JP2005523049A - 生物学的に活性な物質を放出するための医療用デバイス - Google Patents

Abstract

身体組織に生物学的に活性な物質を放出するための医療用デバイス(10)であって、ストラット(13)および場合により該生物学的に活性な物質を含む。一態様において、該医療用デバイス(10)は、該ストラット(13)と一体式の非-構造的要素(14)を含む。このような医療用デバイスを設計する方法をも開示する。他の態様は、中央部分(44)と末端部分(46)とを持つ外側表面を有する医療用デバイスである。該末端部分は、該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、利用可能な表面積、生物学的に活性な物質に対するアフィニティーまたは該物質の量を持つ。他の態様は、該外側表面の単位長さ当たり、生物学的に活性な物質を担持するための、より大きな容量を持つ、矩形部分を含む医療用デバイスである。身体組織に生物学的に活性な物質を放出する方法をも開示する。

Description

本発明は、一般に、患者身体内の所定の位置に、生物学的に活性な物質を放出するための医療用デバイス、例えばステント(stents)に関するものである。より詳しくは、本発明は、複数のストラット(struts)および該ストラットと一体式の複数の非構造的な要素を含む医療用デバイスに係り、ここで該ストラットおよび該非構造的な要素は、該生物学的に活性な物質を含む。本発明は、またこの医療用デバイスを患者の身体内に挿入することによって、該患者の身体組織に、該生物学的に活性な物質を放出する方法にも係り、更にこのような医療用デバイスを設計する方法にも係る。
本発明は、また複数のストラットを含み、かつ外側表面を持つ医療用デバイスをも意図しており、ここで該外側表面は、中央部分および末端部分を含む。該外側表面の末端部分は、該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、表面積を持ち、あるいは該中央部分よりも高い、該外側表面の単位長さ当たりの、該生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを持つことによって、(1) 該外側表面の単位長さ当たりより大量の該生物学的に活性な物質を含むか、あるいは(2)該外側表面の中央部分よりも大量のかかる物質を含むための、単位長さ当たりより大きな容量を持つ。

様々な医学的状態が、生物学的に活性な物質を遊離するための被覆を持つ、挿入可能な医療用デバイスを導入することによって処置されている。例えば、様々な型の生物学的に活性な物質で被覆した医療用デバイス、例えばステントが、該生物学的に活性な物質を、身体の内腔に局所的に放出するために、提案されている。例えば、Ding等に付与された米国特許第6,099,562号を参照のこと。しかし、既存の被覆された医療用デバイスを用いた場合、生物学的に活性な物質の放出プロフィールが、該医療用デバイスの長さ全体に渡り均一ではあり得ないことが認められた。
例えば、薬理的な作用を持つ生物学的に活性な物質を、該身体組織に放出する場合においてさえ、該身体組織内の該生物学的に活性な物質の濃度がある濃度以下である場合には、このような作用を得ることはできない。このような濃度は、該身体組織内における該生物学的に活性な物質の最小有効濃度(C_min)と呼ばれる。各生物学的に活性な物質は、異なるC_minを持つ。生物学的に活性な物質のC_minは、また該物質を放出する身体組織の型に応じて変動する。他方で、生物学的に活性な物質は、その濃度がある所定濃度よりも高くなると、有害になる。このような濃度は、最大有効濃度C_maxを呼ばれる。

更に、処置すべき該身体組織全体に渡って放出された、該生物学的に活性な物質の平均濃度が、C_minよりも大きく、かつC_maxよりも小さいだけでは不十分である。該処置すべき該身体組織全体の各領域および全領域における、該生物学的に活性な物質の濃度が、該生物学的に活性な物質のC_min以上であり、かつC_max以下である必要がある。例えば、図1に示したようなステント等の、ストラットで構成される、被覆されたステントを、疎水性の生物学的に活性な物質を放出するための医療用デバイスとして使用する場合、該生物学的に活性な物質の濃度は、該ストラットに隣接する該組織領域と、該ストラットから遠く離れた該組織領域との間で、大幅に異なる可能性がある。Hwang等の、http://www.circulationaha.org (2001年4月に受理された)を参照のこと。該ステントを取巻く組織内の、該生物学的に活性な物質の平均濃度が、該生物学的に活性な物質のC_minを越え、かつそのC_max以下である場合においてさえ、該ストラットから遠く離れた、処置すべき該組織の幾分かの領域におけるその濃度は、C_minに達しない可能性がある。また、該処置すべき組織の全領域において、C_minよりも高い濃度を達成するように、該被覆中の該生物学的に活性な物質の量を高めた場合には、該ストラットに隣接する該組織領域におけるその濃度は、図面を用いて以下で説明するように、その毒性レベルを越える恐れがある。

図1において、該被覆ステント10は、処置すべき血管壁12を持つ血管15内に配置されている。この血管壁は組織12aによって包囲されている。該ステント10のストラット13上に被覆された該生物学的に活性な物質は、該処置すべき血管壁12に放出される。図2は、図1のステント10の、ラインAに沿って取った断面図である。図2も、該ステントを該血管15に挿入した後の、ある時点における、該ストラット13を取巻く、各領域における該生物学的に活性な物質の濃度を示す。該ストラットに隣接する領域、即ち該ストラット13とライン16との間の領域は、該物質の有害レベル直下の、C_max以下の濃度を持つ。処置すべき組織が位置する、該ストラット13から離れた位置では、該組織に放出される該生物学的に活性な物質の濃度は、より低くなる。しかし、ライン18とライン19との間の領域は、C_min以上の濃度を持つ。該ライン19の外側領域における、該生物学的に活性な物質の濃度は、C_minよりも低い。

また、図2Aおよび2Bは、該処置すべき血管壁がC_minを持つに足る、十分な生物学的に活性な物質を受け取ることのない、各ストラット13間にはギャップがあることを、明確に示している。該ストラット13上の該生物学的に活性な物質の量を多くした場合には、該ライン19内部の、即ちC_minを越える濃度を持つ領域のサイズを大きくして、処置すべき血管壁12の領域をより大きくすることができる。しかし、そうすることにより、該ストラット13と隣接する領域における該生物学的に活性な物質の濃度は、その有害なレベルを越える可能性がある。従って、該組織全体に渡る、C_minを越えかつ有害レベル以下の、該生物学的に活性な物質の濃度の達成を可能とする、複数のストラットを含む医療用デバイスに対する需要がある。

また、既存の被覆された医療用デバイスを用いる場合、一般に、該被覆は、該デバイスの全長に渡り、あるいは該デバイス表面の全長に渡り均一に適用される。例えば、従来の被覆されたステントは、該デバイス表面の全長に沿って、均一に被覆されている。該被覆表面の長さに沿った、該生物学的に活性な物質の濃度のプロフィールは、ベル型‐曲線の形状を持つことができ、そこで該表面の中央部にて放出される、該生物学的に活性な物質の濃度は、該被覆表面の末端において放出される、該生物学的に活性な物質の濃度よりも高い。該被覆表面の長さに沿った、この不均一な濃度プロフィールは、該被覆表面の末端に位置する身体組織への、該生物学的に活性な物質の不十分なまたは最適量に満たない薬用量の適用に導く可能性がある。この医療デバイスの該被覆表面の長さに沿った、該生物学的に活性な物質の、かかる不均一な局所的濃度プロフィールは、望ましからぬ作用の発生に導く恐れがある。例えば、再発性狭窄症を予防または治療するために使用される、生物学的に活性な物質で被覆したステントの場合、該ステントの端部に位置する組織に放出される生物学的に活性な物質の量が、最適量に満たない場合には、再発性狭窄症が、このような組織で発生する恐れがある。

該生物学的に活性な物質の濃度またはその量を、該表面の全長に沿って高くした場合には、該医療デバイスの、該被覆表面の端部に位置する組織における、該生物学的に活性な物質の薬用量を高くすることができる。しかし、該表面全体に沿って放出される該生物学的に活性な物質の濃度またはその量を高めることにより、該表面の中央部に位置する組織に放出される薬用量は、高過ぎるか、あるいは有害レベルにある可能性すらある。従って、医療デバイスの被覆表面全長に沿った、生物学的に活性な物質のより均一な濃度プロフィールの達成を可能とし、しかも生物学的に活性な物質の不均一な濃度プロフィールに起因する、望ましからぬ作用発生の可能性を回避することを可能とする、医療用デバイスに対する需要がある。

生物学的に活性な物質が、身体組織に暴露されている、医療用デバイスの全外側表面上に均一に適用されている、該医療用デバイスは、一般にこのような身体組織の特定部分に、このような生物学的に活性な物質を放出するのに使われる。例えば、このようなデバイスは、身体内腔の病巣を処置するために用いられる。しかし、このデバイスの全外側表面が、該生物学的に活性な物質を含んでいるので、この生物学的に活性な物質は、該病巣に加えて、健康な身体組織にも放出されるであろう。健康な組織の生物学的に活性な物質による処理は、不要であるばかりでなく、有害である可能性すらある。従って、生物学的に活性な物質を、該物質を必要とする身体組織の限られた領域のみに放出するために、該活性物質の非対称の放出プロフィールを実現し得る、医療用デバイスに対する需要がある。

上記のおよびその他の目的は、本発明によって達成される。上記の目的を達成するために、我々は、患者の身体組織内に、生物学的に活性な物質を放出するための、医療用デバイス；このようなデバイスの設計方法；および生物学的に活性な物質を身体組織に放出する方法を開発した。
本発明の医療用デバイスは、処置を必要とする患者の身体組織に、生物学的に活性な物質を放出するための医療用デバイスである。この医療用デバイスは、ストラットおよびこのストラットと一体式の非-構造的な要素を含み、またこれらのストラットおよび非-構造的な要素は、該生物学的に活性な物質を含む。一態様において、この医療用デバイスは、外側表面を持つ管状部分を含み、かつ該非-構造的な要素は、この外側表面全体に渡り分配されている。他の態様では、該非-構造的な要素は、該外側表面上に、放射状の非対称的な分布で、配置されている。更に他の態様では、該外側表面は、末端部分と中央部分とを含み、かつ該末端部分は、該中央部分よりも多数の、該外側表面の単位長さ当たりの非-構造的要素を含む。

本発明は、また上記の医療用デバイスを、患者の身体に挿入することを含む、該患者の身体組織に、生物学的に活性な物質を放出する方法をも意図する。
更に、本発明は、このような医療用デバイスを設計する方法をも目的とする。この方法は、ある幾何学的なパターンでストラットを含む予備的な医療用デバイスを準備する工程と、ここで該ストラットは該生物学的に活性な物質を含み；該予備的な医療用デバイスから放出される、該生物学的に活性な物質に関する濃度‐プロフィールを決定する工程と；該予備的な医療用デバイスのストラットの該幾何学的なパターンを、該ストラットと一体式の、該生物学的に活性な物質を含む、非構造的要素を組み込むことにより変更して、該身体組織内における、該生物学的に活性な物質のより望ましい分布を達成する工程を含む。

本発明は、また患者身体内に挿入可能な医療用デバイスをも意図する。この医療用デバイスは、ストラットを含む外側表面を持ち、該外側表面は、中央部分と末端部分とを持つ。該末端部分は、該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、利用可能な表面積を持つ。別の態様では、該末端部分が、該中央部分よりも高い、該外側表面の単位長さ当たりの、生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを持つ。更に別の態様では、該中央部分よりも多量の、該外側表面の単位長さ当たりの、生物学的に活性な物質を含む。更に別の態様では、該中央部分および該末端部分各々の少なくとも一部が、該生物学的に活性な物質を含む被覆で覆われており、かつ該中央部分が、これを覆う被覆上に設けられたバリア層を含む。

更に、本発明は、身体組織を治療するための、上記医療用デバイスの別の態様を提供する。この医療用デバイスは、ストラットを含む外側表面を持つ。該外側表面は、矩形部分を有し、該矩形部分は、該外側表面の該矩形部分の外側にある部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、生物学的に活性な物質を担持し、もしくは含有するための容量を持つ。別の態様では、該矩形部分は、該生物学的に活性な物質に対するより高いアフィニティーを持つことができる。また、本発明は、生物学的に活性な物質を含む上記の医療用デバイスを、該矩形部分が、治療を要する該身体組織と直接接触するように、挿入することによって、該生物学的に活性な物質を放出する方法をも意図する。

1. 所定の分布で、生物学的に活性な物質を放出するための医療用デバイス
1.1 非-構造的な要素
薬理的作用を持つ生物学的に活性な物質が、身体組織に放出された場合でも、該身体組織中の該生物学的に活性な物質の濃度が、ある濃度(C_min)以下でなければ、このような効果は得られない。他方で、この濃度がある濃度(C_max)よりも高い場合には、生物学的に活性な物質は有害となる。処置すべき該身体組織の各領域および全ての領域における、該生物学的に活性な物質の濃度は、該生物学的に活性な物質のC_min以上で、かつC_max以下であるべきである。
この医療用デバイスが、生物学的に活性な物質を含む複数のストラットで構成される場合、該医療デバイスの各「セル」、即ち該ストラット間の開口またはその近傍に位置する身体組織は、最低の該生物学的に活性な物質の濃度を持つ傾向にある。このような濃度はC_min以下である可能性がある。このことは、特に該生物学的に活性な物質が疎水性である場合において真である。各セルの中心部に位置する組織内の該生物学的に活性な物質の濃度が、C_minよりも低い場合には、各ストラットの外側表面に被覆すべき、該生物学的に活性な物質の量を増大することによって、その濃度を高めることができる。しかし、結果的にこれらストラットに隣接する組織におけるその濃度は、C_maxを越える可能性がある。

例えば、図1は、処置すべき血管壁12を持つ血管15内に配置された、従来の幾何学的パターンを持つ、被覆されたステント10を表す。該ステント10のストラット13上に塗布された該生物学的に活性な物質は、該処置すべき血管壁12内に放出される。図2Aおよび2Bは、図1におけるステント10のラインA-AおよびラインB-B(図2Aに示された)に沿った断面図であり、かつ該ステント10を該血管15内に挿入した後のある時点における、該ストラット13を取巻く各領域における、該生物学的に活性な物質の濃度レベルを表す。該ストラットに隣接する領域、即ち該ストラット13とライン16との間の領域は、有害レベル直下の、C_max以下のレベルの濃度を持つ。該ストラット13から離れた位置にある領域では、この濃度は低くなる。従って、濃度レベルは、ライン16と17との間の領域、ライン17と18との間の領域、およびライン18と19との間の領域の順に、徐々に低下する。該ライン18と19との間の領域は、C_min以上のレベルの濃度を持つ。ライン19外の領域における該生物学的に活性な物質の濃度は、C_min以下であり、従ってこの生物学的に活性な物質の薬理的作用は、この領域においては現れない。

更に、図2Aおよび2Bは、各ストラット13間に、即ちセルの中心近傍に、ギャップがあり、そこでは、該処置すべき血管壁は、C_minを持つのに十分な量の生物学的に活性な物質を受け取らない。該ストラット13上の、該生物学的に活性な物質の量を大きくした場合には、ライン19内の領域、即ちC_minを越える濃度を持つ領域のサイズを大きくして、該処置すべき血管壁12の全領域を増大することができる。しかし、そうすることにより、該ストラット13と隣接する領域も増大して、その有害レベルを高める可能性がある。従って、処置すべき身体組織全体に渡る、該生物学的に活性な物質の濃度を、少なくともC_minで、かつ高くてもC_maxとすることを保証できる、医療用デバイスに対する需要がある。

該処置すべき身体組織全体に渡る、生物学的に活性な物質のかかる所定の分布を達成するために、本発明の医療用デバイスの態様は、複数のストラットおよび該ストラットと一体となっている複数の非-構造的な要素を含む。該ストラットおよび非-構造的要素は、生物学的に活性な物質を含む。これら非-構造的要素は、該身体組織内の、該生物学的に活性な物質の分布を調節するのに利用され、結果的に該身体組織内に、該医療用デバイスから放出される、該生物学的に活性な物質の所定の濃度プロフィールを達成することができる。例えば、本発明の医療用デバイスは、該ストラットと隣接する領域における局所的な濃度を、C_maxよりも高い値とすることなしに、セルの中央部に位置する組織において、C_minよりも高い濃度を達成することを可能とする。

一例を、図3、4Aおよび4Bに示す。図3は、被覆したステント10'を示し、これは、図1に示されたステント10の従来の幾何学的なパターンを、該ストラット13と一体式の非-構造的要素14を組み込んで、改良することにより得られる。このステント10'は、処置すべき血管壁12を持つ血管15内に配置される。このステント10'のストラット13および非-構造的要素14上に適用された該生物学的に活性な物質は、該処置すべき血管壁12および該血管壁12を取巻く組織12a内に放出される。図4Aおよび4Bは、図3に示されたステント10'のラインC-CおよびD-D(図4Aに示された)に沿った断面図であり、また該ステント10'を該血管15に挿入した後のある時点における、該ストラット13および該非-構造的要素14を取巻く各領域における該生物学的に活性な物質の濃度レベルを示す。該ストラットに隣接する領域、即ち該ストラット13または該非-構造的要素14とライン16との間の領域は、該物質の有害レベル直下の、C_max以下のレベルの濃度を持つ。該ストラット13または該非-構造的要素14から離れた位置にある領域では、その濃度はより低くなる。ライン18および19間の領域は、C_min以上のレベルの濃度を持つ。図4は、明らかに、該ステント10'が、該ストラットと隣接する領域における濃度を、C_maxよりも高い値とすることなしに、セルの中央部に位置する領域においてさえ、処置すべき該血管壁12の全領域に渡り、C_minよりも高い濃度を達成することを可能とする。

用語「非-構造的要素」とは、ストラットと一体化された要素であって、該ストラットから突出しているか、あるいは該ストラットに沿って配置できる要素を意味する。このような非-構造的要素は、該ストラットの機械的な諸特性、例えば(1) 半径方向の強度、(2) 長手方向の可撓性、(3) 膨張比、(4) トラッキング性(trackability)および(5) 該複数のストラットを含む医療用デバイスのプロフィールには、実質的に何の影響も及ぼさない。本発明の医療用デバイスの様々な態様において、該非-構造的要素は、該ストラットと一体化されており、即ちこれらは、一般に該ストラットと同一の材料で作られており、かつ該ストラットの連続する部分として形成される。好ましくは、これらの非-構造的要素およびストラットは、同時に製造され、例えば非-構造的要素を持つストラットは、金属またはポリマーの板から、レーザー融除することができる。

図5は、非-構造的要素を持たない従来のストラットの例を示し、図6〜14は、この公知のストラットと一体化された非-構造的要素の例を示す。該非-構造的要素の形状は、真直ぐなロッド(図6の21)、円錐形(図7の22)、切頭円錐形(図示せず)、フープ(図8の23)、結節(図9の24)、屈曲ロッド(図10の25)、卵形(図11の26)、および両端部にヘッドを持つロッド(図12の27および図13の28)を含むが、これらに限定されない。該ストラットにおける屈曲部(図14の29aおよび29b)は、これらが、該ストラットの機械的な性質に影響を与えない限り、非-構造的要素として使用できる。
本発明の医療用デバイスのこの態様は、任意の種類の生物学的に活性な物質を放出するために使用できる。好ましくは、該生物学的に活性な物質は、疎水性の、例えばパクリタキセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフジノンおよび疎水性酸化窒素付加物である。該生物学的に活性な物質の他の例、該生物学的に活性な物質を含む被覆、および本発明の医療用デバイスの例は、本出願において、後に説明する。

1.2 ストラットおよび非-構造的要素を含む医療用デバイスの設計
本発明は、複数のストラットと、該ストラットと一体化された非-構造的要素とを含み、患者の身体組織に生物学的に活性な物質を放出するための、医療用デバイスを設計する方法をも意図する。上に説明したように、該ストラットを、ある幾何学的なパターンで配置した場合に、各セルの中央部における生物学的に活性な物質の濃度は、該物質のC_minに達することはできない。しかし、本発明の方法は、該ストラットのある幾何学的なパターンを与え、そこでは、該ストラットと隣接して位置する組織における該濃度を、C_maxを越えて増大することなしに、C_minを越える生物学的に活性な物質の濃度を、処置すべき身体組織全体に渡り達成できる。

本発明の方法においては、ある幾何学的パターンで複数のストラットを含む、予備的な医療用デバイスを、該ストラットに非-構造的要素を組み込むことにより、該デバイスから処置すべき身体組織に放出される、該生物学的に活性な物質の濃度プロフィールを改善することで、変更する。ある幾何学的パターンで複数のストラットを含む、任意の医療用デバイス、例えばステントを、本発明の方法に対して、予備的な医療用デバイスとして使用できるが、該ストラットが、生物学的に活性な物質を含むことを条件とする。
本発明の方法においては、該予備的な医療用デバイスから該身体組織に対して放出される、該生物学的に活性な物質に関する濃度プロフィールを決定する。このプロフィールから、該生物学的に活性な物質の濃度が、C_min以下であるような組織の領域を、決定できる。次いで、このような領域と接触状態にあるか、あるいは該領域と隣接する、該予備的な医療用デバイスのストラットの、該幾何学的なパターンの一部と、該領域とを関連付ける。

このような濃度プロフィールの決定は、処置すべき該身体組織と同様な組織モデル、例えば組織で取巻かれた、カニューレを挿入した動物の動脈または人工的な組織を用いたインビトロで、あるいはウサギまたはブタ等の動物モデルを用いたインビボで、該生物学的に活性な物質を用いて、実際にその濃度を測定することにより実施できる。この実験に用いる該生物学的に活性な物質は、蛍光物質、放射性物質または染料で標識することができる。このような標識した生物学的に活性な物質を、該医療用デバイス上に被覆し、次いでこの被覆した医療用デバイスを、該組織モデル、または人工的な組織内に挿入し、あるいは動物中に移植する。あるいはまた、該生物学的に活性な物質は、標準的なGLP分離、マススペクトルまたはその他の直接的な分析法を用いて、検出することができる。挿入後、該組織を適当に切開し、この実験に用いた標識に適した手段により、該標識した生物学的に活性な物質に関する濃度プロフィールを測定する。しかし、該標識が、該生物学的に活性な物質自体の拡散に、多大な影響を与えないように、必要な注意を払うべきである。
しかし、この濃度プロフィールは、また数学的なシミュレーションにより決定することも可能である。例えば、簡単な拡散モデルを想定し、以下の条件および式を用いて、このようなシミュレーションを行うことができる：

ここで、Cは、該身体組織における、該生物学的に活性な物質の濃度を表し、xは該医療用デバイスと該身体組織との間の境界に対して垂直な、x軸に沿った該医療用デバイスからの距離を表し、zは該境界と平行な、z軸に沿った該医療用デバイスからの距離を表し、Dxはx軸に沿った方向における、該生物学的に活性な物質の拡散係数を表し、Dzはz軸に沿った方向における、該生物学的に活性な物質の拡散係数を表す。例えば、このようなx軸およびz軸は、図1、2B、3および4Bに示されている。DxおよびDzは、上記のように、インビトロおよびインビボにて、該標識した生物学的に活性な物質を用いた実験によって、決定できる。t＝0においてC=0であり、ここで境界条件は以下の通りである：
(i) 該ストラットと該身体組織との間の共通の境界(x＝0にて)において：

ここで、C_rは該ストラット内の該生物学的に活性な物質の濃度を表し、h₁は物質移動係数を表す。h₁の値は上記と同様の実験により、あるいは当業者には公知の情報に基いた仮定によって、決定できる；
(ii) 血流と該身体組織との間の境界(x＝0にて)において：

ここで、h₂はもう一つの物質移動係数を表す。h₂の値は上記と同様の実験により、あるいは当業者には公知の情報に基いた仮定によって、決定できる；
(iii) 血管壁の外膜側(x＝Lにて)において：

ここで、h₃は更に別の物質移動係数であり、またLは対象とする領域の幅を表す。h₃の値は上記と同様の実験により、あるいは当業者には公知の情報に基いた仮定によって、決定できる；および
(iv) z軸に対して直交する、ある断面における「対称」(流動のない)境界条件：

ここで、Lzは対象とする領域のz軸に沿った長さである。
二方向における該生物学的に活性な物質の二種の拡散係数、即ち組織浸透深さおよび拡散距離に基く簡略化されたモデルを、一例として上に記載したが、本発明の方法に対して、より複雑なモデルを使用することができる。このような複雑なモデルは、更に他の変数、例えば対流、血管壁の不均一性、細胞の型、病巣、異なる被覆または被覆の多孔性によってもたらされる可変性、血流、体温、血圧、および/または該インプラントの該血管壁に及ぼす圧力等を考慮することができる。
該予備的医療用デバイスから放出された該生物学的に活性な物質に関する濃度プロフィールの決定に続いて、該予備的医療用デバイスの幾何学的なパターンを、該ストラットと一体式の複数の非-構造的要素を組み込んで変更し、結果的に、該処置すべき身体組織内の、該生物学的に活性な物質のより望ましい分布を達成する。該非-構造的要素も、該生物学的に活性な物質を含む。例えば、該生物学的に活性な物質の濃度が、C_minに満たない組織の領域は、該濃度プロフィールから決定される。次いで、該予備的医療用デバイスのストラットの、幾何学的なパターンの内のどの部分が、このような領域と接触し、またはその近傍にあるかを決定する。該非-構造的要素を、該幾何学的なパターンのこのような部分の近傍に組み込んで、該非-構造的要素から放出される該生物学的に活性な物質の、これら領域における濃度を変えることができる。

例えば、図1に示す従来の幾何学的パターンで、複数のストラット13を含むステント10を、該予備的医療用デバイスとして提供できる。該ストラット13は、生物学的に活性な物質で被覆されている。次に、該ストラット13から放出される該生物学的に活性な物質の、身体組織における濃度プロフィールを決定する。このようなプロフィールの一例を、血管15内のステント10の断面図により、図2Aおよび2Bに示した。このようなプロフィールの測定は、実際に濃度を測定することにより、あるいは上記のように数学的なシミュレーションにより行うことができる。このようにして決定した濃度プロフィールに従って、該予備的ステント10の該ストラット13の幾何学的パターンは、例えば図3に示すように、非-構造的要素14によって変更される。図4Aおよび4Bは、血管壁12内で見られる該生物学的に活性な物質の濃度プロフィールを示す。図2A-Bおよび4A-Bに示された、処置すべき血管壁12内の濃度プロフィールを比較すると、図4A-Bでは、一般に該処置すべき血管壁12の全領域に渡る濃度が、C_minを越えかつC_maxに満たないものである。この改良されたステント10'が、該生物学的に活性な物質を用いた場合に、該予備的ステント10よりも、該処置すべき血管壁12内のより望ましい濃度プロフィールを達成することは明白である。

好ましくは、該改善された予備的医療デバイスから放出される、該身体組織中の該生物学的に活性な物質の濃度プロフィールを測定した後、C_minに満たない該生物学的に活性な物質の局所的濃度を持つ該身体組織の領域が存在する場合には、該ストラットに非-構造的要素を付加することによって、再度このデバイスを変更する。単なる追加の非-構造的要素の付加に加えて、あるいはこれに代えて、既に付加されている非-構造的要素を取外して、該決定された濃度プロフィールに従って、該要素を再度配置することも可能である。結局、更に改善された、該生物学的に活性な物質の放出特性を持つ、医療用デバイスが得られる。必要ならば、上で説明したこれら決定段階および改良段階を、可能な限り多数回に渡り繰り返すこともできる。
1.3 非-構造的要素を含む、放射状の非対称性領域を持つ、医療デバイス
前の章(第1.1および第1.2章)では、非-構造的要素をどのように予備的医療用デバイスに付加して、身体組織内の該デバイスから放出される、該生物学的に活性な物質の、より望ましい濃度プロフィールを達成するかについて説明した。複数のストラットと非-構造的要素とを含む、医療用デバイスの全外側表面を、身体の処置のために利用する場合、該非-構造的要素は、該医療用デバイスの全外側表面に渡り均一に配置すべきである。

しかし、該処置すべき身体組織が、その表面積において、該医療用デバイスの全外側表面よりも小さい場合には、該非-構造的要素を、該医療用デバイスの全表面に渡り、配置する必要はない。例えば、該医療用デバイスは、ステントの如く、外側表面を含む管状部分を含むことができ、これは複数のストラットおよび複数の非-構造的要素を含む。これら非-構造的要素は、例えば図17に示すように、放射状の非対称的な分布状態で配置され、ここで33は、ステント32の単純化した図の、外側表面上の該非-構造的要素の位置を表す。この図において、該非-構造的要素は、該外側表面の矩形部分にのみ分布している。図18は、あるステントの斜視図であり、ここで非-構造的要素は、該外側表面の矩形部分にのみ分布する、ストラット上に与えられている。このような矩形部分は、該管状部分の長手方向の軸に対して平行であり得、また該管状部分と同一の長さを持つことができる。該矩形部分は、好ましくは該外側表面全体の約25〜約75％を占める。

本発明は、また上記の医療用デバイスを用いて、身体組織に生物学的に活性な物質を放出する方法をも目的とし、該デバイスは、複数のストラットと複数の非-構造的要素とを含む、外側表面を含有する管状部分を含み、また該非-構造的要素は、該外側表面上で、放射状に、非対称的分布状態で配置されている。この方法において、該医療用デバイスは、患者の身体内に挿入される。好ましくは、該非-構造的要素は、該外側表面の矩形部分にのみ分布している。また、該医療用デバイスは、該矩形部分が該処置すべき身体組織と直接接触するように、挿入される。このように、該処置すべき身体組織は、該生物学的に活性な物質を所定の分布で受け取るであろう。他方、処置する必要のない身体組織は、より少量の該生物学的に活性な物質に暴露されるであろう。

2. 生物学的に活性な物質を担持しまたは含有するための、末端部分の高い容量
本発明の患者身体内に挿入できる該医療用デバイスの他の態様において、この医療用デバイスは、複数のストラットを含む外側表面を含有し、また該外側表面の末端部分は、該外側表面の中央部分よりも大きな、該生物学的に活性な物質を担持しまたは含有するための、該外側表面の単位長さ当たりの、高い容量をもつ。具体的には、この医療用デバイスの一態様において、該末端部分における各ストラットは、該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、利用可能な表面積を持つ。他の態様では、該末端部分は、該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、該生物学的に活性な物質に対するアフィニティーをもつ。

本発明の医療用デバイスは、製造業者による生物学的に活性な物質を用いて、あるいは用いずに作ることができる。本発明の医療用デバイスが、生物学的に活性な物質を用いずに作られた場合、実行者(例えば、医者または看護婦)は、この医療用デバイスに、該生物学的に活性な物質を適用することができる。何れの場合にも、該外側表面の末端部分は、該中央部分よりも大きな、該生物学的に活性な物質を担持しまたは含有するための、該外側表面の単位長さ当たりの、高い容量を持つので、該生物学的に活性な物質を該末端部分に適用する方法を、該中央部分に適用する方法に変える必要なしに、該医療用デバイスに適用する際に、該末端部分は、多量の該生物学的に活性な物質を担持しているであろう。従って、実行者は、生物学的に活性な物質を含む塗布組成物を、例えば浸漬により該医療用デバイスの外側表面に適用する場合に、該外側表面の単位長さ当たり、多量の生物学的に活性な物質を、該中央部分よりも、該末端部分に堆積するであろう。

用語「該外側表面の単位長さ」とは、該外側表面の端部上の一点と該外側表面の対向する端部上のもう一点との間に引いた、該外側表面に沿った想像上の直線の長さを意味する。従って、例えば「該外側表面の単位長さ当たりの容量」、「該外側表面の単位長さ当たりの利用可能な表面積」および「該外側表面の単位長さ当たりの量」とは、夫々上に説明した該想像上の直線の単位長さ当たりの容量、利用可能な表面積および量を意味する。
2.1 該末端部分における高い利用可能な表面積
上記のように、本発明の医療用デバイスの態様の一つは、該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの利用可能な表面積を持つ、末端部分を有する。該用語「利用可能な表面積」とは、生物学的に活性な物質を含む塗布組成物で被覆するのに利用できる表面積を意味する。

これら末端部分の利用可能な表面積を増やすための一つの方法は、該医療用デバイスの端部において多くの材料を使用して、該デバイスの外側表面を製造することである。例えば、該医療用デバイスが、ストラットで構成されている場合、該末端部分における該外側表面の単位長さ当たりの、該利用可能な表面積を、該ストラットに非-構造的要素を付加することによって増大する。該非-構造的要素は、上に説明した(第1.1章)。該末端部分は、該中央部分よりも多数の、該外側表面の単位長さ当たりの、非-構造的要素を含む。該中央部分は、より少ない数の非-構造的要素を含んでもよく、また非-構造的要素を全く含まなくてもよい。

更に、該利用可能な表面積は、該ストラット自体の表面積を大きくすることによって増やすことも可能である。例えば、図15に示す波状のストラット30は、図5に示した真直ぐなストラットよりも、単位長さ当たり、より広い外側表面積を持つことができる。また、より大きな平均径を持つストラット、例えば図16に示すようなある部分31におけるより厚いまたは幅の広いストラットは、より小さな径を持つストラットよりも、単位長さ当たり、より広い外側表面積を持つ。更に、該外側表面の末端部分は、該ストラットの外側表面を粗面化することによって、あるいは該ストラットの表面上に、窪みまたは溝を設けることによって、より大きな利用可能な表面積を持つように製造できる。上記の波形ストラット、幅広いまたは厚いストラット、窪みおよび溝は、これら構造がステントの構造上の機能に影響を与えない限りにおいて、様々な形状を持つことができる。例えば、上記の構造は、自己膨張性ステントの自己膨張性を害するべきではなく、また患者の身体に対して有害であってはならない。上記の波形ストラット、窪みおよび溝は、レーザー融除によって製造できる。

該末端部分の、該生物学的に活性な物質を担持し、または含有する容量が、該中央部分の容量よりも大きい他の態様では、該外側表面の末端部分は、より多孔質であり、かつ該表面の中央部分は、比較的多孔性に劣るものである。該中央部分は、また非-多孔性であっても良い。例えば、図19において、円45および47は、ステント40のストラット42の、夫々中央部分44および末端部分46における、該外側表面の拡大部分を示す。該末端部分46における該ストラットの表面は、該中央部分44におけるストラットの表面よりも、より多くの孔48を持つ。このような態様において、該末端部分46は、該孔48が利用可能な表面積を増大するので、該中央部分44よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、利用可能な表面積を持つ。

該外側表面の末端部分自体を、多孔質材料から作ることにより、あるいは該末端部分を非-多孔質材料で作り、次いで該末端部分を多孔質の被覆層で覆うことによって、該外側表面の末端部分を多孔性にすることができる。例えば、多孔質金属ストラットを、金属を焼結し、即ち金属粒子を所定の形状に成型または圧縮し、該金属の融点よりも僅かに低い温度にて、該焼結体を加熱することにより製造できる。多孔度は、異なる粒径および/または寸法および/または異なる温度を使用することにより、変えることができる。また、多孔質金属ストラットは、金属フィラメントまたは繊維を用いて製造することもできる。例えば、Yanに対して発行された、米国特許第5,843,172号を参照。これは、多孔性材料で作られたストラットの例を開示している。この特許を本発明の参考とする。
該外側表面の末端部分は、多孔質被覆層で被覆することにより、多孔性にすることができる。多孔質被覆層は、例えばポリマー、溶出可能な粒状物質および溶媒を含む混合物を表面に適用して、層を形成し、次いで該溶出可能な粒状物質を、この層から溶出することによって製造できる。以下の記載は、本発明の多孔性被覆層を製造する際に有用な、適当な材料および方法に関する詳細な説明である。

該多孔性被覆層を製造するのに有用なポリマーは、特に該デバイスの身体への挿入または移植中における、生体安定性、生体適合性を有し、身体組織に対する刺激のないものであるべきである。このようなポリマーの例は、ポリウレタン、ポリイソブチレンおよびそのコポリマー、シリコーン、およびポリエステルを含むが、これらに制限されない。その他の適当なポリマーは、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-α-オレフィンコポリマー、アクリルポリマーまたはコポリマー、ビニルハライドポリマーまたはコポリマー、例えばポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリビニリデンハライド、例えばポリビニリデンフルオライドおよびポリビニリデンクロライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル、ビニルモノマーのコポリマー、ヴィ似るものマートオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン-メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、例えばナイロン66およびポリカプロラクトン、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシエチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レイヨン-トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ乳酸-ポリエチレンオキシドコポリマーを含む。該ポリマーは機械的な作用、例えば膨張および収縮を受ける、該医療用デバイスの一部に適用されるので、該ポリマーは、好ましくは弾性ポリマー、例えばシリコーン(例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン)、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびEPDMゴムから選択される。このポリマーは、力または応力が掛けられた場合に、該医療用デバイスの膨張性部分の表面に対して、該被覆の良好な接着を保証するように、選択される。更に、該多孔質の被覆層は、単一の型のポリマーを使用して、製造できるが、ポリマーの様々な組み合わせを使用することもできる。

該ポリマー中に配合できる、該溶出性の粒状物質は、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドコポリマー、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミドおよびそのコポリマー、塩、例えば塩化ナトリウム、砂糖、および溶出性の生物学的に活性な物質、例えばヘパリンを含むが、これらに限定されない。該ポリマー中に配合できる、該溶出性の粒状物質の量は、該多孔質被覆層の、約20〜約90質量％なる範囲内とすべきである。更に、該表面の末端部分に適用すべき、この被覆層の多孔性を高めるためには、該中央部分における該多孔性被覆層を形成するのに使用する量以上に、大量の溶出性粒状物質を使用して、該末端部分における該多孔性被覆層を形成することが可能である。例えば、該溶出性の粒状物質の量は、該中央部分を覆う該多孔性被覆層に対して、約0〜約40％なる範囲内であり得、該末端部分を覆う該多孔性被覆層に対して、約50〜約90％なる範囲内であり得る。また、より多孔質の被覆層を、該溶出性物質についてより大きな平均粒径を用いることにより、実現できる。例えば、該粒子は、該末端部分を覆う該多孔性被覆層に対しては、60〜100μmなる範囲の平均粒径を、また該中央部分を覆う該多孔性被覆層に対しては、0〜約30μmなる範囲の平均粒径を持つことができる。

ポリマーと溶出性粒状物質との混合物またはスラリーを生成するために使用する該溶媒は、該ポリマーを溶解して、溶液とし、かつ使用する該生物学的に活性な物質の治療上の諸特性を変更し、またはこれに悪影響を及ぼさない溶媒を包含する。シリコーンに対して有用な溶媒の例は、テトラヒドロフラン(THF)、クロロホルムおよびジクロロメタンを含む。ポリマーと溶出性の粒状物質との組成物は、様々な方法で、該医療用デバイスの部分に適用できる。例えば、この組成物は、該デバイスに噴霧-塗布することができ、あるいは該デバイスを、該組成物に浸漬することができる。当業者は、このデバイスに該被覆を適用する方法を、認識しているはずである。
該多孔質被覆層の厚みは、約25μm〜0.5mmなる範囲内であり得る。好ましくは、この厚みは約30〜100μmなる範囲内にある。該組成物を、該デバイスに適用した後、該粒状物質を含むポリマーを生成するために、該組成物を硬化し、かつ該溶媒を蒸発させる。
該ポリマーから、該粒状物質を溶出するために、溶媒を使用する。このデバイスを、該溶媒中に浸漬して、該粒状物質を溶出する。該粒状物を溶出するための他の方法は、当業者には明らかである。該溶媒の選択は、この溶媒に対する該溶出性の粒状物質の溶解度に依存する。例えば、ヘパリン等の水溶性の粒状物質に対しては、水を用いることができる。有機溶媒中に溶解し得る溶出性の粒状物質に対しては、このような有機溶媒を使用できる。適当な溶媒の例は、エタノール、ジメチルスルホキシド等を含むが、これらに制限されない。

多孔質被覆を製造する方法に関する他の例は、ポリアミド、パリレン、またはパリレン誘導体を含む被覆組成物の、触媒を含まない蒸着である。例えば、Ragheb等に付与された米国特許第6,299,604号を参照。これを、本発明の参考文献とする。
本発明の他の態様では、末端部分の中央部分を含む表面を、同一の多孔性被覆層組成物で覆うが、該多孔質被覆層は、該中央部分におけるよりも、該末端部分においてより厚くなっている。例えば、多孔質被覆層を、全表面に適用し、次いで他の多孔質被覆層を、該末端部分に適用し、一方で該中央部分を外装で覆っておく。該末端部分における該多孔質被覆層の厚みは、約80μm〜約0.5mmなる範囲内であり得、また該中央部分の厚みは、約10〜約40μmなる範囲であり得る。該末端部分において、より多量の多孔質被覆があるので、該外側表面の該末端部分は、生物学的に活性な物質を担持し、または含有するためのより高い容量を持つはずである。

2.2 該生物学的に活性な物質に対する、より高いアフィニティーを持つ該末端部分
本発明の医療用デバイスに関するもう一つの態様において、該外側表面の該末端部分は、その中央部分よりも高い、該生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを有している。特に、該末端部分は、第一のマトリックス材料を含み、かつ該中央部分は、第二のマトリックス材料を含む。該第一のマトリックス材料は、該第二のマトリックス材料よりも高い、問題とする生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを持ち、結果的に該末端部分は、該中央部分よりも大量の、該外側表面の単位長さ当たりの、該生物学的に活性な物質の量を担持または含有することができる。該外側表面の末端部分および中央部分は、夫々該第一のマトリックス材料および該第二のマトリックス材料から作ることができる。好ましくは、該外側表面の末端部分および該外側表面の中央部分を、別の材料で作り、次いで各マトリックス材料を含む被覆で覆う。
一般に、使用する生物学的に活性な物質が親水性物質、例えばヘパリンである場合、より親水性の高い材料を含むマトリックス材料は、親水性の低い他のマトリックス材料よりも高い、生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを有している。使用する生物学的に活性な物質が親水性物質が、疎水性物質、例えばパクリタキセル、アクチノマイシン、シロリムス(ラパマイシン)、タクロリムス、エベロリムス、およびデキサメタゾンである場合には、より疎水性の高いマトリックス材料は、疎水性の低い他のマトリックス材料よりも高い、生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを有している。

適当な疎水性ポリマーは、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(1-ブテン)、ポリ(2-ブテン)、ポリ(1-ペンテン)、ポリ(2-ペンテン)、ポリ(3-メチル-1-ペンテン)、ポリ(4-メチル-1-ペンテン)、ポリ(イソプレン)、ポリ(4-メチル-1-ペンテン)、エチレン-プロピレンコポリマー、エチレン/プロピレン/ヘキサジエンコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、2種以上のポリマーのブレンド、2種以上の異なる不飽和モノマーから調製したランダムおよびブロックコポリマー、スチレンポリマー、例えばポリ(スチレン)、ポリ(2-メチルスチレン)、約20モル％未満のアクリロニトリルを含むスチレン-アクリロニトリルコポリマー、およびスチレン-2,2,3,3-テトラフルオロプロピルメタクリレートコポリマー、ハロゲン化炭化水素ポリマー、例えばポリ(クロロトリフルオロエチレン)、クロロトリフルオロエチレン-テトラフルオロエチレンコポリマー、ポリ(ヘキサフルオロプロピレン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、テトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン-エチレンコポリマー、ポリ(トリフルオロエチレン)、ポリ(ビニルフルオライド)、およびポリ(ビニリデンフルオライド)、ビニルポリマー、例えばポリ(ビニルブチレート)、ポリ(ビニルデカノエート)、ポリ(ビニルドデカノエート)、ポリ(ビニルヘキサデカノエート)、ポリ(ビニルヘキサノエート)、ポリ(ビニルプロピオネート)、ポリ(ビニルオクタノエート)、ポリ(ヘプタフルオロイソプロポキシエチレン)、ポリ(ヘプタフルオロイソプロポキシプロピレン)、およびポリ(メタクリロニトリル)、アクリル系ポリマー、例えばポリ(n-ブチルアセテート)、ポリ(エチルアクリレート)、ポリ(1-クロロジフルオロメチル)テトラフルオロエチルアクリレート、ポリジ(クロロフルオロメチル)フルオロメチルアクリレート、ポリ(1,1-ジヒドロヘプタフルオロブチルアクリレート)、ポリ(1,1-ジヒドロペンタフルオロイソプロピルアクリレート)、ポリ(1,1-ジヒドロペンタデカフルオロオクチルアクリレート)、ポリ(ヘプタフルオロイソプロピルアクリレート)、ポリ5-(ヘプタフルオロイソプロポキシ)ペンチルアクリレート、ポリ11-(ヘプタフルオロイソプロポキシ)ウンデシルアクリレート、ポリ2-(ヘプタフルオロプロポキシ)エチルアクリレート、およびポリ(ノナフルオロイソブチルアクリレート)、メタクリレートポリマー、例えばポリ(ベンジルメタクリレート)、ポリ(n-ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(t-ブチルメタクリレート)、ポリ(t-ブチルアミノエチルメタクリレート)、ポリ(ドデシルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(2-エチルヘキシルメタクリレート)、ポリ(n-ヘキシルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(n-プロピルメタクリレート)、ポリ(オクタデシルメタクリレート)、ポリ(1,1-ジヒドロペンタデカフルオロオクチルメタクリレート)、ポリ(ヘプタフルオロイソプロピルメタクリレート)、ポリ(ヘプタデカフルオロオクチルメタクリレート)、ポリ(1-ヒドロテトラフルオロエチルメタクリレート)、ポリ(1,1-ジヒドロテトラフルオロプロピルメタクリレート)、ポリ(1-ヒドロヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート)、およびポリ(t-ノナフルオロブチルメタクリレート)、ポリエステル、例えばポリ(エチレンテレフタレート)およびポリブチレンテレフタレート)、縮合型ポリマー、例えばポリウレタンおよびシロキサン-ウレタンコポリマー、ポリオルガノシロキサン、即ちR_aSiO_4-a/2で表されるシロキサン基の繰返しによって特徴付けられるポリマー材料(ここで、Rは一価の置換または無置換の、炭化水素基を表し、aの値は1または2である)、および天然に産するゴム等の疎水性ポリマーを含むが、これらに制限されない。

適当な親水性モノマーの例は、(メタ)アクリル酸、またはそのアルカリ金属またはアンモニウム塩、(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリロニトリル、不飽和二塩基酸、例えばマレイン酸およびフマール酸またはこれら不飽和二塩基酸の半エステル、またはこれら不飽和二塩基酸または半エステルのアルカリ金属またはアンモニウム塩を付加した上記ポリマー、不飽和スルホン酸、例えば2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸、2-(メタ)アクリロイルエタンスルホン酸、またはそのアルカリ金属またはアンモニウム塩を付加した上記ポリマー、および2-ヒドロキシエチル(メタ)アクリレートおよび2-ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレートを含むが、これらに制限されない。ポリビニルアルコールも、親水性ポリマーの例である。ポリビニルアルコールは、複数の親水性の基、例えばヒドロキシ、アミド、カルボキシ、アミノ、アンモニウムまたはスルホニル(-SO₃)基を含むことができる。同様に、親水性ポリマーは澱粉、多糖類および関連するセルロース系ポリマー、ポリアルキレングリコールおよびオキシド、例えばポリエチレンオキシド、重合したエチレン系不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸およびマレイン酸、およびこれらの酸と多価アルコール、例えばアルキレングリコールとから誘導される部分エステル、アクリルアミドから誘導されるホモポリマーおよびコポリマー、およびビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーを含むが、これらに制限されない。

上記第一のマトリックス材料および第二のマトリックス材料は、親水性ポリマーまたは疎水性ポリマー、あるいは所定の比率の、親水性ポリマーと疎水性ポリマーとのブレンドを使用して製造できる。例えば、該生物学的に活性な物質が親水性である場合、該第一のマトリックス材料は、約55〜約100％の親水性ポリマーと、約45〜約0％の疎水性ポリマーとをブレンドすることにより製造でき、また該第二のマトリックス材料は、約55〜約100％の疎水性ポリマーと、約45〜約0％の親水性ポリマーとをブレンドすることにより製造できる。該第一のマトリックス材料は、該第二のマトリックス材料よりも大量の親水性ポリマーを含む。該生物学的に活性な物質が疎水性である場合、該第一のマトリックス材料は、約55〜約95％の疎水性ポリマーと、約45〜約5％の親水性ポリマーとをブレンドすることにより製造でき、また該第二のマトリックス材料は、約55〜約95％の親水性ポリマーと、約45〜約5％の疎水性ポリマーとをブレンドすることにより製造できる。該第一のマトリックス材料は、該第二のマトリックス材料よりも大量の疎水性ポリマーを含む。

また、本発明の医療用デバイスの該外側表面は、各マトリックス材料で被覆されている。即ち、その末端部分は第一のマトリックス材料で、またその中央部分は第二のマトリックス材料で被覆されている。第一のマトリックス材料組成物は、任意の方法で調製し、かつ任意の方法、例えば噴霧、浸漬、ロール塗りおよび静電塗装により、医療用デバイスの表面に適用して、皮膜を生成することができる。同様に、第二のマトリックス材料組成物は、同様な方法で調製し、かつ適用することができる。該第一のマトリックス材料組成物を該外側表面の末端部分に適用し、一方該中央部分は、この部分が該第一のマトリックス材料で被覆されるのを防止するために、カバーで覆う。次いで、該第二のマトリックス材料組成物を、該末端部分をカバーで覆った状態で、該中央部分に適用することができる。他の態様では、該第二のマトリックス材料組成物を、該中央部分および該末端部分両者を含む該外側表面全体に適用し、次いで該第一のマトリックス材料組成物を、該中央部分をカバーで覆った状態で、該末端部分に適用することができる。
これらマトリックス材料組成物を、該外側表面に適用した後に、該表面を硬化して、マトリックス材料の皮膜を生成する必要がある。このマトリックス材料の皮膜は、約25μm〜約0.5mmなる範囲の厚みを持つことができる。好ましくは、この厚みは、約30〜100μmなる範囲内にある。

2.3 該生物学的に活性な物質を担持しまたは含有するために、より多量の化学結合物質を含む該末端部分
本発明の更に別の態様では、該外側表面の該末端部分の、生物学的に活性な物質を担持しまたは含有するための容量を、その中央部分の容量に対してより大きくすることができる。この増大は、該外側表面の該末端部分に、該生物学的に活性な物質を結合するために、大量の化学結合物質を用いることにより実現される。具体的には、該外側表面の該中央部分および該末端部分を、化学結合物質で被覆するが、この際に、該末端部分は、該中央部分よりも大量の、該外側表面の単位長さ当たりの、該化学的結合物質を担持または含有する。この化学的結合物質は、該生物学的に活性な物質を該外側表面結合することを可能とする。「結合物質」とは、ファンデルワールス力、イオン結合、共有結合、水素結合または化学的な架橋結合を含むが、これらに制限されない、関連技術において公知の、任意の結合により生物学的に活性な物質と結合できる、任意の物質であり得る。

例えば、Rowland等に付与された米国特許第5,356,433号は、アミン官能性を有するオルガノシラン被覆を適用し、次いでカップリング剤としてカルボジイミドを用いて、多糖類を適用することにより、該多糖類を金属表面上に固定化できることを開示している。本発明では、該アミン官能性を有するオルガノシランを結合物質として用いた場合には、該末端部分における、該外側表面の単位長さ当たりの、この物質の量は、該中央部分におけるその量よりも多い。このようにして、生物学的に活性な物質である、多量の多糖類を、該末端部分に結合することができる。
Narayanan等に付与された米国特許第5,336,518号も、ラジオ周波数（RF)のプラズマ堆積法によって、ヘプタフルオロブチルメタクリレート(HFBMA)の皮膜を適用し、水蒸気を用いたRFプラズマにより、該表面上に官能基を生成し、次いでカルボジイミドを用いて多糖類を適用することにより、該多糖類を表面上に固定化できることを開示している。本発明においては、大量の結合物質、HFBMAを該末端部分に適用して、生物学的に活性な物質である、多量の多糖類を、そこに結合することができる。

3. 生物学的に活性な物質を担持しまたは含有するための、高い容量を持つ、動径方向に非対称の医療用デバイス
3.1動径方向に非対称の分布で配置された、非-構造的要素を持つ医療用デバイス
上で説明したように、本発明の医療用デバイスの、生物学的に活性な物質を担持し、または含有するための容量を大きくする一つの方法は、利用可能な表面積を増やすことである。本発明の医療用デバイスの一態様においては、該利用可能な表面積を、該末端部分においてのみ増大する代わりに、該外側表面全体に沿って、動径方向に非対称な様式で増大する。このような態様の一つにおいては、該表面積は、該外側表面に非-構造的要素(非-構造的要素については、第1.3章を参照のこと)を付加することによって、動径方向に非対称な様式で増やされる。例えば、該外側表面の矩形部分のみが、該非-構造的要素を持つ。このような矩形部分は、該管状部分の長手方向の軸に対して平行であり得、また該管状部分と同一の長さを持つことができる。該矩形部分は、好ましくは該外側表面全体の、約25〜約75％なる範囲内であり得る。このような医療用デバイスを用いた、生物学的に活性な物質の身体組織への放出方法に関しては、第1.3章を参照願いたい。

3.2 動径方向に非対称に増大する表面積またはアフィニティーを持つ医療用デバイス
本発明の医療用デバイスの他の態様は、ストラットを含み、かつ外側表面を持つ管状部分を含む。この外側表面の一部は、該生物学的に活性な物質に対する、増大された利用可能な表面あるいはアフィニティーを有し、結果として該生物学的に活性な物質に対する該利用可能な表面あるいはアフィニティーは、動径方向に非対称となる。動径方向に非対称な分布の例に関しては、前の章(第3.1章)を参照願いたい。該生物学的に活性な物質に対する増大された利用可能な表面あるいはアフィニティーは、前の章(第2.1章および第2.2章)で説明したように達成できる。このような医療用デバイスを用いた、生物学的に活性な物質の身体組織への放出方法に関しては、第1.3章を参照願いたい。

4. 適当な医療用デバイス
本発明の医療用デバイスは、患者の身体内に挿入できる。即ち、このような医療用デバイスの少なくとも一部は、患者の身体内に一時的に挿入し、または患者の身体内に半永久的にもしくは永久的に移植することができる。好ましくは、本発明の医療用デバイスは、患者身体内に挿入できる、管状部分を含む。該医療用デバイスの該管状部分は、完全に円筒状である必要はない。例えば、該管状部分の断面は、円形ではなく、矩形、三角形、等の任意の形状であり得る。
本発明にとってふさわしい該医療用デバイスは、ステント、外科用ステープル(surgical staples)、カテーテル、例えば中心静脈カテーテルおよび動脈カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ(例えば、大静脈フィルタ)、カニューレ、心臓ペースメーカーのリードまたはリードチップ、心臓細動除去器のリードまたはリードチップ、移植可能な脈管アクセスポート(access ports)、ステント移植片、脈管移植片または他の移植片、内腔間被覆系(interluminal paving system)、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心血管縫合材、全体的な人工心臓、および心室補助ポンプを含むが、これらに限定されない。

本発明にとって特に適した医療用デバイスは、熟練した医師には公知の、あらゆる種類の医療用ステントを含む。適当なステントは、例えば脈管用ステント、例えば自己膨張性ステントおよびバルーン膨張性ステントを含む。本発明において有用な自己膨張性ステントの例は、Wallstenに付与された米国特許第4,655,771号および同第4,954,126号並びにWallsten等に付与された米国特許第5,061,275号に例示されている。適当なバルーン膨張性ステントの例は、Palmazに付与された米国特許第4,733,665号、Gianturcoに付与された米国特許第4,800,882号、Wiktorに付与された米国特許第4,886,062号およびPinchasik等に付与された米国特許第5,449,373号に示されている。分岐型のステントも、本発明にとって適した医療用デバイスの中に含まれる。

本発明にとって適した医療用デバイスは、ポリマーおよび/または金属材料から製造できる。このようなポリマー材料の例は、ポリウレタンおよびそのコポリマー、シリコーンおよびそのコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリ(エチレンテレフタレート)、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン類、セルロース系ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレンコポリマー、アクリル系ポリマー、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリグリコール酸(polyclycolic acid)、ポリカプロラクトン、ポリアセタール、ポリ(乳酸)、ポリ乳酸/ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリカーボネート、セルロース、コラーゲンおよびキチンを包含する。適当な金属材料の例は、チタンを主成分とする金属および合金(例えば、ニチノール、ニッケルチタン合金、熱-記憶(thermo-memory)合金材料)、ステンレススチール、プラチナ、タンタル、ニッケル-クロム、コバルト/クロム/ニッケル合金を含む幾つかのコバルト合金(例えば、エルギロイ(Elgiloy^TM)およびフィノックス(Phynox^TM)等)および金/プラチナ合金を含む。金属材料は、またWO 94/16646に記載されているような、クラッド複合フィラメントをも含む。

本発明にとって適した医療用デバイスは、また外側表面を持ち、この外側表面は、末端部分と中央部分とを有する。「外側表面」なる用語は、身体組織に暴露されることになる、該医療用デバイスの表面を意味する。例えば、図20に示した該管状構造は、ステント40の単純化された外観である。このステントの外側表面は、該デバイスが身体に挿入された際に、その身体組織と直接接触する表面である。該医療用デバイスは、図19に示すストラット42を含むステントである場合、該ステントの「外側表面」は、該身体の内腔または組織と直接接触する、該ストラットの表面を意味する。
該外側表面の「末端部分」なる用語は、該外側表面全長の約25％まで、好ましくは約3〜約20％なる範囲の、該管状部分の末端または端部から伸びた、表面の該当部分を意味する。例えば、該医療用デバイスが、図19または20に示したステント40である場合、該外側表面の末端部分46は、長さeを持つステントの外側表面の端部から伸びた、該ステントの外側表面の全長αの25％までの、リング状の部分である。図19および20において、該末端部分は陰影を付した部分46として示されている。
該「中央部分」なる用語は、上に定義したような末端部分によって取巻かれた、該外側部分の残部を表す。例えば、図19または20において、この中央部分44は、該末端部分によって取巻かれた、長さmを持つリング状の部分である。

5. 該外側表面への生物学的に活性な物質の適用
前に論じたように、該生物学的に活性な物質は、該デバイスを製造する際に、またはその後の、該デバイスを患者に挿入する直前に、医療の専門家によって、第2.1〜2.3章において記載した態様に適用できる。該生物学的に活性な物質は、単独で、または他の物質、例えばポリマー材料との組み合わせで、第1.1-1.3、2.1-2.3および3.1-3.2章において得たような、本発明のデバイスの外側表面に適用できる。例えば、該末端部分が該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、利用可能な表面積を持つような態様において、該生物学的に活性な物質は、該物質とポリマー材料とを含む被覆組成物として、該外側表面に適用できる。具体的には、生物学的に活性な物質とポリマー材料とを含む被覆組成物を製造し、次いで該外側表面に適用することができる。しかし、該生物学的に活性な物質単独で、この態様の該外側表面に適用することもできる。

該外側表面の一部が、該生物学的に活性な物質に対して高いアフィニティーを持つ態様、または該外側表面の一部が、より多くの化学的結合物質を含む態様では、該生物学的に活性な物質は、好ましくは単独で該外側表面に適用される。例えば、該外側表面の一部において、該生物学的に活性な物質に対してより高いアフィニティーを持つマトリックス材料を含む態様では、該生物学的に活性な物質は、該外側表面上の、該マトリックス材料製の被覆に適用することができる。しかし、該生物学的に活性な物質は、またポリマー材料と共に、該マトリックス材料に適用できる。また、該生物学的に活性な物質を、該マトリックス材料の被覆用組成物に配合して、既に該生物学的に活性な物質を含有する、マトリックス材料の被覆を生成することも可能である。

5.1 被覆組成物および被覆層
本発明にとって適した該被覆組成物は、皮膜を生成するために、任意の方法で、医療用デバイスの表面に適用できる。このような方法の例は、噴霧、浸漬、ロール塗布、静電塗装、および表面への生体分子の固定化に関するあらゆる現代の化学的方法を含む。
本発明で使用する被覆組成物は、水性または有機溶媒中に、生物学的に活性な物質を含む溶液であり得る。このような被覆組成物を表面に適用し、次いで該溶媒を蒸発させることが可能である。生物学的に活性な物質の溶液は、該医療用デバイスの該管状部分が、上記のように、大きな表面積を持つ、あるいは高いアフィニティーを持つ末端部分を含む場合に、特に該末端部分が、多孔質である場合に用いることができる。

更に、本発明にとって有用な被覆組成物は、ポリマー材料および場合により、当業者には公知の該医療用デバイスにとって適した溶媒に分散させもしくは溶解した、生物学的に活性な物質を含むことができる。被覆組成物を調製するのに使用する溶媒は、生物学的に活性な物質を溶解して、溶液とすることができ、しかも使用する該生物学的に活性な物質の治療上の諸特性を変更せず、あるいはこれらに対して悪影響を与えない溶媒を含む。例えば、シリコーンにとって有用な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、1,1,1-トリクロロエタン、ジクロロメタンおよびこれらの混合物を含む。
本発明の医療用デバイスの被覆は、多数の被覆層の様々な組み合わせからなるものであり得る。例えば、その第一および第二の層は、異なる生物学的に活性な物質を含むことができる。あるいは、該第一および第二の層は、異なる濃度で、同一の生物学的に活性な物質を含むことができる。一態様において、該第一および第二の層の何れかは、生物学的に活性な物質を含まないものであり得る。例えば、該生物学的に活性な物質を表面に適用し、乾燥(該第一の層)する場合、生物学的に活性な物質を含まない被覆組成物(該第二の層)は、該乾燥された生物学的に活性な物質上に適用できる。

上記ポリマー材料は、生体適合性であり、かつ身体組織に対して刺激を与えない物質である必要がある。本発明の被覆組成物で使用する該ポリマー材料の例は、ポリカルボン酸、酢酸セルロースおよび硝酸セルロースを含むセルロース系ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋したポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ酸無水物、ポリアミド、ポリビニルアルコール、EVA等のビニルモノマーのコポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリエチレンオキシド、グリコースアミノグリカン、多糖類、ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレンおよび高分子量ポリエチレンを包含するポリアルキレン、ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサンポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、スチレン/イソブチレンコポリマーおよびこれらのブレンドおよびコポリマーを含むが、これらに限定されない。また、このようなポリマーの他の例は、ポリウレタン(BAYHDROL^TM等)、フィブリン、コラーゲンおよびその誘導体、セルロース、澱粉、デキストラン等の多糖類、アルギネートおよびその誘導体、ヒアルロン酸、およびスクアレンを含む。本発明の被覆組成物において使用する該ポリマー材料の更なる例は、使用可能な他のポリマーを含み、具体的には、該医療用デバイス上で溶解し、硬化しまたは重合することのできるもの、または生物学的に活性な材料とブレンドできる、比較的低融点のポリマーを包含する。

更なる適当なポリマーは、熱可塑性エラストマー、一般にポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン/α-オレフィンコポリマー、アクリル系ポリマーおよびコポリマー、ビニルハライドポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニル、ポリビニルエステル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリビニリデンハライド、例えばポリビニリデンフルオライドおよびポリビニリデンクロライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン/メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル/スチレンコポリマー、ABS(アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン)樹脂、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、例えばナイロン66およびポリカプロラクトン、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、エポキシ樹脂、レーヨン/トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸/ポリエチレンオキシドコポリマー、EPDM(エチレン/プロピレン/ジエン)ゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質、および上記物質の組み合わせを包含する。

好ましいポリマー材料は、ハイドロプラス(HYDROPLUS^TM) (Mass.ナティックの、ボストンサイエンティフィック社(Boston Scientific Corporation))として入手できるポリアクリル酸、および米国特許第5,091,205号に記載されているものである。この米国特許を、本発明の参考文献とする。本発明の最も好ましい態様において、該ポリマーは、ポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーである。
機械的な攻撃、例えば膨張および収縮を受ける医療用デバイスにとってより好ましくは、該ポリマー材料は、エラストマーポリマー、例えばシリコーン(例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン)、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびEPDMゴムからなる群から選択すべきである。これらポリマーの弾性特性のために、該被覆組成物は、該医療用デバイスが力、応力または機械的な攻撃を受ける場合には、該デバイスの表面とより良好に接着する。

生物学的に活性な物質を含む、制御放出被覆は、適当な疎水性ポリマーを含む被覆組成物によって調製できる。例えば、制御放出被覆は、生物学的に活性な物質を含む被覆層および疎水性ポリマーを含むトップコート層を含むことができる。また、制御放出被覆は、疎水性ポリマーと生物学的に活性な物質との混合物を含む、被覆組成物から調製することができる。
これら被覆に存在する該ポリマー材料の量は、該医療用デバイスへの適用に応じて変えることができる。当業者は、該被覆において使用するポリマー材料の所定量およびその型を決定する方法を認識している。この被覆の厚みは、制限されず、一般に約25μm〜約0.5mmなる範囲内にある。好ましくは、この厚みは、約30〜100μmなる範囲内にある。

5.2 適当な生物学的に活性な物質
「生物学的に活性な物質」なる用語は、治療薬、例えば薬物、および遺伝物質並びに生物学的物質を包含する。該遺伝物質とは、DNAまたはRNAを含み、これは以下に述べる有用なタンパク質をコードするDNA/RNA、ウイルスベクタおよび非-ウイルスベクタを含む、人体に挿入するための、アンチセンスDNA/RNAを含むが、これらに制限されない。本発明にとって適したDNAの例は、アンチセンスRNA；欠損または欠乏内在性分子を置換する、tRNAまたはrRNA；成長因子、例えば酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子αおよびβ、血小板由来の内皮細胞増殖因子、血小板由来の成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、およびインシュリン様増殖因子等を含む血管新生因子；CD阻害剤を含む、細胞ccle阻害剤；チミジンキナーゼ(TK)および細胞増殖を妨害するのに有用な他の薬品；および以下に説明するような、一群の骨誘導因子(BMP)をコードするDNAを含む。

ウイルスベクタは、アデノウイルス、効力を破壊したアデノウイルス、アデノ-関連ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス(セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス等)、レンチウイルス、単純疱疹ウイルス、イクスビボ(ex vivo)変性細胞(例えば、幹細胞、繊維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ)、ONYX-015等の複製競合ウイルス(replication competent virus)、およびハイブリッドベクタを含む。非-ウイルスベクタは、人口染色体およびミニクロモソーム、プラスミドDNAベクタ(例えば、pCOR)、カチオン性ポリマー(例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン(PEI))、グラフトコポリマー(例えば、ポリエーテル-PEIおよびポリエチレンオキシド-PEI)、中性ポリマーPVP、SP1017(スプラテック(SUPRATEK))、脂質またはリポプレックス(lipoplexes)、タンパク質形質導入ドメイン(PTD)等のターゲット配列を持つまたは持たないナノ粒子および微粒子を包含する。

該生物学的物質は、細胞、酵母、バクテリア、タンパク質、ペプチド、サイトカインおよびホルモンを含む。ペプチドおよびタンパク質の例は、成長因子(FGF、FGF-1、FGF-2、VEGF、内皮細胞マイトジェン成長因子(Endothelial Mitogenic Growth Factor)、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子αおよびβ、血小板由来の内皮細胞増殖因子、血小板由来の成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、およびインシュリン様増殖因子)、転写因子、プロテインキナーゼ、CD阻害剤、チミジンキナーゼ、および骨誘導因子(BMP)、例えばBMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15およびBMP-16を含む。通常好ましいBMPは、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6およびBMP-7である。あるいは、もしくは更に、BMPの上流または下流側の作用を誘発できる分子を提供することができる。このような分子は、あらゆる「ヘッジホッグ」タンパクまたはこれらをコードするDNAを含む。これら二量体タンパクは、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはこれらの組み合わせを、単独でまたは他の分子と共に与えることができる。細胞は、必要ならば移植サイトにおいて対象となるタンパク質を放出するように遺伝子操作された、ヒト起源のもの(自家または同種)、または動物起源のもの(異種)であり得る。該放出媒体は、細胞機能および生存性を維持するのに必要とされる如く、処方できる。細胞は、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞(例えば、内皮前駆細胞)、幹細胞(例えば、間葉、造血、神経幹細胞)、多分化性幹細胞、繊維芽細胞、マクロファージ、および衛星細胞を含む。

生物学的に活性な物質は、また非-遺伝性の治療薬、例えば
・ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)等の抗-血栓(凝塊形成)薬；
・抗-増殖剤、例えばエノキサプリン(enoxaprin)、アンギオペプチン(angiopeptin)、または平滑筋細胞増殖を阻害できるモノクローナル抗体、ヒルジン、およびアセチルサリチル酸、アムロジピン、およびドキサゾシン；
・抗-炎症剤、例えばグルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミン；
・免疫抑制剤、例えばシロリムス(ラパマイシン)、タクロリムス、エベロリムスおよびデキサメタゾン；
・抗-腫瘍/抗-増殖/抗-ミオチック(anti-miotic)薬、例えばパクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン(epothilones)、メトトレキサート、アザチオプリン、ハロフジノン、アドリアマイシン、アクチノマイシン、およびムタマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、およびこれらの類似体または誘導体；
・麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン；

・抗-凝血薬、例えばD-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド-含有化合物、ヘパリン、抗-トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗-トロンビンアンチコディーズ(anticodies)、抗-血小板受容体抗体、アスピリン(アスピリンは、鎮痛剤、解熱剤および抗-炎症剤としても分類される)、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびダニ抗-血小板ペプチド；
・血管細胞成長促進剤、例えば血管内皮細胞増殖因子(FEGF、VEGF-2を含む全ての型)、成長因子受容体、転写活性化剤、および転写促進剤；
・血管細胞増殖阻害剤、例えば抗-増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤(リプレッサー)、翻訳リプレッサー、複写阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とからなる二官能性分子；
・コレステロール低下剤；血管拡張剤；および内在性血管作用性機構を妨害する薬物；
・酸化防止剤、例えばプロブコール；
・抗生物質、例えばペニシリン、セホキシチン、オキサシリン、トブラマイシン；
・血管新生物質、例えば酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子、エストラジオール(E2)、エストラジオール(E3)および17-βエストラジオール；および
・心不全用の薬剤、例えばジゴキシン、β-遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリル(enalopril)を含むアンギオテンシン-転化酵素(ACE)阻害剤をも包含する。

また、本発明の生物学的に活性な物質は、患者内での医療用デバイスの使用に伴う悪影響、例えば再発狭窄症および血管表面の損傷を防止および/または治療するための、酸化窒素付加物を含む。典型的な酸化窒素付加物は、ニトログリセリン、ナトリウムニトロプルシド、S-ニトロソタンパク、S-ニトロソチオール、長炭素鎖親油性S-ニトロソチオール、S-ニトロソジチオール、鉄-ニトロシル化合物、チオニトレート、チオニトリット、シドノンニミン(sydnonimines)、フロキサン、有機ニトレート、ニトロソ化(nitrosated)アミノ酸、好ましくはモノ-またはポリ-ニトロシル化プロテイン、特にポリニトロソ化アルブミンまたはそのポリマーまたは凝集体を含む。該アルブミンは、好ましくはヒト化牛血清アルブミンを含むヒトまたはウシ血清アルブミンである。このような酸化窒素付加物は、Stamler等に付与された米国特許第6,087,479号に記載されている。この特許請求の範囲を、本発明の参考文献とする。
生物学的に活性な物質は、公知の方法でマイクロカプセル中に封入できる。

5.3 中央部分よりも大量の、生物学的に活性な物質を担持または含有する末端部分を含む医療用デバイス
本発明の別の態様では、該医療用デバイスの外側表面の長さに沿った、生物学的に活性な物質に関するより均一な放出プロフィールが、中央部分よりも大量の、生物学的に活性な物質を担持または含有する、末端部分を含む医療用デバイスを製造することにより、達成できる。
上記第2章において、生物学的に活性な物質を担持または含有する高い容量を持つ、末端部分を含む、本発明の医療用デバイスを説明した。該生物学的に活性な物質を含む被覆組成物を、公知の方法、例えば噴霧、浸漬、ロール塗布、および静電塗装により、このような医療用デバイスに適用した場合、該末端部分は、該外側表面の中央部分よりも大量の、該外側表面の単位長さ当たりの、生物学的に活性な物質を担持または含有するであろう。

しかし、該末端部分におけるより大量の生物学的に活性な物質は、該中央部分および末端部分に適用される、該生物学的に活性な物質の量を調整することによって、達成することもできる。例えば、生物学的に活性な物質を含む追加の被覆組成物を、該末端部分に適用して、このような部分が、より厚い被覆を持つようにし、結果的により多くの生物学的に活性な物質を含むようにすることができる。このような医療用デバイスを製造する方法は、例えば生物学的に活性な物質を含む第一の被覆組成物を、外側表面の該末端部分および中央部分に適用し、該中央部分にカバーを設け、該第一被覆組成物または第二の被覆組成物を更に該外側表面の該末端部分に適用する工程を含む。該第二の被覆組成物は、同一または異なる濃度で、該第一被覆組成物と同一の生物学的に活性な物質を含むか、あるいは異なる生物学的に活性な物質を含むことができる。

該中央部分に対して該末端部分により多くの生物学的に活性な物質の適用を可能とする上で有用な方法の他の例は、該中央部分をカバーで覆う工程を含む。特に、該所定の生物学的に活性な物質を含む被覆組成物は、該中央部分および該末端部分に適用される。次いで、該中央部分を、外装またはメッシュで覆う。このようなカバーの適用は、またフォトリトグラフィー技術を用いて、マスキングすることにより達成することもできる。次いで、追加の被覆組成物を、該末端部分に適用する。このカバーは、該追加の被覆組成物が、該中央部分に適用されるのを防止し、結果として該末端部分が、相対的に多量の生物学的に活性な物質を含むことになる。
本発明の医療用デバイスの更に別の態様では、第一の生物学的に活性な物質を異なる濃度で含む被覆組成物を、該中央部分および該末端部分に適用することにより、より大量の生物学的に活性な物質を該末端部分に適用することが可能となる。例えば、生物学的に活性な物質を第一の濃度で含む被覆組成物を、該末端部分に適用し、一方で該中央部分をカバーで覆っておく。その後、生物学的に活性な物質を、第一の濃度よりも低い第二の濃度で含む第二の被覆組成物を、該中央部分に適用する。該部分は、上で説明したように、外装またはマスキングにより覆うことができる。

5.4 動径方向に非対称に分布した生物学的に活性な物質を含む医療用デバイス
本発明の医療用デバイスの更に別の態様は、必要な身体組織への、より多量の生物学的に活性な物質の放出を達成する。このような医療用デバイスは、動径方向に非対称に分布した該生物学的に活性な物質を含む、外側表面を含有する。例えば、該外側部分の矩形部分が、該外側部分の残部よりも大量の該生物学的に活性な物質を含む。該医療用デバイスが、管状部分を含む場合、該矩形部分は、該管状部分の長手方向の軸に対して平行であり得る。該矩形部分は、該管状部分と同一の長さを持つことができる。より大量の該生物学的に活性な物質を、該末端部分に分配するのに利用した任意の方法(上記の第5.3章を参照)を用いて、より大量の該生物学的に活性な物質を、矩形部分に分布させることができる。

6. 該中央部分上のバリア層
更に別の態様では、該外側表面の該中央部分上に設けられたバリア層が存在し、結果として該外側表面の末端部分は、該中央部分に対して、より大量の該生物学的に活性な物質を放出することが可能となる。該中央部分および末端部分は、生物学的に活性な物質を含む被覆組成物で覆われている。次いで、カバー層またはバリア層が、該中央部分上に配置され、該生物学的に活性な物質の放出が制限される。このように、該末端部分からの、生物学的に活性な物質の放出比は、該中央部分からの放出比よりも比較的大きい。
このようなバリア層の例は、該中央部分を覆う、トップコート層を含むが、これらに制限されない。本発明の医療用デバイスはステントである場合、このようなバリア層の例は、口または開口部を持つ、または持たない外装を含むが、これらに限定されない。このようなバリア層を製造するのに適した材料は、上記の第2.2章に列挙した疎水性ポリマーを含むが、これらに限定されない。
ここに含まれる説明は、例示のみの目的で与えられるものであり、限定の目的で与えられているのではない。上記態様に対して変更並びに改良を施すことができ、これらは依然として本発明の範囲内にある。更に、当業者は、明らかな変更、改良並びに変形を施すことができる。また、上で引用した文献全ての、その全開示事項を、この開示に関連するあらゆる目的に対して、本発明の参考としてここに組み入れる。

断面で示す血管内の、非-構造的要素を含まないステントの側面図である。 図2Aおよび2Bは、夫々ラインA-AおよびB-B(図2Aに示す)に沿った、図1に示したステントおよび血管の断面図である。図2Aおよび2Bは、また生物学的に活性な物質の異なるレベルの濃度を持つ、身体組織の領域をも示す。 断面で示す血管内の、非-構造的要素を含むステントの側面図である。 図4Aおよび4Bは、夫々ラインC-CおよびD-D(図4Aに示す)に沿った、図3に示したステントおよび血管の断面図である。図4Aおよび4Bは、また生物学的に活性な物質の異なるレベルの濃度を持つ領域をも示す。 従来の膨張性ステントのストラットを示す。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 一体式の非-機能的要素を持つ、ストラットを示す図である。 従来のストラットよりも大きな、ストラットの単位長さ当たりの表面積を持つ、波形ストラットを示す。 従来のストラットよりも大きな、ストラットの単位長さ当たりの平均径を持つ、波形ストラットを示す。 非-構造的要素が配置された、外側表面の矩形部分を持つステントの、単純化した外観を示す。また、該矩形部分は、陰影で示されている。 外側表面の矩形部分のみに非-構造的要素が配置された、ステントの斜視図である。 末端部分と中央部分とを含み、またストラットで構成されるステントを示し、該末端部分は、多孔質材料で作られ、かつ該中央部分はより多孔性の低い材料で作られている。 末端部分と中央部分とを含む、該外側表面を示す、ステントの単純化した外観を示す。

Claims (44)

1. 治療上の要求に従って、患者の身体組織に、生物学的に活性な物質を放出する、医療用デバイスであって、該医療用デバイスが、複数のストラットおよび該ストラットと一体式の、複数の非構造的要素を含み、かつ該ストラットおよび該非構造的要素が、該生物学的に活性な物質を含むことを特徴とする、上記医療用デバイス。
2. 該非構造的要素が、該ストラットから突出しており、かつ円錐、切頭円錐、卵形、真直ぐなロッド、曲がったロッド、および両端部にヘッドを持つロッドからなる群から選択される形状に形成されている、請求項1記載の医療用デバイス。
3. 該非構造的要素が、該ステントに沿って配置された、フープ、結節およびベンドからなる群から選択される形状に形成されている、請求項1記載の医療用デバイス。
4. 外側表面を含む管状部分を含み、かつ該非構造的要素が、該外側表面全体に渡り分配されている、請求項1記載の医療用デバイス。
5. 外側表面を含む管状部分を含み、かつ該非構造的要素が、該外側表面上に、放射状の非対称的分布状態で配置されている、請求項1記載の医療用デバイス。
6. 該非構造的要素が、該外側表面の矩形部分に分配されている、請求項5記載の医療用デバイス。
7. 該矩形部分が、該管状部分の長手方向の軸に対して平行な状態にある、請求項6記載の医療用デバイス。
8. 該矩形部分および該管状部分が同一の長さを持つ、請求項7記載の医療用デバイス。
9. 該矩形部分の表面積が、該外側表面の全表面積の、約25〜約75％なる範囲にある、請求項8記載の医療用デバイス。
10. 外側表面を含む管状部分を含み、該外側表面が中央部分および末端部分を持ち、かつ該末端部分が、該中央部分よりも多数の、該外側表面の単位長さ当たりの、該非構造的要素を含む、請求項1記載の医療用デバイス。
11. 該生物学的に活性な物質が、パクリタキセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフジノンおよび疎水性酸化窒素付加物からなる群から選択される、請求項1記載の医療用デバイス。
12. 該医療用デバイスがステントである、請求項1記載の医療用デバイス。
13. 患者の身体組織に、生物学的に活性な物質を放出するための、医療用デバイスの設計方法であって、該医療用デバイスが、複数のストラットおよび該ストラットと一体式の、複数の非構造的要素を含み、該ストラットおよび該非構造的要素が、該生物学的に活性な物質を含み、かつ該方法が以下の諸工程：
    (a) ある幾何学的なパターンで複数のストラットを含む予備的な医療用デバイスを準備する工程と、ここで該ストラットは該生物学的に活性な物質を含み、
    (b) 該予備的な医療用デバイスから放出される、該生物学的に活性な物質に関する濃度‐プロフィールを決定する工程と、
    (c) 該予備的な医療用デバイスのストラットの幾何学的なパターンを、該ストラットと一体式の、該生物学的に活性な物質を含む、複数の非機能的要素を組み込むことにより変更して、該身体組織内における、該生物学的に活性な物質のより望ましい分布を達成する工程と、
    を含むことを特徴とする、上記方法。
14. 該生物学的に活性な物質が、該身体組織に対する最小有効濃度および最大有効濃度を有し、かつ該処置すべき身体組織が、所定期間に渡り、実質的に、該最小有効濃度よりも低い濃度で、該生物学的に活性な物質を含まず、かつ該最大有効濃度よりも高い濃度で、該生物学的に活性な物質を含まなくなるまで、上記工程(a)および(c)を繰り返す、請求項13記載の方法。
15. 該生物学的に活性な物質が、パクリタキセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフジノンおよび疎水性酸化窒素付加物からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
16. 該医療用デバイスがステントである、請求項13記載の方法。
17. 患者の身体内に挿入可能な医療用デバイスであって、複数のストラットを含む外側表面を含み、該外側表面が中央部分と末端部分とを含み、かつ該末端部分が、該中央部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、利用可能な表面積を持つことを特徴とする、上記医療用デバイス。
18. 該外側表面の該中央部分および該末端部分各々の少なくとも一部が、該生物学的に活性な物質を含む、請求項17記載の医療用デバイス。
19. 該末端部分に位置するストラットが、より多孔質の表面を持つことから、該中央部分に位置するストラットよりも大きな表面積を持つ、請求項17記載の医療用デバイス。
20. 該末端部分に位置するストラットが、多孔質材料で構成され、かつ該中央部分に位置するストラットが、より多孔性の低い材料で構成されている、請求項19記載の医療用デバイス。
21. 該末端部分に位置するストラットが、多孔質材料で覆われており、かつ該中央部分に位置するストラットが、より多孔性の低い材料で覆われている、請求項20記載の医療用デバイス。
22. 該末端部分に位置するストラットの平均径が、該中央部分に位置するストラットの平均径よりも大きい、請求項17記載の医療用デバイス。
23. 患者の身体内に挿入可能な医療用デバイスであって、複数のストラットを含む外側表面を含み、該外側表面が中央部分と末端部分とを含み、かつ該末端部分が、該中央部分よりも高い、該外側表面の単位長さ当たりの、生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを持つことを特徴とする、上記医療用デバイス。
24. 該外側表面の該中央部分および該末端部分各々の少なくとも一部が、該生物学的に活性な物質を含む、請求項23記載の医療用デバイス。
25. 該末端部分に位置するストラットが、第一のマトリックス材料を含み、かつ該中央部分に位置するストラットが、第二のマトリックス材料を含み、しかも該第一マトリックス材料が、該第二マトリックス材料よりも高い、該生物学的に活性な物質に対するアフィニティーを持つ、請求項23記載の医療用デバイス。
26. 該末端部分に位置するストラットが、第一のマトリックス材料の被覆で覆われており、かつ該中央部分に位置するストラットが、第二のマトリックス材料の被覆で覆われている、請求項25記載の医療用デバイス。
27. 該末端部分および中央部分が、更に該生物学的に活性な物質を含む、請求項25記載の医療用デバイス。
28. 該中央部分および該末端部分各々の少なくとも一部が、結合材料で覆われており、かつ該末端部分に位置するストラットが、該外側表面の単位長さ当たり、該中央部分に位置するストラットよりも多量に、該結合材料を含む、請求項23記載の医療用デバイス。
29. 該外側表面が、該結合材料と結合した、該生物学的に活性な物質を含む、請求項28記載の医療用デバイス。
30. 該医療用デバイスがステントである、請求項19記載の医療用デバイス。
31. 患者の身体内に挿入可能な医療用デバイスであって、外側表面を含み、該外側表面が中央部分と末端部分とを含み、該中央部分および該末端部分各々の少なくとも一部が、第一の生物学的に活性な物質を含む被覆層で覆われており、かつ該末端部分が、該中央部分よりも多量の、該外側表面の単位長さ当たりの、該第一の生物学的に活性な物質を担持もしくは含有することを特徴とする、上記医療用デバイス。
32. 該医療用デバイスが、該外側表面を含む、管状部分を含む、請求項31記載の医療用デバイス。
33. 該末端部分を覆っている該被覆が、第二の生物学的に活性な物質を含む、被覆層を含んでいる、請求項31記載の医療用デバイス。
34. 患者の身体内に挿入可能な医療用デバイスであって、外側表面を含み、該外側表面が中央部分と末端部分とを含み、該中央部分および該末端部分各々の少なくとも一部が、第一の生物学的に活性な物質を含む被覆で覆われており、かつ該中央部分が、該生物学的に活性な物質の放出速度を減じるために、該中央部分を覆う該被覆上に設けられたバリア層を含むことを特徴とする、上記医療用デバイス。
35. 該医療用デバイスが管状部分を含み、かつ該外側表面が、該管状部分の外側表面の少なくとも一部である、請求項34記載の医療用デバイス。
36. 該医療用デバイスがステントであり、かつ該バリア層が外装である、請求項35記載の医療用デバイス。
37. 患者の身体内に挿入可能な医療用デバイスであって、複数のストラットを含む外側表面を含み、該外側表面が矩形部分を持ち、該矩形部分が、その外側にある該外側表面部分よりも大きな、生物学的に活性な物質を担持するための表面積または該物質に対するアフィニティーを持つことにより、該矩形部分の外側にある該外側表面部分よりも大きな、該外側表面の単位長さ当たりの、該生物学的に活性な物質を担持または含有する容量を持つことを特徴とする、上記医療用デバイス。
38. 該医療用デバイスが、該外側表面を含む管状部分を含み、かつ該矩形部分が、該管状部分の長手方向の軸に対して平行な状態にある、請求項37記載の医療用デバイス。
39. 該矩形部分および該管状部分が同一の長さを持つ、請求項38記載の医療用デバイス。
40. 該矩形部分の表面積が、該外側表面の約25〜約75％なる範囲にある、請求項39記載の医療用デバイス。
41. 該外側表面の少なくとも一部が、該生物学的に活性な物質を含む、請求項37記載の医療用デバイス。
42. 該医療用デバイスがステントである、請求項37記載の医療用デバイス。
43. 治療を要する患者の身体組織に、生物学的に活性な物質を放出する方法であって、請求項38記載の医療用デバイスの矩形部分が、該治療を要する身体組織と直接接触するように、該デバイスを該患者の身体内に挿入することを含む、上記方法。
44. 該生物学的に活性な物質が、パクリタキセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフジノンおよび疎水性酸化窒素付加物からなる群から選択される、請求項43記載の方法。

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