CN107865983A - 一种药物支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医疗器械领域,具体涉及一种药物支架及其制备方法。所述药物支架包括支架本体和分布在所述支架本体的药物组合物,所述药物组合物由氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司和阿司匹林组成。所述制备方法,包括如下步骤:首先制备所述药物组合物的混合粉末或溶液,然后将制备的混合粉末或混合溶液通过滴注、填埋或涂覆方法将药物装载到所述支架本体表面。本发明发现氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司和阿司匹林的组合物,具有高的抑制平滑肌细胞增殖的活性,将其用于药物支架上后,与目前常用的药物洗脱支架相比,其还拥有低的内皮细胞生长抑制性的特点,因此PTCA术后治疗过程中可以防止血管再狭窄发生率的同时,不会延缓内皮修复。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域,具体涉及一种药物支架及其制备方法。
背景技术
氨来呫诺(Amlexanox)通用名为:2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H[1]苯吡喃基-[2,3,-b]-吡啶-3-石炭酸二甲苯酸,也称做CHX3673。英文化学名为:2-amimo-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano-[2,3,-b]pyridine-3-carboxylic acid。氨来呫诺为过敏反应介质阻滞剂,通过稳定肥大细胞的细胞膜,抑制其脱颗粒,从而阻止过敏反应介质释放而起抗过敏效果。1987年首次在日本上市,用来治疗过敏性支气管哮喘。后来应用于过敏性鼻炎。1996氨来呫诺被美国食品药品局(FDA)批准用于治疗口腔溃疡。
氨来呫诺作为美国FDA批准上市的唯一个用于治疗Aphthous(阿弗他)溃疡的处方药,它的药理作用主要是通过抗过敏和抗炎加速阿弗他溃疡愈合。
体外研究证实,氨来呫诺能够强有力地抑制从肥大细胞、噬中性白细胞及单
核细胞中炎症介质(组织胺、白三烯)的形成和释放。动物试验证实,氨来呫诺具有抗过敏和抗炎作用。体外研究表明,5%氨来呫诺口腔糊剂对大鼠10%醋酸致实验性口腔溃疡和对90%石炭酸致家兔实验性口腔溃疡有明显的治疗作用,可使溃疡面平均愈合时间缩短,与模型组相比,愈合时间分别提前2.5天和1.75天。
从目前的临床使用来看,氨来呫诺主要应用于治疗过敏和口腔溃疡。
心血管疾病是目前威胁人类生命健康最为严重的因素,根据WHO统计,每年因心血管疾病死亡的人数高达全球死亡总述的30%。经心血管介入植入手术治疗心血管疾病是临床发展的趋势。但是对于传统的介入器械,如支架、球囊、封堵器、介入瓣膜等,介入手术后可能导致血栓和赘生物的形成,发生血管狭窄(restenosis,RS),降低手术的预期效果。
血管内皮功能损伤和血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMCs)过度增殖/迁移是RS发生的重要因素。大量研究证实,动脉中膜VSMCs向内膜的增殖/迁移是RS发展并最终形成的关键环节。当血管壁受到球囊或支架损伤后,动脉中膜VSMCs表型发生改变(由静息/收缩状态转变为增殖/合成表型),VSMCs不断增殖并向内膜迁移,同时过度合成和分泌大量细胞外基质,导致血管新生内膜形成并引起再狭窄。
临床上,药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES)植入后仍有一定比例的再狭窄发生。经皮冠状动脉介入术(PCI)后内皮功能不全可使粥样斑块病变进展,导致支架内再狭窄发生。而如平滑肌细胞的衰老、延迟内皮化、内皮表型改变、支架贴壁不良等因素都可能引起内皮化延迟。重新审视再狭窄的发生机制,目前的药物抗再狭窄是以血管内皮损伤或修复延迟为代价的。维持血管内皮结构和功能的完整性,对于减少PCI后支架内血栓和再狭窄均具有重要作用。更为理想的冠状动脉支架系统,除了支架本身具有良好的生物相容性、径向支撑力和通过病变的能力外,植入的支架更应与冠状动脉“内环境”相协调,能够维持正常的内皮化及内皮功能完整,支架植入处冠状动脉的正常舒缩功能,血管的结构完整及正常重塑。
目前,装载血管平滑肌细胞增殖抑制剂(雷帕霉素及其类似物、紫杉醇)的DES是临床预防再狭窄最常用的治疗手段。尽管DES的应用有效降低了术后短期内的再狭窄发生率,但研究表明,DES在抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也延缓了内皮修复,从而引起支架内膜化不完全、血栓形成等心血管不良事件,最终削弱了抗再狭窄的远期疗效。
发明内容
本发明提供了一种药物支架及其制备方法,用以解决PCI术后血管再狭窄的问题。
为了解决上述技术问题,本发明的技术方案是:所述药物支架,包括支架本体和分布在所述支架本体的药物组合物,所述药物组合物由氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司和阿司匹林组成。
该药物组合物在支架上的联合使用,相比于临床上的雷帕霉素药物支架和紫杉醇药物支架,其抑制平滑肌细胞增生的能力更强,同时可以促进内皮修复,减少血栓形成,更有利于病人的愈合。
进一步的,所述药物组合物中氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司和阿司匹林的重量配比为(1-2):(1-2):1:1。
进一步的,所述药物支架上的载药量为氨来呫诺25μg/cm2-50μg/cm2,紫杉醇25μg/cm2-50μg/cm2,西罗莫司25μg/cm2-30μg/cm2,阿司匹林25μg/cm2-30μg/cm2。最优方案为:氨来呫诺25μg/cm2,紫杉醇25μg/cm2,西罗莫司25μg/cm2,阿司匹林25μg/cm2。
所述支架本体材质可以为金属材料或聚合物材料。
所述金属材料可以为可降解或不可降解金属材料,不可降解材料可以为钛、钴、钽、镍钛合金、镍钛锘合金、医用不锈钢材料等,而可降解合金材料如铝镁合金,则可以实现生物完全降解和吸收。
聚合物材料,也分为可降解或不可降解材料,可降解聚合物材料可以为聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚己内酯单丙烯酸酯(PCLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等。
进一步的,所述药物支架为无载体药物支架或载体载药支架。
所述无载体药物支架可以目前已开发出的任意一种无载体药物支架,主要分为纳米微孔预载药型、支架梁表面结晶化预载药型、支架梁表面粗糙化预载药型或微槽/微盲孔预载药型,具体实施方式可参考现有技术,比如意大利Sorin公司生产的Janus支架、德国Translumina公司生产的Yukon支架、新加坡Biosensors公司生产的BioFreedom支架、大连垠艺支架和乐普医疗的Nano支架等等。
所述载体载药支架是指药物组合物通过药物载体分布在支架本体表面。
当药物支架为载体载药支架时,所述药物组合物通过物理分散、静电吸附或化学键合的方式固定在药物载体中。
进一步的,所述药物组合物和药物载体的重量比例为1∶(1~15000),优选比例为1∶(1~2500)。
所述药物载体的材料可以分为有机的或无机的、可生物降解或不可生物降解的、以及人工合成的或自然物质。有机载体材料主要是指高分子材料,无机载体材料主要是指支架表面制备的多孔的无机涂层,通过这些多孔的结构使药物吸附在支架表面。不可降解的高分子材料可以为聚甲基丙烯酸(PMMA)类、聚苯乙烯-异丁二烯-苯乙烯共聚物(SIBS)类。可降解的高分子载体材料可以为聚乳酸(PLA)以及其与其它物质的共聚物,如与与乙醇酸的共聚物PLGA,与乙二醇的共聚物PELA。
本发明还提供了上述药物支架的制备方法,包括如下步骤:首先制备所述药物组合物的混合粉末或溶液,然后将制备的混合粉末或混合溶液通过滴注、填埋或涂覆方法将药物装载到所述支架本体表面。
进一步的,所述涂覆方法选自超声雾化喷涂、化学气相沉积、物理气相沉积、离子束喷涂、浸涂、微喷或刷涂中的一种或多种。
进一步的,所述药物组合物的溶液中,所用溶剂选自丙酮、二甲基亚砜、氯仿、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种以上。
进一步的,所述药物组合物的混合粉末平均粒径不超过1微米。
本发明还提供的药物支架适用于患有自体冠状动脉内不连续型原发性病灶和支架内再狭窄病变引起症状性缺血疾病,特别是对于病变小于等于600mm时特别合适,另外对于左冠状动脉主干病变效果最好。
本发明发现氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司和阿司匹林的组合物,具有高的抑制平滑肌细胞增殖的活性,将其用于药物支架上后,与目前常用的药物洗脱支架相比,其还拥有低的内皮细胞生长抑制性的特点,因此PTCA术后治疗过程中可以防止血管再狭窄发生率的同时,不会延缓内皮修复,因此可以缩短病人术后服用抗血栓和血小板药物的时间,可有效解决PTCA术治疗不满意或术中术后出现闭塞及再狭窄病变的问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明的技术方案。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件,下列实施例中未注明来源的试剂均为市购商品。
本发明所指的“载体”如无特殊说明,均指药学上可接受的载体,不会使化合物的生物活性或性质消失,且相对无毒,如,给予个体某物质,不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
本文中交替使用“个体(subject)”或“患者(patient)”等词,其是指可接受所述化合物和/或方法治疗的动物(包括人类)。“个体”或“患者”在此涵盖了雄性与雌性两种性别,除非另有具体说明。因此“个体”或“患者”包含任何哺乳类动物,包括,但不限于,人类、非人类的灵长类,如哺乳动物、狗、猫、马、羊、猪、牛等,其可因利用所述化合物进行治疗而获益。适合接受本发明化合物和/或方法治疗的动物较佳为人类。一般来说,“患者”一词及“个体”一词在本文中可彼此交替使用。
本文中所使用的“医疗器械”是指用于直接或间接用于患者的器具、设备、仪器。本发明所涉及的医疗器械可以是植入体内的器械或体外器械。该器械可以短期暂时使用,或者长期永久性植入。本发明所涉及的医疗器械包括但不限于以下设备:支架、支架移植物、合成贴片、引线、电极、针、手术仪器、血管成形球、创口引流管、分流管(shunt)、管子、输液套简(infusion sleeve)、插管、小球、植入物、血液充氧发生器、泵、脉管移植物、埋入式介入药盒(vascular access port)、心瓣膜、瓣环成形术环、缝合线、手术夹、手术钉、起博器、神经刺激器、整型外科器械、脑脊髓液分流管、可植入药泵、椎笼、人造椎间盘封堵器、人造血管、药物球囊等。
实验例1:细胞实验
A药物的配制:
(1)氨来呫诺组:
a)实验前,将载有氨来呫诺的药物支架置于DMSO溶液中,完全溶解后并进一步稀释形成药物浓度为10-2mmol/ml的溶液。
b)再将10-2mmol/ml的药物溶液用二甲基亚砜(DMSO)稀释成浓度为10-3,10-4,10-5,10-6,10-7,10-8,10-9mmol/ml的药物溶液。
c)将上述配制的系列浓度药物溶液分装后,置于-20摄氏度暂存备用。
d)使用时,将保存的DMSO稀释后的10-2~10-9的氨来呫诺取出恢复常温后,用相应完全细胞培养基将每个浓度的药物溶液稀释1000倍进行细胞试验,即最终的使用浓度分别为10-5,10-6,10-7,10-8,10-9,10-10,10-11,10-12mmol/mL。
(2)雷帕霉素组和组合药物组的配置参照如上步骤
B体外细胞增殖及测定
a)细胞接种浓度的选择:选择生长状态良好,生长稳定的A10细胞。消化后配制成浓度分别为1×104/ml、2×104/ml、4×104/ml、5×104/ml、10×104/ml的细胞悬液。将上述浓度的细胞悬液接种于96孔细胞培养板,按MTT比色法进行培养。最后酶标仪测得570nm波长下吸光值为0.6-1.5的为要进行试验的细胞接种液浓度。
b)配制既定的细胞浓度悬液接种于96孔细胞培养板上。
c)吸去细胞培养液添加最终浓度的含药细胞培养液,并以无药细胞培养液作为空白对照组,含1/1000浓度的DMSO细胞培养液作为背景对照组。细胞培养箱培养72小时。
d)添加MTT培养4小时,弃去培养板上的细胞培养液添加DMSO溶解测试吸光度
C实验分组
实验分别选用主动脉平滑肌细胞(HASMC)和人主动脉内皮细胞(HAEC);根据药物的不同进行分组,每组n=6,具体如下:
1.对照组:无药物添加;
2.雷帕霉素组:培养基中含1μmol、6μmol和10μmol雷帕霉素;
3.氨来呫诺组:培养基中含1μmol、6μmol和10μmol氨来呫诺;
4.雷帕霉素+氨来呫诺+紫杉醇+阿司匹林组:培养基中含各药物总计1μmol、6μmol和10μmol(四种药物按1:1:1:1的比例,即各药物分别为0.25μmol、1.5μmol和2.5μmol)。
D实验结果
各组实验对于平滑肌细胞和内皮细胞的抑制率见下表1。
表1
表1中各组实验对于平滑肌细胞和内皮细胞的抑制率均是以对照组数据为基准数据。
实施例2 载体式药物支架
将50mg氨来呫诺、50mg紫杉醇、50mg西罗莫司、50mg阿司匹林和500mgPLGA混合置于100ml丙酮中,待溶质完全溶解后,用超声雾化的方式将溶液均匀喷涂在L605钴铬合金金属支架本体表面,至四种药物的载药量合计达到130μg/cm2。室温下待溶剂完全挥发后即制得药物支架。
实施例3 无载体式药物支架
通过摩擦处理使不锈钢支架本体表面形成细微纹痕,将经过微粉化处理后的氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司、阿司匹林按重量比2:1:1:1与支架本体置于高压密闭设备内,开启设备,使药物微粒镶嵌于支架本体的细微纹痕之中,待载药量合计达到160μg/cm2,所述药物微粒的平均粒径不超过1微米,得到药物支架。
实施例4 动物实验
A研究对象:
选择巴马小型猪,雄性,月龄1-2月,以诱导饲料配方喂养5个月。诱导饲料配方为:蔗糖30%,牛油15%,胆固醇3%,大豆饼17%,鱼粉5%,玉米20%,小麦次粉5%,捣米糠5%。选择出现高血糖症、高胰岛素血症,并观察到微蛋白尿、尿糖和肾炎等早期糖尿肾病表现的猪作为实验对象。
B实验分组
1、雷帕霉素支架组:动物植入含有雷帕霉素的支架(支架载药量:雷帕霉素140μg/cm2)
2、氨来呫诺支架组:动物植入含有氨来呫诺的支架(支架载药量:氨来呫诺140μg/cm2)
3、雷帕霉素+氨来呫诺+紫杉醇+阿司匹林支架组1:动物植入含有药物组合物的支架(支架载药量:雷帕霉素25μg/cm2,氨来呫诺25μg/cm2,紫杉醇25μg/cm2,阿司匹林25μg/cm2)
4、雷帕霉素+氨来呫诺+紫杉醇+阿司匹林支架组2:动物植入含有药物组合物的支架(支架载药量:雷帕霉素25μg/cm2,氨来呫诺50μg/cm2,紫杉醇50μg/cm2,阿司匹林25μg/cm2)
5、雷帕霉素+氨来呫诺+紫杉醇+阿司匹林支架组3:动物植入含有药物组合物的支架(支架载药量:雷帕霉素30μg/cm2,氨来呫诺50μg/cm2,紫杉醇50μg/cm2,阿司匹林30μg/cm2)
C支架植入术
术前3日开始每天喂服阿司匹林和氯吡格雷。术前麻醉动物,使其仰卧固定于手术台,建立静脉通路,气管插管及呼吸机辅助呼吸。冠脉造影局部消毒后,穿刺右股动脉,经穿刺针送入导引导丝,沿导丝送入6F股动脉鞘,经鞘管给以肝素150Ukg。经鞘管送入6F右冠指引导管分别行左右冠脉造影。靶血管选择尽量避开大的血管分支。在体外用压力泵充盈球囊释放支架,待支架完全贴壁并造成损伤后撤出球囊。术后复查造影。撤出导管,拔出股动脉鞘,术区局部加压止血。猪清醒后送回隆中继续喂养。
D实验结果
支架植入后,持续饲养45天。45天后考察损伤部位血管内膜增生情况,测定支架植入出血管内膜(intima)和中膜厚度(media)计算其比值(I/M)ratio,结果见下表2。
表2
编号 | 实验组 | I/M |
1 | 雷帕霉素支架组 | 0.553±0.301 |
2 | 氨来呫诺支架组 | 0.349±0.160 |
3 | 雷帕霉素+氨来呫诺+紫杉醇+阿司匹林支架组1 | 0.159±0.099 |
4 | 雷帕霉素+氨来呫诺+紫杉醇+阿司匹林支架组2 | 0.212±0.105 |
5 | 雷帕霉素+氨来呫诺+紫杉醇+阿司匹林支架组3 | 0.245±0.169 |
从上述结果可以看出,组合物的使用相比于单独使用雷帕霉素或者氨来呫诺的I/M更小,这表明二者合用,在动物体内对内膜的抑制作用比更小,更利用血管的快速内皮化。
本发明所提供的药物支架,不但能够有效抑制平滑肌细胞增殖,而且能够避免抑制内皮细胞生长。在PTCA手术后使用本发明所提供的药物支架,治疗过程中可以防止血管再狭窄发生率的同时,不会延缓内皮修复,因此可以缩短病人术后服用抗血栓和血小板药物的时间,可有效解决PTCA术治疗不满意或术中术后出现闭塞及再狭窄病变的问题。
Claims (10)
1.一种药物支架,其特征在于,包括支架本体和分布在所述支架本体的药物组合物,所述药物组合物由氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司和阿司匹林组成。
2.根据权利要求1所述的药物支架,其特征在于,所述药物组合物中氨来呫诺、紫杉醇、西罗莫司和阿司匹林的重量配比为(1-2):(1-2):1:1。
3.根据权利要求1所述的药物支架,其特征在于,所述药物支架上的载药量为氨来呫诺25μg/cm2-50μg/cm2,紫杉醇25μg/cm2-50μg/cm2,西罗莫司25μg/cm2-30μg/cm2,阿司匹林25μg/cm2-30μg/cm2。
4.根据权利要求3所述的药物支架,其特征在于,所述药物支架上的载药量为氨来呫诺25μg/cm2,紫杉醇25μg/cm2,西罗莫司25μg/cm2,阿司匹林25μg/cm2。
5.根据权利要求1所述的药物支架,其特征在于,所述药物支架为无载体药物支架或载体载药支架。
6.根据权利要求5所述的药物支架,其特征在于,当药物支架为载体载药支架时,所述药物组合物和药物载体的重量比例为1∶(1~15000)。
7.根据权利要求6所述的药物支架,其特征在于,所述药物组合物和药物载体的重量比例为1∶(1~2500)。
8.权利要求1-7任一所述药物支架的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:首先制备所述药物组合物的混合粉末或溶液,然后将制备的混合粉末或混合溶液装载到所述支架本体上。
9.根据权利要求8所述药物支架的制备方法,其特征在于,所述药物组合物的溶液中,所用溶剂选自丙酮、二甲基亚砜、氯仿、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述药物支架的制备方法,其特征在于,所述药物组合物的混合粉末平均粒径在1微米以下。
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WO2009007673A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a ppar gamma agonist |
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2016
- 2016-09-27 CN CN201610855768.6A patent/CN107865983B/zh active Active
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CN114887117B (zh) * | 2022-04-09 | 2023-10-13 | 中国医科大学附属第一医院 | 一种载药纳米颗粒及降低术后血管内再狭窄率的血管支架 |
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