JP2006061381A - 血管内インプラント - Google Patents

Abstract

【課題】インプラント周辺部位に高濃度のマグネシウムを継続的に存在させることで、血栓形成の抑制が可能であり、この状態の継続期間を６ヶ月程度以内の任意の期間に制御可能で、その後はすみやかに血管内から消失する血管内インプラントの提供。
【解決手段】マグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなる血管内インプラント。
【選択図】なし

Description

本発明は、人間または動物の血管内の治療に用いられる医療用のインプラントに関するものである。

血管内インプラントは、金属、ポリマー、セラミックスなどで構成されるが、いずれの素材にしても、インプラントが生体にとっては異物であるため、血管内にインプラント留置後、インプラント周囲に血栓が形成される。これを放置すれば血栓形成が進行し血管が閉塞する可能性がある。

これを防止するため、通常は抗血栓薬の投与（経口投与、血管内投与等）を行い、血栓形成を減弱させる。抗血栓効果のある薬剤として臨床では、ヘパリン、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、ＧＰIIｂ／IIIａ薬、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）が用いられている。これらの中で硫酸マグネシウムは血液中に存在する物質のため、他の薬剤と比較して生体への副作用などの影響が少ないと考えられている。

この硫酸マグネシウムの抗血栓効果に関する発明として、例えば特許文献１に記載の発明があり、当該文献には、血管内にステント留置したブタモデルにおいて、硫酸マグネシウムの血管内投与によりステント周囲に形成される血栓量が減少することが記載されている。さらに、ヘパリンを併用することで、より効果が高いことも示されている。また、非特許文献１には、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）に抗血栓性の効果が認められ、抗血栓性にはマグネシウムが寄与することが記載されている。

しかし、上記のような硫酸マグネシウムの血管内投与では、血液中へ硫酸マグネシウムが拡散してしまうため、効果が限定的になる。

一方、マグネシウムを含有する金属材料からなるインプラントとして、例えば、特許文献２には、生物分解可能な金属からなるインプラントに関する技術が開示されている。この発明の目的は、インプラントが健全な状態で存在することが求められる移植後約４週間は機械的な特性を有しており、その後はすみやかに分解し消失するインプラントを提供することである。そして、この発明では、特に５０〜９８％のマグネシウムを含有する場合が、好ましい分解時間とすることができるという点で好ましいとの記載がある。しかし、９８質量％超のマグネシウムを含有するインプラントに関する記載はない。

また、特許文献３には血液凝固促進や腫瘍後退を目的に、生物学的部位での電流発生装置に関する発明が開示されている。
この電流発生装置は、異なる電気化学的電位の電気的伝導材料の第１層と第２層と、この２つの層の中間の絶縁層とから構成されている。そして、その電極として、アルミニウム／マグネシウム合金を用いたものの記載がある。しかし、この合金の組成に関しては何ら記載されておらず、当然、マグネシウム含有比率に関する記載もない。
国際公開第０３／００７８７０号パンフレット 特表２００１−５１１０４９号公報 特表平７−５０４５８５号公報 Vladimir Rukshin、他７名、「Intravenous Magnesium in Experimental Stent Thrombosis in Swine」、Arterioscler Thromb Vasc Bio1、(米国)、American Heart Association,Inc、２００１年９月、第２１巻、第９号、ｐ１５４４−１５４９

従来の硫酸マグネシウムの血管内投与では、血液中へ硫酸マグネシウムが拡散して効果が限定的になる。そこで本発明の課題は、インプラント周辺部位に高濃度のマグネシウムを継続的に存在させることで、血栓形成の抑制が可能である血管内インプラントを提供する点にある。
また、血管内インプラントは、必要以上の長期間に生体内に残存すれば外的要因に対する安全性の問題等があり、血管細胞がインプラントを覆う程度に成長した後は、すみやかに血管内から消失する血管内インプラントが好ましいので、インプラント直後の適正期間だけ、インプラント周辺部位に高濃度マグネシウムが存在するように調整可能な血管内インプラントを提供することも、本発明の課題である。

本発明は、上記の課題を解決するために、以下の血管内インプラントを提供するものである。

本発明は、マグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなる血管内インプラントである。

このような血管内インプラントにおいて、前記組成物が合金である血管内インプラントが好ましい。

また、純マグネシウムからなる血管内インプラントが好ましい。

また、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有する血管内インプラントが好ましい。これらの金属は生体適合性が高い。

また、管状体である血管内インプラントが好ましい。

また、ステントである血管内インプラントが好ましい。

尚、本発明の血管内インプラントの組成は、目的成分のみからなることが好ましいが、０．１質量％以下程度の不純物を含有することもある。つまり、例えば、純マグネシウムからなる血管内インプラントとは、０．１質量％以下程度の不純物を含有する場合も包含する。

本発明のマグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなる血管内インプラントによれば、インプラント自体がマグネシウムイオンを放出することで、インプラント周辺のマグネシウムイオン濃度を高め、効率的に血栓形成を抑制することができる。そして、従来、インプラントによる治療時に使用していた抗血栓薬の投与量を少なくしたり、場合によっては、投与しないでも済ませることができるという効果を奏する。また、マグネシウムイオンの放出完了と同時に血管内から消失するので、必要以上に血管内にインプラントが存在することによる人体等への悪影響を、再手術をすることなく防止することができるという効果を奏する。この効果は、高マグネシウム含有率である組成物であれば、低マグネシウム含有率である組成物からなる血管内インプラントと比較して明確に高い。

また、本発明の血管内インプラントにおいては、合金からなることが好ましく、これにより、インプラントの物性やマグネシウムイオンの放出期間の調整が可能になるという効果を奏する。

また、本発明の血管内インプラントにおいては、純マグネシウムからなることが好ましく、これにより、より確実に血栓形成を抑制することができるという効果を奏する。

また、本発明の血管内インプラントにおいては、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有することが好ましく、これにより、マグネシウムイオンの放出期間の調整が容易になるという効果を奏する。
また、本発明の血管内インプラントは、ほぼ全量がマグネシウムと上記生体適合性元素とからなる材質であるので、マグネシウムイオンの放出完了と同時に血管内から消失する。従って、必要以上に血管内にインプラントが存在することによる人体等への悪影響を、再手術をすることなく防止することができるという効果を奏する。

また、本発明の血管内インプラントにおいては、前記血管内インプラントが管状体であることが好ましく、これにより、血管内に安定して留置することができるという効果を奏する。

また、本発明の血管内インプラントにおいては、前記血管内インプラントがステントであることが好ましく、これにより、狭窄した血管を拡張して、十分な血流を確保することができるようになるという効果を奏する。

本発明の血管内インプラントは、マグネシウム含有率が９８質量％超であり、インプラントからマグネシウムイオンが放出されることで抗血栓性を現す医療用の血管内インプラントである。

本発明の血管内インプラントの種類は、血管治療に通常用いられるインプラントであって、マグネシウムを９８質量％超含有する組成物で製造することができるものであれば特に限定されず、例えば、ステント、カバードステント、マイクロコイル、カテーテル、人工血管、ステントグラフト、血管吻合デバイス、血管止血デバイス、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などが挙げられる。

これらの形状は、各々の目的により異なるが、中でも管状体であることが好ましい。理由は、血管内に安定して留置できるからである。
この管状体の血管内インプラントには、内面および外面を有する略円筒形のものが含まれる。より詳しくはマグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなる略円筒形のものに細孔を設けたものや、マグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなるワイヤや繊維を編み上げて円筒形に成形したものが含まれる。
この管状体の血管内インプラントの長さ、太さは、用途により様々ではあるが、通常は、長さが５〜１０００mm、太さ（略円形の断面の直径）が１〜５０mmである。

また、本発明の血管内インプラントはステントであることが好ましい。縮径してバルーンカテーテル等を用いて血管中に容易に運ぶことができ、生体異物反応が少なく、マグネシウムイオンをステントの周囲に放出して抗血栓性を発現しやすく、生体内消失も容易であるという理由からである。
ここでステントには、コイル状のステント、網状のステント、管状体のステント（金属等からなる管状体に多数の穴を開けたもの）等が含まれる。

このようなステントの中でも、特に、図３に示すような断面形状（内側面３２が短い弧を形成し、外側面３１がそれに対して若干長い弧を形成する断面形状）を有する線状部材からなる図２に示すようなステントが好ましい。このような断面形状であると、例えば断面が略円形であるものと比較して、インプラントからマグネシウムイオンが効率よく放出されるので、インプラント周辺のマグネシウムイオン濃度がより均一に、より高くなり、血栓形成をより完全に抑制できるからである。
この断面形状を有する好ましいステントの本体の形状は特に限定されない。例えば図２に示す態様のステントを挙げることができる。

図２において、ステント本体１は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面３１と内側面３２とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管に留置され、その形状を維持する。
図２に示す態様において、ステント本体１は、線状部材２からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体（ステント）１は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体（ステント）１は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。

尚、上記に示したステント本体１は一態様に過ぎず、図３に示すような断面形状を有する線状部材からなり、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。

上記図３に示すような断面形状を有する線状部材からなるステントは、後に詳細に説明するレーザーエッチング、化学エッチング等のエッチング技術、およびレーザーカット技術を利用した方法で製造することができる。

本発明の血管内インプラントは、マグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなるものであり、マグネシウム含有率が１００質量％、つまり純マグネシウムからなる血管内インプラントであってもよい。

尚、上記のように、特許文献２に５０〜９８％のマグネシウムを含有するインプラントに関する発明が開示されている。しかし、この発明は血栓形成の抑制を目的としたものではなく、９８質量％超のマグネシウムを含有するインプラントに関する記載もない。
本発明の目的である血栓形成の抑制は、９８質量％超のマグネシウムを含有すれば効果が高いが、９８質量％以下では、その効果が低い。

同様に、上記のように、特許文献３には血液凝固促進や腫瘍後退を目的に、生物学的部位での電流発生装置に関する発明が開示されている。
この電流発生装置は、電極として、アルミニウム／マグネシウム合金を用いたものの記載があるが、マグネシウム含有比率に関しては記載されておらず、特定のマグネシウム含有比率を選択することによる抗血栓性の発現に関しては、その記載も示唆もない。

つまり、特許文献２および特許文献３に記載の発明と本発明とは、その目的、構成要件、効果が相違する。

また、本発明の血管内インプラントにおいては、インプラント周辺に高濃度のマグネシウムを継続的に存在させる期間を調整することが可能であれば、より好ましい。一般的にインプラント周辺の血栓形成は、インプラント直後からインプラントが血管細胞に覆われる期間までと考えられ、この期間のみ、インプラント周辺のマグネシウム濃度が高ければよいと考えられる。例えば、金属インプラントが細胞またはマトリックス成分に覆われる期間は、人間では通常１〜２ヶ月程度で、遅くとも６ヶ月程度であると考えられており、井上勝美著、「ＰＣＩ治療戦略に活かすＰＴＣＡ・ステントの病理カラーアトラス」、医学書院、２００２年２月、ｐ３２−４１には、より具体的に、血管内インプラントがステントである場合は、生体内に留置して細胞またはマトリクス成分に埋没してしまう期間が通常１〜２ヶ月程度で、遅くとも６ヶ月程度であると報告されている。
このようにインプラント周辺にマグネシウムが高濃度に存在するべき期間は概ね６ヶ月程度以内であるが、その期間は適用させる生体や、インプラントの種類によって、ある程度変動する。従って、その期間はインプラント直後から６ヶ月程度以内の任意の期間に調整可能であることが好ましい。

従って、本発明のマグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなる血管内インプラントにおいて、マグネシウム以外の成分は、本発明の血管内インプラントが使用される人体または動物に悪影響を及ぼすものでなければ特に限定されず、例えば、カーボン、ハイドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール等、およびこれらの任意の組合せの混合物を使用することができるが、血管内インプラントにマグネシウム放出期間調整機能を付与し、抗血栓性機能を発現する期間を調整するために、血管内インプラントがマグネシウム以外の成分として、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、Ｍｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有していることが好ましい。

このように、本発明の血管内インプラントにおいては、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有することが好ましく、これにより、マグネシウムイオンの放出期間の調整が容易になるという効果を奏する。
そして、この方法により本発明の血管内インプラントのマグネシウム放出期間を６ヶ月以内の任意の期間に制御することもできる。

このような生体適合性元素群の中でも、特にＬｉ、ＭｎまたはＺｒが好ましい。また、これら３つの元素のうち、２つ以上を含有させてもよい。マグネシウムを９８質量％超とし、これらの元素（Ｌｉ、ＭｎおよびＺｒからなる群から選択される少なくとも１つの元素）を２質量％未満とすることで、抗血栓性機能を発現する期間を６ヶ月以下、必要に応じて１〜２ヶ月に、より厳密に調整することができる。
そして、全量がマグネシウムと当該生体適合性元素とからなる材質であるので、マグネシウムイオンの放出完了と同時に血管内から完全に消失する。従って、必要以上に血管内にインプラントが存在することによる人体等への悪影響を、再手術をすることなく防止することができる。

上記のように９８質量％超のマグネシウムと、人体または動物に悪影響を及ぼさない元素と、生体適合性元素とを含有する組成物からなる本発明の血管内インプラントは、マグネシウムイオン放出完了と同時に、当該血管内インプラントが血管内よりほぼ完全に消失するので、必要以上に血管内にインプラントが存在することによる人体等への悪影響を、再手術をすることなく防止することができるので好ましい。
また、本発明の血管内インプラントは９８質量％超のマグネシウムを含有し、その他の成分の全てがＺｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有している合金であれば、マグネシウムイオン放出完了と同時に、当該血管内インプラントが血管内より完全に消失するので、より好ましい。

本発明の血管内インプラントは、９８質量％超の組成物を用い、通常の方法で製造することができる。例として管状体のステントの場合を示す。
まず、完成品のステントのマグネシウム含有率が９８質量％超となるようにマグネシウムと、人体または動物に悪影響を及ぼさない元素と、必要に応じて生体適合性元素とを選択し、それらを不活性ガスまたは真空雰囲気にて溶解する。
次いで、それを冷却してインゴットを形成し、そのインゴットを機械的に研磨した後、熱間プレスおよび押し出しにより、太径パイプとする。そして、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の肉厚、外形のパイプに細径化する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。
このような方法で本発明の血管内インプラントである、マグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなる管状体のステントを製造することができる。

その他にも、例えばコイル状のステントであれば、前記インゴットを熱間プレスおよび押し出しにより太径ワイヤとし、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の太さ、外形のワイヤに細径化する。そして、ワイヤを曲げて波状等のパターンを付けた後、マンドレル上に螺旋状に巻き付けてから、マンドレルを抜き取り、形状付けされたワイヤを所定の長さに切断するという方法で製造することができる。
その他の血管内インプラントも、同様に、マグネシウム含有率が９８質量％超となるように材料を選択し、それらを溶解した後、目的形状となるように成形して製造することができる。

このような方法で製造した血管内インプラントの使用方法は通常と同様であり、血管傷害部位に直接適用する方法であれば特に限定されない。例えば、血管内インプラントとしてステントを用いる場合において、動脈硬化で狭くなった冠動脈を拡張し血液の通りを良くすることを目的に、バルーンカテーテルを足の付け根または上肢の動脈から入れ、狭くなっている部位でバルーンを拡張させて血管を拡張（経皮的冠動脈介入術による血行再建術）した後、バルーンを除去し当該部位にステントを挿入し拡張する方法が挙げられる。

このような方法で本発明の血管内インプラントを血管傷害部位に配置すると、インプラントからマグネシウムイオンが徐々に放出される。ここで、この血管内インプラントのマグネシウム含有比率が９８質量％超から１００質量％（つまり純マグネシウムからなるインプラント）であれば、血管内留置物周辺の血栓形成が十分に抑制される。
そして、マグネシウムイオンの放出完了と同時に血管内から消失するので、必要以上に血管内にインプラントが存在することによる人体等への悪影響を、再手術をすることなく防止することができる。

また、本発明の血管内インプラントには治療薬剤を搭載することが可能である。
該治療薬剤としては、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質のいずれかであることが好ましい。
この効果は血管内インプラントを留置した後に起こりうる血管平滑筋細胞の遊走および増殖を抑制することである。

また、前記治療薬剤はポリマーと複合化して搭載することが可能である。
この効果は治療薬剤の血管内インプラントへの固定の安定化と、治療薬剤の生体内への放出速度の制御が容易になることである。
該ポリマーを生分解性ポリマーにすると本発明の血管内インプラントを薬剤溶出性かつ完全生分解性にすることができる。
前記生分解性ポリマーとしては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、ポリオルソエステルの内の単一物あるいは共重合体や混合物の複合物からなる高分子のいずれかであることが好ましい。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
純粋なマグネシウム（Ｍｇ）材料（純度：＞９９．９９％）およびマンガン（Ｍｎ）材料（純度：＞９９．９９％）を用いて表１に示す組成の試験片を作製した（表１中の数字は、質量％を示す）。試験片はφ０．２ｍｍの線材としたものを、直径２．０ｍｍ、長さ１０ｍｍのコイルとした。これをウサギ頸動脈に２４時間留置し、その後、試験片を取り出しコイルへの血栓付着面積を目視にて測定した。そしてコイル表面積あたりの血栓付着面積の百分率により抗血栓性を評価した。
この百分率が低いほど、抗血栓性が高いことが示される。

結果を図１に示す。この結果から、サンプル１〜サンプル２までは抗血栓効果が高く、サンプル３からサンプル７にかけて抗血栓効果が低くなっていく傾向が見られた。つまり、マグネシウム量９８質量％を超える値を境に抗血栓性が向上している。

＜実施例２＞
ステントである本発明の血管内インプラントの抗血栓性を評価するため、上記実施例１と同様のマグネシウム（Ｍｇ）、マンガン（Ｍｎ）材料を用いて、Ｍｇ−９８．５、Ｍｎ−１．５（質量％）の組成のステントを作製した。このステントは断面が円形であり、その直径は３．０mmであり、長さは１５mmであり、ステントの厚さは０．１mmである。ステント本体の形状は図２に示したものと同様である。
このようなステントをブタ冠動脈に２４時間留置し、その後、ステントを取り出しステントへの血栓付着面積を目視にて測定した。そしてステント表面積あたりの血栓付着面積の百分率により抗血栓性を評価した。
その結果、ほとんど血栓付着が確認されず、抗血栓性が高いことが判明した。従って、本発明の血管内インプラントは、形状を変更しても、抗血栓効果は失われず効果を発現することが確認できた。

図１は、実施例１の抗血栓性試験結果を示す図である。 図２は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。 図３は、図２のＡ−Ａ線断面図である。

符号の説明

１ ステント（ステント本体）
１１ 略菱形の要素
１２ 環状ユニット
１３ 連結部材
２ 線状部材
３１ 外側面
３２ 内側面

Claims (6)

1. マグネシウム含有率が９８質量％超である組成物からなる血管内インプラント。
2. 前記組成物が合金である請求項１に記載の血管内インプラント。
3. 純マグネシウムからなる請求項１に記載の血管内インプラント。
4. Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有することを特徴とする請求項１または２に記載の血管内インプラント。
5. 管状体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の血管内インプラント。
6. ステントであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の血管内インプラント。

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