DE102015111332B4

DE102015111332B4 - PPAR-Agonisten-umfassende Beschichtung für medizinische Implantate

Info

Publication number: DE102015111332B4
Application number: DE102015111332.5A
Authority: DE
Inventors: Tudor Constantin Pörner; Sylvia Otto; Daniela Haase; Ralf Wyrwa; Matthias Schnabelrauch; Armin Kautz
Original assignee: Innovent eV Technologieentwicklung; Universitaetsklinikum Jena
Current assignee: Innovent eV Technologieentwicklung; Universitaetsklinikum Jena
Priority date: 2015-07-13
Filing date: 2015-07-13
Publication date: 2017-08-31
Anticipated expiration: 2035-07-14
Also published as: DE102015111332A1

Abstract

Ein Beschichtungsmaterial für ein medizinisches Implantat umfassend: – eine bioabbaubare Matrix, wobei die bioabbaubare Matrix mindestens eine bioabbaubare Verbindung umfasst, und – einen Inklusionskomplex umfassend einen wasserlöslichen Liganden und einen PPAR-Agonisten, dadurch gekennzeichnet, dass der PPAR-Agonist in einem molaren Verhältnis von 1:2 bis 1:20 zum Liganden vorliegt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft PPAR(Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor)-Agonisten-haltige Beschichtungen, insbesondere zur Anwendung auf unterschiedlichen Materialoberflächen, wobei die PPAR-Agonisten in einer Biomaterialmatrix vorliegen. Die Erfindung dient der Bereitstellung von PPAR-Agonisten-haltigen Beschichtungen als lokale Drug Delivery Systeme für Anwendungen in der Medizin, Biologie, Medizintechnik sowie in der pharmazeutischen Industrie.
Derzeit werden Koronarstents in etwa 90 % aller perkutanen Koronarinterventionen implantiert, da durch Minimierung des elastischen Recoil und der vaskulären Umbauprozesse sowohl die Akutkomplikationsrate als auch die Langzeitergebnisse der koronaren Angioplastie signifikant verbessert werden. Allerdings kann die Anwendung eines unbeschichteten Stents das Auftreten der Rezidivstenose in ca. 30 % der Fälle infolge von Intimahyperplasie nicht verhindern. Dies zieht wiederholte klinische Eingriffe der Revaskularisierung nach sich und ist insgesamt mit einer stark verminderten Lebensqualität der Betroffenen und hohen Kosten verbunden.
Die Pathogenese der Restenose führt man vor allem auf eine neointimale Hyperplasie zurück, welche aufgrund von Gefäßverletzungen durch Stentimplantation entsteht. Hierbei senden die Endothelzellen der verletzten Intima sowie inflammatorische Zellen Signale aus, auf welche hin die glatten Muskelzellen aus der Media in die Intima migrieren und dort unkontrolliert proliferieren.
Durch die Entwicklung beschichteter Stents konnte die Restenoserate durch Hemmung der Intimahyperplasie mittels einer lokal freigesetzten Substanz auf 1–10 % signifikant gesenkt werden. Bisher wurden passiv beschichtete Stents (passive Beschichtung, welche zur Versiegelung des Stents und zur Verminderung der Interaktion zwischen Stent und dem umliegenden Gewebe dient) als auch aktiv beschichtete, Wirkstoff-freisetzende drug eluting Stents (DES) entwickelt. DES setzen antiproliferativ wirkende Substanzen langsam in das umliegende Gewebe frei. Dennoch ist die Suche nach dem idealen Antiproliferativum, welches die Proliferation und Migration glatter Muskelzellen selektiv hemmt, ohne dabei die Stentabdeckung durch Endothelzellen zu beeinflussen, weiterhin aktuell.
Die aktuell verfügbaren DES reduzieren zwar die Restenoserate im Vergleich zu unbeschichteten Metallstents, dennoch ist das Problem der Instent-Stenose und späten Stentthrombose weiterhin nicht gelöst. Mechanismen, die zum Auftreten dieser limitierenden Komplikationen im Langzeitverlauf führen, sind u.a. die Entstehung von Neoatherosklerose und anhaltende, lokale Entzündungsprozesse. Ursächlich hierfür scheinen die antiproliferative Substanz, das Polymer oder auch die Metallstreben selbst zu sein. Für passiv beschichtete Stents wurden bisher vor allem Heparin, Silicon-Carbid, Carbon, PTFE, Gold und Titan eingesetzt. Als freizusetzende Wirkstoffe für die aktiv beschichteten Stents dienen aktuell u.a. Sirolimus, Paclitaxel, Everolimus und Zotarolimus mit und ohne Polymerbasis. Der gewünschte antiproliferative Effekt der DES wird sich allerdings durch eine deutlich verzögerte Endothelialisierung der Stentstreben erkauft, so dass eine verlängerte doppelte Thrombozytenaggregationshemmung für mindestens 6–12 Monate nach DES-Implantation im Vergleich zu einer 4-wöchigen Therapie nach Implantation eines unbeschichteten Stents notwendig ist. Dies hat nicht nur negative gesundheitsökonomische Auswirkungen, sondern erhöht auch wesentlich das Risiko blutungsbedingter Komplikationen. DES sind zudem aufgrund von Ko-Morbiditäten bzw. Ko-Medikationen in einem nicht unerheblichen Anteil von Patienten kontraindiziert.
EP 1389472 A2 beschreibt ein beschichtetes Implantat, beispielsweise einen Stent, zur Behandlung von Stenose oder Restenose, wobei die Beschichtung einen PPAR-Agonisten, wie Glitazon, umfasst, der in einen biodegradierbaren Arzneiträger, beispielsweise aus Polylactid, eingebettet ist.
Pandit, V. et al ("Preparation and Characterization of Pioglitazone Cyclodextrine Inclusion Complexes", J. Yound Pharm. 3(4), S. 267–274, 2011 Oct-Dec) beschreibt Cyclodextrin-Inklusionskomplexe mit Pioglitazon, die aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit zum therapeutischen Einsatz geeignet sind.
Zusammenfassend sind trotz intensiver Forschung und Entwicklung geeigneter intrakoronarer Therapeutika die Kurz- und Langzeitergebnisse nach Koronarintervention noch nicht zufriedenstellend.
Aufgrund der beschriebenen ungelösten Probleme besteht auch weiterhin ein dringender Bedarf an verbesserten Therapiemöglichkeiten, wobei geeignete beschichtete Drug-Eluting Stents, Drug-Eluting Ballons und die Entwicklung von bioresorbierbaren vaskulären Stents (BVS) wesentliche Voraussetzungen sind, die lokal geeignete, anti-restenotisch wirkende Substanzen günstiger Weise über einen biodegradierbaren Träger freisetzen, der sich nach bzw. mit Funktionserfüllung schnell auflöst.
Es ist daher die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe, sichere und wirksame Mittel zur Reduzierung oder Prävention von Restenose zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst, indem in eine Beschichtung aus einer sich nach Funktionserfüllung auflösenden Biomaterialmatrix ein Wirkstoff aus der Gruppe der PPAR-Agonisten in Form von Inklusionskomplexen eingebettet wird.
Bereits bekannt ist die Beschichtung von kardiovaskulären Stents mit Glitazonen wie Ciglitazon ohne Verwendung einer Matrix. Auch ist bekannt, dass Glitazone Inklusionskomplexe bilden können. Diese werden verwendet, um die Löslichkeit und damit die Bioverfügbarkeit bei der Therapie von Diabetes zu verbessern.
Überraschend wurde gefunden, dass Inklusionskomplexe bzw. Einschlussverbindungen umfassend PPAR-Agonisten in eine Biomaterialmatrix ungebunden oder über den Inklusionsliganden kovalent gebunden eingebracht werden können. Überraschend war auch der Befund, dass PPAR-Agonisten aus der Biomaterialmatrix in therapeutisch relevanten Konzentrationen retardiert freigesetzt werden können, der PPAR-Agonisten-Gehalt in der Biomaterialmatrix sehr variabel gestaltet werden kann, und damit die Wirkstofffreisetzung aus einer solchen Beschichtung hinsichtlich Konzentration und Dauer steuerbar ist. Sehr überraschend wurde gefunden, dass sich die Biomaterialmatrix nach Funktionserfüllung als Trägermaterial in Abhängigkeit von ihrer Zusammensetzung spontan oder beschleunigt und rückstandslos auflöst. Aufgrund der ausgezeichneten PPAR-Agonisten-Releasekinetiken aus sich spontan oder beschleunigt auflösenden Beschichtungen eignen sich diese z. B. sehr gut im kardiovaskulären Bereich für Stentbeschichtungen zur Vermeidung von Thrombosen und Restenosen. Weiterhin wurde überraschend gefunden, dass sich solche Beschichtungen vorteilhafterweise in einer Hexafluorisopropanollösung herstellen lassen.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Beschichtungsmaterial für ein medizinisches Implantat zur Verfügung gestellt. Das Beschichtungsmaterial umfasst eine bioabbaubare Matrix, wobei die bioabbaubare Matrix mindestens eine bioabbaubare Verbindung umfasst, und einen Inklusionskomplex umfassend einen wasserlöslichen Liganden und einen PPAR-Agonisten. Der Ligand des Komplexes kann frei vorliegen oder kovalent an die Biomaterialmatrix gebunden sein.
Der Begriff „bioabbaubare Verbindung“ im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine Verbindung, die in der beabsichtigten Zielumgebung, wie beispielsweise einem Blutgefäß, zersetzt bzw. abgebaut wird.
Der Begriff „Inklusionskomplex“ im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet einen Komplex, der einen Liganden umfasst, welcher eine Kavität ausbildet, in welche eine zweite Verbindung wie der PPAR-Agonist verortet ist. Ein nicht beschränkendes Beispiel für einen solchen Liganden ist ein Cyclodextrin. Ein solcher Inklusionskomplex wird auch als Einschlussverbindung bezeichnet.
Der Begriff „wasserlöslich“ im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine Löslichkeit eines Stoffes in Wasser oder einer wässrigen Lösung von mindestens 10 g·l^–1 bei 15 °C bis 25°C.
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial liegt insbesondere als homogene Mischung der bioabbaubaren Matrix und des Inklusionskomplexes vor, wobei vorteilhafterweise die Freisetzung des PPAR-Agonisten in die Zielumgebung über die Diffusionsgeschwindigkeit sowie die Zersetzung- bzw. Abbaugeschwindigkeit der bioabbaubaren Matrix kontrolliert werden kann. Die Diffusionsgeschwindigkeit, Zersetzungs- bzw. Abbaugeschwindigkeit ist dabei abhängig von der Zusammensetzung der Matrix.
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial kann direkt auf ein medizinisches Implantat oder auf eine zusätzliche Schicht aufgetragen werden. Die zusätzliche Schicht kann beispielsweise ein polymerer Film sein. Das medizinische Implantat kann teilweise oder vollständig mit dem erfindungsgemäßen Beschichtungsmaterial bedeckt sein.
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial kann auch Teil einer mehrlagigen Beschichtung eines wirkstofffreisetzenden Stents (drug-eluting stent) sein. Ein solcher Stent ist beispielsweise in der amerikanischen Patentschrift US 6,702,850 beschrieben.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst der Inklusionskomplex ein Cyclodextrin als Liganden, welches ein cyclisches Oligosaccharid aus 5–15 glykosidisch verknüpften Glukosemolekülen darstellt.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das Cyclodextrin α-1,4-glykosidisch verknüpfte Glukosemoleküle mit 5–12 Glukoseresten. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist das Cyclodextrin ausgewählt aus der Gruppe umfassend α-Cyclodextrin (6 Glukosereste), β-Cyclodextrin (7 Glukosereste), γ-Cyclodextrin (8 Glukosereste) und δ-Cyclodextrin (9 Glukosereste).
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist das Cyclodextrin über eine oder mehrere OH-Gruppen mit

– einem oder mehreren C_1-20-Alkylresten,
– einem oder mehreren -(C=O)-C_1-20-Alkylresten,
– einem oder mehreren Oligolactidresten, welche durch die allgemeine Formel (-O-(CH₂)-C(=O)-)_n´ definiert sind, worin n eine ganze Zahl zwischen 3 und 30 ist,
– einem oder mehreren Oligolactonresten, welche durch die allgemeine Formel (-O-(CH₂)_m)-C(=O)-)_n definiert sind, worin n und m ganze Zahlen sind, und n Werte zwischen 3 und 30 und m Werte zwischen 1 und 10 einnehmen können, und/oder
– einem Aminosäurerest oder einem oder mehreren Peptidresten

Durch die vorgeschlagenen Modifikationen kann vorteilhafterweise die Löslichkeit des modifizierten Cyclodextrins in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln beeinflusst werden.
Beispielsweise bewirkt eine Modifikation des Cyclodextrins mit Alkylresten eine Erhöhung der Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln. Ein solcherart modifiziertes Cyclodextrin kann dann vorteilhafterweise in eine organolösliche Polymermatrix, wie beispielsweise die weiter unten beschriebene erfindungsgemäße bioabbaubare Matrix, eingebracht werden. Gleichzeitig kann dadurch die Freisetzung des Inklusionskomplexes aus der Biomaterialschicht aufgrund der geringeren Wasserlöslichkeit verlangsamt werden, was eine zusätzliche Steuerung der Freisetzung erlaubt.
Der Aminosäurerest kann der Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, insbesondere einer proteinogenen Aminosäure, oder einer artifiziellen Aminosäure sein. Ebenfalls kann der Peptidrest Aminosäurereste von solchen natürlich vorkommenden und/oder artifiziellen Aminosäuren umfassen bzw. daraus bestehen. Der Begriff „proteinogene Aminosäure“ bezeichnet im Sinne der Erfindung eine der bisher bekannten 23 Aminosäuren, dessen Rest in Proteinen als Monomer vorkommt.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung handelt es sich bei dem PPAR-Agonisten um eine Thiazol-2,4-dion-umfassende Substanz. In einigen Ausführungsformen ist der PPAR-Agonist aus der Gruppe der Glitazone ausgewählt. In einigen Ausführungsformen ist der PPAR-Agonist Ciglitazon (CAS Nummer 74778-77-3), Rosiglitazon (CAS Nummer 122320-73-4), Troglitazon (CAS Nummer 97322-87-7) oder Pioglitazon (CAS Nummer 11025-46-8).
In einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt der PPAR-Agonist in einem molaren Verhältnis von 10:1 bis 1:20 zum Liganden vor.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung liegt der PPAR-Agonist im Inklusionskomplex in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 1:2 zum Liganden vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der PPAR-Agonist in einem molaren Verhältnis von 1:2 bis 1:20 zum Liganden vor.
In einigen Ausführungsformen ist der Ligand des erfindungsgemäßen Inklusionskomplexes mit zumindest einer bioabbaubaren Verbindung, aus der die bioabbaubare Matrix besteht oder die von der bioabbaubaren Matrix umfasst wird, kovalent verbunden. Durch die kovalente Verknüpfung kann die Freisetzung des erfindungsgemäßen Inklusionskomplexes in die gewünschte Zielumgebung vorteilhafterweise verzögert werden.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist zumindest ein Teil der erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe über den Liganden mit zumindest einer bioabbaubaren Verbindung, aus der die bioabbaubare Matrix besteht oder die von der bioabbaubaren Matrix umfasst wird, kovalent verbunden und liegt zumindest ein weiterer Teil der erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe in freier Form vor. Mit einem solcherart ausgestalteten erfindungsgemäßen Beschichtungsmaterial kann vorteilhafterweise der PPAR-Agonist zumindest zweiphasig freigesetzt werden, wobei die in freier Form vorliegenden erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe vergleichsweise schnell freigesetzt werden, und die kovalent gebundenen Inklusionskomplex entsprechend verzögert.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Oligoester, ein Polyester, ein Polyanhydrid, ein Urethan-Copolymer bestehend aus Polyester- und Urethangruppen oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Saccharid (Oligo- oder Polysaccharid). In einigen Ausführungsformen ist das Saccharid ein Cyclodextrin oder ein Dextran. Nicht beschränkende Beispiele für solche Oligoester oder Polyester umfassen Ester von Hydroxycarbonsäuren wie etwa Milchsäure oder Hydroxybuttersäure, Ester von Lactonen wie Caprolacton oder Polyester, die aus mehrbasigen Carbonsäuren und einer Polyhydroxyverbindung, mindestens einem Diol, gebildet werden, sowie Polyorthoester, die aus Polyorthosäure und mindestens einem Diol oder durch Polyaddition zwischen einem Diol und einem Diketenacetal gebildet werden. Beispiele für Saccharide umfassen neben den oben genannten Ausführungsformen auch Stärke, Cellulose, Hemicellulose, Chitosan (CAS Nr. 901276-4), Levan (CAS Nr. 9013-95-0) und Alginsäuren sowie Glucosaminoglycane wie Hyaluronsäure (CAS Nr. 9004-61-9) oder Chondroitinsulfat (CAS Nr. 24967-94-0).
Der Begriff „oligo“ bezieht sich im Sinne der vorliegenden Beschreibung auf die Anzahl der Monomere in einer Oligoverbindung wie einem Oligoester oder einem Oligosaccharid, wobei eine solche Oligoverbindung 3 bis 30 Monomere umfasst. Der Begriff „poly“ bezieht sich im Sinne der vorliegenden Beschreibung auf die Anzahl der Monomere in einer Polyverbindung wie einem Polyester oder einem Polysacharid, wobei eine solche Polyverbindung mehr als 30 Monomere umfasst.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Oligolactid gemäß der allgemeinen Formel (-O-CH(-CH₃)-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert zwischen 3 und 30, zwischen 3 und 20, zwischen 3 und 10, zwischen 5 und 20 oder zwischen 5 und 10 ist. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Polylactid gemäß der allgemeinen Formel (-O-CH(-CH₃)-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert größer als 30 ist.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Oligolacton gemäß der allgemeinen Formel (-O-(CH₂)_m)-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert zwischen 3 und 30 ist, und m ein ganzzahliger Wert zwischen 1 und 10. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist n ein ganzzahliger Wert zwischen 3 und 20, zwischen 3 und 10, zwischen 5 und 20 oder zwischen 5 und 10. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Polylacton gemäß der allgemeinen Formel (-O-(CH₂)_m)-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert größer als 30 ist, und m ein ganzzahliger Wert zwischen 1 und 10.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Oligoglycolid gemäß der allgemeinen Formel (-O-CH₂-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert zwischen 3 und 30, zwischen 3 und 20, zwischen 3 und 10, zwischen 5 und 20 oder zwischen 5 und 10 ist. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Polyglycolid gemäß der allgemeinen Formel (-O-CH₂-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert größer als 30 ist.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Oligodioxanon gemäß der allgemeinen Formel (-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert zwischen 3 und 30, zwischen 3 und 20, zwischen 3 und 10, zwischen 5 und 20 oder zwischen 5 und 10 ist. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Polydioxanon gemäß der allgemeinen Formel (-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-C(=O)-)_n, wobei n ein ganzzahliger Wert größer als 30 ist.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Copolymer, dass ein Oligolactid, ein Polylactid, ein Oligolacton, ein Polylacton, ein Oligoglycolid, ein Polyglycolid, ein Oligodioxanon oder ein Polydioxanon gemäß den oben beschriebenen Ausführungsformen umfasst. In einigen Ausführungsformern der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Saccharid, dass durch ein Oligolactid, ein Polylactid, ein Oligolacton, ein Polylacton, ein Oligoglycolid, ein Polyglycolid, ein Oligodioxanon, ein Polydioxanon oder ein Copolymer, das mindestens zwei der vorgenannten Verbindungen umfasst, substituiert ist.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung ein Urethan-Copolymer, dass ein Oligolactid, ein Polylactid, ein Oligolacton, ein Polylacton, ein Oligoglycolid, ein Polyglycolid, ein Oligodioxanon oder ein Polydioxanon gemäß den oben beschriebenen Ausführungsformen umfasst, wobei die vorgenannten Verbindungen jeweils durch Urethangruppen der allgemeinen Formel -O-C(=O)-NH- verbunden sind. In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das Urethan-Copolymer biokompatible bzw. nicht toxische Linker. Bei diesen biokompatiblen bzw. nicht toxischen Linkern handelt es sich um die Reste von zur Synthese des Urethan-Copolymers eingesetzten geeigneten Diisocyanatverbindung, wie beispielsweise ein Polyethlyenglykoldiisocyanat, ein Aminosäurediisocyanat wie Lysindiisocyanat oder ein C₁-C₂₀-Alkyldiisocyanat. Der Begriff „biokompatibel bzw. Biokompatibilität“ bezeichnet im Sinne der Erfindung den Grad der Gewebeverträglichkeit einer Verbindung oder eines Stoffes, der im menschlichen Körper eingesetzt wird. Ein Stoff oder eine Verbindung ist insbesondere biokompatibel, wenn der Stoff oder die Verbindung im Körper keine toxischen oder allergischen Reaktionen auslöst.
Ein Copolymer im Sinne der Erfindung kann ein statistisches Copolymer oder ein Blockcopolymer sein, welches insbesondere durch ein Molekulargewicht von 1.5·10⁴ g·mol^–1 bis 2·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet ist.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die Biomaterialmatrix ein Oligoester- oder Polyester-substituiertes Saccharidderivat oder besteht daraus, wobei der Oligoester oder der Polyester bioabbaubar sind. In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das Saccharidderivat ein Mono-, Oligo- oder Polysaccharid. In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist das Saccharidderivat ein substituiertes Cyclodextrin, ein substituiertes Dextran, ein substituiertes Chitosan, eine substituierte Cellulose, ein substituiertes Levan oder eine substituierte Hyaluronsäure. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Oligoester- oder Polyestersubstituenten um ein Oligolactid, ein Polylactid, ein Oligoglycolid, ein Polyglycolid, ein Oligodioxanon, ein Oligocaprolacton, ein Polycaprolacton oder ein Copolymer gemäß den oben beschriebenen Ausführungsformen, das mindestens zwei der vorgenannten Verbindungen umfasst. In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die Biomaterialmatrix ein Saccharidderivat, das durch mindestens ein Urethan-Copolymer substituiert ist.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die bioabbaubare Matrix ein Cyclodextrin, welches mit

– einem oder mehreren C_1-20-Alkylresten, oder durch
– einem oder mehreren -C(=O)-C_1-20-Alkylresten, oder durch
– einem oder mehreren Oligolactonresten, welche durch die allgemeine Formel H(-O-(CH₂)_m)-C(=O)-)_n definiert sind, worin n und m ganze Zahlen sind, und n Werte zwischen 3 und 30 und m Werte zwischen 1 und 10 einnehmen können,

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In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die bioabbaubare Matrix ein Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) bzw. besteht daraus.
Weitere geeignete bioabbaubare Verbindungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Resomer R 202 H (CAS Nr. 26680-10-4), Resomer R 202 S (CAS Nr. 202832-99-3), Resomer R 203 S (CAS Nr. 202832-99-3), Resomer R 203 H (CAS Nr. 26680-10-4), Resomer R 205 S (CAS Nr. 26680-10-4), Resomer RG 502 (CAS Nr. 1354955-03-5), Resomer RG 502 H (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 503 (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 503 H (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 504 (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 504 H (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 505 (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 653 H (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 750 S (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 752 H (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 752 S (CAS Nr 197526-99-1), Resomer RG 753 H (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 753 S CAS NR. 26780-50-7), Resomer RG 755 S (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 756 S (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer RG 858 S (CAS Nr. 26780-50-7), Resomer L 206 S (CAS Nr. 33135-50-1), Resomer L 207 S (CAS Nr. 33135-50-1), Resomer L 209 S (CAS Nr. 33135-50-1), Resomer L 210 S (CAS Nr. 33135-50-1), Resomer LC 703 S (CAS Nr. 65408-67-5), Resomer LG 824 S (CAS Nr. 30846-39-0), Resomer LG 855 S (CAS Nr. 30846-39-0), Resomer LG 857 S (CAS Nr. 30846-39-0), Resomer LR 704 S (CAS Nr. 52305-30-3), Resomer LR 706 S (CAS Nr. 52305-30-3), Resomer LR 708 (CAS Nr. 52305-30-3), Resomer R 207 S (CAS Nr. 26680-10-4), Resomer X 206 S (CAS Nr. 29223-92-5), Resomer L 210 (CAS Nr. 33135-50-1), Resomer R 207 S, Resomer C 202, Resomer C 203, Resomer C 209 , Resomer C 212 und Resomer C 217. Alle vorgenannten Verbindungen mit dem Namen Resomer sind bei der Firma Evonik Industries, Essen, Deutschland erhältlich.
Weitere geeignete bioabbaubare Verbindungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Purasorb PDL 02 (CAS Nr, 26680-10-4), Purasorb PDL 02 A (CAS Nr. 26680-10-4), Purasorb PDL 04 (CAS Nr. 26680-10-4), Purasorb PDL 05 (CAS Nr. 26680-10-4), Purasorb PDL 20, Purasorb PDL 45, Purasorb PDLG 5002 (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 5002 A (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 5004 (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 5010 (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 7502 (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 7502 A (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 7507 (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 7510 (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PDLG 8531 (CAS Nr. 26780-50-7), Purasorb PLC 7015, Purasorb PLC 8516, Purasorb PLC 9538, Purasorb PLC 9517, Purasorb PLG 8523, Purasorb PLG 8531, Purasorb PLG 8560, Purasorb PLG 8218, Purasorb PLG 8055, Purasorb PLG 1017, Purasorb PLD 9620, Purasorb PLD 9655, Purasorb PLDL 7060, Purasorb PLDL 7038, Purasorb PLDL 7028, Purasorb PLDL 8058, Purasorb PLDL 8038, Purasorb PC 12, Purasorb PG S, Purasorb PD 24, Purasorb PD 38, Purasorb PL 18, Purasorb PL 24, Purasorb PL 32, Purasorb PL 38, Purasorb PL 49, Purasorb PL 65 und Purasorb PL 10. Alle vorgenannten Verbindungen mit dem Namen Purasorb sind bei der Firma Corbion, Gorinchem Niederlande erhältlich.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung durch ein mittleres Molekulargewicht von 1.5·10⁴ g·mol^–1 bis 2·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet. Der Begriff „mittleres Molekulargewicht“ bezieht sich im Sinne der Erfindung insbesondere auf den Durchschnitt oder den Median der Molmassenverteilung der bioabbaubaren Verbindung. Dem Fachmann geläufige Verfahren zur Bestimmung der Molmassenverteilung bzw. des mittleren Molekulargewichts umfassen beispielsweise statische oder dynamische Lichtstreuung, Größenausschluss- bzw. Gelpermeationschromatographie und analytische Ultrazentrifugation.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die bioabbaubare Verbindung durch ein mittleres Molekulargewicht von 1·10⁶ g·mol^–1 bis 2·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet, insbesondere durch ein Molekulargewicht von 1.5·10⁶ g·mol^–1.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die bioabbaubare Matrix ein Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) bzw. besteht daraus und ist durch ein mittleres Molekulargewicht von 1·10⁶ g·mol^–1 bis 2·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet, insbesondere durch ein mittleres Molekulargewicht von 1.5·10⁶ g·mol^–1.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die bioabbaubare Matrix ein substituiertes Saccharid, dass durch ein mittleres Molekulargewicht von bis 2·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet ist und welches insbesondere durch ein Oligolactid, ein Polylactid, ein Oligolacton, ein Polylacton, ein Oligoglycolid, ein Polyglycolid, ein Oligodioxanon, ein Polydioxanon oder ein Copolymer, das mindestens zwei der vorgenannten Verbindungen umfasst, substituiert ist, oder besteht daraus.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die bioabbaubare Matrix ein Dextran, welches durch ein mittleres Molekulargewicht von 2·10⁴ g·mol^–1 bis 5·10⁵ g·mol^–1 gekennzeichnet ist, insbesondere durch ein mittleres Molekulargewicht von 2·10⁴ g·mol^–1, 5·10⁴ g·mol^–1, 2·10⁵ g·mol^–1 oder 5·10⁵ g·mol^–1, oder besteht daraus.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die bioabbaubare Matrix eine Hyaluronsäure, die durch ein mittleres Molekulargewicht von 5·10⁴ g·mol^–1 bis 2·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet ist, insbesondere durch ein mittleres Molekulargewicht von 5·10⁴ g·mol^–1, 2·10⁵ g·mol^–1 oder 5·10⁵ g·mol^–1, oder besteht daraus.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst die bioabbaubare Matrix ein Levan, das durch ein mittleres Molekulargewicht von 5·10⁴ g·mol^–1, 2·10⁵ g·mol^–1, 5·10⁵ g·mol^–1 oder 1·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet ist, oder besteht daraus.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial die bioabbaubare Matrix in einer Konzentration von mindestens 5 Gew. %. In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial die bioabbaubare Matrix in einer Konzentration von mindestens 10 Gew. %. In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial die bioabbaubare Matrix in einer Konzentration von 5 Gew. % bis 20 Gew. %. In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial die bioabbaubare Matrix in einer Konzentration von 10 Gew. % bis 20 Gew. %.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist der Inklusionskomplex kovalent mit der bioabbaubaren Verbindung verknüpft.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird der Inklusionskomplex durch Mischen des Liganden wie z. B. ein Cyclodextrin bzw. -derivat und eines PPAR-Agonisten in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Ein nicht beschränkendes Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel zur Herstellung des oben beschriebenen Inklusionskomplexes ist Hexafluoroisopropanol. In einigen Ausführungsformen wird der Inklusionskomplex in Lösung mit der bioabbaubaren Verbindung bzw. der bioabbaubaren Matrix gemischt oder der Inklusionskomplex mittels Extrusion in die bioabbaubare Verbindung bzw. die bioabbaubare Matrix eingebettet.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung wird ein unsubstituiertes Cyclodextrin, ein Poly- oder Oligoester-substituiertes Cyclodextrin oder ein substituiertes Cylcodextrin gemäß den oben beschriebenen Ausführungsformen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexafluoroisopropanol, mit einem PPAR-Agonisten und einer bioabbaubaren Verbindung gemäß den oben beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung zum entsprechenden Inklusionskomplex-haltigen Biomaterial bzw. zum erfindungsgemäßen Beschichtungsmaterial umgesetzt.
In weiteren Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexafluoroisopropanol, oder durch Extrusion mit einem weiteren bioabbaubaren Polymer, wie beispielsweise einem Polymer, das zumindest eines der oben genannten Saccharide (modifiziert und unmodifiziert), Oligolactide, Polylactide, Oligolactone, Polylactone, Oligoglycolide, Polyglycolide, Oligodioxanone, Polydioxanone oder Urethan-Copolymere umfasst, gemischt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention von Restenose zur Verfügung gestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein medizinisches Implantat zur Verfügung gestellt, wobei das Implantat das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial umfasst bzw. damit beschichtet ist oder aufnimmt.
Der Begriff “medizinisches Implantat” bezeichnet im Sinne der vorliegenden Beschreibung eine medizinische Vorrichtung, die teilweise oder vollständig in den Körper eingeführt wird. Nicht beschränkende Beispiele dafür umfassen Herzschrittmacher, Katheter, Gefäßtransplantate, Nadelinjektionskatheter, Blutgerinnungsfilter, Stents, Ballonkatheter, transmyocardiale revaskularisierende Vorrichtungen und perkutane revaskularisierende Vorrichtungen. Weiterhin kann das erfindungsgemäße medizinische Implantat ein Medizinprodukt wie etwa eine Prothese, ein künstliches Organ, eine künstliche Herzklappe, ein Endoskop oder ein anderes Medizinprodukt sein.
Das erfindungsgemäße medizinische Implantat umfasst einen Grundköper, der die funktionale Struktur des Implantats zur Verfügung stellt. Die Gestaltung des Grundkörpers und die für den Grundkörper verwendeten Materialen hängen dabei von der beabsichtigen Anwendung im menschlichen Körper ab. So ist beispielsweise der Grundkörper eines Stents rohrförmig ausgebildet und besteht aus geeigneten Materialien wie etwa Metall oder Kunststoff. Geeignete Metalle umfassen Legierungen, die durch eine hohe Biokompatibilität charakterisiert sind, wie etwa Cr-Ni-Stahl oder Stähle, die mit Platin angereichert bzw. dotiert sind. Kunststoffe wie Keramiken oder Polymere können ebenso für den Grundkörper verwendet werden. Weiterhin kann der Grundkörper eine zusätzliche Polymerschicht aufweisen, um die Haltbarkeit und Biokompatibilität des Implantats zu erhöhen.
Die Oberfläche des Grundkörpers kann glatt sein oder eine Vielzahl von Kavitäten aufweisen, wobei die Kavitäten zur Aufnahme von Verbindungen oder Zusammensetzung wie beispielsweise dem erfindungsgemäßen Beschichtungsmaterial vorgesehen sind. Das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial wird dabei auf den Grundkörper aufgetragen oder wird vom Grundkörper aufgenommen.
In einigen Ausführungsformen besteht der Grundkörper aus einem bioabbaubaren oder permanenten Material.
In einigen Ausführungsformen ist das medizinische Implantat ein bioabbaubares Implantat, das einen bioabbaubaren Grundkörper beinhaltet, wobei das Implantat dazu vorgesehen ist, sich nach Erfüllung der beabsichtigten physiologischen Funktion zu zersetzen. Dafür geeignete Materialien umfassen in nicht beschränkender Weise Legierungen umfassend Magnesium, Eisen oder Zink oder abbaubare Polymere wie etwa Polycaprolacton, Polyglycolid, Hyaluronsäure oder Dextran.
In einigen alternativen Ausführungsformen ist das medizinische Implantat ein permanentes Implantat, das einen permanenten Grundkörper umfasst. Ein solches Implantat ist dazu vorgesehen, seine funktionale bzw. strukturelle Integrität über einen langen Zeitraum zu erhalten.
Beispiele für permanente und sich zersetzende Grundkörper sind in der Anmeldung EP 2289575 A2 gezeigt.
In einigen Ausführungsformen ist das medizinische Implantat ein Ballonkatheter oder ein Stent. Als Ballonkatheter bezeichnet man eine medizinische Vorrichtung zur Weitung blockierter Gefäße, die einen aufblasbaren Ballon und ein flexibles Rohr umfasst, welches in eine Körperhöhle oder ein Gefäß eingeführt werden kann. Als Stent bezeichnet man ein Rohr aus Metall oder Kunststoff, das dazu vorgesehen ist, in Gefäße wie Arterien oder Venen eingeführt zu werden und somit das Lumen der Gefäße offen zu halten bzw. einen Verschluss der Gefäße durch Verengung oder externen Druck zu verhindern.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung weist das erfindungsgemäße medizinische Implantat den PPAR-Agonisten in Mengen von 0,1 µg pro mm² beschichteter Fläche bis 50 µg pro mm² beschichtete Fläche auf. Damit beträgt die Menge an aktiver Substanz zwischen 10 bis 5000 µg bei einem Stent mit einer beschichteten Oberfläche von 100 mm².
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahrung zur Herstellung des erfindungsgemäßen medizinischen Implantats zur Verfügung gestellt, wobei das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial auf den Grundkörper aufgetragen oder vom Grundkörper aufgenommen wird, beispielsweise durch Kavitäten auf der Oberfläche, die vom Grundkörper ausgebildet sind.
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial kann nach dem Fachmann bekannten Beschichtungsmethoden wie Tauchen, Dip Coating, Sprühen, Electrospraying oder Electrospinning aus einer Lösung oder Schmelze auf das zu beschichtende medizinische Implantat, insbesondere auf den Grundkörper des Implantats, aufgebracht werden.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird eine Lösung umfassend das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial auf die Oberfläche des medizinischen Implantats bzw. des Grundkörpers aufgesprüht oder das medizinische Implantat bzw. der Grundkörper in eine solche Lösung eingetaucht, wobei anschließend das nun beschichtete medizinische Implantat bzw. der Grundkörper getrocknet wird.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial in Hexafluoroisopropanol gelöst, der Grundkörper des medizinischen Implantats in die resultierende Lösung getaucht, und das eingetauchte medizinische Implantat anschließend getrocknet.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung sollen durch die nachfolgenden Figurenbeschreibungen von Ausführungsbeispielen anhand der Figuren erläutert werden.
Beschreibung der Figuren
1 zeigt ein Schema der erfindungsgemäßen Beschichtung;
2 zeigt die UV/VIS-Spektren von Ciglitazon (Inklusionskomplex) und β-CD;
3 zeigt die Freisetzung von Ciglitazon aus einer PLA Beschichtung mit einem wirkstoffhaltigen Inklusionskomplex bzw. dem reinen Wirkstoff.
Beispiele
Beispiel 1: Löslichkeit
Es wurden jeweils 10 mg Polylactid (PLA, Resomer 708, ein Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) (70/30) durchschnittliches Molekulargewicht 1,5·10⁶ g·mol^–1) bzw. β-Cyclodextrin (β-CD) in je 1 ml Lösungsmittel gegeben. Dabei wurden nur Lösungsmittel mit hohem Dampfdruck untersucht, um diese aus den Beschichtungen auch wieder leicht entfernen zu können. Tabelle 1 zeigt die Löslichkeit der beiden Substanzen in Chloroform (CHCl₃), Dichlormethan (CH₂Cl₂), Hexafluorisopropanol (HFIP), Aceton, Ethanol (EtOH) und Methanol (MeOH). Tabelle 1: Löslichkeit von PLA und β-Cyclodextrin

CHCl₃ CH₂Cl₂ HFIP Aceton EtOH MeOH

PLA + + + + – n.b.

β-CD – – +/– – – –

(+) klar gelöst; (+/–) noch leicht trüb; (–) nicht gelöst; (n.b.) nicht bestimmt
PLA und β-CD zeigten in HFIP die beste Löslichkeit. In HFIP löst sich auch Ciglitazon. Damit ist HFIP von allen untersuchten Lösungsmitteln das geeignetste niedrig siedende Lösungsmittel (Siedepunkt ca. 60 °C) für homogene Beschichtungslösungen.
Die eingesetzten Substanzen gehören zu unterschiedlichen Stoffklassen. Daher ist zu erwarten, dass die Verbindungen sehr unterschiedliche Lösungsverhalten in den zu verwendenden organischen Lösungsmitteln aufweisen. Bekannt ist die Löslichkeit von Ciglitazon in Ethanol (ca. 25 mg/ml), DMF (ca. 16 mg/ml) und DMSO (ca. 25 mg/ml) sowie in schwachen Basen (1eq. NaOH: 100 mM) und eine sehr geringe Löslichkeit in wässrigen Lösungen wie DMSO:PBS (pH 7.2, 1:4, ~400 µg/ml) und Wasser (400 µg/ml) bei 25 °C.
Experimentell konnte in Hexafluorisopropanol eine ausreichende Löslichkeit für Ciglitazon von >4 mg/ml ermittelt werden.
Beispiel 2: UV/VIS-Analytik
Ciglitazon zeigt als Inklusionskomplex bei 227,5 nm ein Absorptionsmaximum, welches sich zur Detektion und Gehaltsbestimmung in wässrigen Medien herangezogen werden kann. β-CD weist keine Absorption in dem Wellenlängenbereich auf (2).
Beispiel 3: (Vergleichsbeispiel) Darstellung eines Inklusionskomplexes im Verhältnis 1:1
Zur Herstellung der Einschlussverbindungen im Verhältnis von 1:1 wurden 6,8 mg β-Cyclodextrin (6 µmol) in 2 ml HFIP gegeben. Nach Zugabe von 2 mg Ciglitazon (6 µmol) zu dieser Lösung wurde der Ansatz auf 40 °C erwärmt und 1 h gerührt, wobei sich die zugegebenen Feststoffe vollständig lösten. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknung erhält man den entsprechenden 1:1-Inklusionskomplex.
Beispiel 4: Darstellung von Inklusionskomplexen im Verhältnis 1:2
Für die Herstellung des Inklusionskomplexes im molaren Verhältnis von 1:2 wurden entsprechend 13,6 mg β-Cyclodextrin (12 µmol) in HFIP vorgelegt und 2 mg Ciglitazon (6 µmol) zugegeben. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknung erhält man den entsprechenden 1:2 Inklusionskomplex. Nach Entfernen der Lösungsmittel bleiben Komplexe zurück, die sich nicht oder unmerklich in z. B. CHCl₃, Aceton, Acetonitril, EtOH oder MeOH lösen. Die Komplexe sind löslich in Wasser und HFIP. Daraus ergeben sich zwei Beschichtungsvarianten.

– Variante I: Beschichtung mit suspendiertem Komplex in einer Polymerlösung (z. B. in CHCl₃, Aceton)
– Variante II: Beschichtung aus einer homogenen Polymerlösung in HFIP

Beispiel 5: Beschichtung mit Polylactid/β-Cyclodextrin-Mischungen
Gemische mit unterschiedlichen Verhältnissen aus PLA und β-Cyclodextrin wurden hergestellt. Hierfür wurden das Polylactid sowie β-Cyclodextrin in HFIP gelöst (jeweils 20 mg in 4 ml HFIP) und die beiden Lösungen in unterschiedlichen Verhältnissen gemischt. Der Gehalt an Polylactid in diesen Mischungen variierte dabei von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-%. Anschließend wurden Objektträger aus Glas (75 × 25 mm²) mit diesen Mischungen beschichtet. Nach dem Trocknen der Beschichtungen wurden die Objektträger in Wasser gelagert und die Beschichtungen nach definierten Zeiten auf ihre Beständigkeit untersucht. Als Kontrollen dienten Beschichtungen aus reinem Polylactid bzw. aus reinem β-Cyclodextrin. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2: Beständigkeit von Beschichtungen aus PLA und β-Cyclodextrin gegenüber Wasser

Polylactidgehalt in der Beschichtung [Gew.-%] Eintauchdauer

1 min 5 min 66 h

100 + + +

0 – – –

1 – – –

5 +/– +/– +/–

10 + + +

20 + + +

(+) Beschichtung beständig; (+/–) Beschichtung zum Teil abgelöst; (–) Beschichtung abgelöst
Beschichtungen aus β-Cyclodextrin und dem verwendeten Polylactid in Wasser sind auch über einen Zeitraum von bis über 66 h beständig, wenn sie mindestens 10 Gew.-% Polylactid enthalten.
Beispiel 6: Beschichtung mit Polylactid und Inklusionskomplex (Variante II)
Für die Beschichtungslösung wurden 2 mg Ciglitazon (6 µmol) in 1 ml HFIP gelöst und 3,4 mg des Polylactids (entspricht 20 % der Gesamtmasse von Polylactid und β-Cyclodextrin) sowie 13,6 mg β-Cyclodextrin (12 µmol; entspricht 80 % der Gesamtmasse von Polylactid und β-Cyclodextrin) zugegeben und die Lösung 90 min bei RT gerührt. Nach dem Reinigen der Probekörper (Glas, LxT: 10 × 10 mm²; H: 1 mm) in 70 Vol. % Ethanol und Lufttrocknung wurden die Probekörper mit 70 µl der Mischung beschichtet und bei RT getrocknet. Es bildete sich eine klare Beschichtung.
Beispiel 7: (Vergleichsbeispiel) Beschichtungen aus Ciglitazon und Polylactid
Beschichtungen aus Ciglitazon und dem Polylactid wurden hergestellt, indem 2 mg Ciglitazon (6 µmol) in 500 µl HFIP gelöst und 3,4 mg des Polylactids zugegeben wurden. 40 µl dieser Lösung wurden für die Beschichtung der Probekörper aufgetragen. Nach Trocknung bei Raumtemperatur bildete sich eine opake, weiße Beschichtung.
Beispiel 8: Freisetzungen aus Inklusionskomplexen
Für die Freisetzungsuntersuchungen von Ciglitazon aus den oben hergestellten Verbindungen wurden die beschichteten Probekörper in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung 2 Tage inkubiert und die Überstände abgenommen. Der Gehalt an Ciglitazon in den Überständen wurde mittels UV/VIS-Spektroskopie bei einer Wellenlänge von 227,5 nm bestimmt. Aus der Inklusionskomplex-Beschichtung wurden nach 5 Tagen nahezu 100 % Ciglitazon freigesetzt, wohingegen nur 11 % Ciglitazon aus einer Schicht ohne β-Cyclodextrin freigesetzt werden konnte ( ).
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Ciglitazon aus Polylactid-Beschichtungen und β-Cyclodextrin, mit einem molaren Verhältnis Ciglitazon/β-Cyclodextrin von 1:2 und einem Anteil des Polylactids von 20 Gew.-%, sehr schnell freigesetzt wurde. Beschichtungen, die lediglich das Polylactid enthalten, zeigten dagegen sehr geringe Freisetzungsraten des Ciglitazons. Um eine retardierte Freisetzung von Ciglitazon zu erreichen, ergeben sich folgende Möglichkeiten:

– Polymerzusammensetzung(-art) (Blends, Copolymere)
– Gehalt an Komplex im Polymer
– Molares Verhältnis im Ciglitazon / β-CD-Inklusionskomplex (1 / 0,1–20)
– Schichtdicke auf dem Material
– Beschichtungsvariante (Variante I bzw. Variante II)

Claims

Ein Beschichtungsmaterial für ein medizinisches Implantat umfassend: – eine bioabbaubare Matrix, wobei die bioabbaubare Matrix mindestens eine bioabbaubare Verbindung umfasst, und – einen Inklusionskomplex umfassend einen wasserlöslichen Liganden und einen PPAR-Agonisten, dadurch gekennzeichnet, dass der PPAR-Agonist in einem molaren Verhältnis von 1:2 bis 1:20 zum Liganden vorliegt.
Das Beschichtungsmaterial gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Inklusionskomplex und die bioabbaubare Matrix in einer homogenen Mischung vorliegen.
Das Beschichtungsmaterial gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Inklusionskomplex ein Cyclodextrin als Liganden umfasst, insbesondere ein Cyclodextrin ausgewählt aus α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin und δ-Cyclodextrin.
Das Beschichtungsmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der PPAR-Agonist ein Glitazon ist.
Das Beschichtungsmaterial gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Glitazon aus der Gruppe umfassend Ciglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon und Pioglitazon ausgewählt ist.
Das Beschichtungsmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die bioabbaubare Verbindung aus der Gruppe umfassend ein Saccharid, ein Oligoester und ein Polyester ausgewählt ist.
Das Beschichtungsmaterial nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyester ein Polylactid ist, insbesondere ein Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid).
Das Beschichtungsmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die bioabbaubare Verbindung durch ein mittleres Molekulargewicht von 1·10⁴ g·mol^–1 bis 2·10⁶ g·mol^–1 gekennzeichnet ist.
Das Beschichtungsmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Beschichtungsmaterial die bioabbaubare Matrix in einer Konzentration von mindestens 5 Gew. % umfasst.
Das Beschichtungsmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention von Restenose.
Medizinisches Implantat mit einen Grundkörper umfassend ein Beschichtungsmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
Das medizinische Implantat gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper aus Metall, einem Polymer oder einem keramischen Material besteht.
Das medizinische Implantat gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das medizinische Implantat ein Ballonkatheter oder ein Stent ist.
Das medizinische Implantat gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das medizinische Implantat eine Menge an PPAR-Agonisten von 0,1 µg bis 50 µg pro mm² beschichteter Oberfläche aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Implantats gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei ein Beschichtungsmaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 auf einen Grundkörper aufgetragen oder von Grundkörper aufgenommen wird.