, obwohl das Risiko von Restenosen gegenüber Bare-Metal-Stents verringert werden kann, steigt das Risiko von spätauftretenden Thrombosen an [Hau13]. Die FDA sieht Risiken bei der Behandlung mit DES und spricht keine Empfehlung zur Anwendung aus [Zwi15].
Zur Reduktion der diskutierten Nachteile von polymerbasierten resorbierbaren Stents werden deshalb resorbierbare Bare-Metal-Stents, zum Beispiel auf Basis von Magnesium oder Eisen, vorgeschlagen. Weil eisenbasierte Stents sich zu langsam auflösen und zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften werden geeignete Legierungen gesucht. US 8 372 144 schlägt zum Beispiel Phosphor, Mangan und Zirkonium in bestimmten Mengen als geeignete Legierungsbildner vor. Magnesium im technisch reinen Zustand löst sich wiederum zu schnell auf. Hier werden geeignete Legierungselemente gesucht, welche das Auflösungsverhalten im Gegensatz zu eisenbasierten Legierungen ausbremsen und die erforderlichen mechanischen Eigenschaften zum Stützen des Gefäßes im Werkstoff einstellen. So wird in der WO2013/024125 beispielsweise ein resorbierbarer Magnesiumstent aus einer Magnesiumlegierung aufweisend Dysprosium, Neodym und/oder Europium, Zink sowie Zirkonium sowie einer zusätzlich polymeren Beschichtung vorgeschlagen. Neben der Verbesserung des Auflösungsverhaltens und der mechanischen Eigenschaften haben Legierungsbestandteile aus der Gruppe der seltenen Erden den Vorteil, dass diese natürlich im Körper nicht vorkommen. Dies ermöglicht einen Nachweis der Degradationsprodukte im Gewebe und in den Organen. Ein bioresorbierbarer Metallstent aus Magnesium und Yttrium wird in EP 1 419 793 vorgeschlagen. Eine Magnesiumlegierung mit Yttrium, Neodym und weiteren möglichen Bestandteilen für Stents wird in EP 2169090 beschrieben. Diese Stents haben den Nachteil, dass sie zu schnell und zudem unkontrolliert degradieren. Wenn der Auflösungsprozess beginnt, bevor der Stent in die Gefäßwand eingewachsen ist, können sich deshalb Fragmente lösen, durch die Blutbahn in die Herzkammer gelangen und dort einen Herzinfarkt auslösen. EP 2 213 314 und EP 1 842 507 offenbaren ebenfalls Stents aus einer Magnesiumlegierung, welche beispielsweise Gadolinium enthalten. Das Zulegieren von Gadolinium verbessert zwar die mechanischen Eigenschaften wie Festigkeit, Spannkraft oder Duktilität, erschwert allerdings durch inhomogene Ausscheidungen die Umformung des späteren Halbzeugs, insbesondere in ein Rohr, aus dem beispielsweise mittels Laserschneiden der Stent geschnitten wird.
Trotz einer deutlichen Verbesserung der mechanischen Eigenschaften durch diese beispielhaft genannten Legierungselemente konnte die Auflösungsgeschwindigkeit der jeweiligen Werkstoffe nur mäßig verbessert werden. Ein grundsätzliches Problem bei der Korrosionsfestigkeit von Magnesium stellt die Bildung von galvanischen Elementen dar. Neben gewollten Legierungsbestandteilen können auch Verunreinigungselemente wie Fe, Cu, Ni u. v. m., d. h. jeder edlerer Bestandteil zur Ausbildung eines galvanischen Elements mit Magnesium und somit zur Absenkung der Korrosionsbeständigkeit, d. h. Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit führen. Insbesondere ungewollte Bestandteile, d. h. Verunreinigungselemente, werden bei der Herstellung des primären Magnesiums aus Rohstoffen oder beim Recycling in den Werkstoff eingeschleppt. Ursachen sind beispielsweise die Verwendung von Ferrosilizium (FeSi) beim Pidgeon-Prozess sowie das Verwenden von Eisen- oder anderen Verunreinigungselemente enthaltenden Materialien beispielsweise für die Retorte oder die Tiegel bei der Magnesiumherstellung oder für Werkezuge bei der nachfolgenden Weiterverarbeitung von Magnesium, insbesondere der plastischen Verformung bei erhöhten Temperaturen (Aktivierung von Diffusionsprozessen).
Es gilt zu beachten, dass als primäres Magnesium in der vorliegenden Schrift das ursprüngliche und unlegierte Magnesium verstanden wird, welches als Produkt der thermischen oder elektrolytischen Verarbeitung der Rohstoffe vorliegt. Dieses primäre Magnesium wird durch Schmelzen und Zugeben von Legierungselementen zu einer Magnesiumlegierung weiterverarbeitet, wobei es zu beachten gilt, dass im Rahmen der vorliegenden Schrift unter einer hochreinen Magnesiumlegierung auch hochreines Magnesium mit 0% an jeglichen Legierungselementen verstanden wird. Deshalb ist auch das in einem ersten Schritt aus den Rohstoffen gewonnene hochreine primäre Magnesium bereits eine hochreine Magnesiumlegierung, selbst wenn der Werkstoff in einem zweiten oder weiteren Schritt erneut Aufgeschmolzen und über das Einbringen von Legierungselementen in seiner Zusammensetzung verändert wird.
Die erhöhte Korrosionsneigung zeigt sich insbesondere unter Einwirkung eines korrosiven Medium, z. B. Blut, welches Chlorid-Ionen und weitere korrosive Bestandteile enthält, und führt unter anderem zu einer starken Bildung von Wasserstoffgas, welches Spannungsriss Korrosion im Implantat und Entzündungs- oder Abstoßungsreaktionen um das Implantat herum hervorrufen kann.
Neben dem Einfluss auf das Auflösungsverhalten sowie die Festigkeitseigenschaften müssen die gewählten Legierungsbildner auch hinsichtlich ihrer Eignung für den temporären oder permanenten Verbleib im Körper, welche im Rahmen dieser Schrift als Biokompatibilität verstanden wird, mit besonderer Sorgfalt gewählt werden. Aluminium beispielsweise steht unter dem Verdacht sich in Knochen und Organen wie der Lunge oder dem Gehirn abzulagern. So soll es die Entstehung von Brustkrebs oder Alzheimer begünstigen [Sapp11, Gupt05]. Zirkonium wird als Zr kornfeiner eingesetzt, wird jedoch mit Lungenkrebs, Brustkrebs und nasopharyngealem Krebs assoziiert [Zeng03]. Auch Beryllium, Berylliumoxid und Berylliumsalze sind für den Menschen giftig und werden als karzinogen eingestuft. Beryllium kann zu Milz-, Haut-, Lungen-, und Leberschäden führen. Mangan ist zwar ein Spurenelement und für den Menschgen als ein wichtiger Bestandteil von Enzymen essentiell steht jedoch ebenfalls unter dem Verdacht neurotoxisch zu sein und somit das Zentralnervensystem zu schädigen.
Es hat sich in verschiedenen Untersuchungen dagegen gezeigt, dass deshalb hochreines Magnesium oder eine hochreine Magnesiumlegierung, aufweisend einen geringen Gehalt an Verunreinigungselementen, insbesondere aufweisend einen Restgehalt von nicht mehr als 0,03%, bevorzugt nicht mehr als 0,013%, besonders bevorzugt nicht mehr als 0,005%, an Verunreinigungen bestehend aus einer beliebigen Kombination der Elemente Eisen (Fe) und/oder Silizium (Si) und/oder Mangan (Mn) und/oder Kobalt (Co) und/oder Nickel (Ni) und/oder Kupfer (Cu) und/oder Aluminium (Al) und/oder Zirkonium (Zr) und/oder Phosphor (P), durch eine geringe Ausbildung an galvanischen Zellen eine ausreichend langsame Degradationsgeschwindigkeit aufweist. [Qiao12, Cao13].
Ungünstigerweise ist Magnesium im Bezug umso teurer, je höher die geforderte Reinheit ist (1). Der Grund dafür ist der an sich aufwendige Gewinnungsprozess. Weiterhin ist der Bezug von Magnesium, insbesondere hochreinem Magnesium, über europäische oder amerikanische Anbieter sehr schwierig. Industriell gesehen haben China und danach Russland die absolute Dominanz in der Magnesiumproduktion weltweit.
Es gibt viele Verfahren, um metallisches Magnesium zu produzieren, die in zwei Haupt-gruppen zu klassifizieren sind:
(Pyrometallurgische) Silicothermische Produktionswege umfassen die Pidgeon-, Magnetherm- sowie Bolzano Prozesse und beruhen auf der Verwendung von Ferrosilicium zur Reduktion von Magnesiumoxid bei Temperaturen von 1200–1600°C unter Vakuum. Hierbei wird ein Magnesiumdampf erzeugt, der kondensiert und evtl. wiedergeschmolzen und vergossen wird. Diese Herstellungswege sind in der Lage, eine Reinheit bis zu 99,95%-Mg zu erreichen. Eine hohe Eisen-Verunreinigung in dem Produkt ist nicht ausgeschlossen.
(Hydrometallurgische) Elektrolytische Verfahren haben im Gegensatz zu den pyrometallurgischen Produktionswegen Schwierigkeiten Metall mit einer Reinheit von mehr als 99,8% zu erreichen. Dies beruht weitgehend auf dem relativ hohen Anteil an Eisen (300–400 ppm) durch Kontakt mit Stahlteilen in der Elektrolysezelle.
Gleich ob elektrolytisch oder thermisch benötigen alle Verfahren zur Gewinnung von Magnesium brauchen viel Energie. Zudem besteht bei Magnesium (insbesondere in reiner pulverigen Form) die Gefahr von starker Verdampfung und Explosionen. Diese haben zusammen mit hohen Lohn- und Energiekosten dazu geführt, dass viele Hersteller in den westlichen Ländern ihre Produktion eingestellt haben. Als Beispiel dafür können in Deutschland Metaleurop, der US-Chemiekonzern Dow Chemicals, die kanadische Northwest Alloys, die französische Pechiney sowie der norwegische Hydro-Konzern genannt werden.
Neben der Entfernung von physikalischen Verunreinigungen muss Magnesium nur mittels sehr wenigen oder keinen Nachreinigungsschritten behandelt werden. Die erforderliche hohe Reinheit für medizinische Anwendungen hingegen kann nur durch eine gezielte Raffination geleistet werden. Bei keinem bislang publizierten oder patentierten Versuchen wurde eine solche Reinheit im Zuge einer direkten Raffination nach der Gewinnung des Magnesiums erreicht. Fast alle diese Versuche sind durch Einsetzen unreinerer Magnesium-haltiger Materialien und nicht durch Verarbeiten des primären Rohstoffes durchgeführt worden. Deshalb muss eine ressourcen-effiziente und dabei kostengünstige Methode entwickelt werden, die in der Lage ist, die geforderte Reinheit zu erreichen.
Die Bereitstellung hochreinen Magnesiums für Implantate, beispielsweise Stents, oder zur Weiterverarbeitung zu hochreinen Magnesiumlegierungen erfolgt erfindungsgemäß durch eine spezielle Prozessführung in einem neuartigen Ofen.
Der zumeist verwendete Rohstoff zur Mg-Herstellung ist Dolomit (MgCO₃·CaCO₃), der zuerst in einem Rotier- oder Schachtofen zum Doloma (MgO·CaO) gebrannt (kalziniert) wird. Die Verunreinigungen wie SiO₂, Al₂O₃ und Fe₂O₃ usw. sind weiterhin in Doloma enthalten. Das oxydische Produkt wird anschließend zusammen mit dem Reduktionsmittel Ferrosilicon unter Vakuum zu Mg reduziert, welches aber stets Verunreinigungen aufweist. Da die Temperatur bei diesem Prozess relativ hoch ist (ca. 1200°C), finden unerwünschte Reaktionen statt, deren Produkte wiederum im Vakuum mit Magnesium abdampfen und mitdestilliert werden, d. h. für den Eintrag an Verunreinigungen in das Magnesium sorgen. Da weder (silico)thermische- noch elektrolytische Verfahren alleine geeignet sind, hochreines Magnesium herzustellen und außerdem europäische Magnesium-Rohstoffe zur Verfügung stehen (hier insbes. Karbonat-haltige Varianten wie z. B. Dolomit und Magnesit), wird erfindungsgemäß ein Batch-Prozess genutzt, welcher die Kalzination, Magnesium-Reduktion und Magnesium-Destillation kombiniert (2). Es wird erfindungsgemäß die nachfolgende Prozesskette als innovative und kostengünstige Methode zur Herstellung hochreinen Magnesiums genutzt:

1.) Bereitstellen einer Reaktoreinheit ausgestattet mit einer gemeinsamen Kalzinations-, Reduktions- sowie mehrstufigen Destillationseinheit, aufweisend einen Schmelztiegel ausgestattet mit einem Deckel sowie einer Lochblende, mehrere beheizte Feuerfest-Ringe dergestalt übereinander platziert, dass eine definierte Temperaurdifferenz gewährleistet werden kann („Gradientenreaktor”) sowie beliebig viele Kondensatoren-Ebenen, jeweils ausgestattet mit einer Lochblende an dem Deckel sowie optional zwei „Schälchen”, um die wiedergeschmolzene Kondensate zu sammeln
2.) Einbringen der Reaktoreinheit in einen widerstandsbeheizten Vakuumofen, welcher die Möglichkeit aufweist jede Kammer individuell aufzuheizen bzw. abzukühlen, so dass zuerst nur der Tiegelbereich bis auf Kalzinationstemperatur aufgeheizt wird
3.) Einbringen des Rohstoffs bzw. der Rohstoffe
4.) Kalzinieren der Rohstoffe bzw. Rohstoffe
5.) Weiteres Erwärmen des Tiegelbereichs bis zur Reduktionstemperatur, während parallel der Druck derart auf ein Niveau reduziert wird, dass theoretisch nur Magnesium verdampfen kann und die entstehenden Dämpfe durch die erste Lochblende nach oben geführt und in der ersten Kondensationskammer abgekühlt werden.

Da ferner eine „Co-Reduktion” und Mit-Verdampfung unerwünschter Begleitelemente in der ersten Stufe nicht vollständig vermieden werden kann:

6.) Erneutes Verdampfen des kondensierten Produktes durch Hinzuschalten einer zweiten Heizebene (2. Stufe) und erneute Kondensation in der darüber liegenden dritten Zone, sodass die Verunreinigungen in den Bodentiegel zurückfließen.
7.) Erneutes Verdampfen des kondensierten Produktes durch Hinzuschalten einer weiteren dritten Heizebene (3. Stufe) und erneute Kondensation in der darüber liegenden vierten Zone, sodass die Verunreinigungen in den Bodentiegel zurückfließen.
8.) Beliebig häufiges Wiederholen des Verdampfens des kondensierten Produktes in der jeweils letzten Stufe und Kondensation in der nächsten Stufe durch Zuschalten einer weiteren Heizebene.

3 zeigt schematisch den Aufbau einer solchen mehrstufigen Reaktoreinheit in einem wie vorbenannt beschaffenen Vakuumofen am Beispiel einer dreistufigen Reaktor/Ofeneinheit.
Durch den Einsatz von geringeren Drücken und durch thermochemische Modellierung ausgewählte und verbesserte Reduktionsmitteln ist die Operationstemperatur beim vorbeschriebenen Prozess deutlich niedriger, als eine konventionelle Mg-Herstellung (ca. 1200°C). Dadurch wird der Prozess nicht nur energetisch günstiger, sondern unerwünschte Nebenreaktionen und somit unerwünschte Verunreinigungen in Endprodukt können zusätzlich minimiert werden.
Da die medizinische Anwendung von hochreinem Magnesium oder hochreinen Magnesiumlegierungen einen innovativen Nischen-Bereich darstellen, kann die Produktion im kg/Batch-Maßstab erfolgen. Zudem können in diesem Verfahren regionale, meist deutsche/Österreichische Rohstoffe eingesetzt werden, wodurch eine Importabhängigkeit wegfällt. Das geplante Verfahren bietet daher eine deutlich flexiblere und kostengünstiger Alternativ zur Nach-Destillation von importierten unreinen Magnesiums.
Neben dem Ofendesign und der Prozessführung ist die Wahl der passenden Reduktionsmittel eine wichtige Einflussgröße auf den Erfolg der Gewinnung von hochreinem Magnesium. Erst durch Identifikation eines ökonomisch-akzeptablen, thermodynamisch- sowie thermochemisch bestgeeigneten Reduktionsmittels, welches in der Lage ist noch bei niedrigerer Temperaturen sowohl eine vollständige Reduktion durchzuführen als auch ein Produkt mit der erforderlichen Reinheit herzustellen, ist die geforderte Reinheit des gewonnen Magnesiums erreichbar.
Thermochemisch gesehen, sind alle Elemente, die in dem sogenannten „Ellingham Richardson Diagramm” (4) unterhalb Magnesium liegen, in der Lage, Magnesium aus seiner oxydischen Form zu reduzieren. Dieses Know-how alleine reicht aber weitge-hend nicht aus, um eine Entscheidung für die Reduktionsmittel zu treffen. Beispieler-weise hat Calcium (Energielinie liegt unter Mg) selbst einen relativ hohen Dampfdruck und wird möglicherweise begleitend mit Magnesium destilliert und kondensiert werden. Andere unter Mg liegenden Elementen wie Beryllium oder Thorium sind entweder hoch-giftig oder radioaktiv.
Erfindungsgemäß sind deshalb alle Reduktionsmittel denkbar.
Unabhängig davon, welches Reduktionsmittel gewählt wird, muss der Karbonat-haltige Rohstoff vorab kalziniert werden (Entfernung gasförmiger Komponenten, insbes. CO2). Hier ist die Entscheidung zu treffen, ob Dolomit oder Magnesit als Rohstoff eingesetzt wird, abhängig davon, wie der Rohstoff regional verfügbar ist und welche Verunreinigungen dieser enthält. Normalerweise enthält Magnesit im Vergleich zum Dolomit wenige unerwünschte Begleitmetalle, insbesondere Eisen, welches gerade für die Gewinnung hochreinen Magnesium für medizinische Anwendungen besonders unerwünscht ist.
Aus diesem Grund wird erfindungsgemäß wird als Rohstoff je nach Verfügbarkeit entweder Dolomit, oder Magnesit oder eine Mischung aus beiden Rohstoffen eingesetzt.
Für beide Rohstoffe ist die Ermittlung einer optimalen Kalzinations-Kondition notwendig. Übliche Kalzinations-Temperaturen liegen bei ca. 800–900°C, bei der meistens von potenzielle Reduktionsmittel bereits geschmolzen sind. Mit der Berücksichtigung der folgenden Kalzinationsreaktionen wird insbesondere das stark oxidative Gas CO2 entsprechend den Gleichungen (1) und (2) produziert, welches das geschmolzene Reduktionsmittel schon von der eigentlichen Reduktionsreaktion (wie auch zeitgleich gebildetes Magnesium) oxidieren wird. MgCO3 → MgO + CO2 (1) MgCO3·CaCO3 → MgO + CaO + 2CO2 (2)
Um diese Oxidation zu verhindern, muss die Kalzination bei einer Temperatur erfolgen, wo das beigemischte Reduktionsmittel noch im festen Zustand ist. Das kann die Oxidation der obersten Schicht zwar nicht verhindern, führt aber dazu, dass die unteren Ebenen unverändert bleiben und nachdem das Reduktionsmittel selbst bei höherer Temperatur schmilzt und sich thermisch ausdehnt, diese Oxidschicht zerstört (5) wird und mit dem kalzinierten Material in Kontakt kommt.
Eine weitere erfindungsgemäße Möglichkeit zur Gewinnung hochreinen Magnesiums oder einer hochreinen Magnesiumlegierung, stellt eine besondere Prozessabfolge und Gestaltung der Gießeinheit dar. Hierbei wird das primäre Magnesium statt im hochreinen Zustand in technisch reiner Qualität oder lediglich hinsichtlich der Reinheit verbesserter Qualität durch marktübliche oder andere Quellen in einer Reinheit von 99,8%, bevorzugt 99,98%, besonders bevorzugt 99,99% bereitgestellt. Anschließend wird dieses primäre Magnesium alleine oder unter Beigabe einer definierten Menge an Legierungselementen in einen Schmelzofen gegeben und über den Schmelzpunkt erwärmt. Um einen weiteren Eintrag von Verunreinigungen in die Schmelze zu vermeiden, kann in einer erfindungsgemäßen Ausprägung der Tiegel dieses Schmelzofens bevorzugt aus einem anderen Material, als Stahl bestehen, beispielsweise, aber nicht ausschließlich, ein Leichtmetall wie Titan, ein Übergangsmetall wie Tantal oder eine Keramik wie Aluminiumoxid oder Magnesit. Nach dem Übergang in eine homogene Schmelze durch das Halten einer definierten Temperatur über einen definierten Zeitraum, wird die Schmelze beispielsweise durch Kippen des Schmelzofens in Gussformen überführt. In einer erfindungsgemäßen Ausprägung wird durch einen Gussverteiler gewährleistet, dass alle Gussformen gleichzeitig befüllt werden. In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausprägung können weiterhin auch die Gussformen und/oder der Verteiler aus einem anderen Material als Stahl ausgeführt sein, welches einen geringen Anteil an Verunreinigungen, insbesondere einen geringen Eisenanteil aufweist. In einem nächsten Schritt wird die in den Gussformen befindliche Schmelze in einen weiteren Ofen, einen sogenannten Halteofen, überführt und dort ebenfalls über einen definierten Zeitraum bei einer definierten Temperatur gehalten. In einer erfindungsgemäßen Ausprägung wird hierbei ein Umluftofen für das Halten der Schmelze benutzt, welcher besonders bevorzugt mit einem Inert- oder Edelgas, beispielsweise Argon, statt Luft betrieben wird. Durch das ruhen der Schmelze in den Gussformen im schmelzflüssigen oder teigartigen Zustand, wird die Schmelze hinsichtlich Ihres Gehalts an Verunreinigungselementen nicht negativ beeinflusst, sondern unter Umständen sogar bereinigt, d. h. dass sich beispielsweise schwere Verunreinigungselemente auf dem Boden der Gussform absetzen, während leichte Verunreinigungen nach oben steigen. Auf diese Weise wird der Gehalt an Verunreinigungen im mittleren Bereich der Schmelze erniedrigt und dieser Teile somit aufbereitet. In einem weiteren Schritt können nun die Gussformen mit der bereinigten Schmelze in ein oder erfindungsgemäß jeweils einzelne Abschreckbecken überführt werden und dort mit definierter Geschwindigkeit in das Abschreckbecken eingesenkt werden. Hierbei kommt es zu einer gerichteten Erstarrung, wobei die Erstarrungsfront beim Absenken der Gussformen knapp über oder unter dem Niveau des Abschreckmediums im Abschreckbecken bleibt und den zuvor im Halteofen eingestellten Gradienten an Verunreinigungen einfriert. Ein weiterer Vorteil der gerichteten Erstarrung ist das Ausbilden einer homogenen und feinkörnigen Gefügestruktur. Nachdem so verfahren wurde, kann in einer weiteren erfindungsgemäßen Ausprägung der Abguss beispielsweise spanend derart bearbeitet werden, dass die obere und untere Stirnseite des Abgußes und/oder die Mantelfläche abgetragen werden und somit der verbleibende Bolzen einen dem Ausgangmaterial äquivalenten oder sogar im Durchschnitt geringeren Anteil an Verunreinigungen aufweisen. In einer erfindungsgemäßen Ausprägung wird hierbei der Prozess so eingestellt, dass im Ergebnis ein Abguss Bolzen aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung entsteht.
In einer erfindungsgemäßen Ausprägung kann weiterhin das Abgießen der Schmelze in die Gussformen, sowie das Überführen dieser in den Halteofen und anschließend in das Abschreckbecken mit Hilfe von automatisierten Einheiten, beispielsweise Linearachsen, oder Robotern, besonders bevorzugt mit Hilfe von Knickarmrobotern, erfolgen und somit das Ergebnis des Prozess weiter verbessert werden.
Neben dem Einfluss der Reinheit von Magnesium auf die Auflösungsgeschwindigkeit, konnte gezeigt werden, dass aufgrund der hohen Reinheit und der geringen Degradationsgeschwindigkeit hochreines Magnesium oder eine hochreine Magnesiumlegierungen eine sehr gute Biokompatibilität aufweist, das heißt das umliegende Gewebe nur geringfügig beeinflusst wird und keine oder nur geringfügige Entzündungsreaktionen hervorgerufen werden [Hofs15, Abid13].
Ungünstigerweise weist hochreines Magnesium oder eine hochreine Magnesiumlegierung jedoch eine zu geringe Festigkeit, das heißt schlechte mechanische Eigenschaften, für eine Implantat Anwendung, insbesondere für einen Stent auf [Beye11].
Die vorliegende Erfindung löst das Problem einer zu schnellen Degradation, unzureichenden Biokompatibilität und zu schlechten mechanischen Eigenschaften erfindungsgemäß dadurch, dass ein Implantat, insbesondere ein Stent zur Verfügung gestellt wird, welcher durch die Kombination aus Materialherstellung, Halbzeugverarbeitung, und Implantatherstellung, sowohl eine langsame Degradationsgeschwindigkeit, als auch eine gute Biokompatibilität sowie hinreichende mechanische Eigenschaften aufweist. Hierfür wird zunächst ein hochreines Magnesium oder eine hochreine Magnesiumlegierung unter Verwendung ausgewählter Legierungselementen durch Nutzung einer der vorhergehend beschriebenen Prozesse zur Verfügung gestellt. Allerdings sind die mechanischen Eigenschaften, insbesondere aufgrund der geringen Festigkeit, im Falle eines Legierungsgehaltes von insgesamt 0% für eine lasttragende Anwendung als Implantat, insbesondere zur Anwendung als Gefäßstütze in Form eines Stents nicht ausreichend.
In weiteren Ausprägungen der vorliegenden Erfindung wird deshalb statt hochreinem Magnesium eine hochreine Magnesiumlegierung, aufweisend nur bestimmte Legierungselemente in genau definierten Konzentrationen, vorgeschlagen.
Zum Beispiel hat sich gezeigt, dass normalreines WE43, eine Magnesiumlegierung aufweisend 4% Yttrium und 3% seltene Erden, durch Mischkristall- bzw. Ausscheidungsbildung der Legierungselemente gute mechanische Eigenschaften aufweist. Hierbei wird unter normalrein ein Anteil von Verunreinigungen mehr als 0,03% verstanden. Insbesondere hat sich überraschen gezeigt, dass auch bei in-vitro und in-vivo Versuchen im Tier kein untolerierbar negativer Einfluss dieser Legierungselemente auf das Gewebe und den Organismus zu verzeichnen ist [Imwi13, Wind13].
Deshalb wird in einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung das Zulegieren von 0–5% Yttrium, insbesondere 3,4–4,6%, vorgeschlagen.
Es hat sich insbesondere gezeigt, dass Neodym im Vergleich zu vielen anderen seltenen Erden eine verhältnismäßig geringe Toxizität aufweist und somit ein geringeres Risiko für den menschlichen Organismus darstellt als andere seltene Erden [Thom64].
Anstelle der 3% seltenen Erden sollen in einer erfindungsgemäßen Ausprägung deshalb nur Neodym, also nur eine der seltenen Erden, in einer Konzentration von 0–4% Neodym (Nd), insbesondere 2,6–3,4%, zugegeben werden. Dies hat auch den Vorteil, dass im Gegensatz zu der kommerziell erhältlichen Legierung WE43 eine unabhängig von Charge oder Lieferzeitpunkt genau definierte Zusammensetzung im Werkstoff erhalten ist, während diese bei WE43 durch die grobe Eingrenzung von 3% einer beliebigen Kombination aus allen seltenen Erden, nicht gegeben ist.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Zulegieren von 0–4,5% Lithium zum hochreinen Magnesium vorgeschlagen. Untersuchungen haben gezeigt, dass Lithium die elastische und plastische Verformbarkeit, das heißt beispielsweise die Bruchdehnung und dynamische Schwingfestigkeit von Magnesium verbessert. Weiterhin wird Lithium wird bei psychischen Erkrankungen in Form von Salzen, beispielsweise bei affektiven Störungen als Medikament eingesetzt, sodass auch hier ein geringes Risiko für adverse Effekte im menschlichen Organismus gegeben ist.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Zulegieren von 0–1,5% Zirkonium, insbesondere 0,6–0,9%, zum hochreinen Magnesium vorgeschlagen. Dieses wird als Kornfeinungsmittel eingesetzt. Weiterhin bindet Zirkonium Eisen in der Schmelze ab und kann damit dessen Gehalt weiter vermindern.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Zulegieren von 0–1,2% Zink, insbesondere 0,45–0,85%, und/oder 0–1,2% Kalzium, insbesondere 0,45–0,85%, zum hochreinen Magnesium vorgeschlagen. Diese verbessern nicht nur das Gießverhalten der Magnesiumlegierung sondern haben eine festigkeitssteigernde Wirkung. Bei mehr als 1,2% Zink und/oder Kalzium steigt jedoch die Tendenz zur Heißrissbildung, sodass aufgrund innerer Kerbwirkung die mechanischen Eigenschaften eher herabgesetzt werden. Weiterhin bildet die intermetallische Phase Mg₂Ca beziehungsweise (Mg,Zn)₂Ca in Kombination mit Zink, eine Ausnahme, da sie nur geringfügig unedler als das Magnesium ist und daher anodisch, statt kathodisch wirkt. Hierdurch kann durch die Zugabe von Kalzium insbesondere in Kombination mit Zink eine kornfeinende Zweitphase in den Werkstoff eingebracht werden, welche die Korrosionsbeständigkeit nicht deutlich herunter setzt [Hofs14]. Da sowohl Zink, als auch Kalzium eine essentielle Rolle im physiologischen Stoffwechsel spielen, z. B. Bestandteil vieler Enzyme sind und eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel spielen, geht von diesen Legierungsbildnern, insbesondere in den angegebenen, niedrigen Konzentrationen keine Gefahr für den menschlichen Organismus aus.
Trotz seiner hervorragenden, langsamen und physiologisch gerechten Auslösungsgeschwindigkeit weist hochreines Magnesium jedoch eine zu geringe Festigkeit für eine Anwendung als lasttragendes Implantat, insbesondere als Gefäßstütze (Stent) auf. Diese sollte insbesondere bei einem Stent jedoch über 100 MPa, bevorzugt über 150 MPa, weiter bevorzugt über 200 MPa liegen.
Auch eine der vorbenannten hochreinen Magnesiumlegierungen weist eine hervorragende, langsame und physiologisch gerechten Auslösungsgeschwindigkeit auf und darüber hinaus aufgrund der Legierungsbildner auch verbesserte mechanische Eigenschaften. Jedoch reichen auch diese für eine lasttragende Implantatanwendung in den meisten Fällen, insbesondere jedoch für einen Stent, nicht aus.
Dieses Problem löst die vorliegende Erfindung erfindungsgemäß dadurch, dass das Material mit bestimmten Prozessen derart weiterverarbeitet wird, dass es ein ultrafeinkörniges Gefüge (UFG) entsteht. Hierunter wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Gefüge mit einer durchschnittlichen Korngröße kleiner 10 μm, vorzugsweise kleiner 3 μm, insbesondere vorzugsweise kleiner 1 μm im Werkstoff verstanden. Auf diese Weise werden verbesserte, für eine Stentanwendung geeignete, mechanische Eigenschaften eingestellt, ohne hierbei untolerierbare Einbußen hinsichtlich der langsamen Degradationsgeschwindigkeit und der Biokompatibilität des Werkstoffes zu bedingen.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird das hochreine Magnesium oder die hochreine Magnesiumlegierung hierzu in einem durch einen oder mehrere sukzessive Umformprozesse, insbesondere Druckumformen, Zugdruckumformen, Zugumformen, Biegeumformen oder Schubumformen bei einer Temperatur zwischen der Raum- und der Rekristallisationstemperatur, insbesondere im Temperaturbereich von 15° bis 450°C, vorzugsweise von 150° bis 380°C, besonders bevorzugt von 180° bis 330°C, bearbeitet.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird beispielsweise aus einem Rundstab ein noch dünnerer Rundstab durch direkte oder indirekte Extrusion beziehungsweise Strangpressen oder ein dünnes Blech zu einem noch dünneren Blech mittels Walzen geformt. Als erster Schritt wird hierzu ein Homogenisierungs- bzw. Lösungsglühung des Extrusionsbolzens bei einer Temperatur von 50°–300°C, bevorzugt bei 120°–250°C, besonders bevorzugt bei 160–230°C gefolgt von einer schnellen Abkühlung auf Raumtemperatur durchgeführt. Anschließend erfolgt ein Tieftemperaturglühen bei 200°–250°C, wodurch die intermetallischen Phasen homogenen und nicht heterogen, das heißt an den Korngrenzen ausgeschieden werden. Anschließend wird die jeweilige Umformung bei Verformungsgraden von 10–40, bevorzugt, 15–30, besonders bevorzugt bei 20–30, und Verformungsgeschwindigkeiten von 0,1–1 s^–1, bevorzugt 0,2–0,6 s^–1, besonders bevorzugt 0,3–0,5 s^–1 durchgeführt. Hierbei wird durch die dynamischen Prozesse Erholung, Rekristallisation und Kornwachstum bei einer Temperatur von 150° bis 380°C, bevorzugt von 250° bis 350°C, besonders bevorzugt von 280° bis 330°C, ein homogenes, ultrafeinkörniges Gefüge mit einem hohem Rekristallisationsgrad eingestellt. Um diesen Anteil weiter zu vermindern kann in einem nachfolgenden Schritt mittels Lösungsglühen bei bei einer Temperatur von 150° bis 380°C, bevorzugt von 250° bis 350°C, besonders bevorzugt von 280° bis 330°C über einen Zeitraum von 1–60, bevorzugt 2–30, besonders bevorzugt 5–15 Minuten der Anteil an unrekristallisierten Gefüge weiter vermindert werden.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird anstelle oder nach einer zuvor beispielhaft beschriebenen Umformung ein Prozess aus der Klasse der starken plastischen Verformungen (severe plastic deformation/SPD), z. B. equalchannelangularextrusion (ECAE) [Sega95, Sega99, Saun84], equalchannelangularpressing (ECAP) [Jaha14], highpressuretorsion (HPT) [Saun84, Zhi108, Brid52], twistextrusion (TE) [Beyg02] accumulativerollbonding (ARB) [Sait99], repetitivecorrugationandstraightening (RCS) [Huan04], multi-directionalforging (MDF) [Sali93], cyclicexpansionextrusion (CEE) [Pard11], simpleshearextrusion (SSE) [Pard09, Pard10] oder weitere.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird nach dem Abguss des hochreinen Magnesiums beziehungsweise nach Abguss der hochreinen Magnesiumlegierung eine oder mehrere, vorzugweise 1–12, besonders bevorzugt 2–8, insbesondere bevorzugt 4–6 Pressungen mittels equalchannelangularpressing (ECAP) durchgeführt. Hierbei wird ein Rundstab aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung mit einem Durchmesser von 3 bis 80 mm, vorzugsweise 4–50 mm, besonders bevorzugt 5–12 mm, mit einer Presskraft von bis zu 80 Tonnen oder mehr und einer Pressgeschwindigkeit von 1–50 mm/s, bevorzugt 1–35 mm/s, besonders bevorzugt 1–20 mm/s unter einer Umlenkung des Materialflusses von 60°–150°, vorzugsweise 75°–135°, besonders bevorzugt 90°–120°, durch ein Werkzeug bei einer Temperatur von 15° bis 450°C, vorzugsweise von 150° bis 380°C, besonders bevorzugt von 180° bis 330°C gepresst, 6 links. Durch die hohen, theoretisch reinen, Scherspannung im Bereich der Umlenkung rekristallisiert der Werkstoff unter Ausbildung eines ultrafeinkörnigen Gefüges (6 rechts) und weist hierdurch verbesserte mechanische Eigenschaften auf (7). Durch mehrere Pressvorgänge am selben Rohling kann der kornfeinende, insbe-sondere der Festigkeits-steigernde Effekt akkumuliert werden. Weiterhin kann bei einer gleichmäßigen Rotation des Rohlings in Bezug auf die Ausrichtung bei der ersten Pres-sung, darüber hinaus eine gezielt gerichtete Kornorientierung beziehungsweise eine Anisotropie oder Isotropie der Kristallstruktur erreicht werden. Insbesondere kann durch das Verformen mittels ECAP im Vergleich zu anderen umformenden Prozessen eine Stei-gerung der Festigkeit bei einem gleichzeitigen Erhalt der Bruchdehnung erreicht werden. Die mechanischen Eigenschaften genügen nach der Bearbeitung durch ECAP nun auch den Anforderungen an lasttragende Implantate, insbesondere Stents, sodass erfindungs-gemäß durch die Kombination des hochreinen Magnesium beziehungsweise der hochrei-nen Magnesiumlegierung mit dem zuvor beschriebenen Umformprozess ein Material be-reitgestellt wird, welches eine ausreichende mechanische Festigkeit bei einer langsamen Degradationsgeschwindigkeit und einer guten Biokompatibilität aufweist.
In einer weiteren Ausprägung werden erfindungsgemäß bei einem der zuvor beschriebe-nen Umformprozesse, insbesondere beim ECAP-Prozess, für die Herstellung der mit dem hochreinen Magnesium oder der hochreinen Magnesiumlegierung direkt oder indirekt in Kontakt tretenden Bauteile, insbesondere für die Herstellung des Umformwerkzeugs, nur solche Werkstoffe gewählt, welche aus einem Gusseisen oder einem gegossenen oder geschmiedeten oder gewalzten Stahl oder einem Hartmetall oder einer Keramik oder ei-nem Diamantwerkstoff oder einem Nichteisenmetall oder einem Leichtmetall oder aus einem Naturstoff besteht, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche vollständig oder teilweise einen Gehalt der Elemente Eisen (Fe) und/oder oder Mangan (Mn) und/oder Kobalt (Co) und/oder Nickel (Ni) und/oder Kupfer (Cu) und/oder Phosphor (P) kleiner 0,1%, vorzugsweise kleiner 0,01%, insbesondere vorzugsweise kleiner 0,001% aufweist. Hierbei wird unter indirekt mit dem hochreinen Werkstoff in Kontakt tretend gemeint, dass zwischen Werkzeug oder Anlagenkomponente und dem hochreinen Werkstoff eine mindestens teilweise vorherrschende Stofftrennung durch ein Gleit- beziehungsweise Schmiermittel während des Prozesses auftreten kann. Durch die zuvor beschriebene, richtige Wahl des Werkstoffes der Anlagenkomponenten und des Umformwerkzeuges wird sichergestellt, dass der geringe Anteil an Verunreinigungen im hochreinen Magnesium oder in der hochreinen Magnesiumlegierung durch temperaturaktivierte Diffusionsprozesse während des direkten oder indirekten Kontaktes nicht signifikant verändert wird, sodass sich die Korrosionsbeständigkeit und damit die Degradationsgeschwindigkeit des hochreinen Werkstoffes nicht signifikant, sondern höchstens in gewolltem Maße ändert.
In einer weiteren Ausprägung werden erfindungsgemäß bei einem der zuvor beschriebenen Umformprozesse, insbesondere beim ECAP-Prozess, für die Herstellung der mit dem hochreinen Magnesium oder der hochreinen Magnesiumlegierung direkt oder indirekt in Kontakt tretenden Bauteile, insbesondere für die Herstellung des Umformwerkzeugs, Werkstoffe gewählt, welche mindestens teilweise eine Beschichtung derart aufweisen, dass die mit der Magnesiumlegierung in direktem oder durch ein Gleitmittel in indirektem Kontakt stehende Oberfläche und/oder der Magnesiumlegierung zugewandte Oberfläche vollständig oder teilweise dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen Gehalt der Elemente Eisen (Fe) und/oder oder Mangan (Mn) und/oder Kobalt (Co) und/oder Nickel (Ni) und/oder Kupfer (Cu) und/oder Phosphor (P) kleiner 0,1%, vorzugsweise kleiner 0,01%, insbesondere vorzugsweise kleiner 0,001% aufweist. Auf diese Weise wird ebenfalls sichergestellt, dass der geringe Anteil an Verunreinigungen im hochreinen Magnesium oder in der hochreinen Magnesiumlegierung durch temperaturaktivierte Diffusionsprozesse während des direkten oder indirekten Kontaktes nicht verändert wird, sodass sich die Korrosionsbeständigkeit und damit die Degradationsgeschwindigkeit des hochreinen Werkstoffes nicht signifikant, sondern höchstens in gewolltem Maße ändert.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird nach oder anstelle des umformenden Prozesses, insbesondere nach Bearbeitung des hochreinen Magnesiums oder der hochreinen Magnesiumlegierung durch Strangpressen und/oder ECAP, aus dem Halbzeug, beispielsweise einem Draht oder einer Rundstange, ein Rohr gezogen oder durch Extrudieren in diese Form gebracht.
Stentschneiden
Nach Bereitstellung des Halbzeugs, beispielsweise in Form eines Rohres erfolgt das Stentschneiden. Unter Stents werden hierbei gitterförmige oder netzförmige Endoprothesen verstanden, die in ein Hohlorgan oder einen Körperhohlraum eingesetzt werden, um diesen offen zu halten. Das Grundgerüst eines Stents, womit hier die metallischen Streben ohne Beschichtung bezeichnet werden, bildet kein massives Rohr, sondern ein Gittergeflecht. Betrachtet man beispielsweise das Grundgerüst eines vaskulären Stents, so wird dieses aus einem massiven Rohr z. B. mittels Laser geschnitten, so dass sich einzelne, möglichst dünne Streben ergeben, welche untereinander verbunden sind.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung werden beim Stentschneiden ultra-kurze Laser-Pulse mit Dauern von einigen Femtosekunden (1 fs = 10^–15s) bis hin zu wenigen Pikosekunden (1 ps = 10^–12s) benutzt. Diese erlauben aufgrund extrem hoher Spitzenintensitäten einen hochpräzisen Materialabtrag ebenso wie die Bearbeitung von hochreinem Magnesium bzw. hochreinen Magnesiumlegierungen ohne thermische Schädigung. So kann das Nutzen ultra-kurz gepulster Laser zum Schneiden der Stents aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung dazu führen, dass eine thermische Nachbehandlung, d. h. Wärmebehandlung, aufgrund der geringen Beeinflussung des Materials in der Randzone entfallen kann. Außerdem wird die chemische Veränderung des hochreinen Materials während der Laserbearbeitung vermindert oder gar vermieden.
Beim Schneiden eines Stents werden Flächen zwischen den einzelnen Streben herausgeschnitten. Ein Stent oder ein vaskuläres Implantat weist daher eine Vielzahl von massiven Gerüstkomponenten (z. B. Streben in Form von Ringen, Spiralen, Wellen und Drähten) auf, welche insgesamt die Endoprothese oder den Stent bilden sowie eine Vielzahl von Zwischenräumen zwischen diesen massiven Komponenten. Bei der gängigen Ausführungsform von Endoprothesen oder Stents laufen die Streben in Knotenpunkten zusammen. Es gibt jedoch auch Ausführungsformen von Endoprothesen, bei denen keine oder fast keine Knotenpunkte vorhanden sind und die Streben z. B. die Form von Ringen oder Spiralen haben.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt selbstexpandierbare oder ballon-expandierbare Stents benutzt, welche mittels Katheter bis zur erkrankten oder zu behandelnden Stelle geschoben werden, wo die Stents auf ihren definierten Normdurchmesser aufgeweitet werden.
Die Anordnung und Ausformung der Streben und Knotenpunkte wird als Stentdesign bezeichnet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung können für den erfindungsgemäßen Magnesium-Stent alle üblichen Stentgeometrien verwendet werden.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird das Design genau auf die Materialeigenschaften des hochreinen Magnesiums bzw. der hochreinen Magnesiumlegierung angepasst. Hierfür werden zunächst die Materialeigenschaften wie Dehngrenze, Bruchgrenze, E-Modul und Bruchdehnung, beispielsweise mittels eines Dilatometers oder mittels einer Zugprüfmaschine ermittelt.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung weist das hochreine Magnesium, oder die hochreine Magnesiumlegierung, beispielsweise ein Stent, die Form eines mittels Aussparrungen strukturierten Rohres, d. h. Hohlzylinders auf, welcher wiederum einen Außendurchmesser von 1.0–1.8, vorzugsweise 1.2–1.6, besonders bevorzugt von 1.4 mm und eine Länge von 6–12 aufweist, bevorzugt 6–10, besonders bevorzugt 7–9, beispielsweise 8 mm auf.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird die Form des Hohlzylinders durch die spezielle Anordnung von Streben sowie Knotenpunkten abgebildet. Dabei laufen die Streben mäanderförmig bzw. in S-förmigen Schlangenlinien auf der Mantelfläche entlang des Durchmessers des Hohlzylinders wie ein Ring auf einem Finger. Durch das Aneinanderreihen beliebig vieler dieser Ringe durch Verbindungsstreben spannt sich die Mantelfläche des Hohlzylinders in Richtung der Längsachse auf. Diese Längsachse entspricht der Längsachse des Gefäßes, in welches das Implantat eingefügt werden soll, d. h. sie ist parallel zur Flussrichtung des Blutes.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung weist die Form der Verbindungselemente eine gerade, zickzack, oder bogenförmige Gestalt auf.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung weist die Gestalt der Verbindungselemente eine Verbindungslänge von 0,1 bis 1 mm, bevorzugt 0,25 bis 0,5 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 0,4 mm, beispielsweise 0,333 mm, sowie eine Breite der Verbindungstrebe von 0,01 bis 0,3 mm, bevorzugt 0,05 bis 0,1 mm, beispielsweise 0,08 mm auf.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung lassen sich die Ringe, aus welchen sich die Struktur des Implantates bzw. des Stents zusammensetzt, durch das Aneinanderreihen von Einheitselementen entlang des Durchmessers beschreiben. Ein solches Einheitselement, welches durch seine Länge, bezeichnet als Einheitslänge, seine Höhe, bezeichnet als Einheitshöhe, sowie die Geometrie und Gestalt seiner einzelnen Elemente beschrieben werden kann, weist dabei bevorzugt eine Einheitszelle mit 2 bis 12, besonders bevorzugt 5 bis 7, insbesondere 6 Elementen auf.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung setzt sich die Einheitszelle aus 5 Streben zusammen, welche egal von welchem Endpunkt die Aufzählung der Elemente entlang des Verlaufs der Strebe startet, wie folgt angeordnet sind: 1 beliebig geformtes Verbindungselemente zur nächsten Einheitszelle und zur Verbindungsstrebe, 1 bogenförmiges Elemente, 1 in einem Winkel ungleich Null angestelltes schräges Element, 1 bogenförmiges Element, 1 beliebig geformtes Verbindungselement zur nächsten Einheitszelle.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung weisen die Elemente der Einheitszelle oder die Verbindungselemente eine Wandstärke von 0.1 bis 0.35, vorzugsweise 0.12 bis 0.2, besonders bevorzugt 0.15 bis 0.18 mm auf.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung setzt sich die Einheitszelle aus 5 Streben zusammen, welche egal von welchem Endpunkt die Aufzählung der Elemente entlang des Verlaufs der Strebe startet, wie folgt angeordnet sind: 1 beliebig geformtes Verbindungselemente zur nächsten Einheitszelle und zur Verbindungsstrebe, 3 bogenförmige Elemente, 1 beliebig geformtes Verbindungselement zur nächsten Einheitszelle.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung setzt sich die Einheitszelle aus 7 Streben zusammen, welche egal von welchem Endpunkt die Aufzählung der Elemente entlang des Verlaufs der Strebe startet, wie folgt angeordnet sind: 1 beliebig geformtes Verbindungselemente zur nächsten Einheitszelle und zur Verbindungsstrebe, 1 bogenförmiges Element, 1 gerades Elemente, 1 in einem Winkel ungleich Null angestelltes schräges Element, 1 gerades Element, 1 bogenförmiges Element, 1 beliebig geformtes Verbindungselement zur nächsten Einheitszelle.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung setzt sich die Einheitszelle aus 7 Streben zusammen, welche egal von welchem Endpunkt die Aufzählung der Elemente entlang des Verlaufs der Strebe startet, wie folgt angeordnet sind: 1 beliebig geformtes Verbindungselemente zur nächsten Einheitszelle und zur Verbindungsstrebe, 1 bogenförmiges Element, 1 in einem Winkel ungleich Null angestelltes schräges Element, 1 gerades Element, 1 in einem Winkel ungleich Null angestelltes schräges Element, 1 bogenförmiges Element, 1 beliebig geformtes Verbindungselement zur nächsten Einheitszelle.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung setzt sich die Einheitszelle aus 7 Streben zusammen, welche egal von welchem Endpunkt die Aufzählung der Elemente entlang des Verlaufs der Strebe startet, wie folgt angeordnet sind: 1 beliebig geformtes Verbindungselemente zur nächsten Einheitszelle und zur Verbindungsstrebe, 1 bogenförmiges Element, 1 in einem Winkel ungleich Null angestelltes schräges Element, 1 bogenförmiges Element, 1 in einem Winkel ungleich Null angestelltes schräges Element, 1 bogenförmiges Element, 1 beliebig geformtes Verbindungselement zur nächsten Einheitszelle.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung setzt sich die Einheitszelle aus 9 Streben zusammen, welche egal von welchem Endpunkt die Aufzählung der Elemente entlang des Verlaufs der Strebe startet, wie folgt angeordnet sind: 1 beliebig geformtes Verbindungselemente zur nächsten Einheitszelle und zur Verbindungsstrebe, 2 bogenförmige Elemente, 1 gerades Elemente, 1 in einem Winkel ungleich Null angestelltes schräges Element, 1 gerades Element, 2 bogenförmige Element, 1 beliebig geformtes Verbindungselement zur nächsten Einheitszelle.
In einer besonders bevorzugten Ausprägung der vorliegenden Erfindung setzt sich die Einheitszelle aus mindestens einer, vorzugsweise zwei oder mehr Folgen aus einem bogenförmigen, gefolgt von einem geraden oder schräg angestellten Element zusammen, wobei die Parallelität der oberen und unteren Kante der Streben am Übergang zwischen bogenförmigen und geradem oder schräg angestelltem Element durch eine bogenförmige Aussparung versehen wurde. Auf diese Weise können Spannungen in der Strebe im Vergleich zu parallelen Kanten abgebaut werden.
In einer besonders bevorzugten Ausprägung der vorliegenden Erfindung weist die Breite der Streben einheitlich 0.06–0.16, vorzugsweise 0.08–0.15. besonders bevorzugt, 0.1–0.14, beispielsweise 0.135 oder 0.145 auf.
In einer besonders bevorzugten Ausprägung der vorliegenden Erfindung weist die Breite der Streben an der dünnsten Stelle 0.1, bevorzugt 0.11, beispielsweise 0.18 und an der dicksten Stelle eine Breite von 0.16, bevorzugt 0.155, beispielsweise 0.135 auf.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird das hochreine Magnesium, oder die hochreine Magnesiumlegierung, beispielsweise ein Stent aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung, nach der Formgebung und optionalen Wärmebehandlung mit einer Beschichtung versehen. Diese dient zur Funktionalisierung der Oberfläche und einer umfassenderen Kontrolle des Auflösungsverhaltens, z. B. einer noch stärkeren Verzögerung und/oder Verlangsamung des Auslösungsprozesses.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung besteht eine solche Beschichtung aus einer anorganischen Schicht, insbesondere eine Oxidschicht, welche thermisch, mittels Anodisation oder besonders bevorzugt mittels Plasma-Anodisation aufgebracht wird. Weitere Begriffe für die Plasma-Anodisation sind plasmaelectrolytic Oxidation (PEO) oder Anodisation unter Funkenentladung (ANOF).
Für die Erzeugung einer solchen Schicht wird zunächst ein Elektrolyt bereitgestellt, beispielsweise in einem hierfür bestimmten Becken. Dieses Becken kann neben den nachfolgend aufgeführten Elementen zur zusätzlichen Prozesskontrolle sowohl eine Kühlung, als auch eine Umwälzung sowie eine Absaugung für die Prozessgase aufweisen. Der insbesondere wässrige Elektrolyt weist eine Elektrolytbasis auf, beispielsweise eine Säure oder Base aus einer Silizium-, Phosphor-, Aluminium-, Zirkonium-, oder Schwefelverbindung im Mengenbereich 0–300 g/L. Besonders bevorzugt, aber nicht zwingend und ohne Anspruch auf Vollständigkeit kann der Elektrolyt neben einer der vorbenannten Elektrolytbasen Kaliumhydroxid (KOH), Wasserglas (Na₂SiO₃), Phosphorsäure (H₃PO₄), Natriumphosphat (Na₃PO₄), Flusssäure (HF), Ammoniumhydroxid (NH₄OH), Borsäure (H₃BO₃), Schwefelsäure (H₂SO₄), Zirkoniumsulfat (ZrSO₄), Zirkoniumwolframat (ZrWO₄), Ammoniumfluorid (NH₄F), Natriumhydrogenphosphat (NaH₂PO₄), Natriumfluorid Diammoniumhydrogenphosphat (NH₄)₂HPO₄, Harnstoff (CH₄N₂O), Kaliumphosphat (K₃PO₄), Kaliumpyrophosphat (K₄O₇P₂), Dikaliumphosphat (K₂HPO₄), Natriumaluminat (Na₂Al₂O₄ oder NaAl(OH)₄), Natriummetaaluminat (NaAlO₂), Natriumfluorid (NaF), Kaliumfluorid (KF) und Natriumhypophosphit (NaH₂PO₂) in jeglicher Kombination im Mengenbereich von jeweils 0–120 g/L, jedoch im Einzelnen geringer als die Konzentration der Elektrolytbasis, sowie Natriumborat (Na₂B₄O₇), Ammoniumhydrogendifluorid (NH₄HF₂), Kaliumfluorotitanat (K₂TiF₆), Kaliumhexafluorozirkonat (K₂ZrF₆), EDTA (C₁₀H₁₂CaN₂Na₂O₈) und deren Salze, z. B. Dinatrium-ethylendiamintetraacetat (Na₂H₂EDTA), Tetranatrium-ethylendiamin-tetraacetat (Na₄EDTA) oder Calcium-dinatrium-ethylendiamin-tetraacetat (CaNa₂EDTA), Ammoniummetavanadat (NH₄VO₃), Dinatriummolybdad (Na₂MoO₄), Dinatriumwolframat (Na₂Wo₄), Wasserstoffperoxid (H₂O₂), Zitronensäure (C₆H₈O₇) sowie Glyzerin (C₃H₈O₃) in jeglicher Kombination im Mengenbereich von jeweils 0–20 g/L, jedoch im Einzelnen geringer als die Konzentration der Elektrolytbasis, sowie Urotropin im Mengenbereich (0–400 g/L) aufweisen. In diesen Elektrolyt werden dann mindestens ein oder mehrere elektrisch kontaktierte Bauteile, insbesondere Stents, aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung eingebracht, um so vollständig oder teilweise vom Elektrolyten benetzt zu werden. Hierbei sind die in den Elektrolyten eingebrachten Bauteile als Elektroden zu verstehen und werden im Folgenden in beliebiger Anzahl unter dem Begriff Bauteilelektrode zusammengefasst. Im Rahmen einer weiteren Ausgestaltung kann ein Elektrolyt verwendet werden, der Halogenid-Ionen aufweist. Insbesondere kann der Elektrolyt Chlorid-, Bromid- oder Fluorid-Ionen aufweisen. Durch das Einbringen von Halogenid-Ionen in den sauren oder basischen Elektrolyten können vorteilhafterweise diese Halogenid-Ionen in die Schutzschicht eingebaut werden und so das Ausbilden einer dichten, insbesondere zum Korrosionsschutz angedachten Schutzschicht, gefördert werden. Durch das Anlegen eines Gleich-, Wechsel oder Pulsstroms zwischen verschiedenen Bauteilelektroden oder den Bauteilelektroden und mindestens einer Gegenelektrode wird dann auf dem Bauteil eine Oxidschicht ausgebildet. Die Dicke dieser Schicht kann zwischen 0,1 und 250 μm betragen. Insbesondere kann durch die geeignete Wahl der Elektrolyte und der benutzen Prozessparameter, insbesondere den elektrischen Signalparametern, beispielsweise Strom, Spannung oder Frequenz sowie Offset, kann eine wahlweise rauere Oberfläche mit vielen Poren (8) oder eine sehr glatte und dichte oder wenig poröse Oberfläche (4) aus verschiedenen Oxidbestandteilen aufgebaut werden.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung besteht eine solche Beschichtung stattdessen aus einer polymeren Schicht. Beispielsweise kann eine solche Beschichtung dazu führen, dass die innere Struktur der Gefäßstütze unter physiologischen Bedingungen schneller abgebaut wird, als die polymere Beschichtung.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird die Magnesiumlegierung innerhalb der polymeren Hülle in die entsprechenden Metallsalze überführt, welche durch die polymere Beschichtung austreten können. Bei der Verwendung verschiedener Polymere auf einem Stent besteht zudem die Möglichkeit zeitlich unterschiedlich schnell abbaubare Polymere zu verwenden.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Beschichtung wird zunächst die äußere Hülle bestehend aus einer oder mehreren Beschichtungen korrosiv angegriffen, sodass es sich auflöst, während die innenliegende Magnesiumseele überwiegend keiner oder nur einer schwachen Korrosion ausgesetzt ist.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung werden Implantate oder Stents aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung genutzt, welch eine polymere Beschichtung umfassend oder bestehend aus einer oder mehreren Substanzen ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Polyhydroxyethyl-methacrylate, Polyethylenglykol, Polypropylenglycol, Polyvinylalkohol Polydioxanon, Polycaprolacton, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, modifizierte Cellulose, Poly(hydroxybutyrat), Polyaminosäuren, Polyphosphatester, Polyvalerolactone, Poly-s-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, bevorzugt Poly-L-Lactid, Poly D,L Lactid, und Copolymere sowie Blends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(L-Lactid-co-trimethylen carbonat)], Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-s-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Wachse, Öle, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Eicosapentaensäure, Timnodonsäure, Docosahexaensäure, Arachidonsäure, Linolsäure, a-Linolensäure, y-Linolensäure, Carrageenane, Fibrinogen, Agar-Agar, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen, Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Schellack, Poly-para-Xylylene (Parylene) wie Parylene N, Parylene C und/oder Parylene D, und Copolymere der vorgenannten Polymere aufweisen.
Es ist weiterhin von Vorteil sein, wenn sich die abluminale (der Gefäßwand zugewandte) Beschichtung langsamer löst, als die luminale (dem Gefäßlumen zugewandte) Stentbeschichtung.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn die polymere Beschichtung derart ausgestaltet ist, dass sich das innere metallische Gerüst in der Beschichtung auflösen kann und sowohl das Wasserstoffgas als auch die Metallionen vorwiegend an der luminalen Seite der Beschichtung in das Blut abgegeben werden, nicht jedoch direkt in das umliegende Gewebe austreten.
Deshalb ist ein Stent bevorzugt, der nur in der luminalen, polymeren, biologisch abbaubaren Beschichtung Mikroporen, Löcher, Öffnungen oder Kanäle aufweist. Beispielsweise wird dadurch der Stentabbau von Seiten des Blutflusses beschleunigt. Beim Abbau von Magnesiumlegierungen werden größere Mengen Wasserstoffgas gebildet. Dies ist ein weiterer Grund, dass es bevorzugt ist, dass in der dem Lumen und dem Blutfluss zugewandten Seite der polymeren, bioabbaubaren Beschichtung Mikroporen, Löcher, Öffnungen, Kanäle oder sonstige Strukturen, die das Ausströmen von Gas ermöglichen, enthalten sind aber in der abluminalen Seite der Beschichtung nicht, da so das Gas mit dem Blutstrom weggewaschen und verteilt wird und sich nicht zwischen dem Stent und der Gefäßwand ansammeln kann. Diese Mikroporen, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle können mechanisch, chemisch, thermisch oder optisch in das Polymer eingebracht werden nachdem die Beschichtung aufgebracht wurde. Beispielsweise kann dies durch mechanische Behandlung wie Sandstrahlung, durch chemische Verfahren wie Ätzung oder Oxidation, durch mechanisch-chemische Verfahren wie Polierverfahren, durch thermische Verfahren wie Schmelzen oder Einbrennen oder durch optische Verfahren wie Laserbehandlung geschehen.
Alternativ kann es die Aufgabe der Beschichtung sein ebenso möglichst wenige Fehlstellen aufzuweisen, sodass die Kontamination der innenliegenden Magnesiumseele mit korrosiven Medien oder Bestandteilen minimiert wird. Deshalb ist besonders bevorzugt ein Stent aus hochreinem oder einer der hier beschriebenen hochreinen Magnesiumlegierungen, wobei die polymere Beschichtung keine Mikroporen, Löcher, Öffnungen oder Kanäle aufweist. Dies gilt insbesondere für polymere Beschichtungen ohne Wirkstoff.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, dass das innere Grundgerüst aus der biologisch abbaubaren Magnesiumlegierung unter physiologischen Bedingungen abgebaut wird bevor die äußere polymere Beschichtung abgebaut wird, so dass nach Degradation des inneren Grundgerüstes eine in der Gefäßwand eingewachsene leere Polymerhülle zurückbleibt, welche jedoch flexibel ist und keinen nennenswerten Druck auf die Gefäßwand mehr ausübt und sich sogar dem neuen Gefäßverlauf gut anpasst. Nach der vollständigen Auflösung des inneren, metallischen Grundgerüsts kann auch die polymere Beschichtung biologisch abgebaut werden, so dass sich nach einigen Monaten der Stent vollständig aufgelöst hat. Dabei sollte der Abbau der polymeren Beschichtung gleichmäßig verlaufen und ohne, dass die Gefahr von sich ablösenden Bruchstücken entsteht. Somit ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass sich die polymere Beschichtung langsamer auflöst als die Innenstruktur aus den hierin beschriebenen Magnesiumlegierungen und den Austritt von Salzen und Ionen gezielt ermöglicht, damit sich die innere Struktur auflösen kann.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung dient die polymere Beschichtung der Regulation der Degradationsgeschwindigkeit des metallischen Stentgerüsts. Durch die Wahl der Substanz oder der Mischung aus Substanzen, die die polymere Beschichtung bilden, kann die Dauer bis zur Auflösung des Grundgerüsts beeinflusst werden. Des Weiteren kann die polymere Beschichtung als Schutzhülle vor Bruchstücken des Grundgerüsts dienen und die Oberfläche des Stents biokompatibler bzw. hemokompatibler gestaltet werden. Das bedeutet, dass die polymere Beschichtung eines erfindungsgemäßen Stents die Blutverträglichkeit verbessert. Dies kann in einer besseren und gleichmäßigen Besiedelung der Oberfläche mit Zellen, insbesondere glatten Muskel- und Endothelzellen, liegen. Die Stent Oberfläche kann durch die polymere Beschichtung aber auch weniger Blutgerinnung auslösen und so zu einer Reduktion der Thrombosegefahr führen.
Ausprägung weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung befindet sich in oder auf der äußeren polymeren Beschichtung mindestens ein antiinflammatorischer, antiproliferativer, antiangiogener, antirestenotischer (anti-Restenose), antineoplastischer, antimigrativer und/oder antithrombogener Wirkstoff. Dieser Wirkstoff kann in kovalent gebundener Form oder in adhäsiv oder ionisch gebundener Form in der polymeren Beschichtung enthalten oder als zusätzliche Schicht aufgebracht sein. Dadurch werden beschichtete Endoprothesen bzw. Stents erhalten, welche mindestens einen Wirkstoff in der polymeren Beschichtung aufweisen oder die eine zusätzliche Schicht enthaltend den Wirkstoff auf der polymeren Beschichtung aufweist. Vorzugsweise ist der antiinflammatorische, antiproliferative, antiangiogene, antirestenotische (anti-Restenose), antineoplastische, antimigrative und/oder antithrombogene Wirkstoff in Form einer zusätzlichen, wirkstofffreisetzenden Schicht (drug release system) auf der Oberfläche der polymeren Beschichtung des Stents aufgebracht.
Der eingesetzte antiinflammatorische, antiproliferative, antiangiogene, antirestenotische (anti-Restenose), antineoplastische, antimigrative und/oder antithrombogene Wirkstoff ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, ß-Lapachon, Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon a-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren, Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, a-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate, 6-a-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline, Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, Heparin, Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren, Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten, Triazolopyrimidin, Seramin, ACE-Inhibitoren, Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon a, ß und y. Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren, Halofuginon, Nifedipin, Paracetamol, Dexpanthenol, Clopidogrel, Acetylsalicylsäurederivate, Streptomycin, Neomycin, Framycetin, Paromomycin, Ribostamycin, Kanamycin, Amikacin, Arbekacin, Bekanamycin, Dibekacin, Spectinomycin, Hygromycin B, Paromomycinsulfat, Netilmicin, Sisomicin, Isepamicin, Verdamicin, Astromicin, Apramycin, Geneticin., Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin, Pivmecillinam, Flucloxacillin, Mezlocillin, Piperacillin, Azlocillin, Temocillin, Ticarcillin, Amoxicillin, Clavulansäure, Ampicillin, Sulbactam, Piperacillin, Tazobactam, Sulbactam, Cefamandol, Cefotiam, Cefuroxim, Cefmenoxim, Cefodizim, Cefoperazon, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefsulodin, Ceftriaxon, Cefepim, Cefpirom, Cefoxitin, Cefotetan, Cefalexin, Cefuroxim Axetil, Cefixim, Cefpodoxim, 5 Ceftibuten, Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem, Aztreonam, Spiramycin, Azithromycin, Telithromycin, Quinopristin, Dalfopristin, Clindamycin, Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Trimethoprim, Sulfamethoxazol, Sulfametrol, Nitrofurantoin, Lomefloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vancomycin, Teicoplanin, Linezolid, Daptomycin, Rifampicin, Fusidinsäure, Fosfomycin, Trometamol, Chloramphenicol, Metronidazol, Colistin, Mupirocin, Bacitracin, Neomycin, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Amphotericin B, 5-Flucytosin, Caspofungin, Anidulafungin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS), Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, antivirale Agentien, Acyclovir, Ganciclovir, Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien, Chloroquin, Mefloquin, Quinin, natürliche Terpenoide, Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin) und dessen Derivate wie Biolimus A9, Everolimus, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Ridaforolimus, Deoxorapamycin, Tacrolimus FK 506, Temsirolimus und Zotarolimus., Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, 5 Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin. und schwefelhaltige Aminosäuren wie Cystin sowie Salze, Hydrate, Solvate, Enantiomere, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische; Metaboliten, Prodrugs und Mischungen der vorgenannten Wirkstoffe.
Die Konzentration pro Wirkstoff liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001–500 mg pro cm² beschichteter Oberfläche der Endoprothese. Besonders bevorzugte Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Paclitaxel, Rapamycin und deren Derivate, wie 6-a-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin oder andere Taxotere, Biolimus A9, Myolimus, Novolimus, Pimecrolimus, Tacroliums, Temsirolimus, Zotarolimus, Everolimus, Ridaforolimus oder weitere „Limus”-Derivate, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin und Triazolopyrimidine.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung weist ein Implantat oder ein Stent aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung eine Beschichtung auf, welche aus mindestens zwei Schichten besteht. Bei derartigen Mehrschichtsystemen wird als erste Schicht diejenige bezeichnet, welche direkt auf den Stent aufgebracht ist. Als zweite Schicht wird diejenige Schicht bezeichnet, welche auf diese erste Schicht aufgebracht wird.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung besteht die erste Schicht aus einer reinen polymeren Beschichtung, die von einer zweiten Schicht überzogen ist, die mindestens einen antiproliferativen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff enthält oder nur aus diesem Wirkstoff besteht. Zwischen der ersten polymeren Beschichtung und der zweiten Wirkstoff-enthaltenden Schicht kann auch eine zusätzliche Haftvermittelnde Schicht aufgetragen werden. Alternativ kann eine Verbindung zur Unterstützung der Anhaftung in der zweiten Wirkstoff-enthaltenden Schicht enthalten sein.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht also aus einem Stent bestehend aus einem Grundgerüst aus dem hier offenbarten hochreinen Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierungen und einer polymeren Beschichtung, optional mit mindestens einem Wirkstoff. Es ist auch möglich, dass der Wirkstoff auf den Stent aufgebracht wird, nachdem die polymere Beschichtung bereits auf dem metallischen Grundgerüst aufgebracht ist und der Wirkstoff keine eigene Schicht bildet, sondern in diese bereits bestehende polymere Schicht eindringt. Dann ist es bevorzugt, dass der Wirkstoff nicht die gesamte Schicht durchdringt, sondern in einem äußeren Teil verbleibt und einen Konzentrationsgradienten bildet, welcher zum Grundgerüst hin abnimmt. Wird der mindestens eine Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination auf die polymere Beschichtung des Stents aufgebracht, können in Kombination mit dem mindestens einen Wirkstoff oder der Wirkstoffkombination weitere Substanzen als pharmakologisch verträgliche Träger bzw. als Matrix aufgebracht werden. Als pharmakologisch verträgliche Träger können sowohl die oben bereits aufgelisteten Polymere dienen als auch niedermolekulare Substanzen, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke, Sorbitol, Sucrose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalkohol, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Guar-Gummi, Natriumalginat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Glyceride, Isopropylmyristate und palmitate, Citrate, wie Tributyl- und Triethylcitrate und deren Acetylderivate, Phtalate wie Dimethylphtalat oder Dibutylphtalat, etc., Benzoesäurebenzylester, Triacetin, 2-Pyrrolidon, Borsäure, Magnesium-Aluminum-Silicate, natürliche Johannisbrot-kernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth, Agar, Cellulose, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, microkristalline Cellulose sowie Alginate, Tonerden und Bentonite, Polyethylenglycol als auch Wachse wie z. B. Bienenwachs, Carnaubawachs, Candelillawachs und dergleichen eingesetzt werden. Die Matrixsubstanz der zweiten Schicht kann dabei mit dem Polymer der ersten Schicht identisch sein. Die zusätzlichen Träger- oder Matrixsubstanzen können in einem Gewichtsverhältnis von bis zu 70 Gew.-%, bevorzugt bis 50 Gew.-% bezogen auf den oder die verwendeten Wirkstoffe eingesetzt werden.
Die polymere Beschichtung wird mittels bekannten Verfahren wie beispielsweise Sprühverfahren, Tauchverfahren, Plasmaverfahren, Pinselverfahren, Spritzenverfahren, Elektrospinning oder Pipettierverfahren auf die Magnesiumlegierung des Grundgerüstes aufgebracht und haftet daran auch vorzugsweise fest. Der erfindungsgemäße Stent kann also mittels Sprüh-, Pipettier-, Pinsel-, Spritzen-, Plasmaabscheidungs- oder Tauchverfahren, Elektrospinning beschichtet werden, wobei die polymere Substanz oder Mischungen der Substanzen in einem Lösungsmittel gelöst werden und diese Lösung auf das Implantat aufgetragen wird. Anschließend wird das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch durch Verdunstung bei Raumtemperatur entfernt. Die Beschichtung der erfindungsgemäßen Stents kann sowohl vor als auch nach dem crimpen auf einen Katheterballon durchgeführt werden. Sofern die Beschichtung erst aufgebracht wird, nachdem der Stent auf einem Katheterballon befestigt wurde, ist ein Tauch oder Sprühverfahren bevorzugt. Dabei kann auch der Katheterballon, eventuell bis über die Stent Enden hinaus, beschichtet werden. Das Polymer kann auch in Form eines Schlauches vorgeformt werden und auf der äußeren bzw. inneren Oberfläche des Grundgerüsts der erfindungsgemäßen Stents aufgebracht werden. Sofern ein Schlauch aufgebracht wird oder die polymere Beschichtung als vollflächige Beschichtung, d. h. eine die Zwischenräume vollflächig überdeckende Beschichtung, aufgebracht wird, ist es bevorzugt, wenn diese polymere Beschichtung über die Länge des Stents oder der Gefäßstütze hinausgeht und nicht mit den Enden der Gefäßstütze abschließt. Die überstehenden Enden der Beschichtung werden in einem weiteren Schritt um die Ränder der Gefäßstütze zur Außenseite gelegt und die entstehenden Kanten unter Druck und erhöhter Temperatur in die darunterliegende Polymerschicht integriert. Damit ist eine verstärkte Beschichtung an den Stent Enden gewährleistet und die Gefahr der Ablösung an diesen Schwachstellen ist verringert. Die polymere Beschichtung sollte relativ gleichmäßig erfolgen und eine Schichtdicke von 0,01 bis 500 μm besitzen. Die gewünschte Schichtdicke hängt auch vom jeweiligen Polymer ab und kann durch mehrmalige Beschichtungsschritte unterbrochen von Trocknungsschritten realisiert werden. Durch die Beschichtungsdicke lässt sich die Dichtigkeit der polymeren Beschichtung einstellen. Insbesondere bei einer Abscheidung des Polymers aus einer Gasphase wird die Schicht bei längerer Beschichtungsdauer undurchlässig. Bei kurzen Beschichtungszeiten treten undichte Stellen auf, die die Diffusion von Wasser oder Gasen zulassen. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether (PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Chloroform und Methylenchlorid besonders bevorzugt sind.
In einem geeigneten Lösungsmittel oder auch zusammen mit dem Polymer kann auch der der aufzubringende, antiinflammatorische, antiproliferative, antiangiogene, antirestenotische (anti-Restenose), antineoplastische, antimigrative und/oder antithrombogene Wirkstoff gelöst, emulgiert, suspendiert oder dispergiert werden. Sofern ein Polymer als Matrixsubstanz in der zweiten Schicht enthalten ist, kann dieses Polymer zusammen mit dem Wirkstoff gelöst und aufgetragen werden, oder in einem Sprüh-, Pipettier- oder Tauch verfahren getrennt, bevorzugt zuvor, aufgetragen werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird zuerst die polymere Beschichtung auf den Stent aufgebracht, getrocknet und danach auf diese Beschichtung ein Wirkstoff aufgebracht. Hierzu wird bevorzugt eine Lösung des mindestens einen Wirkstoffs und eventuell einer Trägersubstanz in einem leichtflüchtigen Lösungsmittel auf die polymere Beschichtung der Stents aufgebracht. Anschließend wird das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch durch Verdunstung bei Raumtemperatur entfernt.
In einer besonderen Ausprägung der vorliegenden Erfindung besteht die erste Schicht aus einer anorganischen Beschichtung, die von einer polymeren zweiten Schicht überzogen ist.
Diese zweite Schicht kann in einer weiteren Ausprägung eine weitere dritte oder noch mehr Schichten aufweisen, welche ebenfalls polymer sind und/oder mindestens einen antiproliferativen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff aufweisen oder nur aus diesem Wirkstoff bestehen.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei der ersten Schicht um eine Oxidschicht, welche thermisch, mittels Anodisation oder besonders bevorzugt mittels Plasma-Anodisation aufgebracht wird. Diese Schicht weist die gleichen wie zuvor beschriebenen Eigenschaften einer anorganischen Schicht, insbesondere einer Oxidschicht auf, wird aber zusätzlich mindesten teilweise mit einer zweiten oder mehreren Schichten nach zuvor erfolgter Beschaffenheit, d. h. aus einem Polymer bestehend und/oder mindestens einen antiproliferativen, antiphlogistischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff aufweisend oder nur aus diesem Wirkstoff bestehend, in beliebiger Kombination überzogen.
In einer weiteren Ausprägung der vorliegenden Erfindung wird das Bauteil aus hochreinem Magnesium oder einer hochreinen Magnesiumlegierung abschließend sterilisiert. Besonders bevorzugt werden hierfür die Verfahren Ethylenoxid-Sterilisierung oder Gamma-Strahlen Sterilisierung benutzt. Aber auch andere Sterilisierungs Methoden sind denkbar.
Ausführungsbeispiel
Zur Herstellung eines Koronarstents aus einer hochreinen Magnesiumlegierung, aufweisend ca. 4% Yttrium, 3% Neodym und 0,5% Zirkonium wird wie folgt vorgegangen. Das primäre Magnesium wird durch einen marktüblichen Lieferanten in der Qualität 99,90% zur Verfügung gestellt. Zur Herstellung der Legierung werden die Legierungselemente unter Berücksichtigung des empirisch bestimmten Abbrandes in erhöhter Konzentration (4,3% Yttrium, 3,1% Neodym und 1,2% Zirkonium) dem primären Magnesium zugegeben und in einem Tantaltiegel erhitzt, bis das Material homogen aufgeschmolzen ist. Nach 12 Minuten wird durch eine automatisierte Lineareinheit der Tiegel in 4 kleinere Gussformen, welche ebenfalls aus Tantal hergestellt wurden, abgegossen und durch eine weitere Lineareinheit in einen Halteofen überführt. Dort wird die in den Gussformen befindliche Schmelze über einen Zeitraum von 15 Minuten bei einer Ofentemperatur von 750°C gehalten, sodass sich die Legierungsverunreinigungen der Schmelze in Abhängigkeit Ihrer Dichte im oberen oder unteren Bereich der Schmelze absetzen. Im nächsten Schritt überführt eine weitere Lineareinheit die Gussformen über ein Abschreckbecken, welches mit Öl gefüllt ist, und senkt diese mit einer definierten Geschwindigkeit von 1 mm/s ab. Die erstarrten Gussbolzen werden anschließend so abgedreht, dass sowohl stirnseitig, als auch am Umfang in Summe 25% des Materials abgetragen werden. Der so hergestellt Gussbolzen weist nach einem Homogenisieren bei 450°C für 2 Stunden eine nominelle Zusammensetzung von 3,8% Yttrium, 3,3% Neodym und 0,3% Zirkonium, sowie einen Restgehalt an Verunreinigungselementen in Höhe von 0,012% auf. Zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften wird der Gussbolzen nun mit Hilfe eines unter einem Winkel von 120° umgelenkten Kanals in einem ECAP Werkzeug bearbeitet. Hierbei ändert sich der Durchmesser von 35 mm nicht, es wird aber ein ultrafeinkörniges Gefüge mit einer durchschnittlichen Korngröße kleiner 2,5 μm erzeugt, welches in einem weiteren Umformprozess durch Strangpressen zunächst auf einen Durchmesser von 3 mm und anschließend durch indirektes Pressen in die Form eines Rohres mit einem Innendurchmesser von 1,5 mm und einem Außendurchmesser von 1,8 mm gebracht wird. Durch diese Umformvorgänge stellt sich ein ebenso feines, aber gerichtetes Gefüge aus, welches die Festigkeit des Rohres in Richtung des Extrudierens signifikant steigert. Nach dieser Bearbeitung weist das Rohr eine Zugfestigkeit von 280 MPa und 8% Bruchdehnung auf. In einem weiteren Schritt wird nun die Stentstruktur aus dem bereitgestellten Rohr durch die Bearbeitung mit einem gepulsten Femtosekundenlaser so hergestellt, dass die charakteristische Stentstruktur entsteht. Anschließend wir dieser Stent elektrisch kontaktiert und in einen Elektrolyt, bestehend aus 10 g/L Natronwasserglas und 4 g/L KOH, eingebracht und mittels eines bipolaren Strommusters mit einer Frequenz von 250 Hz keramisiert, so dass sich eine ca. 5 μm dicke Oxidschicht ausbildet. Abschließend wird der keramisierte Stent mit einer wirktstoffbeladenen Polymerschicht aus Polylactid (PLA) und Paclitaxel derart durch das Eintauchen in die Polymerlösung beschichtet, dass sich später im Körper die gewünschte Wirkung einer langsamen Degradation und gleichmäßigen Freisetzung des Wirkstoffes einstellt.
An dieser Stelle sei explizit darauf hingewiesen, dass die Merkmale der vorstehend bzw. in den Ansprüchen und/oder Figuren beschriebenen Lösungen gegebenenfalls auch kombiniert werden können, um die erläuterten Merkmale, Effekte und Vorteile entsprechend kumuliert umsetzen bzw. erzielen zu können.
Es versteht sich, dass es sich bei den vorstehend erläuterten Ausführungsbeispielen lediglich um erste Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Implantats handelt. Insofern beschränkt sich die Ausgestaltung der Erfindung nicht auf diese Ausführungsbeispiele.
Sämtliche in den Anmeldungsunterlagen offenbarten Merkmale werden als erfindungswesentlich beansprucht, sofern sie einzeln oder in Kombination gegenüber dem Stand der Technik neu sind
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 8372144 [0011]
WO 2013/024125 [0011]
EP 1419793 [0011]
EP 2169090 [0011]
EP 2213314 [0011]
EP 1842507 [0011]

Claims

Ein Implantat aus einer Magnesiumlegierung mit erhöhter Korrosionsbeständigkeit aufweisend 0–5% Yttrium (Y), insbesondere 3,4–4,6% und/oder 0–4,5% Lithium (Li) und/oder 0–4% Neodym (Nd), insbesondere 2,6–3,4% und/oder 0–1,2% Zink (Zn), insbesondere 0,45–0,85% und/oder 0–1,2% Kalzium (Ca), insbesondere 0,45–0,85% und/oder 0–1,5% Zirkonium, insbesondere 0,6–0,9%, sowie eine beliebige Kombination seltener Erden, insbesondere mit der Ordnungszahl 57 bis 71 oder 89 bis 103, von insgesamt 0–0,2%, insbesondere 0,02%, besonders bevorzugt 0,005%, sowie einen Restgehalt von nicht mehr als 0,03%, bevorzugt nicht mehr als 0,013%, besonders bevorzugt nicht mehr als 0,005%, an Verunreinigungen bestehend aus einer beliebigen Kombination der Elemente Eisen (Fe) und/oder Silizium (Si) und/oder Mangan (Mn) und/oder Kobalt (Co) und/oder Nickel (Ni) und/oder Kupfer (Cu) und/oder Aluminium (Al) und/oder Zirkonium (Zr) und/oder Phosphor (P), welche in Kombination die Ausbildung von elektrochemischen Potenzial Unterschieden und/oder intermetallischen Phasen begünstigen.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der für das Implantat verwendeten Magnesiumlegierung das folgende Vorgehen genutzt wird: I.) Bereitstellen einer definierten Menge an Legierungselementen und Magnesium in einem Schmelzofen, aufweisend einen Tiegel aus einem Halb- oder Edel- oder Leicht- oder Übergangsmetall oder einer Keramik II.) Erwärmen und Abgießen der Schmelze aus dem Schmelzofen in Gussformen III.) Überführen der Gussformen in einen anderen Ofen und halten der eingestellten Temperatur über einen definierten Zeitraum IV.) Überführen und Absenken der Gussformen in ein Abschreckbecken mit einer definierten Absenkgeschwindigkeit
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der für das Implantat verwendeten Magnesiumlegierung das vorherbeschriebene Vorgehen genutzt wird und die Prozessschritte Abgießen, Überführen in einen anderen Ofen und Absenken der Gussformen in ein Abschreckbecken automatisiert, bevorzugt durch einen Roboter, besonders bevorzugt durch einen Knickarmroboter, oder eine oder mehrere Lineareinheiten, ausgeführt wird.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es die Funktion einer Gefäßstützte und/oder einer Endoprothese und/oder eines Stents übernimmt, insbesondere eines Stents für die Herzkranzgefäße, Schlagadern, Harnwege, Atemwege, Gallenwege oder den Verdauungstrakt.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnesiumlegierung ein ultrafeinkörniges Gefüge (UFG) mit einer durchschnittlichen Korngröße kleiner 10 μm, vorzugsweise kleiner 3 μm, insbesondere vorzugsweise kleiner 1 μm aufweist.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gefügezustand, insbesondere die Korngröße gezielt über eine Kornverfeinerung durch einen oder mehrere sukzessive Schritte, bestehend aus einer oder mehreren Wärmebehandlungsschritten, gefolgt von einem oder mehreren Umformprozesse, insbesondere Druckumformen, Zugdruckumformen, Zugumformen, Biegeumformen oder Schubumformen bei einer Temperatur zwischen der Raum- und der Rekristallisationstemperatur, insbesondere im Temperaturbereich von 15° bis 450°C, vorzugsweise von 150° bis 380°C, besonders bevorzugt von 180° bis 330°C und eine oder mehrere nachfolgende Wärmebehandlungen eingestellt wird.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in einem oder mehreren der Umformschritten der Gefügezustand, insbesondere die Korngröße und die Orientierung der Kristallite, durch eine starke plastische Verformung (severe plastic deformation/SPD), insbesondere durch ECAP (equal channel angular pressing), hergestellt wird.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in einem oder mehreren Umformschritten ein Werkzeug oder eine Matrize genutzt wird, welche aus einem Hartmetall oder einem Edel- oder Halb oder Leicht- oder Übergangsmetall oder einer Keramik oder einem Diamantwerkstoff oder aus einem Naturstoff besteht, dadurch gekennzeichnet, dass die mit der Magnesiumlegierung in direktem oder durch ein Gleitmittel in indirektem Kontakt stehende Oberfläche und/oder der Magnesiumlegierung zugewandte Oberfläche vollständig oder teilweise einen Gehalt der Elemente Eisen (Fe) und/oder oder Mangan (Mn) und/oder Kobalt (Co) und/oder Nickel (Ni) und/oder Kupfer (Cu) und/oder Phosphor (P) kleiner 0,1%, vorzugsweise kleiner 0,01%, insbesondere vorzugsweise kleiner 0,001% aufweist.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in einem oder mehreren Umformschritten ein Stempel genutzt wird, welcher einen gegenüber der Rezipientenbohrung um mindestents 1,2 mm verringerten Durchmesser aufweist.
Ein Implantat nach Anspruch 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung ein Umformwerkzeug oder eine Matrize genutzt wird, welche eine Beschichtung derart aufweist, dass die mit der Magnesiumlegierung in direktem oder durch ein Gleitmittel in indirektem Kontakt stehende Oberfläche und/oder der Magnesiumlegierung zugewandte Oberfläche vollständig oder teilweise dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen Gehalt der Elemente Eisen (Fe) und/oder oder Mangan (Mn) und/oder Kobalt (Co) und/oder Nickel (Ni) und/oder Kupfer (Cu) und/oder Phosphor (P) kleiner 0,1%, vorzugsweise kleiner 0,01%, insbesondere vorzugsweise kleiner 0,001% aufweist.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es durch Laserschneiden, insbesondere mittels Kurz- oder Ultrakurzpulslaser, besonders bevorzugt mittels eines Femtosekunden Lasers, aus einem Rohr hergestellt wird.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es durch ein generatives Verfahren, vorzugsweise selektives Laserschmelzen (selective laser melting/SLM) hergestellt wird.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es durch das Flechten und/oder Weben und/oder Wirken und/oder Stricken und/oder Spinnen und/oder einer beliebigen Kombination der voranstehenden Textiltechnologien eines Drahtes oder eines Fadens hergestellt wird.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es durch die Prozessfolge zur Herstellung der für das Implantat genutzten Magnesiumlegierung und eine beliebige Kombination der Prozessschritte Strangpressen, ECAP, Wärmebehandeln, Rohrziehen oder Extrudieren eines Rohres, Laserschneiden, Elektropolieren und/oder Beizen, und Beschichten weiterverarbeitet wird.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Randzone eine oder mehrere Schichten, insbesondere eine Polymerschicht und/oder eine Kalziumphosphatschicht und/oder eine Oxidschicht, aufweist.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Randzone eine oder mehrere Oxidschichten aufweist, welche durch Anodisation oder Plasmaelektrolytische Oxidation (PEO/MAO/ANOF) hergestellt wurde und die Oberfläche der Oxidschicht Poren mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,1 μm bis 50 μm vorzugsweise von 0,1 μm bis 10 μm, besonders bevorzugt von 0,2 μm bis 5 μm, aufweist.
Ein Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die polymere Beschichtung eine oder mehrere Substanzen der folgenden Gruppe umfasst: Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Polyhydroxyethylmethacrylate, Polyethylenglykol, Polypropylenglycol, Polyvinylalkohol, Polydioxanon, Polycaprolacton, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, modifizierte Cellulose, Poly(hydroxybutyrat), Polyaminosäuren, Polyphosphatester, Polyvalerolactone, Poly-E-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-E-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrateco-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure, Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Wachse, Öle, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Eicosapentaensäure, Timnodonsäure, Docosahexaensäure, Arachidonsäure, Linolsäure, a-Linolensäure, yLinolensäure, Carrageenane, Fibrinogen, Agar-Agar, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, ßCyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummiarabicum, Guar, Gelatine, Collagen, Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Eiastomere, Polyisobutylene, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Schellack, Poly-para-Xylylene und Copolymere der vorgenannten Polymere.
Ein Implantat, insbesondere Stent, nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass auf der Magnesiumoberfläche und/oder der Oxidschicht und/oder polymeren Beschichtung mindestens ein antiinflammatorischer, antiproliferativer, antiangiogener, antirestenotischer (anti-Restenose), antineoplastischer, antimigrativer und/oder antithrombogener Wirkstoff befindet, besonders bevorzugt die Wirkstoffe Sirolimus und/oder Paclitaxel.