ES2964194T3

ES2964194T3 - Recubrimiento biocompatible para implante médico con capa de adhesión radiopaca de tantalio

Info

Publication number: ES2964194T3
Application number: ES20811645T
Authority: ES
Inventors: Mustapha Mekki
Original assignee: Imc Int Medical Contrivances Sa
Current assignee: Imc Int Medical Contrivances Sa
Priority date: 2019-11-29
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2024-04-04
Anticipated expiration: 2040-11-27
Also published as: EP4065186A1; PT4065186T; MA57896B1; EP4065186B1; WO2021105403A1; LU101505B1

Abstract

La invención está dirigida a un implante (2) que comprende un sustrato y un recubrimiento de una sola capa (24; 26) sobre dicho sustrato, comprendiendo dicho recubrimiento una porción más interna (24.1; 26.1) que es una porción de adhesión implantada con iones metálicos; una porción más externa (24.3; 26.3) que comprende oxinitruros metálicos; y una porción intermedia (24.2; 26.2) entre las porciones más interna y externa (24.1, 24.3; 26.1, 26.3), dicha porción intermedia comprende nitruros metálicos de diferentes relaciones molares; en el que el metal de la porción más interna (24.1; 26.1) es tantalio y dicha porción muestra un espesor promedio de al menos 2 μm, para ser radioopaca. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Recubrimiento biocompatible para implante médico con capa de adhesión radiopaca de tantalio

Campo técnico

[0001] La invención se refiere al campo de los recubrimientos, más particularmente recubrimientos biocompatibles para implantes médicos.

Estado de la técnica

[0002] El documento de patente publicado de la técnica anterior WO 2011/104384 A1 divulga un recubrimiento de superficie para implantes médicos, y un método para aplicar tal recubrimiento. El recubrimiento forma una única capa continua a lo largo de su grosor mientras comprende una parte interna de adhesión metálica, una parte externa hecha de oxinitruros metálicos y una parte intermedia hecha de nitruros metálicos cuya composición varía de la parte interna a la parte externa. Este recubrimiento es interesante porque proporciona una muy buena adhesión al sustrato incluso cuando el sustrato, por ejemplo unstent,se deforma sustancialmente durante el uso, por ejemplo durante la implantación en el cuerpo del paciente.

[0003] Sin embargo, después de la implantación, es necesario comprobar un implante mediante imágenes de rayos X. Además, ahora es común usar material biodegradable, como PLLA (ácido poli l-láctico) y magnesio, que no son visibles con imágenes de rayos X, esencialmente debido a su densidad demasiado baja.

[0004] Para tales materiales radioinvisibles, se conoce que es posible unir pequeños chips o discos metálicos a los extremos de unstent. Sin embargo, esto es desventajoso porque aumenta los costes de fabricación, requiere un cuidado especial al limpiar elstenty los chips antes del ensamblaje, y también hace que solamente los extremos delstentsean visibles con imágenes de rayos X.

Sumario de la invención

Problema técnico

[0005] La invención tiene como problema técnico superar al menos un inconveniente del estado de la técnica mencionado anteriormente. Más específicamente, la invención tiene como problema técnico proporcionar un recubrimiento biocompatible para implantes médicos que muestre una mayor adhesión. Aún más específicamente, la invención tiene como problema técnico proporcionar implantes médicos biocompatibles y radiopacos que también sean potencialmente biodegradables.

Solución técnica

[0006] La invención se refiere a un implante que comprende un sustrato y un recubrimiento monocapa en dicho sustrato, comprendiendo dicho recubrimiento: una parte más interna siendo una parte de adhesión implantada con iones metálicos; una parte más externa que comprende oxinitruros metálicos; y una parte intermedia entre las partes más interna y más externa, dicha parte intermedia comprende nitruros metálicos de diferentes proporciones molares; donde el metal de la parte más interna es tantalio y dicha parte intermedia muestra un grosor medio de al menos 1 |_im, para ser radiopaca.

[0007] Según una forma de realización preferida, el grosor medio de la parte más interna del recubrimiento monocapa no es superior a 5 |_im.

[0008] Ventajosamente, el grosor medio de la parte más interna del recubrimiento monocapa no es superior a 3 |_im.

[0009] Según una forma de realización preferida, el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa del recubrimiento monocapa, y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia del recubrimiento monocapa es uno o varios metales de transición sólidos del grupo IV B, V A, V B y VI B de la tabla periódica de los elementos.

[0010] Según una forma de realización preferida, el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa del recubrimiento monocapa, y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia del recubrimiento monocapa es titanio.

[0011] Según una forma de realización preferida, el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa del recubrimiento monocapa, y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia del recubrimiento monocapa es tantalio.

[0012] Según una forma de realización preferida, el sustrato está hecho de un material seleccionado del grupo siguiente: acero, preferiblemente acero inoxidable y magnesio; nitinol; polímero.

[0013] Según una forma de realización preferida, el oxinitruro metálico de la parte más externa del recubrimiento monocapa tiene la fórmula general MNZOW, donde Z+W=1 y Z está comprendido entre 0,2 y 0,9 con M siendo un metal de transición sólido, N siendo nitrógeno y O siendo oxígeno.

[0014] Según una forma de realización preferida, los nitruros metálicos de la parte intermedia del recubrimiento monocapa tienen la fórmula general MXNY con X+Y=1, X<1 y 0<Y<1, M siendo un metal de transición sólido y N siendo nitrógeno.

[0015] La invención también se refiere a un método para depositar una capa de recubrimiento en un sustrato, mediante deposición física de vapor PVD donde el sustrato se encierra en una cámara y se somete a bombardeo por iones, que comprende los siguientes pasos: bombardear iones metálicos sobre el sustrato mientras se proporciona un gas inerte en la cámara, para depositar una parte más interna de la capa de recubrimiento, dicha parte siendo una parte de adhesión implantada con iones metálicos; bombardear iones metálicos sobre el sustrato mientras se proporciona progresivamente nitrógeno gaseoso en la cámara, para depositar una parte intermedia de la capa de recubrimiento, que comprende nitruros metálicos de diferentes proporciones molares; proporcionar oxígeno en la cámara mientras se bombardean iones metálicos sobre el sustrato, para depositar una parte más externa de la capa de recubrimiento, que comprende oxinitruros metálicos; donde los iones metálicos en el paso (a) son de tantalio, y la parte más interna de la capa de recubrimiento muestra un grosor medio de al menos 2 |_im, para ser radiopaca.

[0016] Según una forma de realización preferida, el paso (a) se consigue mediante pulverización catódica por magnetrón de alta potencia de impulso HIPIMS.

[0017] Según una forma de realización preferida, en el paso (c), se inyecta oxígeno en la cámara para reemplazar progresivamente el nitrógeno provisto en el paso (b).

[0018] Según una forma de realización preferida, el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa del recubrimiento monocapa, y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia del recubrimiento monocapa es titanio, tantalio o una combinación de los mismos.

[0019] La invención también se dirige a un implante que comprende un sustrato y un recubrimiento monocapa en dicho sustrato, donde dicho recubrimiento se puede obtener mediante un método según la invención.

Ventajas de la invención

[0020] La invención es particularmente interesante porque proporciona un implante que es biocompatible y radiopaco con una muy buena adhesión en muchos materiales principales del implante, es decir, incluso si el material principal del implante es biodegradable y/o muestra un bajo coeficiente de absorción de rayos X, es decir, es radiolúcido. El uso de tantalio en vez de titanio como metal en la subcapa más interna o parte de la monocapa recubierta proporciona no sólo radiopacidad sino también una mejor adhesión. Esto último se consigue también gracias al uso de un proceso PVD particular, es decir, HlPIMS. El proceso PVD es particularmente interesante porque se lleva a cabo a baja temperatura, es decir, la temperatura del sustrato no supera los 100 °C, lo que significa que el proceso está particularmente adaptado para sustratos no metálicos como polímeros (por ejemplo, PLLA).

Breve descripción de los dibujos

[0021]

La Figura 1 es una vista en perspectiva de unstenten una configuración restringida y en una configuración desplegada.

La Figura 2 es una representación esquemática de una instalación de pulverización catódica por magnetrón.

La Figura 3 es una vista esquemática en sección transversal del recubrimiento según una primera forma de realización de la invención.

La Figura 4 es una vista esquemática en sección transversal del recubrimiento según una segunda forma de realización de la invención.

La Figura 5 es un gráfico que muestra el coeficiente de absorción de tantalio en relación a la energía del fotón.

La Figura 6 es una imagen de una parte de unstentrecubierto con titanio mediante deposición física de vapor con corriente continua (CC).

La Figura 7 es una ampliación (aproximadamente 5x) de la imagen en la Figura 6.

La Figura 8 es una imagen de una parte de unstentrecubierto con tantalio mediante pulverización catódica por magnetrón de alta potencia de impulso (HiPIMS).

La Figura 9 es una ampliación (aproximadamente 10x) de la imagen en la Figura 8.

Descripción de una forma de realización

[0022] La Figura 1 muestra, a la derecha, unstent2 en una configuración desplegada y, a la izquierda, el mismostent2' pero en una configuración restringida. Esto ilustra la amplitud de la deformación elástica que puede sufrir unstentdurante su colocación en el cuerpo de un paciente, por ejemplo, en una coronaria de un paciente para angioplastia coronaria.

[0023] El uso de talesstentses común desde hace muchos años y tiene como ventaja principal que su colocación en el cuerpo del paciente es poco invasiva. La presencia de un elemento extraño, a menudo metálico, en el cuerpo puede tener efectos secundarios indeseables. Sin embargo, hoy en día es común usar material biodegradable, como polil-L-lactida (PLLA), para losstentscon el fin de reducir estos efectos secundarios. Tal material no es visible con imágenes de rayos X, esencialmente debido a su densidad demasiado baja. Aunque es biodegradable, tal material no es necesariamente suficientemente biocompatible, es decir, muestra una superficie externa molecular que pueda tener interacciones biológicas negativas con el entorno huésped. Por lo tanto, se desea proporcionar un recubrimiento biocompatible sobre el material principal delstent.En consecuencia, se aplica un recubrimiento biocompatible y radiopaco al material principal delstentmediante un proceso de deposición física de vapor (PVD).

[0024] La Figura 2 es una representación esquemática de una instalación mediante PVD, por ejemplo, una instalación 4 de pulverización catódica por magnetrón, o deposición catódica. La instalación comprende una cámara 6 que es hermética al gas. Un ánodo 8 se proporciona dentro de la cámara 6 y se conecta eléctricamente a tierra. El ánodo 8 sostiene el sustrato que se va a recubrir, por ejemplo unstent2 o cualquier otro implante o implante médico. También se proporciona un cátodo 10 dentro de la cámara 6, delante de la superficie del ánodo 8 que sostiene elstent2. El cátodo 10 es, por ejemplo, un magnetrón en el sentido de que comprende imanes permanentes 12 que generan un campo magnético permanente 14. El cátodo 10 lleva un objetivo 16 del material que se va a recubrir sobre elstent2. Ese material es tantalio. El cátodo 10 está eléctricamente conectado a un generador eléctrico 18, por ejemplo de tipo CC (corriente continua) o del tipo pulverización catódica por magnetrón de alta potencia de impulso (HIPIMS). HIPIMS utiliza densidades de potencia extremadamente altas del orden de kWcm-2 en pulsos cortos de decenas de microsegundos en ciclo de trabajo bajo (es decir, la proparte de tiempo de encendido/encendido+apagado) de menos de 10 %.

[0025] La cámara 6 está conectada a una bomba de vacío 20 y comprende un puerto de alimentación de gas 22, por ejemplo para Ar, N<2>y O<2>.

[0026] Elstent2 se recubre de la siguiente manera. La cámara 6 se evacúa inicialmente a alto vacío con la bomba de vacío 18, para minimizar las presiones parciales de todos los gases de fondo y contaminantes potenciales. Después de haber alcanzado la presión base, el gas de pulverización catódica que comprende el plasma fluye hacia la cámara y se regula la presión total - normalmente en el rango de miliTorr usando un sistema de control de presión. El generador 18 aplica una corriente CC de pulsos de corriente conformes a HIPIMS al cátodo 10. Los electrones que están presentes en el gas de pulverización catódica se aceleran alejándose del cátodo provocando colisiones con átomos cercanos del gas de pulverización catódica. Estas colisiones provocan una repulsión electrostática que "arranca" electrones de los átomos de gas de pulverización catódica, provocando la ionización. Los átomos positivos de pulverización catódica ahora se aceleran hacia el cátodo cargado negativamente, lo que conduce a colisiones de alta energía con la superficie del objetivo. Cada una de estas colisiones puede hacer que los átomos en la superficie del objetivo sean expulsados al entorno de vacío con energía cinética suficiente para alcanzar la superficie del sustrato.

[0027] En una primera fase, la cámara se llena con argón (Ar) como gas de pulverización catódica para conseguir una subcapa de adhesión más interna implantada con iones metálicos, por ejemplo una subcapa de adhesión implantada con iones de tantalio. La presión puede ser de aproximadamente 10-3 hPa.

[0028] En una segunda fase, se inyecta nitrógeno gaseoso (N<2>) en la cámara 6, reemplazando así progresivamente el argón, manteniendo la presión total a 10-3 hPa, para formar una subcapa intermedia de nitruro metálico donde el nitruro metálico tiene la fórmula general MxNy con X+Y=1, X<1 y 0<Y<1, M siendo un metal de transición sólido y N siendo nitrógeno.

[0029] En una tercera fase, se inyecta oxígeno en la cámara 6, reemplazando así progresivamente el nitrógeno por oxígeno manteniendo la presión total a 10-3 hPa, para formar una subcapa más externa de oxinitruro metálico, con la fórmula general MNzOw, donde Z+W=1 y Z está comprendido entre 0,2 y 0,9 con M siendo un metal de transición sólido, N siendo nitrógeno y O siendo oxígeno.

[0030] La capa resultante muestra, por lo tanto, tres subcapas o partes, es decir, una parte más interna, una parte intermedia y una parte más externa. La parte más interna es una parte de adhesión implantada con iones de tantalio, mientras que la parte más externa es bioactiva y biocompatible. El principio para lograr esa capa resultante se conoce como tal en la patente WO 2011/104384 A1.

[0031] La Figura 3 es una vista esquemática en sección transversal de la monocapa recubierta 24 según una primera forma de realización, donde la parte más interna 24.1 está hecha de tantalio, y el metal M del nitruro en la parte intermedia 24.2 y del oxinitruro en la parte más externa 24.3 también es tantalio.

[0032] La Figura 4 es una vista esquemática en sección transversal de la monocapa recubierta 26 según una segunda forma de realización, donde la parte más interna 26.1 está hecha de tantalio, y el metal M del nitruro metálico en la parte intermedia 26.2 y del oxinitruro metálico en la parte más externa 26.3 es titanio. Esto significa que en la cámara de la instalación hay dos cátodos con material objetivo diferente, por ejemplo tantalio y titanio.

[0033] En ambas formas de realización, la parte más interna 24.1/26.1 de la monocapa recubierta 24/26 muestra dos propiedades ventajosas principales, es decir, adherente y radiopaca.

[0034] El grosor de la parte más interna 24.1/26.1 de la monocapa recubierta 24/26 se puede obtener de la siguiente manera. Calculando un grosor mínimo de la parte más interna de la capa recubierta para ser radiopaca, dado que los rayos X muestran longitudes de onda entre 10 nm y 0,01 nm, debemos considerar el rango entero y, por lo tanto, usar estos dos límites. Considerando la relación Planck-Einstein:

C

E = h-

X

y queAmm= 0,01 nm yAm¿x= 10 nm

obtenemos queEmáx= 1,989 • 10 -14J = 1,243 • 10 -1eV, yEm-m= 1,989 • 10-17J = 1,243 - 10 -4eV.

[0035] Usando estos valores en el gráfico de la Figura 5, obtenemos los siguientes coeficientes de absorción de masa

[0036] La trayectoria libre media es la distancia media recorrida por una partícula en movimiento, por ejemplo un fotón, entre impactos o colisiones sucesivos que modifican su dirección o energía u otras propiedades de partícula. La trayectoria libre medialde un haz de rayos de fotones monoenergéticos es la distancia promedia que recorre un fotón entre colisiones con átomos del material objetivo. Depende del material y de la energía de los fotones y se puede calcular de la siguiente manera:

De ello se deduce queIpromedio mín= 1,71 nm yIpromedio máx = 1,71nm.

[0037] Se han llevado a cabo pruebas de radiopacidad enstents,por ejemplo recubriendo de una capa de tantalio de 300 nm en un primerstenty 2 |_im en un segundostent.Cada uno de estos dosstentsse ha insertado en un cadáver, por ejemplo en la caja torácica de un pollo. Se han tomado imágenes de rayos X de los cuerpos de los pollos y las imágenes resultantes han sido analizadas cuidadosamente. Elstentcon la capa de tantalio de 300 nm no era del todo visible mientras que elstentcon la capa de tantalio de 2 |_im era bien visible. Entonces podemos concluir que un grosor de al menos 1 |_im, preferiblemente al menos 2 |_im, es satisfactorio para lograr radiopacidad.

[0038] Se han llevado a cabo pruebas de adhesión observando de cerca la rugosidad de la superficie de un primerstentrecubierto conforme a la patente del estado de la técnica WO 2011/104384 A1, es decir, con una parte más interna de titanio del recubrimiento monocapa, y un segundostentrecubierto según la invención. El primerstentestá hecho de acero inoxidable 316L y está recubierto por CC PVD con una parte más interna de la monocapa hecha de titanio con un grosor de 50 nm. El segundostentes idéntico al primero y está recubierto por HIPIMS con una parte más interna de la monocapa hecha de tantalio con un grosor de 50 nm.

[0039] Las Figuras 6 y 7 muestran el primerstent,es decir, recubierto conforme al estado de la técnica. En la Figura 7, que es una vista ampliada (a un nivel de ampliación de x1000) de una parte de la Figura 6, se pueden ver ligeras grietas pero no desconchones del recubrimiento, lo que significa que la adhesión es fácilmente satisfactoria.

[0040] Las Figuras 8 y 9 muestran el segundostent,es decir, recubierto según la invención. En la Figura 9, que es una vista ampliada (a un nivel de ampliación de x1000) de una parte de la Figura 8, se puede ver una superficie lisa sin grietas, lo que significa que el resultado es sustancialmente mejor que en el estado de la técnica.

[0041] Se han llevado a cabo pruebas de adhesión adicionales enstentshechos de acero inoxidable 316L, aleación de cobalto L605 y aleación de magnesio. Cada uno de éstos se ha recubierto según la invención, por ejemplo con Ta/TiNO, en un estado comprimido o no expandido. Luego, losstentsse expanden por medio de un catéter balón y un inflador conectado de manera fluida a los mismos. Por ejemplo, se ha usado un inflador de la compañía Boston Scientific, modelo Encore® 26. Las presiones aplicadas están conformes a las presiones nominales provistas en una tabla relacionada con el catéter de balón. Con referencia a las Figuras 1 y 2, cada uno de losstentsde prueba se ha llevado desde el estado comprimido como se ilustra en la Figura 1, hasta el estado desplegado o expandido como se ilustra en la Figura 2. Después del despliegue completo, cadastentse ha examinado cuidadosamente con un Microscopio Electrónico de Barrido, es decir, con niveles de ampliación de x250, x1000, x3000 y x5000. En determinadosstents,se observaron ligeros inicios de grietas al nivel de ampliación de más alto, es decir x5000, pero tales defectos se consideran aceptables porque no provocan el desconchado del recubrimiento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Implante (2) que comprende un sustrato y un recubrimiento monocapa (24; 26) en dicho sustrato, comprendiendo dicho recubrimiento:

- una parte más interna (24.1; 26.1) siendo una parte de adhesión implantada con iones metálicos;

- una parte más externa (24.3; 26.3) que comprende oxinitruros metálicos; y

- una parte intermedia (24.2; 26.2) entre las partes más interna y más externa (24.1, 24.3; 26.1, 26.3), dicha parte intermedia comprende nitruros metálicos de diferentes proporciones molares;

caracterizado por el hecho de que

el metal de la parte más interna (24.1; 26.1) es tantalio y dicha parte muestra un grosor medio de al menos 1 |_im, para ser radiopaca.

2. Implante (2) según la reivindicación 1, donde el grosor medio de la parte más interna (24.1; 26.1) del recubrimiento monocapa (24; 26) no es superior a 5 |_im.

3. Implante (2) según una de las reivindicaciones 1 y 2, donde el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa (24.3; 26.3) del recubrimiento monocapa (24; 26), y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia (24.2; 26.2) del recubrimiento monocapa (24, 26) es uno o varios metales de transición sólidos del grupo IV B, V A, V B y VI B de la tabla periódica de los elementos.

4. Implante (2) según una de las reivindicaciones 1 y 2, donde el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa (26.3) del recubrimiento monocapa (26), y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia (26.2) del recubrimiento monocapa (26) es titanio.

5. Implante (2) según una de las reivindicaciones 1 y 2, donde el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa (24.3) del recubrimiento monocapa (24), y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia (24.2) del recubrimiento monocapa (24) es tantalio.

6. Implante (2) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el sustrato está hecho de un material seleccionado del grupo siguiente: acero, preferiblemente acero inoxidable y magnesio; nitinol; polímero.

7. Implante (2) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el oxinitruro metálico de la parte más externa (24.3; 26.3) del recubrimiento monocapa (24; 26) tiene la fórmula general MN<z>O<w>, donde Z+W=1 y Z está comprendido entre 0,2 y 0,9 con M siendo un metal de transición sólido, N siendo nitrógeno y O siendo oxígeno.

8. Implante (2) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde los nitruros metálicos de la parte intermedia (24.2; 26.2) del recubrimiento monocapa (24; 26) tienen la fórmula general M<x>N<y>con X+Y=1, X<1 y 0<Y<1, M siendo un metal de transición sólido y N siendo nitrógeno.

9. Método para depositar un recubrimiento monocapa (24, 26) en un sustrato, mediante deposición física de vapor PVD donde el sustrato se encierra en una cámara (6) y se somete a un bombardeo por iones, que comprende los siguientes pasos:

(a) bombardear iones metálicos sobre el sustrato mientras se proporciona un gas inerte en la cámara (6), para depositar una parte más interna (24.1; 26.1) de la capa de recubrimiento, dicha parte siendo una parte de adhesión implantada con iones metálicos;

(b) bombardear iones metálicos sobre el sustrato mientras se proporciona progresivamente nitrógeno gaseoso en la cámara (6), para depositar una parte intermedia (24.2; 26.2) de la capa de recubrimiento (24; 26), que comprende nitruros metálicos de diferentes proporciones molares;

(c) proporcionar oxígeno en la cámara (6) mientras se bombardean iones metálicos sobre el sustrato, para depositar una parte más externa (24.3; 26.3) de la capa de recubrimiento (24; 26), que comprende oxinitruros metálicos;

caracterizado por el hecho de que

los iones metálicos en el paso (a) son de tantalio, y la parte más interna (24.1; 26.1) de la capa de recubrimiento muestra un grosor medio de al menos 2 |_im, para ser radiopaca.

10. Método según la reivindicación 9, donde el paso (a) se consigue mediante pulverización catódica por magnetrón de alta potencia de impulso HIPIMS.

11. Método según una de las reivindicaciones 9 y 10, donde en el paso (c), se inyecta oxígeno en la cámara para reemplazar progresivamente el nitrógeno provisto en el paso (b).

12. Método según una de las reivindicaciones 9 a 11, donde el metal del oxinitruro metálico de la parte más externa (24.3; 26.3) del recubrimiento monocapa (24; 26), y/o de los nitruros metálicos de la parte intermedia (24.2; 26.2) del recubrimiento monocapa (24; 26) es titanio, tantalio o una combinación de los mismos.

13. Implante (2) que comprende un sustrato y un recubrimiento monocapa (24; 26) en dicho sustrato,caracterizado por el hecho de quedicho recubrimiento monocapa (24; 26) se puede obtener mediante un método según cualquiera de las reivindicaciones 9-12.