KR20160040052A - 표면개질된 스텐트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 표면개질된 스텐트에 관한 것으로서, 스텐트 표면에 패턴이 형성되며, 상기 패턴 상에서 내피세포의 이동율(Migration rate)이 평활근세포의 이동율보다 높은 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 스텐트 표면상에 평활근세포의 증식은 억제하면서도 내피세포의 증식은 유도할 수 있는 획기적인 패턴을 형성함으로써, 스텐트의 부작용을 방지할 수 있는 장점이 있다.

Description

표면개질된 스텐트 {SURFACE MODIFIED STENT}

본 발명은 표면개질된 스텐트에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 스텐트 표면상에 평활근세포는 억제하면서 내피세포는 증식을 유도하는 최적의 형태의 패턴을 형성함으로써, 스텐트 시술 후의 혈전 및 협착 문제를 효과적으로 방지하면서도 내피세포의 증식으로 혈관 내벽이 형성되어 스텐트의 기능을 효율적으로 구현할 수 있는 표면개질된 스텐트에 관한 것이다.

일반적으로 스텐트(Stent)는 신체의 장기나 혈관의 협착이나 동맥류, 식도 및 위장관의 협착, 담도의 협착, 요관의 협착 등을 방지하기 위해 임상에서 널리 사용된다. 스텐트는 혈관, 담도, 요관 등에서 혈액과 같은 유체와 각종 효소 등의 흐름을 저해하는 문제점을 해결하기 위해, 흐름이 원활하지 못한 부위에 삽입한다.

이렇게 혈관, 담도, 요관 등에 삽입된 스텐트는 삽입된 부위를 강제적으로 확장하게 되고, 이로 인해 유체, 효소 등이 원활한 흐름을 가지게 된다.

주로 사용되는 스텐트는 형상기억합금을 이용하여 원통 형상을 가지도록 구성된다. 스텐트는 삽입되는 혈관, 담도, 요관 등의 형상에 따라 하나 이상의 스텐트를 연결하여 사용되기도 한다.

도 2에 나타난 바와 같이, 이러한 스텐트를 혈관에서 혈액의 흐름이 원활하지 못한 부위에 삽입하게 되면, 스텐트 삽입 주변부가 일종의 상처로 인식되면서 평활근세포가 증식하는 경우가 많으며, 이 경우에 과도한 평활근세포의 증식으로 인하여 혈관이 다시 막히는 문제가 발생한다.

즉, 스텐트 시술시에 내피세포가 스텐트 주변을 둘러싸게 되면 새로운 혈관 내벽이 형성되며 스텐트는 제 기능을 할 수 있으나, 혈관을 구성하는 일종의 근육세포로 혈관의 수축이나 상처치유에 관여하는 평활근세포가 스텐트 주변으로 증식하면 혈관이 다시 막히게 된다.

따라서, 상기와 같은 스텐트 시술로 인한 부작용을 방지하면서, 시술 후 스텐트가 지속적으로 제 기능을 수행할 수 있도록 하기 위한 기술 개발이 요구되고 있다.

한국등록특허 제10-1303612호

본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 종래와 달리, 스텐트 표면상에 평활근세포의 증식은 억제하면서도 내피세포의 증식은 유도할 수 있는 획기적인 패턴을 형성함으로써, 스텐트의 부작용을 방지할 수 있는 표면개질된 스텐트를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 패턴의 형태 및 배열을 평활근세포와 내피세포의 형태와 거동 특성에 최적화함으로써, 내피세포의 증식을 극대화하면서도 스텐트 시술 후의 혈전 및 협착 문제를 효과적으로 해결할 수 있는 것을 목적으로 한다.

또한, 스탠트 표면상 패턴의 위치와 깊이, 그리고 철부 및 요부의 폭, 패턴의 위치 등을 최적화함으로써, 스텐트의 기능을 효율적으로 구현할 수 있는 표면개질된 스텐트를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 표면개질된 스텐트는, 스텐트 표면에 패턴이 형성되며, 상기 패턴 상에서 내피세포의 이동율(Migration rate)이 평활근세포의 이동율보다 높은 것을 특징으로 한다.

상기 패턴 상에 시드(Seed)된 지 40 내지 75시간 후의 상기 내피세포의 이동율은 상기 평활근세포의 이동율의 120% 이상일 수 있으며, 상기 패턴은 요부와 철부를 포함하는 요철 형태일 수 있다.

상기 철부는 스트라이프형, 원뿔형, 반구형, 사각형 또는 사각뿔대형 중 적어도 하나의 형상일 수 있으며, 상기 요부는 일방향과 상기 일방향과 교차하는 타방향으로 배열되는 제 1배열 또는 일방향으로 배열되는 제 2배열일 수 있다.

상기 요부는 상기 요부는 스트라이프형, 원뿔형, 반구형, 사각형 또는 사각뿔대형 중 적어도 하나의 형상일 수 있다.

또한, 상기 철부의 폭은 1 내지 20㎛, 상기 요부의 폭은 1 내지 20㎛일 수 있으며, 상기 철부의 폭과 상기 요부의 폭의 비율은 1:1 내지 1:10이거나 10:1 내지 1:1일 수 있다.

상기 스텐트 표면의 50% 이상에 상기 패턴이 형성될 수 있으며, 상기 패턴의 깊이는 0.5 내지 10㎛일 수 있다.

또한, 상기 스텐트는 금속 재질일 수 있으며, 상기 금속은 니켈-티타늄 합금, 코발트-크롬 합금, 백금-크롬 합금, 마그네슘 합금 또는 스테인리스강 중 적어도 하나일 수 있다.

본 발명의 표면개질된 스텐트에 따르면, 종래와 달리, 스텐트 표면상에 평활근세포의 증식은 억제하면서도 내피세포의 증식은 유도할 수 있는 획기적인 패턴을 형성함으로써, 스텐트의 부작용을 방지할 수 있는 장점이 있다.

또한, 패턴의 형태 및 배열을 평활근세포와 내피세포의 형태와 거동 특성에 최적화함으로써, 내피세포의 증식을 극대화하면서도 스텐트 시술 후의 혈전 및 협착 문제를 효과적으로 해결할 수 있는 장점이 있다.

또한, 스탠트 표면상 패턴의 위치와 깊이, 그리고 철부 및 요부의 폭, 패턴의 위치 등을 최적화함으로써, 스텐트의 기능을 효율적으로 구현할 수 있는 장점이 있다.

도 1은 혈관 스텐트의 시술 과정의 변화를 나타낸 모식도
도 2는 스텐트 시술시 혈전 형성의 부작용(a) 및 평활근세포의 증식으로 인하여 혈관 막힘의 부작용(b)을 나타낸 사진
도 3은 종래의 스텐트(a)와 본 발명의 표면개질된 스텐트(b)를 비교한 사진
도 4는 본 발명의 표면개질된 스텐트의 패턴(20)을 나타낸 모식도
도 5는 본 발명의 패턴(20)의 요부(21,g)와 철부(22,r)를 나타낸 모식도
도 6는 본 발명에 따라 형성된 다양한 형태의 패턴(20)을 촬영한 사진
도 7은 본 발명의 실험예에서 패턴을 형성하는 방법을 순차적으로 나타낸 모식도
도 8은 본 발명의 표면개질된 스텐트 상에서의 평활근세포의 증식(이동) 여부를 시간에 따라 촬영한 사진
도 9는 본 발명의 표면개질된 스텐트 상에서의 내피세포의 증식(이동) 여부를 시간에 따라 촬영한 사진
도 10은 본 발명의 표면개질된 스텐트 상에서의 패턴의 요부 및 철부의 폭에 따른 내피세포와 평활근세포의 증식(이동율) 차이를 나타낸 그래프
도 11은 본 발명의 표면개질된 스텐트 상의 최적의 패턴에서, 평활근세포의 FE-SEM 이미지(a)와 내피세포의 FE-SEM 이미지(b)
도 12는 평활근세포(a,b,c)와 내피세포(d,e,f)의 본 발명의 패턴 상에서의 형광이미지를 촬영한 사진
내피세포의 증식(이동) 여부를 시간에 따라 촬영한 사진

이하, 본 발명에 의한 표면개질된 스텐트에 대하여 본 발명의 바람직한 하나의 실시형태를 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명한다. 본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시목적을 위한 것이고, 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명의 표면개질된 스텐트의 일실시예는 도 1에 나타난 바와 같이, 스텐트(10) 표면에 패턴(20)이 형성된다.

상기 패턴(20)은 상기 패턴(20) 상에서 내피세포의 이동율(Migration rate)이 평활근세포의 이동율보다 높도록 형성되는 것이 바람직하다. 이는 내피세포의 거동이 용이한 반면 평활근세포의 거동은 어렵도록 표면패턴을 구성함으로써, 내피세포만 스텐트 주변에 효율적으로 증식시키기 위함이다.

또한, 상기 패턴(20) 상에 시드(Seed)된 지 40 내지 75시간 후의 상기 내피세포의 이동율은 상기 평활근세포의 이동율의 120% 이상일 수 있다. 바람직하게는, 120 내지 500%인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 150 내지 300%, 가장 바람직하게는 180 내지 230%인 것이 효과적이다. 이는 내피세포와 평활근세포간의 이동율의 비율 차이에 관한 것으로, 120% 미만인 경우에는 내피세포가 평활근세포로 인해 스텐트 주변에 새로운 혈관 내벽을 형성시키기 어렵고, 평활근세포의 증식으로 인한 혈전 및 협착 문제를 발생한다.

또한, 상기와 같은 양 세포간 이동률의 차이가 발생하였을 경우에, 스텐트 기능을 극대화시킬 수 있다.

또한, 상기 스텐트(10)는 금속 재질일 수 있다. 바람직하게는 금속합금, 더욱 바람직하게는 니켈-티타늄 합금, 코발트-크롬 합금, 백금-크롬 합금, 마그네슘 합금 또는 스테인리스강 중 적어도 하나, 가장 바람직하게는 니켈-티타늄 합금 또는 코발트-크롬 합금 중 적어도 하나인 것이 효과적이다. 이는 스텐트에 적합하면서도 패턴 형성으로 인한 스텐트 기능 향상 효과가 가장 우수한 물질이다.

또한, 상기 패턴(20)은 상기 스텐트(10)의 표면 전체의 50% 이상에 형성되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 표면 전체에 형성되는 것이 효과적이다. 50% 미만인 경우에는 본 발명의 패턴(20)의 크기를 고려할 때, 평활근세포의 증식 억제효과가 급격히 저하되기 때문이다.

여기서, 상기 패턴(20)은 평활근세포의 증식을 억제하고 내피세포의 증식을 유도할 수 있는 형태이면 어떠한 것이든 무방하나, 도 1에 나타난 바와 같이, 요부(21, groove)와 철부(22, ridge)를 포함하는 요철 형태인 것이 가장 효과적이다.

또한, 상기 철부(22)는 스트라이프형, 원뿔형, 반구형, 사각형 또는 사각뿔대형 중 적어도 하나의 형상인 것이 바람직하며, 이러한 형상에 의해 그루브/릿지 형상, 섬 형상 또는 홀 형상이 나타나게 된다. 더욱 바람직하게는 스트라이프형인 것이 본 발명의 효과를 극대화하기 위해 효과적이다.

또한, 상기 철부(22)의 폭은 1 내지 20㎛일 수 있다. 바람직하게는 2 내지 12㎛, 더욱 바람직하게는 3 내지 10㎛, 가장 바람직하게는 3㎛ 또는 10㎛인 것이 효과적이며, 이 범위 내에서 평활근세포의 증식 억제 및 내피세포의 증식을 효과적으로 유도할 수 있다.

또한, 상기 요부(21)는 도 5의 (b),(c)와 같이, 일방향과 상기 일방향과 교차하는 타방향으로 배열되는 제 1배열; 또는 도 5의 (a)와 같이, 일방향으로 배열되는 제 2배열;인 것이 바람직하다. 이는 상기 철부(22)의 형상과 더불어, 스텐트 시술시 부작용을 최소화하고 기능을 극대화시키기 위해 최적화된 패턴의 형태를 구성한다.

또한, 요부(21)의 폭은 1 내지 20㎛일 수 있다. 바람직하게는 2 내지 12㎛, 더욱 바람직하게는 3 내지 10㎛, 가장 바람직하게는 3㎛ 또는 10㎛인 것이 효과적이며, 이 범위 내에서 상기 철부(22)의 폭과의 조합으로 평활근세포의 증식 억제 및 내피세포의 증식을 효과적으로 유도할 수 있다.

또한, 상기 요부(21)는 스트라이프형, 원뿔형, 반구형, 사각형 또는 사각뿔대형 중 적어도 하나의 형상인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 스트라이프형인 것이 본 발명의 효과를 극대화하기 위해 효과적이다.

또한, 상기 철부(22)와 상기 요부(21)의 형상은 서로 대응되도록 형성될 수 있다.

상기 철부(22)의 폭과 상기 요부(21)의 폭의 비율은 1:1 내지 1:10이거나 10:1 내지 1:1일 수 있다. 바람직하게는 1:2 내지 1:6이거나 2:1 내지 6:1, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 1:4이거나 3:1 내지 4:1, 가장 바람직하게는 1:3.2 내지 1:3.4이거나 3.2:1 내지 3.4:1인 것이 효과적이다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 내피세포와 평활근세포의 스텐트 표면에서의 이동율 차이가 현저히 줄어들어, 스텐트 시술시 부작용 억제 효과가 현저히 저하되는 문제가 있다.

또한, 상기 철부(22)의 폭이 2㎛ 내지 4㎛인 경우, 상기 요부(21)의 폭은 8 내지 12㎛이며, 상기 요부(21)의 폭이 2㎛ 내지 4㎛인 경우, 상기 철부(22)의 폭은 8 내지 12㎛인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상기 철부(22)의 폭이 3㎛인 경우, 상기 요부(21)의 폭은 10㎛이며, 상기 요부(21)의 폭이 3㎛인 경우, 상기 철부(22)의 폭은 10㎛인 것이 효과적이다. 이 범위에서 평활근세포의 증식 억제 및 내피세포의 증식을 효과적으로 유도할 수 있다.

상기 패턴(20)의 깊이는 0.5 내지 10㎛일 수 있다. 바람직하게는 3 내지 9㎛, 더욱 바람직하게는 4 내지 7㎛, 가장 바람직하게는 5㎛인 것이 효과적이다. 내피세포와 평활근세포의 모양과 거동 특성을 고려할 때, 이 범위를 벗어나는 경우에는 패턴의 내구성이 저하될 뿐만 아니라, 요부(21)의 폭에 따라 수직 방향으로 세포 증식이 가능해지는 문제가 있다.

본 발명의 표면개질된 스텐트는 패턴을 형성할 수 있는 어떠한 방식으로도 제조될 수 있으나, 도 6에 나타난 바와 같이, 포토리소그래피 방식으로 제조될 수도 있고, 팸토초 레이저 등의 레이저 방식으로도 제조될 수 있다.

본 발명의 표면개질된 스텐트의 우수성을 입증하기 위한 실험을 실시하였으며, 이하에서는 그 결과에 대해 살펴본다.

먼저, 도 7에 나타난 바와 같이, 실험을 위해 하기와 같은 공정 방법으로 패턴 표면을 제작하고 실험을 진행하였다.

원판 (Si-100 wafers)은 포토리소그래피 방식을 이용하여 제작하였다. 스핀코팅기(Spin coater)를 이용하여 실리콘 웨이퍼 위에 음각 포토레지스트(negative photoresist, SU-8, 3010)를 5um의 두께로 도포한 후, 용매 제거를 위해 100℃에서 2분간 소프트-베이크 한다.

소프트-베이크한 웨이퍼 위에 마스크를 접촉시킨 후, 60 내지 120 mJ/cm²의 조건으로 UV(MA6 Aligner2, UV Source 365nm)에 노출시킨다. 그 후, 웨이퍼를 110℃에서 2분간 후 노출 베이크(post exposure bake, hard bake)를 한다. 이를 마치면 현상액에 넣어 UV에 노출된 포토레지스트를 남기고 탈이온화된 물(deionized water)에 세척한 후 건조시킨다. 이 원판은 PDMS 위에 마이크로 패턴을 전사하는데 사용된다.

PDMS (polydimethylsiloxane, Sylgard 184, Dow Corning)는 pre-polymer와 경화제를 10:1의 비율로 섞어서 중합시킨 후, 원판 위에 붓고 50℃에서 6시간 동안 경화시켰다. 원판에서 떼어낸 마이크로 패턴을 가지는 PDMS 몰드 위에 티타늄 합금의 스텐트 모사를 위해 스퍼터를 이용하여 10nm 두께의 Ni-Ti을 코팅하였다. 그 뒤, PDMS 몰드를 100% 에탄올과 UV를 이용하여 멸균처리 하였고, PBS로 세척한 후 세포실험에 사용하였다.

이러한 방식으로, 표면상에 패턴이 형성된 것을 확인할 수 있으며, 도 6에 나타난 바와 같이, 다양한 형태의 패턴이 형성될 수 있음을 확인할 수 있다.

또한, 도 8 및 도 9는 철부와 요부의 폭을 달리한 패턴 상에서 평활근세포(도 8)와 내피세포(도 9)의 증식(이동) 정도를 측정한 사진이다. 패턴에 수직한 방향으로 세포의 증식을 측정한 것으로, 시간이 지남에 따라 세포가 증식하는 정도를 확인할 수 있다.

도 8 및 도 9에 나타난 바와 같이, 평활근세포와 내피세포 모두 패턴이 없는 표면에 비하여 패턴 표면 위에서는 증식 정도가 감소하였지만, 두 세포의 증식 정도를 비교해 보면, 특정한 요부와 철부의 폭에서, 내피세포보다 평활근세포의 증식이 훨씬 많이 억제됨을 확인할 수 있었다.

또한, 도 10은 패턴의 요부 및 철부의 폭 차이에 따른 평활근세포와 내피세보의 이동율(migration rate) 차이를 그래프로 나타낸 것으로, 철부가 3㎛이고 요부가 10㎛일 때, 그 차이가 약 300%로 가장 컸으며, 요부가 3㎛이고 철부가 10㎛일 때도 약 120%로 비교적 큰 차이가 나타난 반면, 요부 및 철부가 각각 3㎛, 5㎛인 경우에는 그 차이가 크지 않음을 확인할 수 있었다.

또한, 도 11 및 도 12에 나타난 바와 같이, 패턴을 형성하지 않은 일반적인 스텐트인 비교예(control)와 본 발명의 실시예에 해당하는 각 패턴에 대한 실험결과를 비교한 결과, 평활근세포는 패턴의 요부 내에서 확장하지 못 하는 반면에, 내피세포는 패턴을 넘어 활발하게 확장 및 증식하고 있음을 확인할 수 있다.

이러한 실험결과는 평활근세포가 이쑤시개처럼 길쭉한 형태를 주로 띄며 주로 수축이나 이동 운동을 하기 때문에 본 실험에서 패턴의 영향을 더욱 많이 받았기 때문으로 판단된다. 반면에, 내피세포는 둥글넓적한 형태로 퍼져 자라는 특성을 자라기 때문에 패턴의 영향을 상대적으로 덜 받은 것으로 판단된다.

즉, 상기 실험을 통하여, 본 발명의 패턴이 평활근세포의 증식 억제 효과가 우수하면서도 내피세포의 증식을 유도한다는 것이 입증되었을 뿐만 아니라, 패턴의 철부 및 요부의 폭에 따라 300% 이상의 현저한 세포간 이동율 차이가 나타난 것으로 보아, 패턴의 크기에 따른 효과의 임계적 의의 또한 입증되었다.

이상에서 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하였으나, 본 발명은 다양한 변화와 변경 및 균등물을 사용할 수 있다. 본 발명은 상기 실시예를 적절히 변형하여 동일하게 응용할 수 있음이 명확하다. 따라서 상기 기재 내용은 하기 특허청구범위의 한계에 의해 정해지는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

10: 스텐트
20: 패턴
21: 요철 패턴의 요부
22: 요철 패턴의 철부

Claims (13)

1. 스텐트 표면에 패턴이 형성되며,
   상기 패턴 상에서 내피세포의 이동율(Migration rate)이 평활근세포의 이동율보다 높은 표면개질된 스텐트
   
2. 제 1항에 있어서,
   상기 패턴 상에 시드(Seed)된 지 40 내지 75시간 후의 상기 내피세포의 이동율은 상기 평활근세포의 이동율의 120% 이상인 표면개질된 스텐트
   
3. 제 1항에 있어서,
   상기 패턴은 요부와 철부를 포함하는 요철 형태인 표면개질된 스텐트
   
4. 제 3항에 있어서,
   상기 철부는 스트라이프형, 원뿔형, 반구형, 사각형 또는 사각뿔대형 중 적어도 하나의 형상인 표면개질된 스텐트
   
5. 제 3항에 있어서,
   상기 요부는 일방향과 상기 일방향과 교차하는 타방향으로 배열되는 제 1배열 또는 일방향으로 배열되는 제 2배열인 표면개질된 스텐트
   
6. 제 3항에 있어서,
   상기 요부는 스트라이프형, 원뿔형, 반구형, 사각형 또는 사각뿔대형 중 적어도 하나의 형상인 표면개질된 스텐트
   
7. 제 3항에 있어서,
   상기 철부의 폭은 1 내지 20㎛인 표면개질된 스텐트
   
8. 제 3항에 있어서,
   상기 요부의 폭은 1 내지 20㎛인 표면개질된 스텐트
   
9. 제 3항에 있어서,
   상기 철부의 폭과 상기 요부의 폭의 비율은 1:1 내지 1:10이거나 10:1 내지 1:1인 표면개질된 스텐트
   
10. 제 1항에 있어서,
    상기 스텐트 표면의 50% 이상에 상기 패턴이 형성된 표면개질된 스텐트
    
11. 제 1항에 있어서,
    상기 패턴의 깊이는 0.5 내지 10㎛인 표면개질된 스텐트
    
12. 제 1항에 있어서,
    상기 스텐트는 금속 재질인 표면개질된 스텐트
    
13. 제 12항에 있어서,
    상기 금속은 니켈-티타늄 합금, 코발트-크롬 합금, 백금-크롬 합금, 마그네슘 합금 또는 스테인리스강 중 적어도 하나인 표면개질된 스텐트

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