JP2004073859A - 活性被覆を備えた血管内インプラント - Google Patents
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Abstract
【解決手段】少なくとも部分的に活性被覆を備えた血管内インプラント、特にステントにおいて、この活性被覆16は作用物質としてPPARアゴニスト及びRXRアゴニストの組み合わせを有することを特徴とする、血管内インプラント
【選択図】 図1
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、少なくとも1種の部分的に活性被覆を備えた血管内インプラント、特にステント並びに狭窄又は再狭窄の局所的治療のためのPPARアゴニスト及びRXRアゴニストの使用に関する
【0002】
【従来の技術】
西ヨーロッパ及び北アメリカで最も頻発する死因の一つが冠状心臓疾患である。新しい認識によると、特に炎症プロセスが動脈硬化症を進行させる要因である。このプロセスは恐らく低密度リポタンパク質(LDL粒子又はβ−リポタンパク質)の血管壁の内膜中への堆積が増加することにより引き起こされる。内膜中へ進入した後、このLDL粒子は酸化剤により化学的に変性される。この変性されたLDL粒子は内部血管壁を覆う内皮細胞を促して免疫システムを活性化させる。その結果、内膜中へ単球が進入し、成熟してマクロファージになる。同様に出現するT細胞との相互作用で、炎症メディエータ、たとえば免疫伝達物質及び増殖作用物質を放出し、マクロファージは変性されたLDL粒子を捕食する。T−細胞から形成される脂質変性(Lipidlaesionen)及びLDL粒子で満たされたマクロファージ(これはその外観に基づき泡沫細胞と呼ばれる)は動脈硬化性プラークの早期形である。内膜中での炎症反応は、該当する炎症メディエータによって、血管壁の、さらに外側にある中膜の平滑筋細胞を内皮細胞の下側まで移動させる。この平滑筋細胞はそこで増殖しかつ繊維タンパク質のコラーゲンからなる繊維状のカバー層が形成され、このコラーゲンはその下にある泡沫細胞からなる脂質コアと血管との境界をなしている血管壁内でのこの広範囲な構造的変化をまとめてプラークと呼ばれる。
【0003】
この動脈硬化性プラークはまず最初に血管方向へ比較的わずかに膨張する、それというのもこの血管は補償的に拡張できるためである。しかしながら時間と共に血管の狭窄(Stenose)が生じ、身体的負荷の際にこの第1の徴候が生じる。この狭窄した動脈は、扶養する組織に血液を良好に供給するためには十分に広くない。心臓動脈に該当する場合には患者は頻繁に胸骨背後に圧迫感及び狭窄感を訴える(狭心症)。他の動脈の場合には、痛みの伴う痙攣が狭窄のために頻繁に引き起こされる。
【0004】
この狭窄は最終的に血管を完全に閉鎖しかねない(心筋梗塞、卒中発作)。しかしながら新規の研究によるとプラーク形成だけの要因でこの場合の約15%でこのような閉鎖が起きるだけである。むしろ、泡沫細胞からの特定の炎症メディエータによって、コラーゲンからなる繊維状のカバー層が徐々に分解することが決定的な付加要因であると考えられる。この繊維状のカバー層が破綻すると、脂質コアが直接血液と接触しかねない。この炎症反応の結果、同時に血液凝固カスケードの極めて有力なトリガーである組織因子(TF、tissue factor)が泡沫細胞中で産生されるため、形成された血栓が血管を閉鎖しかねない。
【0005】
20年以上も前から、手術によらない狭窄の治療方法が確立されており、この場合に特にバルーン拡張(PTCA、Perkutane Transluminale Coronare Angioplastie)により血管を再拡張させる。血管の拡張と共に血管壁内にはもちろん散発的な損傷が生じるが、この場合の約1/3に細胞増殖が引き起こされることにより異常増殖(Proliferation)が生じ、これは最終的に新たな血管の狭窄(再狭窄)を引き起こす。この拡張は狭窄の生理的原因並びに血管壁中での変化を除去していない。再狭窄の別の原因は拡張された血管の弾性である。バルーンを取り除いた後に血管は過度に収縮するため、血管断面は減少する(閉塞)。後者の作用はステントを設置することによってのみ回避することができる。ステントの使用によって、最適な血管断面は達成できるが、一般にステントの使用は小さな損傷を引き起こし、この損傷が増殖を誘導し、それによって最終的に再狭窄を引き起こしかねない。
【0006】
一方で、細胞生物学的メカニズム及び狭窄及び再狭窄を引き起こす因子について広範囲に知られてきた。この再狭窄は、今まで述べられていたように、動脈硬化性プラークの拡張に対する血管壁の反応として生じる。複雑な作用メカニズムによって、中膜及び外膜の平滑筋細胞の内腔に向かう移行及び増殖が誘導される(新内膜過形成)。多様な成長因子の影響下で、平滑筋細胞はマトリックスタンパク質(エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン)からなるカバー層を形成し、この制御されない成長が徐々に内腔を狭めてしまいかねない。系統的薬物療法の適用は、特にカルシウムアンタゴニスト、ACE−阻害剤、抗凝血剤、抗集合剤、魚油、増殖抑制物質及びセロトニンアンタゴニストの経口投与が考えられるが、今までに再狭窄率の明らかな減少は達成されていなかった。
【0007】
いわゆるローカルドラックデリバリー(LDD)の構想は、1種又は数種の作用物質を発症箇所に直接及びこのエリアに限定して放出することである。このために、一般に血管内インプラントの血管に向かう側の表面、つまり特にステントの表面が、活性被覆を備えている。治療作用物質の形の被覆の活性成分は、インプラントの表面に直接結合されているか又は適当な薬剤担持剤中に埋め込まれていてもよい。後者の場合に作用物質は拡散により及び場合により生分解可能な担体が徐々に分解することにより放出される。
【0008】
作用物質及び作用物質組合物として、多数の調製剤が提案されたが、今までに治療的試験において証明された効果は中程度であり、使用した薬剤が部分的に極めてコストがかかる。
【0009】
以前からPPARアゴニストはタイプ2糖尿病の治療用作用物質として及び脂質低下剤として提供されていた。ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター(PPAR)の用語は、ステロイドホルモン類似の核レセプターのクラスにまとめられる。現在、3種のPPARイソ型、つまりPPARα、PPARβ及びPPARγがそのサブタイプγ1及びγ2と共に公知である。PPARβの用語は歴史的要因がある。このレセプターは最初にアフリカツメガエルで発見された。後になって、高等動物においても発生学的にβ−レセプターから生じるPPARδが発見された。このレセプターシステムは機能的にステロイドホルモンレセプターに分類され、従って特異的なリガンド活性化転写ファクターであり、それによって、該当する遺伝子が応答性である場合にリガンド(ステロイドホルモン、ペルオキシソーム増殖剤等)はタンパク質の合成に影響を与える。公知の体外のペルオキシソーム増殖剤は、糖尿病及び高脂血症の治療のための薬理作用物質並びに殺虫剤、除草剤、殺菌剤、木材保護剤、工業用潤滑剤及び他の生体異物に見出される。
【0010】
抗糖尿病剤として、特にタイプ2糖尿病のインスリン抗性の治療のための抗糖尿病剤は、程度が増すと共に、グリタゾン、たとえばピオグリタゾン及びロシグリタゾンが使用される。グリタゾンの作用物質グループは、共通の官能基としてチアゾリジン−2,4−ジオン−基を有する。現在、インスリン増感剤は核PPARγレセプターに結合し、この結合が、脂肪細胞分化に関与する遺伝子の転写を引き起こすこと仮定されている。さらに、リポタンパク質−リパーゼ、脂肪酸運搬−酵素及びアシル−CoA−シンターゼの強い発現が観察され、これはトリグリセリド血中濃度及び遊離脂肪酸を低下させる。他の作用を伴って、グリタゾンの経口投与は筋肉細胞及び脂肪細胞中のグルコース利用を改善する。
【0011】
数年来、経口投与する脂質低下剤が動脈硬化予防として使用されている。周知のように、肝臓内の内因性トリグリセリドはリポタンパク質の形で極めて低密度に(VLDL又はプレ−β−リポタンパク質)内包されており、血管路中へ分泌される。特定のリポタンパク質−リパーゼはVLDL粒子からトリグリセリドの一部を分離し、その際により低密度のリポタンパク質(LDL)に分解される。このLDL粒子は血漿の主要なコレステリンキャリアである。この濃度は、一方でトリグリセリド性VLDL粒子の分泌及び分解の増加により、他方ではLDL分解の減少により上昇する。このLDL分解は細胞内で特に膜の合成のために行われ、その際、まず最初に細胞膜の表面に配置されたレセプターを通してLDL粒子は細胞内に入り込む。LDLの慢性的供給過剰の場合には、膜表面のLDLレセプターの数は減少するため、LDLは血漿中に残留し、既に述べたように、動脈壁に堆積し、最終的に変性させてしまう。
【0012】
VLDLもしくはLDLの分解の際には、溶解助剤として利用される表面活性物質が部分的に放出される。この表面活性物質は脂肪を包み込むことができ、生じたリポタンパク質構造はより高い比重量を有する(HDL又はα−リポタンパク質)。このHDL粒子はその特別な構造に基づき、組織から、つまりたとえば動脈壁から過剰のリピド(トリグリセリン又はコレステリン)を結合することができる。従って、高いHDL濃度はコレステリンを有する動脈壁を修復することができる。良好な脂質低下治療は、VLDL及び/又はLDLの低下もしくはHDL濃度の向上を意図する。
【0013】
薬剤療法のために特に作用物質のクロフィブラート(2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル)の使用が提案される。クロフィブラート、PPARα−アゴニストは肝臓中でのVLDL合成を低下させ、リポタンパク質−リパーゼを活性化する。さらに、トリグリセリド血中濃度を低下させ及び血漿中のコレステリン血中濃度を著しくは低下させず、並びにHDL濃度をわずかに向上させる。他のフィブラート、たとえばエタフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジルは、部分的に単一調製剤として、部分的に組み合わせ調製剤として同じ意味で使用され、しばしばHDL濃度を明らかに上昇させる。
【0014】
前記のPPARアゴニストは今まで実際にもっぱら経口で長期間投与のために、特にタイプ2糖尿病の治療及び動脈硬化症の予防のために使用される。比較的高い用量及び長期間投与のために、もちろん不所望な副作用が考えられる。研究によるとクロフィブラートの長期療法の場合に、腎臓及び胆嚢疾患の向上、及びPPARアゴニストの場合には浮腫形成、体重増加及び肝毒性に関して報告されている。
【0015】
PPARは新しい研究によると各レセプターの他の形態の9−シス−レチン酸−レセプター(RXR)とのヘテロダイマーを形成する。PPAR/RXR−ヘテロダイマーは、たとえばアシル−CoA−オキシダーゼ(AOX)又は脂肪細胞の脂肪酸結合タンパク質(aP2)のような特定の遺伝子のプロモータとして機能する特異的DNA配列に結合する。アゴニストがPPARならびにRXRに結合することは、一般にヘテロダイマーの目標遺伝子によりコードされるmRNAの発現水準を変更させる(トランスアクティべーション)。
【0016】
細胞増殖抑制剤のベキサロテンは皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療のために使用される。詳細な作用メカニズムは未だに知られていない。おそらく、ベキサロテンはアゴニストとして特異的9−シス−レチン酸−レセプターと結合する。インビトロでベキサロテンは変質した造血細胞の成長を阻害する。インビボでは腫瘍退行もしくは新生を抑制する。
【0017】
ある研究によると、フィタン酸は天然のレキシノイド(RXRアゴニスト)であるとしている(McCarty M. F.著; The Chlorophyll metabolite phytanic acid is a natural rexinoid − potential for treatment and prevention of diabetes; Medical Hypotheses 56 (2001) 217−219)。
【0018】
後に公開されたEP 1236478からはステントを少なくとも1種のPPARγアゴニストで被覆することは公知である。PPARγアゴニストとしてグリタゾンが挙げられる。
【0019】
【特許文献1】
EP 1236478
【非特許文献1】
McCarty M. F.著; The Chlorophyll metabolite phytanic acid is a naturalrexinoid − potential for treatment and prevention of diabetes; Medical Hypotheses 56 (2001) 217−219
【0020】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、患者の全体の物質代謝に影響を及ぼさず、狭窄又は再狭窄の治療のための単に局所的治療手段を提供することであった。本発明の範囲内で変更されたインプラントは、特に場合による炎症プロセス及び増殖プロセスに関して、相容性の改善が保証される。
【0021】
【課題を解決するための手段】
前記の課題は、請求項1、6及び9に記載された特徴を有する、少なくとも部分的に活性被覆を備えた血管内インプラント、特にステントにより解決される。活性被覆が作用物質としてPPARαアゴニスト又はPPARδ又はこれらの組み合わせ、又は作用物質としてRXRアゴニスト又は作用物資としてPPARアゴニスト及びRXRアゴニストの組み合わせを有することにより、局所的に、つまりインプラントに近い周囲にだけ、狭窄ならびに再狭窄を有効に治療もしくは抑制する。わずかな作用物質量での局所的適用は、たとえば抗糖尿病剤及び脂質低下剤の経口投与の場合に生じるような副作用を低減する。意外にも、新内膜増殖はこの種の活性被覆を用いて明らかに減少できることが明らかとなった。前記のPPARアゴニストもしくはRXRアゴニストを損傷した動脈血管壁に局所的に適用することは、炎症プロセス及び増殖プロセスを明らかに減少させる。
【0022】
狭窄及び再狭窄の局所的治療のために適した、血管内インプラント上の活性被覆を製造するために、作用物質としてPPARαアゴニスト及びPPARδアゴニストを使用することは、この作用物質グループについての新規の適応分野であり、全ての範囲が請求の範囲に請求されている。同様に、PPARアゴニストとRXRアゴニストとの組み合わせ及びRXRアゴニストを狭窄又は再狭窄の局所的治療のために作用物質として使用することができる。この作用物質は薬理活性適用形の形で又はプロドラッグとして及び薬理作用投与としてインプラントの表面に準備される。
【0023】
作用物質がPPARαアゴニストである場合、これはフィブラートが有利である、それというのもPPARαアゴニストのこのグループは局所適用の場合に本発明の範囲内で再狭窄及び狭窄に関して有利な治療効果を示すためである。特に、このフィブラートはクロフィブラート、エトフィブラート、エトフィリンクロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジルのグループからなる作用物質である。このクロフィブラートは、簡単な加工性、低価格及びインプラントの組織周囲への明らかに抗炎症性及び抗増殖性作用を特徴とする。
【0024】
さらに、作用物質がPPARγアゴニストである場合にグリタゾンが有利である。PPARγアゴニスト、特にシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンは、明らかに抗炎症性及び抗増殖性に作用し、従って特にステントのインプラント後に再狭窄の危険性が低減する。
【0025】
RXRアゴニストとしてベキサロテン及びフィタン酸が有利である。
【0026】
本発明の有利な態様によると、PPAR/RXAアゴニストを薬剤担持剤中に埋め込む。これにより、被覆されたインプラントの製造は簡素化されかつ薬剤の放出は制御される。さらに、ステントのインプラント時に、特にステントの拡張時に、作用物質の不所望な剥離を有効に抑制できる。薬剤担持剤が生体適用性でなければならないことはそれ自体自明である。この薬剤担持剤はさらに生分解性であるのも有利であり、そのため担持剤の分解挙動によって薬剤の適切な投与が可能となる。この関係で、ポリラクチド、特にポリ−L−ラクチド及びそのコポリマー(たとえばポリ(L−ラクチド−コトリメチレンカーボネート)、ポリ(L−ラクチド−コ−D/L−ラクチド))、ポリジオキサノン及びヒアルロン酸が特に適当である。
【0027】
活性層の層厚は、埋め込まれた作用物質を有する薬剤担持剤の場合には、有利に5〜30μm、特に8〜15μmである。インプラントあたりの材料重量、つまり薬剤担持剤+作用物質の重量は、有利に0.3〜2mg、特に0.5〜1.5mg、特に有利に0.5〜1mgである。選択された範囲で、腎臓及び胆嚢などに危惧された副作用を生じさせずに、高い局所的作用が達成される。この種の薄い被覆は亀裂を形成する傾向がなく、かつ機械的負荷(ステント拡張)の際に剥離抵抗を示す。
【0028】
生分解性薬剤担持剤を使用する場合に、この溶出特性は特にポリマーマトリックスの架橋度の変化又は重合度の変化により影響される。担持剤の分解の他に、拡散過程も作用物質の溶出ついて基準となる。担持剤の構造的特性(たとえば結晶性、分子量、閉鎖密度(Verschlaufungsdichte))及び作用物質の構造的特性は多くの他のファクターとともに拡散速度に影響を及ぼす。この種の活性被覆の溶出特性は、有利に、最初の2日の間に作用物質の10〜80%、特に15〜70%、特に有利に15〜25%が放出されるように調節される。残留する作用物質の残りは、同様に拡散及び分解プロセスによって制御されて、最初の1ヶ月の間に徐々に放出される。意外にも、これは比較的短時間で既に新内膜性増殖の効果的な抑制を可能にすることが明らかとなった。
【0029】
有利に、フィブラートは0.05〜1mg、特に0.1〜0.75mg、特に有利に0.1〜0.3mgの用量で血管内インプラント上に塗布される。インプラントあたりのグリタゾンの用量は、有利に0.01〜0.5mg、特に0.02〜0.2mgである。このRXRアゴニストのベキサロテン及びフィタン酸は有利に5〜100μg、特に10〜100μgの用量で使用される。作用物質の用量は、作用物質が仮に完全に搬出された場合でさえ、全身に負荷をかける用量を考慮する必要はないほどわずかである。それに対してこの用量は局所的には再狭窄予防の所望の効果を達成するために十分である。
【0030】
インプラント表面から出発し内膜中へ、続いて血管壁の中膜中への拡散進行は比較的に緩慢に進行するため、インプラントの外側ではできる限り大面積が活性被覆で覆われているのが好ましい。作用物質もしくは薬剤担持剤を含めた作用物質の設置は有利に、最小の浮遊粒子からなる微細に分散した噴霧が形成される回転噴霧法で行う。この噴霧はインプラント上の最小の表面構造をも濡らし、引き続き吹き飛ばしにより乾燥される。このプロセスは所望の層厚に達成されるまで任意に繰り返すことができる。所望の場合には、この方法で、相互に重ねて配置された多相系、たとえば異なるPPARアゴニストもしくはRXRアゴニストの組み合わせの多相系を製造することができる。さらに、この方法で、被覆中に濃度勾配を製造することができるため、放出の開始時に多量の作用物質を溶出し、この量は次第に減少する。さらに、作用物質放出の遅延は作用物質を有していないポリマー被覆層、いわゆるトップコートにより達成可能である。
【0031】
さらに、少なくとも1種の金属又は少なくとも1種の金属合金からインプラントの基体が成形されているのが有利である。さらに、金属又は金属合金が少なくとも部分的に生分解性であるのも有利である。生分解性金属合金は特にマグネシウム合金である。このステントは、生分解可能な実施態様により、時間と共に完全に分解し、従って周囲の組織の炎症及び増殖反応を引き起こすことができるトリガーも消失する。
【0032】
ステントデザインは有利にできる限り血管壁と大きな面積で接触するように調整するのが好ましい。これは、調査に基づいてほぼ拡散制御されている作用物質の均一な溶出を支援する。機械的に変形性が高い領域は有利に被覆を設けない、なぜならばこの箇所で被覆が剥離する危険が高まるためである。これとは別に又はこれに補足して、機械的負荷の際に、つまり一般にステントがひずむ際に生じた力を全体のステント表面にわたりできる限り均質に分配するようにステントデザインを設定することもできる。このようにして被覆の局所的過負荷及びそれによる亀裂形成又は剥離を抑制することができる。
【0033】
インプラントが非晶質の炭化ケイ素からなる不動態被覆を有する場合に極めて高い付着能力をこの活性被覆が示す。このポリマー被覆は不動態被覆上に直接も受けることができる。これとは別に、ポリマー被覆の付着能力をさらに向上させるために、不動態被覆上に結合させるスペーサ又は定着層を設けることもできる。被覆すべき表面をプラズマ又は湿式化学法により活性化することも考えられる。
【0034】
さらに本発明の有利な実施態様は、引用形式請求項に記載された特徴から得られる。
【0035】
本発明を次に実施例及び所属する図面を用いて詳細に説明する。
【0036】
図1は、この場合にステント10の形の血管内インプラントの部分断片の図式的な上から見た図を示す。ステント10は多数の構成部材12からなり、この構成部材はこの特別な実施例に示されたように、ステント10の縦軸を中心にして網目模様を形成する。この種のステントは医学技術において従来から公知であり、これはその構成的構造に関連して著しく変動する。本発明の概要で重要なのは、ステント10が外側に向かう、つまりインプラント後に血管壁に向かう表面14を有することである。この面は、ステント10の拡張された状態で、均質な作用物質放出を可能にするためにできる限り大きな表面をカバーする。機械的基本構造に関して付形において次のように区別される:わずかな領域で変形が集中するか又は全体の基本構造にわたり均等に変形する。第1のケースでは、ステントの機械的拡張時に浮動連結部の範囲内だけで変形が集中する(たとえば例1に示したステント10)。第2のバリエーションの場合には、変形のための拡張はほぼ全ての構成部材12で生じ、これは図3に例示的に示されている。本発明は図示されたステントパターンに限定されるものではないことは自明である。接触面を拡大するステントデザイン変更が一般に有利である、それというのも作用物質を有する被覆の場合に血管壁への均質な溶出を可能にするためであるさらに、機械的負荷が高い領域(たとえば図1中の浮動連結部)は被覆されていないか又は拡張時に生じる力が均質のステントの全ての構造に分配されるステントデザインが許容される。従って、機械的負荷による被覆の亀裂形成又は剥離は抑制される。
【0037】
構造部材12の表面14は活性被覆16(この場合斜線をつけた面により示される)で覆われている。この活性被覆16は全表面14にわたるか、又はここに示されたように表面14の部分断片にわたり延在する。この活性被覆16はPPARアゴニスト及び/又はRXRアゴニストの一方又は組み合わせを含有し、これらのアゴニストはその薬理活性適用形で構成部材12の表面14上に設けられ、この表面と付着する。
【0038】
用語「薬理活性適用形」とは、モルホロジー及び物質ならびにその塩の可溶性に関する作用物質の全ての特性であると解釈され、これは治療処置の範囲内で再現可能な投与を保証することに寄与する。非晶質、微結晶の作用物質形状を使用するのが有利であることが多い、それというのもこの形状は特に迅速かつ均質な溶出挙動を示すためである。
【0039】
活性被覆16は作用物質としてフィブラート、グリタゾン、ベキサロテン及び/又はフィタン酸が含まれる。特に、クロフィブラート、エトフィブラート、エトフィリンクロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジルのグループからなるフィブラート及びシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンのグループからなるグリタゾンが挙げられる。これらの作用物質は再狭窄の抑制のための局所適用の際でも有効に使用可能であることが意外にも判明した。
【0040】
さらにこの活性被覆16は薬剤担持剤を含有し、これは生体適合性であり、かつ作用物質の制御された放出を可能にする。さらに、動脈血管内でステント10を拡張又は導入する際の活性被覆16の剥離を抑制するために、この薬剤担持剤はステント表面14と活性被覆16との結合を改善するのにも用いられる。薬剤担持剤として、特にヒアルロン酸及びポリラクチドは、そのコポリマーを含めて、たとえばポリ(L−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート)又はポリ(L−ラクチド−コ−D,L−ラクチド)及びポリジオキサノンが優れている。
【0041】
構成部材12の表面での特に高い付着性は、ステント10がその表面14で付加的に非晶質の炭化ケイ素からなる不動態被覆20を有することにより達成される(図2参照)。この種の構造の製造は、先行技術から、特に本出願人の特許文献DE 4429380C1から公知であり、この開示に関しては完全に参照され、従ってここでは詳細に説明しない。活性被覆材料とステント表面14との付着能力は、このような不動態被覆20を用いて改善できることが単に確認されている。さらに、この不動態被覆20はそれ自体で新内膜増殖を減少させる。
【0042】
付着能力のさらなる改善は、ポリマーの担体材料が適当なスペーサで共有結合するか又は定着層が設置されることにより達成できる(図示されていない)。炭化ケイ素表面の活性化の基本特性は、本出願人のDE 19533682A1から推知され、この開示は従って完全に参照される。スペーサとして、光反応物質、たとえばベンゾフェノン誘導体を使用でき、これは基材表面との還元的結合及び場合による脱保護によりポリマーに対して官能性結合箇所を準備する。数ナノメータの厚さの定着層は、たとえばエポキシアルキルアルコキシシラン又はエポキシアルキルハロゲンシラン及びその誘導体を用いたシラン化により達成される。引き続き、ポリマー担体材料は物理吸着もしくは化学吸着により定着層と結合する。このプロセスは、ポリマー担体材料のポリラクチド及びヒアルロン酸に特に適している。
【0043】
図2にはステント10の構成部材12の任意の領域の断面図が示されている。前記の非晶質炭化ケイ素からなる不動態被覆20を備えた基体18上に、活性被覆16が設けられている。基体18は金属又は金属合金から成形されている。全体のステント10が生分解性である場合、基体18は特に生分解性金属又は生分解性合金をベースに製造することができる。生分解性のマグネシウム合金が特に適している。この種の材料は既に先行技術に十分に記載されているため、ここでは特に記載しない。この関連で特に本出願人のDE 19856983A1の開示が参照される。
【0044】
薬剤担持剤が生分解性である場合に、作用物質の溶出特性はポリマーマトリックスの架橋度の変更又は重合度の変更により影響を及ぼすことができる。このプロセスは、特に薬剤担持剤のヒアルロン酸又はポリラクチドに提案される。ポリマーの架橋度が上昇すると共に及び分子量が上昇すると共に、一般に作用物質を放出する時間も延長される。この種の活性被覆の溶出特性は、有利に、最初の2日の間に作用物質の10〜80%、特に15〜70%、特に有利に15〜25%が放出されるように調節される。残留する作用物質の残りは、同様に拡散及び分解プロセスによって制御されて、最初の1ヶ月の間に徐々に放出される。
【0045】
活性被覆16はさらに構造的にパターン化されていてもよい。たとえば、活性被覆16の外側領域では、さらに内側領域よりもわずかな架橋度を示すことができる。これにより、インプラント後の活性層16の分解はまず最初の期間は、残りの期間よりもより迅速に行うことができ、かつ活性被覆16中での均一な作用物質濃度では全体で高い開始用量を放出することができる。これとは別に、又は補足的にこの作用は、たとえば被覆16の最上領域がより高い作用物質濃度を示すことにより、活性被覆16中の局所的に異なる濃度の作用物質を設定することにより達成される。
【0046】
活性被覆16の製造は、微細粒子からなる噴霧を作成する回転噴霧を用いて実施される。これとは別に超音波噴霧を使用することができる。この被覆は段階的に数サイクルで行われ、このサイクルはステントを生じた噴霧中で濡らす工程及び引き続きステント上の沈着物を吹き飛ばしにより乾燥する工程からなる。多段階の製造方法により、任意の層厚、所望の場合には活性被覆16の個々の層中での作用物質の濃度勾配を作成することができる。このステントの殺菌は電子撃ち込みにより行い、その際、場合により存在するポリマー担体のポリマー鎖の部分的な分解はポリマーが高い分子量であるために許容できる。電子の運動エネルギーはほぼ3.5〜6MeV、特に4〜5MeVの範囲内であり、それというのもこの値ではわずかな侵入深さでも十分な殺菌がなお保証されているためである。この線量はステントあたり15〜45kGy、特に15〜35kGyの範囲内で変動する。調査により、この殺菌法により作用物質の生物学的活性は減少しないかわずかにしか減少しないことが示された。
【0047】
活性被覆16の得られた層厚は一般に5〜30μmの範囲内である。特に、8〜15μmの範囲内の層厚が有利である、それというのもこの場合にステント10の表面14の十分なカバーが既に保証されており、かつ亀裂形成などのような構造的問題は考慮されないためである。全体で、活性被覆16が薬剤担持剤を含有する場合に、血管内インプラントあたり被覆材料約0.3〜2mg、特に0.5〜1.5mgが塗布される。作用物質の用量はフィブラートの場合に0.05〜1mg、特に0.1〜0.75mgの範囲内であり、グリタゾンの場合に0.01〜0.5mg、特に0.2〜0.2mgの範囲内である。ベキサロテン及びフィタン酸は1用量で5〜100μgの範囲内で塗布される。
【0048】
【実施例】
血管内インプラントとして、BIOTRONIK社の商品名Lektonとして入手可能な市販のステントを使用した。
【0049】
このステントを回転噴霧装置中に張設した。回転噴霧装置の貯蔵容器中に、クロロホルム中のポリ−L−ラクチド(Boehringer Ingelheim社の商品名Resomer(R) L214として入手可能)及びクロフィブラートの溶液を準備した(ポリ−L−ラクチド濃度:7.5g/l)。作用物質のクロフィブラートの質量対薬剤担持剤のポリ−L−ラクチドの質量との割合は、全質量の約10%〜50%、特に15%〜40%、有利に20%〜30%に調節される。15%、30%及び40%の作用物質濃度で試験した。
【0050】
このステントを回転噴霧装置により作成した微細に分散した霧でそれぞれ約10秒間で片面80サイクルで濡らした。それぞれの濡らし工程の後に、吹き飛ばしにより約12秒間の乾燥工程を行った。片面を被覆した後に、前記したプロセスに従ってステントの背面の被覆を実施した。
【0051】
全体で160回の被覆サイクルの完了後にステントを取り出し、電子撃ち込みで殺菌した。活性被覆の層厚は約10μmであり、活性被覆の質量は約0.7mgであり、それからステントあたり約140μgの作用物質の質量が得られた。
【0052】
このステントは、ブタの心臓血管系での動物試験により試験した。このため、ステントを7匹のブタの心臓の前室間枝(RIVA)、回旋枝(RCX)及び右冠状動脈(RCA)のいずれかにインプラントした。比較の目的で、被覆なしのステントを用いたブラインド試験を同時に開始した。4週間後に、活性被覆を備えたか又は備えていないステントの再狭窄率を、定量的な冠血管造影法による新内膜増殖の測定により決定及び比較した。活性被覆を備えたステントを使用した場合に新内膜増殖の明白な減少が生じた。
【図面の簡単な説明】
【図1】ステントの形の血管内インプラントの部分断片の図式的に上から見た図
【図2】活性被覆を備えたステントの構成部材の断面図
【図3】図1とは異なるステントデザインの図
【符号の説明】
10 ステント、 12 構成部材、 16 活性被覆
Claims (14)
- 少なくとも部分的に活性被覆を備えた血管内インプラントにおいて、この活性被覆(16)は作用物質としてPPARアゴニスト及びRXRアゴニストの組み合わせを有することを特徴とする、血管内インプラント。
- 作用物質が、クロフィブラート、エトフィブラート、エトフィリンクロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジルのグループからなるフィブラートを有する、請求項1記載のインプラント。
- 作用物質が、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンのグループらかなるグリタゾンを有する、請求項1記載のインプラント。
- 作用物質がベキサロテン又はフィタン酸を有する、請求項1記載のインプラント。
- 活性被覆(16)は、ポリラクチド、ポリ−L−ラクチド及びヒアルロン酸のグループからなる薬剤担持剤を有する、請求項1から4までのいずれか1項記載のインプラント。
- 少なくとも部分的に活性被覆を備えた血管内インプラント、特にステントにおいて、この活性被覆(16)は作用物質としてPPARαアゴニスト又はPPARδアゴニスト又はこれらの組み合わせを有することを特徴とする、血管内インプラント。
- 作用物質が、クロフィブラート、エトフィブラート、エトフィリンクロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジルのグループからなるフィブラートを有する、請求項6記載のインプラント。
- 活性被覆(16)は、ポリラクチド、ポリ−L−ラクチド及びヒアルロン酸のグループからなる薬剤担持剤を有する、請求項6又は7項記載のインプラント。
- 少なくとも部分的に活性被覆を備えた血管内インプラントにおいて、この活性被覆(16)は作用物質としてRXRアゴニスを有することを特徴とする、血管内インプラント。
- 作用物質がベキサロテン又はフィタン酸を有する、請求項9記載のインプラント。
- 活性被覆(16)は、ポリラクチド、ポリ−L−ラクチド及びヒアルロン酸のグループからなる薬剤担持剤を有する、請求項9又は10項記載のインプラント。
- 血管内インプラント上に狭窄又は再狭窄の局所的治療のための適した活性被覆(16)を製造するための作用物質としてPPARアゴニスト及びRXRアゴニストからなる組み合わせの使用。
- 血管内インプラント上に狭窄又は再狭窄の局所的治療のための適した活性被覆(16)を製造するための作用物質としてPPARαアゴニスト又はPPARδアゴニスト又はこれらの組み合わせの使用。
- 血管内インプラント上に狭窄又は再狭窄の局所的治療のために適した活性被覆(16)を製造するための作用物質としてRXRアゴニストの使用。
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