JP2011528939A - 無機バリアコーティングを有する医療用デバイス - Google Patents

Abstract

無機材料を含んでなるバリア層を有する医療用デバイス。該医療用デバイスは、治療薬を含有しているリザーバを有し、バリア層は該リザーバを覆って配置される。１つの態様では、バリア層は、医療用デバイスのある部分では治療薬に対してある浸透性を有し、医療用デバイスの別の部分では異なる浸透性を有する。別の態様では、医療用デバイスのある部分のリザーバ中の治療薬の用量は、医療用デバイスの別の部分のリザーバ中の治療薬の用量とは異なっている。別の態様では、医療用デバイスの１つ以上の部分のバリア層を覆って生体吸収層が配置され、該生体吸収層は生体吸収性材料を含んでなる。さらに、医療用デバイスをコーティングする方法が開示され、該方法において、医療用デバイスを覆うバリア層は、複数の粒子がエッチングマスクとしての役割を果たすリソグラフィエッチング処理を使用して形成される。

Description

本発明は医療用デバイスに関し、特に、治療薬を含有しているコーティングを有する医療用デバイスに関する。

多くの移植式医療用デバイスは、移植時に該医療用デバイスから溶出される薬物でコーティングされている。例えば、血管内ステントには、血管の治療のため、またはステント移植の何らかの望ましくない影響および合併症（例えば血管の再狭窄）を防止するため、のうち少なくともいずれか一方のためにステントから溶出される薬物でコーティングされているものがある。そのような薬物溶出型の医療用デバイスでは、薬物溶出の仕組みを提供するために様々な方法が提案されてきた。しかしながら、医療用デバイスからの薬物溶出を提供するための改良されたデバイスおよび方法が引き続き必要とされている。

本発明は、上記した懸案を鑑みてなされたものである。

１つの態様では、本発明は、治療薬を含有しているリザーバを有する医療用デバイスを提供する。ある実施形態では、無機材料を含んでなりかつ複数の不連続部を有しているバリア層がリザーバを覆って配置されており；医療用デバイスの第１の部分における治療薬に対するバリア層の浸透性は、医療用デバイスの第２の部分におけるバリア層の浸透性よりも大きい。ある実施形態では、医療用デバイスの第１の部分においてリザーバに含有される治療薬の用量は、医療用デバイスの第２の部分においてリザーバに含有される治療薬の用量より多く；無機材料を含んでなりかつ複数の不連続部を有しているバリア層がリザーバを覆って配置されている。ある実施形態では、無機材料を含んでなりかつ複数の不連続部を有しているバリア層がリザーバを覆って配置されており；生体吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）材料を含んでなる生体吸収層が、医療用デバイスの１つ以上の部分においてバリア層を覆って配置されている。

別の態様では、本発明は、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。ある実施形態では、該方法は：治療薬を含有しているリザーバを有する医療用デバイスを提供するステップと；該リザーバを覆ってバリア層を形成するステップとを含んでなり、バリア層を形成するステップは：（ａ）無機材料を含んでなる無機質層を、リザーバを覆って配置するステップと；（ｂ）無機質層の上にコンタクトマスクを付与するステップと；（ｃ）コンタクトマスクを使用して無機質層の一部をエッチングすることにより、無機質層に不連続部を作出するステップと；（ｄ）コンタクトマスクを除去するステップと、を含んでなる。ある実施形態では、該方法は：治療薬を含有しているリザーバを有する医療用デバイスを提供するステップと；該リザーバを覆ってバリア層を形成するステップとを含んでなり、バリア層を形成するステップは：（ａ）ポリマー材料と、無機材料で構成された複数の粒子とを含んでなる複合層を、リザーバを覆って配置するステップと；（ｂ）複数の粒子をマスクとして使用して複合層中のポリマー材料の一部をエッチングすることにより、複合層に不連続部を作成するステップとを含んでなる。

本発明の実施形態によるステントを示す側面図。 図１Ａのステントの中間部分にあるストラットを示す詳細な断面斜視図。 図１Ａのステントの端部分にあるストラットを示す詳細な断面斜視図。 別の実施形態による分岐型ステントの側面図。 さらに別の実施形態によるステントのストラット部分を示す図であって、ステントの中間部分に位置するストラットを示す断面斜視図。 図３Ａのステントの端部分に位置するストラットを示す断面斜視図。 さらに別の実施形態によるステントのストラット部分を示す図であって、ステントの端部分に位置するストラットを示す断面斜視図。 図４Ａのステントの中間部分に位置するストラットを示す断面斜視図。 さらに別の実施形態によるステントのコーティング方法を示す図であって、複数のコロイド粒子が塗布されたステントのストラット部分を示す断面斜視図。 図５Ａに示されたステント・ストラットの断側面図。 リソグラフィエッチング処理を経た後の図５Ｂのステント・ストラットを示す図。 コロイド粒子を除去した後の図５Ｃのステント・ストラットを示す図。 さらに別の実施形態によるステントのコーティング方法を示す図であって、レーザ照射前のステントのストラット部分を示す断側面図。 レーザ照射後の図６Ａのストラット部分を示す図。 マスク層の堆積後のストラット部分を示す図。 柱状物および粒子の除去後のストラット部分を示す図。 無機質層の化学エッチング後のストラット部分を示す図。 マスク層の除去後のストラット部分を示す図。 さらに別の実施形態によるステントのコーティング方法を実行するための複合層の堆積に使用することができる装置の略図。 さらに別の実施形態によるステントのコーティング方法を示す図であって、リソグラフィエッチング処理を経る前のステントのストラット部分を示す断側面図。 エッチング処理後の図８Ａのステント・ストラットを示す図。

１つの態様では、本発明は、治療薬を含有しているリザーバを有する医療用デバイスを提供する。治療薬を含有しているリザーバは、様々な方法のうち任意の方法で提供可能である。リザーバは治療薬調合物単独であってもよいし、治療薬を保持または収納する任意の構造物を含んでなることもできる。例えば、リザーバは、治療薬が内部に配された、医療用デバイスを覆うポリマー層または他の種類の層であってもよい。別の例において、リザーバは医療用デバイスの表層中に作出されてもよいし（例えば多孔性表層）、医療用デバイスが、治療薬を含有するピット、細孔、キャビティ、または穴部を有していてもよい。

リザーバを覆って配置されるのは無機材料を含んでなるバリア層である。バリア層の厚さは具体的な用途に応じて異なる。例えば、血管内ステントについては、バリア層の平均厚さは５ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲であってよいが、他の厚さも可能である。無機材料は具体的な用途に応じて様々な考慮事項に基づいて選択可能である。例えば、無機材料は、その生物学的特性、構造上の特性、化学的性質、取扱特性、または使用可能な堆積技法に関して選択されうる。バリア層で使用される適切な無機材料には、無機元素、例えばクロム、金、ハフニウム、イリジウム、ニオブ、パラジウム、白金、タンタル、チタン、タングステン、ジルコニウムのような純金属、およびこれらの金属の合金（例えばニチノール）；ならびに無機化合物、例えば金属酸化物（例えばイリジウム酸化物またはチタン酸化物）、金属窒化物、および金属炭化物、さらには無機ケイ化物が挙げられる。

バリア層は複数の不連続部を有している。用語「不連続部」は、本明細書中で使用されるように、治療薬がリザーバからバリア層を通って通過するのを可能にする、バリア層の厚さを完全に通り抜ける細孔、穴部、開口部、クラック、ギャップ、通路またはその他の欠損部を指す。これらの不連続部は、エネルギービーム（例えばレーザ、イオンまたは電子）を使用する直接描画エッチング、微細機械加工、微細掘削加工、またはリソグラフィエッチング処理を含む様々な技法のうち任意の方法を用いて作出可能である。不連続部を作出するために使用することができるリソグラフィエッチング処理には、本明細書中に記載されたエッチング処理のような複数の粒子から形成されたエッチングマスクを使用するものが挙げられる。

不連続部の大きさ、形状および寸法は具体的な用途に応じて変化することになる。例えば、不連続部が細孔である場合、細孔の平均直径は５〜１０００ｎｍの範囲であってもよいし；またある場合には５〜５００ｎｍの範囲であってもよいし；またある場合には５〜５０ｎｍの範囲であってもよい。これらの範囲の大きさの細孔は、病変血管の治療において治療薬に所望の放出特性を提供するのに有用となり得る。

ある実施形態では、バリア層は、医療用デバイスのある部分においては治療薬に対してある浸透性を有し、かつ別の部分においては異なる浸透性を有する。この特徴は、医療用デバイスの異なる部分において異なる治療薬放出特性を提供するのに有用となり得る。異なる浸透性は、医療用デバイスの異なる部分における不連続部の特徴を変化させることにより提供されてもよい。例えば、医療用デバイスのある部分における不連続部の平均的な大きさは、医療用デバイスの別の部分の平均的な大きさより大きくてもよい。

別例において、図１Ａ〜１Ｃに示される実施形態を参照すると、血管内ステント１０は、基端側部分１８、先端側部分１６、および中間部分１４を有する。図１Ｂに示されるステント・ストラット１５はステント１０の中間部分１４に位置し、ステント・ストラット１９（図１Ｃに示されている）はステント１０の基端側部分１８または先端側部分１６に位置している。ステント１０はポリマー材料から形成されたポリマー層２６でコーティングされており、ポリマー層２６は治療薬を含有している。ポリマー層２６は無機材料を含んでなるバリア層２２でコーティングされている。バリア層２２は、治療薬がポリマー層２６からバリア層２２を通って通過するのを可能にする複数の細孔２０を有する。異なる治療薬放出特性を提供するために、ステント・ストラット１９を覆うバリア層２２は、ステント・ストラット１５を覆うバリア層２２よりも細孔２０の密度が高い。

操作時には、ステント１０はカテーテルを介して血管内に挿入される。ステント１０の端部分１６，１８の細孔の密度が高いことにより、ステント１０の中間部分１４と比較してより高い治療薬放出速度が提供される。ステントの端部分において治療薬がより高用量であることは、ステントの末端縁で生じる可能性のある再狭窄（すなわち「エッジ効果」）のリスクを低減するのに有用となり得る。

別の例において、図２に示される実施形態を参照すると、分岐型ステント３０は２つの部分すなわち：主要血管の中に配置するための本体３４と、該主要血管の側枝の中に配置するための側枝部分３２とを有する。分岐型ステント３０は、治療薬を含有しているポリマー層でコーティングされ、該ポリマー層は複数の細孔を有するバリア層によって覆われている。側枝部分３２のバリア層は、分岐型ステント３０の本体３４のバリア層より高密度の細孔を有している。

操作時は、分岐型ステント３０はカテーテルを介して血管内の分岐点に挿入される。側枝部分３２の細孔の密度が高いことにより、分岐型ステント３０の本体３４と比較してより高い治療薬放出速度が提供される。分岐型ステントの側枝部分において治療薬がより高用量であることは、分岐病変部の主要血管の側枝における再狭窄のリスクを低減するのに有用となり得る。

ある実施形態では、医療用デバイスのある部分におけるリザーバ内の治療薬の用量は、医療用デバイスの別の部分におけるリザーバ内の治療薬の用量とは異なっている。本明細書中で使用されるように、「用量」とは、医療用デバイスの特定の部分を覆って配置されたリザーバに含有されている、医療用デバイスの単位表面積あたりの治療薬の量を指す。リザーバ内の治療薬の用量を異なるようにするには、様々な方法のうち任意の方法を用いることができる。例えば、リザーバは、医療用デバイスのある部分において、医療用デバイスの別の部分のリザーバよりも高濃度の治療薬を含有することができる。

別の例において、図３Ａおよび３Ｂに示される実施形態を参照すると、ステント（ステント１０に類似したステントなど）は中間部分および端部分（先端側および基端側）を有している。図３Ａに示されるステント・ストラット１０２は、ステントの中間部分に位置し、図３Ｂに示されるステント・ストラット１０４は端部分に位置する。該ステントは治療薬を含有しているポリマー層１０６でコーティングされている。ステント・ストラット１０４（端部分）を覆うポリマー層１０６は、ステント・ストラット１０２（中間部分）を覆うポリマー層１０６よりも厚く、ステントの端部分がステントの中間部分より高用量の治療薬を有するようになっている。ポリマー層１０６は無機材料で形成されたバリア層１０８でコーティングされている。バリア層１０８は、ポリマー層１０６に含まれた治療薬がバリア層１０８を通って通過するのを可能にする複数の細孔１００を有している。このステントは、上述のような、ステント１０の操作に類似の方式で操作可能である。代替実施形態では、医療用デバイスは、治療薬を含有しているポリマー層でコーティングされた分岐型ステント（分岐型ステント３０に類似のものなど）であって、該ポリマー層は分岐型ステントの本体よりも側枝部分においてより厚い、分岐型ステントであってよい。複数の細孔を有するバリア層は、ポリマー層を覆って配置される。

ある実施形態では、医療用デバイスの１または複数の部分においてバリア層を覆って、生体吸収性材料を含んでなる生体吸収層が配置される。本明細書中で使用されるように、用語「生体吸収（性）」は、生分解性および生体吸収性の両方を含むように意図される。様々な種類の生体吸収性材料を使用して、後述されるもののような生分解性ポリマーを含む生体吸収層を形成することができる。生体吸収層は、ポリマー層からの治療薬の放出をさらに制御するために使用されてもよいし、治療薬の追加のリザーバを提供するために使用されてもよい。

例えば、図４Ａおよび４Ｂに示される実施形態を参照すると、ステント（ステント１０に類似したステントなど）は、ステントの中間部分に位置するステント・ストラット１１２（図４Ａ）と、ステントの端部分に位置するステント・ストラット１１４（図４Ｂ）とを有している。ステントは治療薬を含有しているポリマー層１１６でコーティングされている。ポリマー層１１６は無機材料で形成されたバリア層１１８でコーティングされている。バリア層１１８は、ポリマー層１１６に含まれた治療薬がバリア層１１８を通って通過するのを可能にする複数の細孔１２２を有している。ステント・ストラット１１４（端部分）を覆うバリア層１１８は、生分解性ポリマーで形成された生体吸収層１２０でさらにコーティングされている。

操作時には、ステントはカテーテルを介して血管内へ挿入される。ステントの端部分には生体吸収層１２０が存在するため、端部分からの治療薬の放出は、当初は生体吸収層１２０が分解し始めるまで遅延する。治療薬のこの遅延放出性は、治療薬の有効性を増強する時間枠における治療を提供するのに有用となりうる。遅延期間は、生体吸収層１２０の分解速度を変えることにより（例えばその厚さまたは組成を変えることにより）調節可能である。ある場合には、生体吸収層１２０は、治療薬の放出が、ステント治療の後に動脈の内皮層が再建される時間範囲である５日間〜５週間の範囲の期間遅延するような速度で分解するように、設計可能である。

代替実施形態では、生体吸収層１２０は治療薬を含有してもよく、該治療薬はポリマー層１１６に含有された治療薬と同じであってもよいし、異なっていてもよい。この特徴は、ステントの端部分において治療薬の追加放出（例えばバースト放出）を提供することにより、ある種の治療用途において有用となりうる。別の代替実施形態では、医療用デバイスは、治療薬を含有しているポリマー層と、該ポリマー層を覆うバリア層とでコーティングされた分岐型ステント（分岐型ステント３０に類似の分岐型ステントなど）であってよい。生体吸収層は、分岐型ステントの本体または側枝部分においてバリア層を覆うことができる。

別の態様では、本発明は、医療用デバイスをコーティングする方法を提供する。該方法は、治療薬を含有しているリザーバを有する医療用デバイスを提供するステップを含んでなる。リザーバの組成および構造は上述のとおりである。さらに、該方法は、リザーバを覆ってバリア層を形成するステップであって、バリア層に不連続部を作出するためのコンタクトマスクを用いたリソグラフィエッチング処理を使用するステップを含んでなる。コンタクトマスクは複数の粒子を含んでなるものでもよいし、複数の粒子の使用により作出されてもよく、該粒子は、下記に記載されるような適切なエッチング条件下での分解に対して少なくとも部分的に耐性である。粒子は、適切なエッチング条件下での分解に対して少なくとも部分的に耐性を有する様々な材料、例えば金属、セラミックまたはポリマーのいずれかを含んでなることができる。粒子の形成に使用される材料は、エッチング処理の下での分解に対する耐性に加えて、様々な他の考慮事項、例えば帯電性、取扱適性、または溶媒中での分散能に基づいて選択することも可能である。

ある実施形態では、不連続部を有するバリア層を作出するために使用されるリソグラフィエッチング処理は、無機材料を含んでなる無機質層を、リザーバを覆って配置することを伴う。該無機質層は、化学蒸着法、プラズマ蒸気蒸着、スパッタリング、パルスレーザ堆積法、ゾル‐ゲル法、蒸着（熱、電子ビームなど）、分子線エピタキシー、溶液法（例えばスプレイコーティング、浸漬コーティング、ロールコーティングなど）、または電着（例えば電気めっき、エレクトロスプレイなど）を含む様々な層堆積法のうち任意のものを使用して無機材料を堆積させることにより付与可能である。

その後、複数の粒子が無機質層の上に付与されるが、この複数の粒子は該粒子の間の空間によって形成されている開孔部を備えたコンタクトマスクを構成する。コンタクトマスク中の開孔部はエッチング処理において無機質層の一部を露出させて、無機質層に不連続部がエッチングされるようにする。コンタクトマスクの構造、およびそれに応じて無機質層に形成される不連続部は、粒子の特徴に依存することになる。この粒子の特徴には、粒子の大きさ、形状、および寸法が挙げられるが、具体的な用途に応じて変わる。例えば、粒子の平均直径は、２０〜１０００ｎｍの範囲であってよく；場合によっては５０〜２５０ｎｍの範囲であってよい。上記範囲の大きさの粒子は、病変血管の治療に適した治療薬放出特性を提供する大きさを有する不連続部を作出するのに有用となりうる。

コンタクトマスクの構造は、粒子のサイズ分布、形状または寸法のうち少なくともいずれか、ならびに粒子の数、間隔および充填密度によっても変化し、これは具体的な用途に応じて変化する。例えば、粒子は粒径に関して単分散であってもよいし、多分散であってもよい。単分散粒子は、多分散粒子を使用して形成された不連続部よりも均一な特徴を有する不連続部を形成するために使用可能である。

粒子は、規則的に配置されてもよいし、半規則的に配置されてもよいし、または不規則に配置されてもよい。ある場合には、粒子の配置構成は、粒子が堆積される無機質層の表面の特徴に依存する。例えば、粒子は、テクスチャを有する表面上に、該粒子が表面テクスチャのパターンに従うように堆積されてもよい。粒子は、回転楕円体形状または不規則形状などの様々な形状のうち任意の形状を有することができる。

粒子は、乾燥堆積法および溶液処理技法などの様々な方法のうち任意の方法で無機質層上に堆積可能である。例えば、粒子は、（例えば液体中に懸濁されたコロイド粒子として）溶液中に分散されて、スプレイコーティング技法または浸漬コーティング技法により堆積されてもよい。別例において、乾燥した粒子がエレクトロスプレイまたはロールコーティングによって堆積されてもよい。場合によっては、粒子は、無機質層の上に粒子の単層が形成されるような方式で堆積されてもよい。例えば、誘電材料で作られた粒子を帯電させることにより単層が形成されてもよい。粒子は、無機質層上に置かれた後も静電荷の一部を保持することが可能であり、相互の反発力によって、後から来る粒子が、先に堆積された粒子について低密度であるエリアに優先的に行き着くようにすることができる。様々な他の技法、例えば噴霧されるエアロゾル小滴中に２以上の粒子がある可能性が極めて低いように十分に希釈されたコロイド粒子の懸濁液を使用すること、またはあらゆる凝集粒子を分散させるように基材を振動させることを使用して、粒子の単層を作出することもできる。

コンタクトマスクを付与した後、リフォグラフィエッチング処理を用いて、コンタクトマスクの開孔部によって露出された無機質層の一部がエッチングで取り除かれる。半導体製作で通常使用されるものを含む様々なエッチング処理のうち任意のもの、例えばエネルギービーム（例えばイオンビーム、電子ビーム、レーザ、ＵＶ、Ｘ線）への曝露または反応性分子種（例えばプラズマ、反応性イオン、およびウェットケミカル）への曝露によるエッチングが使用可能である。使用される処理の種類および作業条件は、様々な考慮事項、例えば堆積される粒子の種類（例えばエネルギービーム下での分解またはスパッタリングに対する脆弱性）、無機質層の厚さおよび組成、または不連続部の所望の側壁特性（例えば、異方性もしくは等方性）に応じて変わる。

エッチング処理は、無機質層に所望の不連続部が形成されるまで継続させることが可能である。エッチング処理が完了した後、粒子は、ブラッシング、窒素ガスを用いる吹き払い、または溶媒洗浄のような様々な技法のうち任意の方法を使用して除去される。ある場合には、粒子は、該粒子が分解を起こしやすい別のエッチング処理によって除去されてもよい。磁性粒子が使用される場合には、該粒子は磁気的な誘引により除去されてもよい。

例えば、図５Ａ〜５Ｄに示される実施形態を参照すると、ステントのストラット部分５４は治療薬を含有しているポリマー層５２でコーティングされている。ポリマー層５２は、ポリマー層５２の上に無機材料を堆積させることにより形成された無機質層５０でコーティングされている。図５Ａを参照すると、コンタクトマスクは、ストラット部分５４をコロイド粒子４０の液体懸濁物に浸漬することにより無機質層５０の上に複数の単分散コロイド金粒子４０を堆積させることで形成される。コロイド金粒子４０は静電気によって無機質層５０に付着し、自己集合して無機質層５０の上の単層となる。図５Ｂを参照すると、コロイド粒子４０の間の空間がコンタクトマスクの開孔部４２を形成している。

図５Ｃを参照すると、通常の反応性イオンエッチング装置を使用して、無機質層５０がＲＦ生成プラズマからの反応性イオンのビーム４７に曝露される。反応性イオンに対して少なくとも部分的に耐エッチング性であるコロイド粒子４０は、反応性イオンを遮断し、したがって下にある無機質層５０の部分を保護する役割を果たす。コンタクトマスクの開孔部４２を通り抜ける反応性イオンは、開孔部４２の真下の無機質層５０の部分をエッチングで取り除き、無機質層５０に細孔４６を形成する。エッチング処理が完了した後、図５Ｄに示されるように、コロイド粒子４０は溶媒洗浄によって除去され、ポリマー層５２に含まれた治療薬の通過を可能にする複数の細孔４６を有するバリア層５６が残る。

場合によっては、コンタクトマスクの構造（その構成粒子の特徴および配置構成を含む）は、医療用デバイスの異なる部分において異なる大きさまたは特徴の不連続部が作出されるように、医療用デバイスの異なる部分について相違していてもよい。例えば、医療用デバイスのある部分を覆って配置される粒子は、医療用デバイスの別の部分を覆う粒子より大きくてもよい。コロイド粒子の液体懸濁物を使用してコンタクトマスクが付与される場合、異なる組成を有するコロイド懸濁液が使用されて医療用デバイスの異なる部分に異なる構造を有するコンタクトマスクが付与されてもよい。例えば、医療用デバイスのある部分（例えばステントの端部分）が、ある濃度かつ／またはサイズ分布のコロイド粒子を有する懸濁液に浸漬され、医療用デバイスの別の部分（例えばステントの中間部分）が、別の濃度かつ／またはサイズ分布のコロイド粒子を有する懸濁液に浸漬されてもよい。

ある実施形態では、粒子は、それ自体がコンタクトマスクとしての役割を果たす代わりに、バリア層のコンタクトマスクを作出するために使用される。上記実施形態のように、コンタクトマスクの構造は医療用デバイスの異なる部分に関して様々であってよい。例えば、図６Ａ〜６Ｆに示される実施形態を参照すると、ステントのストラット部分１３４は治療薬を含有している第１のポリマー層１３２でコーティングされている。第１のポリマー層１３２は、第１のポリマー層１３２の上に無機材料を堆積させることにより形成された無機質層１３０でコーティングされている。図６Ａを参照すると、第２のポリマー層１３６が無機質層１３０を覆って配置されており、第２のポリマー層１３６は、エキシマレーザによってエッチング可能なポリマー材料で形成されている。第２のポリマー層１３６を覆って堆積されるのは、磁鉄鉱粒を有する複数の金属コーティングポリスチレン粒子１４０（そのような粒子は市販されている）である。さらに、金のコーティング殻を備えたポリスチレン粒子がヤング（Ｙｏｎｇ）らの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍｏｎｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ａｎｄ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｓｈｅｌｌｓ ｏｎ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ｃｏｒｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｏｆ ｇｏｌｄ−ｓｉｌｖｅｒ ｃｏｒｅ−ｓｈｅｌｌ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ、第２９０巻、ｐｐ．８９−１０５（２００６）に記載されている。図６Ｂを参照すると、第２のポリマー層１３６は、レーザビーム１４７（例えば波長１９５ｎｍのエキシマレーザ）に曝露され、該ビームは第２のポリマー層１３６をエッチングする。しかし、レーザビーム１４７はポリスチレン粒子１４０の金属コーティングで反射されるため、影効果により粒子１４０の真下に柱状物１４２が作出される。

図６Ｃを参照すると、無機質層１３０を覆い、かつ柱状物１４２の間にマスク層１３８が堆積されており、マスク層１３８は後述の化学エッチング処理に耐性を有するポリマー材料で形成されている。図６Ｄを参照すると、柱状物１４２は溶媒への溶解によって除去され、かつ粒子１４０は磁気的な誘引によって除去されて、その結果マスク層１３８に開口部１４４が生じる。こうして、耐エッチング性であることから、ここでマスク層１３８は無機質層１３０のコンタクトマスクとしての役割を果たすことができる。従って、図６Ｅを参照すると、化学エッチング処理を使用して無機質層１３０に細孔１４６がエッチングされ、このときマスク層１３８はコンタクトマスクとしての役割を果たす。図６Ｆを参照すると、エッチング処理が完了した後、マスク層１３８の除去により、第１のポリマー層１３２に含まれた治療薬の通過を可能にする細孔１４６を備えた無機質層１３０（この時点では多孔性バリア層）が残る。

ある実施形態では、不連続部を有するバリア層を作出するために使用されるリソグラフィエッチング処理は、リザーバを覆って複合層を配置することを伴う。複合層はポリマー材料および上述の複数の粒子を含んでなる。複合層内の粒子は、複合層に不連続部を作出するためのエッチング処理におけるエッチングマスクとしての役割を果たす。したがって、複合層に作出される不連続部は、複合層内の粒子の特有の特徴、例えば該粒子の組成、大きさ、サイズ分布、形状、寸法、数、充填密度（すなわち複合層の単位体積当たりの粒子の数）、および粒子体積比率（すなわち複合層の単位体積当たりの粒子の総体積）によって変化する。

例えば、場合によっては、複合層の粒子体積比率は１０〜７０パーセントの範囲にあってもよい。この組成を有する複合層は、病変血管の治療に適した治療薬放出特性を提供するための大きさを有する不連続部を作出するのに有用となりうる。場合によっては、個々の粒子はサブ粒子の集合体であってもよい。下記に記載されるものを含む、様々なポリマーのうち任意のものを含んでなるポリマー材料は、該方法で使用される特定のエッチング処理によってエッチング可能であるように意図される。

複合層は、様々な層堆積法のうち任意のものを使用して付与されうる。例えば、複合層を形成するのに適切となりうる層堆積法には：化学蒸着法、プラズマ蒸気蒸着、スパッタリング、パルスレーザ堆積法、ゾル‐ゲル法、蒸着（熱、電子ビームなど）、分子線エピタキシー、溶液法（例えばスプレイコーティング、浸漬コーティング、ロールコーティングなど）、または電着（例えば電気めっき、エレクトロスプレイなど）が挙げられる。ロダー（Ｒｏｄｅｒ）ら、「Ｔｕｎｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐｕｌｓｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｍｅｔａｌ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ」、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ａ、第８５巻：１５−２０（２００６）には、そのような１つの方法であって該方法により複合層を付与可能な、パルスレーザ堆積法を使用する方法について記載されている。

その後、複合層はエッチング処理に曝露されて、複合層内のポリマー材料の一部がエッチングで取り除かれる。特定のエッチング条件に応じて、エッチング処理は等方性であってもよいし異方性であってもよい。垂直方向に配向された側壁を有する不連続部が望まれる場合は、異方性エッチング（例えば、面平行ビームを使用）が有用となりうる。等方性エッチング（例えば、ウェットケミカルエッチング技法を使用）は、様々な方向に広がるチャネルを介して相互に連結された細孔のネットワークを作出するのに有用となりうる。

例えば、図７に示された実施形態を参照すると、治療薬を含有しているポリマー層を有するステント９０は、ステントがターゲット材８４に隣接して配置されるようにステントホルダ８８に保持されている。ターゲット材８４は、いずれもパルスレーザ堆積法に適しているポリマー材料（ステント９０のポリマー層中で使用されるポリマー材料と同じであってもよいし、異なっていてもよい）と金属材料との混合物である。高出力レーザ８０からのパルスレーザビーム８２がターゲット材８４の上に集中されて、ステント９０の上に堆積される気化材料のプルーム８６が作出される。所望の特徴を有する複合層を得るために、パルスレーザ堆積法の様々な条件、例えばターゲット材の組成およびレーザの出力またはパルス周波数を調節可能である。

図８Ａおよび８Ｂに示されるように、ステント９０のストラット７４は治療薬を含有しているポリマー層７２でコーティングされている。ポリマー層７２の上にパルスレーザ堆積法を使用してターゲット材８４を堆積させることによって、複合層７０が作出される。複合層７０は、ポリマー材料６２と、堆積された金属材料の核形成および成長によって生ずる金属粒子６０とを含んでなる。次に、複合層７０は、粒子６０によって保護されていないポリマー材料６２の部分をエッチングで取り除く従来の反応性イオンエッチング処理に供される。ポリマー材料６２のこのエッチングにより、複合層７０に細孔６４が作出される。

場合によっては、エッチング処理によって医療用デバイスの異なる部分で様々な特徴を有する不連続部が作出されるように、複合層は医療用デバイスの異なる部分で異なる組成を有していてもよい。異なる組成の複合層は、医療用デバイスの異なる部分で堆積条件を変えることにより作出可能である。例えば、パルスレーザ堆積法を使用する場合、医療用デバイスの異なる部分が、異なるターゲット材（例えば、ポリマー材料と金属材料との比が異なるもの）から作出されたプルームを受けるようにされればよい。したがって、例えば、図７を参照すると、代替実施形態において、ステント９０の中央部分９２の上へのターゲット材８４のパルスレーザ堆積の後、ステント９０の端部分９４，９６の上へのパルスレーザ堆積に金属材料比率のより低い別のターゲット材が使用される。これにより、ステントの端部分９４，９６において金属粒子が低密度である複合層が作出され、その結果エッチング後の複合層中により大きな細孔を生成させることが可能となる。

本発明と共に使用することができる医療用デバイスの非限定的な例には、ステント、ステントグラフト、カテーテル、ガイドワイヤ、神経血管用の動脈瘤コイル、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ）、代用血管、管腔内ペイビングシステム（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｐａｖｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）、ペースメーカー、電極、リード線、細動除去器、関節および骨インプラント、脊椎インプラント、アクセスポート、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、縫合材、人工心臓、神経学的な刺激装置、移植蝸牛刺激装置、網膜インプラント、および治療用コーティングに関連して使用することができる他のデバイスが挙げられる。そのような医療用デバイスは、身体の構造、キャビティまたは管腔、例えば血管系、胃腸管、腹部、腹膜、気道、食道、気管、結腸、直腸、胆管、尿路、前立腺、脳、脊椎、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、子宮、軟骨、目、硬骨、関節およびその他同種のものにおいて移植されるかまたは他の方法で使用される。

本発明で使用される治療薬は、任意の薬学的に許容可能な作用物質（薬物など）、生体分子、小分子、または細胞であってよい。典型的な生体分子には、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質；抗体；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば二本鎖ＤＮＡもしくは一本鎖ＤＮＡ（裸のＤＮＡおよびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸、例えばアンチセンスＤＮＡおよびアンチセンスＲＮＡ、小型干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ならびにリボザイム；遺伝子；炭水化物；成長因子を含む血管由来の因子；細胞周期阻害剤；ならびに再狭窄抑制剤、が挙げられる。典型的な小分子には、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、および脂質が含まれ、化合物は１００ｋＤ未満の分子量を有する。典型的な細胞には、幹細胞、始原細胞、血管内皮細胞、成体の心筋細胞、および平滑筋細胞が挙げられる。

不定冠詞「１つの（ａまたはａｎ）」による要素への言及は、２つ以上の該要素が存在する可能性を排除しない。むしろ、冠詞「１つの（ａまたはａｎ）」は、その文がそうでないことを明示していないかぎり、１またはそれ以上（または少なくとも１つ）を意味するように意図される。用語「第１の」、「第２の」などは、要素を指す場合、該要素の位置または順序付けを意味するようには意図されない。むしろ、該用語は、議論をしやすくし、かつ要素を互いに区別するための標識として使用される。

前述の記載および例示は、単に本発明を例証するために述べられており、限定するようには意図されない。開示された本発明の態様および実施形態はそれぞれ、個々に考慮されてもよいし、本発明の他の態様、実施形態および変形形態と併せて考慮されてもよい。当業者には、本発明の思想および本質が組み込まれた開示の実施形態の改変形態が思い浮かぶ可能性があるが、そのような改変形態は本発明の範囲内にある。

Claims (53)

1. 医療用デバイスであって、
   治療薬を含有しているリザーバと、
   リザーバを覆って配置されるバリア層であって、無機材料を含んでなりかつ複数の不連続部を有しているバリア層と
   を含んでなり、
   バリア層は治療薬に対する浸透性を有することと、医療用デバイスの第１の部分における治療薬に対するバリア層の浸透性は、医療用デバイスの第２の部分におけるバリア層の浸透性よりも大きいこととを特徴とする、医療用デバイス。
2. 第１の部分におけるバリア層の不連続部の密度は、第２の部分における密度よりも高いことを特徴とする、請求項１に記載の医療用デバイス。
3. 第１の部分におけるバリア層の不連続部の平均的な大きさは、第２の部分における平均的な大きさよりも大きいことを特徴とする、請求項１に記載の医療用デバイス。
4. 医療用デバイスは血管内ステントであることと、第１の部分は該ステントの端部分を含んでなり、第２の部分は該ステントの中間部分を含んでなることとを特徴とする、請求項１に記載の医療用デバイス。
5. 医療用デバイスは、本体および側枝部分を有する分岐型血管内ステントであることと、第１の部分は該ステントの側枝部分を含んでなることと、第２の部分は本体を含んでなることとを特徴とする、請求項１に記載の医療用デバイス。
6. リザーバは、ポリマー材料と治療薬とを含んでなるポリマー層である、請求項１に記載の医療用デバイス。
7. バリア層の不連続部は、マスクとしての役割を果たす複数の粒子を使用してリソグラフィエッチング処理によって形成される、請求項１に記載の医療用デバイス。
8. 不連続部は、平均直径が５ｎｍ〜５００ｎｍの範囲にある細孔である、請求項１に記載の医療用デバイス。
9. 第１の部分のバリア層を覆って配置された生体吸収性材料を含んでなる生体吸収層をさらに含んでなる、請求項１に記載の医療用デバイス。
10. 無機材料は金属材料である、請求項１に記載の医療用デバイス。
11. 医療用デバイスであって、
    治療薬を含有しているリザーバであって、医療用デバイスの第１の部分においてリザーバに含有される治療薬の用量は、医療用デバイスの第２の部分においてリザーバに含有される治療薬の用量より多いことを特徴とするリザーバと、
    リザーバを覆って配置されたバリア層であって、無機材料を含んでなりかつ複数の不連続部を有しているバリア層と
    を含んでなる医療用デバイス。
12. 医療用デバイスの第１の部分におけるリザーバ内の治療薬の濃度は、第２の部分におけるリザーバ内の治療薬の濃度よりも高いことを特徴とする、請求項１１に記載の医療用デバイス。
13. リザーバはポリマー材料と治療薬とを含んでなるポリマー層であることと、ポリマー層の厚さは、医療用デバイスの第１の部分において第２の部分におけるよりも厚いこととを特徴とする、請求項１１に記載の医療用デバイス。
14. 医療用デバイスは血管内ステントであることと、第１の部分は該ステントの端部分を含んでなり、第２の部分は該ステントの中間部分を含んでなることとを特徴とする、請求項１１に記載の医療用デバイス。
15. 医療用デバイスは、本体および側枝部分を有する分岐型血管内ステントであることと、第１の部分は側枝部分を含んでなり、第２の部分は本体を含んでなることとを特徴とする、請求項１１に記載の医療用デバイス。
16. 無機材料は金属材料である、請求項１１に記載の医療用デバイス。
17. 医療用デバイスであって、
    第１の治療薬を含有しているリザーバと、
    リザーバを覆って配置されるバリア層であって、無機材料を含んでなりかつ複数の不連続部を有しているバリア層と、
    医療用デバイスの１つ以上の部分においてバリア層を覆って配置された、生体吸収性材料を含んでなる生体吸収層と
    を含んでなる、医療用デバイス。
18. 生体吸収性材料は生分解性ポリマーである、請求項１７に記載の医療用デバイス。
19. 生体吸収層は、生体吸収層の下にあるリザーバからの治療薬の放出を遅延させる、請求項１７に記載の医療用デバイス。
20. 生体吸収層は第２の治療薬を含有している、請求項１７に記載の医療用デバイス。
21. 第１の治療薬は第２の治療薬と同一である、請求項２０に記載の医療用デバイス。
22. 医療用デバイスは血管内ステントであることと、生体吸収層はステントの端部分においてバリア層を覆って配置されることとを特徴とする、請求項１７に記載の医療用デバイス。
23. 医療用デバイスは、本体および側枝部分を有する分岐型血管内ステントであることと、生体吸収層は該ステントの側枝部分においてバリア層を覆って配置されることとを特徴とする、請求項１７に記載の医療用デバイス。
24. 無機材料は金属材料である、請求項１７に記載の医療用デバイス。
25. 医療用デバイスをコーティングする方法であって、
    治療薬を含有しているリザーバを有する医療用デバイスを提供するステップと；
    該リザーバを覆ってバリア層を形成するステップと
    を含んでなり、バリア層を形成するステップは：
    （ａ）無機材料を含んでなる無機質層を、リザーバを覆って配置するステップと；
    （ｂ）無機質層の上にコンタクトマスクを付与するステップと；
    （ｃ）コンタクトマスクを使用して無機質層の一部をエッチングすることにより、無機質層に不連続部を作出するステップと；
    （ｄ）コンタクトマスクを除去するステップと
    を含んでなることを特徴とする方法。
26. コンタクトマスクを付与するステップは、無機質層の上に複数の粒子を堆積させることを含んでなる、請求項２５に記載の方法。
27. 粒子は無機質層上に単層を形成する、請求項２６に記載の方法。
28. 粒子は静電気によって無機質層に付着する、請求項２６に記載の方法。
29. 無機材料は金属材料である、請求項２５に記載の方法。
30. コンタクトマスクを除去するステップは、コンタクトマスクを溶媒に曝露することを含んでなる、請求項２５に記載の方法。
31. 粒子はコロイド粒子である、請求項２６に記載の方法。
32. コロイド粒子は、無機質層の上にコロイド粒子の液体懸濁物を付与することによって無機質層上に堆積される、請求項３１に記載の方法。
33. 粒子はエレクトロスプレイ法を使用して堆積される、請求項２６に記載の方法。
34. 医療用デバイスの第１の部分におけるコンタクトマスクの構造は、医療用デバイスの第２の部分におけるコンタクトマスクの構造とは異なっている、請求項２５に記載の方法。
35. コンタクトマスクを付与するステップは無機質層の上に複数の粒子を堆積させることを含んでなることと、医療用デバイスの第１の部分における粒子の充填密度は医療用デバイスの第２の部分における粒子の充填密度よりも高いこととを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
36. コンタクトマスクを付与するステップは無機質層の上に複数の粒子を堆積させることを含んでなることと、医療用デバイスの第１の部分における粒子の平均的な大きさは医療用デバイスの第２の部分における粒子の平均的な大きさよりも大きいこととを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
37. 医療用デバイスは血管内ステントであることと、第１の部分は該ステントの中間部分を含んでなり、第２の部分は該ステントの端部分を含んでなることとを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
38. 医療用デバイスは本体および側枝部分を有する分岐型ステントであることと、第１の部分は該ステントの本体を含んでなり、第２の部分は側枝部分を含んでなることとを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
39. リザーバはポリマー材料と治療薬とを含んでなるポリマー層である、請求項２５に記載の方法。
40. コンタクトマスクを付与するステップは、
    無機質層を覆ってエッチング可能なポリマー層を配置することと、
    エッチング可能なポリマー層の上に複数の粒子を堆積させることと、
    エッチング可能なポリマー層をエネルギービームに曝露することによってエッチング可能なポリマー層をエッチングして、粒子の下に柱状物を作出することと、
    無機質層を覆ってマスク層を配置することと、
    エッチング可能なポリマー層および粒子を除去して無機質層の上にコンタクトマスクを作出することと
    を含んでなる、請求項２５に記載の方法。
41. 無機質層に不連続部を作出するステップは、コンタクトマスクを使用して無機質層の一部を化学的にエッチングすることを含んでなる、請求項４０に記載の方法。
42. 粒子は金属材料を含んでなる、請求項４０に記載の方法。
43. 医療用デバイスをコーティングする方法であって、
    治療薬を含有しているリザーバを有する医療用デバイスを提供するステップと；
    該リザーバを覆ってバリア層を形成するステップと
    を含んでなり、バリア層を形成するステップは：
    （ａ）ポリマー材料と、無機材料で構成された複数の粒子とを含んでなる複合層を、リザーバを覆って配置するステップと；
    （ｂ）複数の粒子をマスクとして使用して複合層中のポリマー材料の一部をエッチングすることにより、複合層に不連続部を作成するステップと
    を含んでなる、方法。
44. エッチングは、複合層を反応性分子種に曝露することによって実施される、請求項４３に記載の方法。
45. エッチングは、複合層をエネルギービームに曝露することによって実施される、請求項４３に記載の方法。
46. リザーバを覆って複合層を配置するステップは、リザーバを覆って無機材料およびポリマー材料を堆積させるステップを含んでなる、請求項４３に記載の方法。
47. 堆積ステップは、無機材料とポリマー材料との混合物を含んでなるターゲット材を使用してパルスレーザ堆積法によって実施される、請求項４６に記載の方法。
48. 医療用デバイスの第１の部分における複合層の組成は、医療用デバイスの第２の部分における複合層の組成とは異なっている、請求項４３に記載の方法。
49. 医療用デバイスの第１の部分における複合層の粒子体積比率は、医療用デバイスの第２の部分における複合層の粒子体積比率よりも大きい、請求項４８に記載の方法。
50. リザーバを覆って複合層を配置するステップは、
    医療用デバイスの第１の部分において第１の無機材料対ポリマー材料比を有する第１の混合物を堆積させることと、
    医療用デバイスの第２の部分において第２の無機材料対ポリマー材料比を有する第２の混合物を堆積させることと
    を含んでなり、第１の比は第２の比よりも大きいことを特徴とする、請求項４８に記載の方法。
51. 医療用デバイスは血管内ステントであることと、第１の部分は該ステントの端部分を含んでなり、第２の部分は該ステントの中間部分を含んでなることとを特徴とする、請求項４８に記載の方法。
52. 医療用デバイスは、本体および側枝部分を有する分岐型血管内ステントであることと、第１の部分は側枝部分を含んでなり、第２の部分は本体を含んでなることとを特徴とする、請求項４８に記載の方法。
53. 粒子は金属材料を含んでなる、請求項４３に記載の方法。

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