CN104056307B - 一种显影可降解聚合物支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可显影的完全可降解聚合物支架及其制备方法，采用等离子气相沉积的方法将可降解显影材料沉积于支架表面，所制备的显影涂层在X射线下不透射，使支架能够在X射线下清晰可见，解除了采用金属显影材料对MRI？和CT？影像的一些干扰，以及生物相容性差、支架降解后金属显影材料不可降解留置在血管腔道中易产生副作用的问题；本方法对聚合物支架表面进行活化亲水性处理，提高聚合物基体与显影涂层的亲和力，有效的解决了涂层脱落的问题，另外在显影涂层表面涂覆一层降解速率慢的保护涂层，防止显影涂层过快的降解，保证植入后期依然可以跟踪随访。

Description

一种显影可降解聚合物支架及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械技术领域，特别是涉及一种可显影的完全可降解聚合物支架及其制备方法。

背景技术

传统所用治疗血管狭窄的支架所用材料皆为金属材料，此类材料在X光下能够清晰可见，但由于材料不能被人体降解吸收，自植入后便永久停留在人体内，像个金属“马甲”一样限制血管的正常收缩搏动，严重的还会造成支架晚期血栓导致病人死亡。再者，金属植入物的存在会影响此后血管的MRI或CT影像，干扰医生的判断。

鉴于此类问题的存在，可以被人体降解吸收的可降解支架应运而生。此类支架在植入人体后，短期内能提供血管足够的支撑至血管恢复，此后便通过人体环境逐渐降解、吸收直至消失。但制造此类可降解支架的材料一般包括：镁金属或高分子聚合物如聚乳酸、聚己内酯或其共聚物等。此类材料由于自身密度较小，在X光下几乎不可见。在进行PCI手术时，医生无法对支架准确定位，很可能给患者带来伤害，加大手术风险。故可降解支架的显影性能具有很重要的意义。

现有的显影技术中WO2009099958A1主要公开了在支架两端另外添加支撑体用来填充显影物质，而且标志物厚度要比支架本身厚度大。通过增加标志物厚度超出支架本身的厚度，虽然实现更持久的显影功能，但不一致的厚度难免会影响植入效果，而且还容易经碰撞脱落。在实现本发明过程中，发明人还发现采用此方法显影所用的显影材料一般为不可降解的铂或金等金属材料。随着支架的降解，显影点（环）残留在人体内，有可能处于游离状态甚至于到达血管末梢从而引发血栓或堵塞。即使支架内皮化较快，在显影点（环）还没脱落前已被覆盖，但是，其与血管内皮细胞的相容性问题也不容忽视。金属显影点的残留也与此前金属支架一样对MRI或CT影像造成一些干扰，从完全可降解概念上来说也变得不贴切其名。

US20080009939公布了将X射线显影剂作为涂层涂在支架表面使支架具有显影功能的做法，该专利中具体的涂层工艺包括了浸渍、喷涂等传统工艺。但是此类做法也存在其不足之处：与支架主体的结合强度较弱，容易在后续的支架压握和打开中脱落，造成显影效果不好；其次，支架浸渍/喷涂需要较长时间干燥以脱除溶剂；再者，在支架外层涂覆的显影层会随着材料的降解过早消失，对于支架晚期随访造成不便。也有采用了接枝碘原子使支架显影的方法，但是碘原子的接枝率很低，使得显影效率很低。

鉴于现有技术金属显影剂存在生物相容性差、可能导致留置副作用等问题；以及显影涂层存在制备复杂，在制备和植入过程中涂层易脱落、裂缝等不稳定的问题，需进一步研究探索显影稳定、生物相容性好的不透X射线可显影支架。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种可显影的完全可降解聚合物支架，采用了等离子气相沉积的方法将可降解显影材料沉积于支架表面，所制备的显影涂层在X射线下不透射，使支架能够在X射线下清晰可见，解除了采用金属显影材料对MRI和CT影像的一些干扰，以及生物相容性差、支架降解后金属显影材料不可降解留置在血管腔道中易产生副作用的问题；本方法对聚合物支架表面进行活化亲水性处理，提高聚合物基体与显影涂层的亲和力，有效的解决了涂层脱落的问题，另外在显影涂层表面涂覆一层降解速率慢的保护涂层，防止显影涂层过快的降解，保证植入后期依然可以跟踪随访。

本发明解决上述技术问题的具体技术方案包括：

一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，包括：首先对可降解聚合物心血管支架基体4表面进行活化亲水性处理；其次将可降解聚合物、显影剂和极性溶剂制备成溶液，并通过等离子气相沉积的方法沉积于支架表面，制备得到显影涂层3。

对于目前使用的PLA、PDLA等聚合物材料切割出来的可降解聚合物心血管支架，其尺寸都很小，但其表面能都有一定的提高，从而使基体材料表面被润湿的可能性减小，采用表面活化亲水性处理，能够增加材料表面亲水性官能团，降低材料表面能。

在现有技术中都是采用浸渍或者喷涂的方法涂覆显影涂层，存在显影涂层结合性能差的缺陷，本发明优选采用等离子气相沉积方法制备的显影涂层，所述显影涂层具有一定的电负性，进一步提高亲水性效果，并且更容易浸润基体表面，加强支架机体与显影涂层结合。

而且在沉积时，显影涂层所采用的极性溶剂可以更加容易润湿支架，增加显影涂层与支架基体的亲水性（主要是提高涂层与基体材料之间的氢键作用），从而提高支架与显影涂层的结合力。

所述极性溶剂为水、酒精或水和酒精任意比例的混合溶剂，其中显影剂0.1-50%，可降解聚合物5-20%，极性溶剂30-94.9%。

所述活化亲水性处理包括等离子清洗、微弧氧化、阳极氧化或溅射等方法。其中，阳极氧化预处理支架表面方法，包括导管电解液优选质量分数为1%-38%的盐酸溶液或质量分数为1%-98%的硫酸溶液，时间1min-20min，电流0.01A-0.1A，频率25Hz-3000Hz。

本发明特别优选等离子清洗的活化亲水性处理方法，可使基体材料表面的润湿角变小更为明显，更有利于涂层的附着。

其中，所述等离子清洗以氧气为载体，处理支架表面优选以下工艺条件下进行：在20℃-50℃下进行，其功率为10KHz-100KHz，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，时间为5min-30min。

本发明的显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，所述心血管支架基体是由可降解的聚合物构成，可降解聚合物包括聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚水杨酸等。

本发明的显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其涂层全为可降解的材料制成，分别由可降解聚合物、显影剂和极性溶剂酒精（或者水）组成。其中，所述可降解聚合物包括合成或天然的材料，合成的材料选自聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚水杨酸中的一种或者两种以上；或天然的材料选自明胶、水凝胶、胶原蛋白等天然无毒大分子材料中的一种或者两种以上。

所述显影涂层中使用的显影剂选自泛影酸、泛影葡胺、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇中的一种或两种以上。

本发明的显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，显影涂层采用等离子气相沉积的方法制备，等离子气相沉积的方法由等离子发生器将涂层溶液气化，然后在工作舱沉积在支架表面，厚度优选控制在0.5μm-2μm。其中，本发明优选使用的等离子气相沉积的工艺参数：其功率为10KHz-100KHz，以氮气、氩气等惰性气体作为载气，涂层时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为1min-30min，工作舱体的温度控制在20℃-50℃。

此外，本发明还可以在显影涂层3表面上涂覆一层保护涂层2；以及在保护层2表面上涂覆一层药物涂层1。

在沉积制备显影涂层后，在显影涂层表面涂覆一层保护涂层，其降解速率较慢，起到保护显影涂层，让其在0.5-1年内有显影效果，该保护涂层主要选自可降解聚合物包括聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚水杨酸等材料中的一种或者两种以上，比如由高分子量PLLA（25万-200万）、高分子量PDLA（25万-200万）、PLA-PCL共混聚合物中的一种或者几种组成。其中，本发明的保护涂层的厚度在1μm-3μm。

在保护层2表面上涂覆一层药物涂层1可以使支架在使用过程中具有良好的治疗作用以及生物相容性。所述药物涂层1所使用的药物包括雷帕霉素、紫杉醇、CD34抗体或依维莫司，同时为了保证显影效果不受影响，所述药物涂层1厚度优选为4μm-6μm。

本发明药物涂层的载体主要选自可降解聚合物包括聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚水杨酸等材料中的一种或者两种以上。

本发明制备得到的一种可显影的完全可降解聚合物支架在温度25℃-45℃，液体流速10ml/min-100ml/min下冲刷12小时-48小时，显影涂层的断裂处数小于或等于3处。本发明相对于现有技术的有益效果在于：

本发明的可降解聚合物支架本体和金属支架本体相比，其要求的加工温度具有明显的不同，我们采用的等离子气相沉积法是一个经过优选的技术方案，相对于其他的物理和化学沉积法，该方法主要以低温为主要优势，在等离子气相沉积装置中将所需要沉积的溶液气化，然后在载气的运输下，在电极板之间进行等离子化，使已经气化的溶液成为有一定的能量的等离子体，在低温下不易凝结，在轰击经过氧气改性的聚合物表面时，由于等离子吸附作用，以及支架基体表面羟基结合附着在材料表面，形成涂层。而其他物理沉积或者化学沉积，需要在一定温度下进行激发靶材料，使被激发出来的粒子具有较高的能量（高温、高速），而聚合物支架一般是不能耐高温、高能量的。可见，适合金属支架本体的其它物理气相沉积法并不适合聚合物支架本体，本专利的发明人通过试验得出，本发明的优选的制备参数能够很好把等离子气相沉积法工作舱体的温度能够控制在50℃以内，能够有效保证聚合物支架在此过程中不会有热效应出现，导致支架力学性能减弱或者变形。可见，本发明所采用的等离子气相沉积法加工温度在20℃-50℃左右，与其它物理或化学气相沉积法相比，最适合聚合物支架。

本发明采用氧气等离子清洗、微弧氧化、阳极氧化、溅射等表面活化等预处理工艺对支架表面进行活化亲水性处理，提高表面亲水性。特别是采用氧气等离子清洗轰击的办法来实现，在高能量的氧气等离子的轰击下，支架的材料表面会变的更加干净，并且会形成较多的羟基亲水性官能团，使其表面的润湿角明显下降，又有利于亲水的显影涂层在支架表面的附着，提高显影涂层和支架表面的粘结力。

而且，本发明先后采用的支架表面活化亲水性处理工艺和等离子沉积方法，彼此都提高了支架表面和显影涂层的亲水性。其中，表面活化亲水性处理增加了支架表面的亲水性官能团，降低了材料表面能；显影涂层中有极性溶剂更加容易润湿支架，增加显影涂层与支架基体的亲水性。两者结合大大提高了显影涂层和支架的结合力，与其他专利中都是采用浸渍或者喷涂的方法相比，本发明取得意想不到的有益效果。此外，本发明采用的是等离子沉积方法制备的显影涂层，所述显影涂层具有一定的电负性，从而提高亲水性效果，更容易浸润基体表面；并且支架表面预先采用了活化亲水性处理，其润湿角很低，很容易与显影涂层结合。

本发明通过等离子沉积法将具有显影性的亲水涂层沉积在支架表面，由于支架表面经过亲水处理，所以涂层与支架表面结合十分牢固，并且均匀性也非常好。并且厚度可以控制在0.5μm2μm，因为涂层太薄小于0.5μm显影效果不强，涂层太厚大于2μm显影效果虽然增强了，但是在加工过程中容易破裂脱落。

本发明的显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，支架最外面有一层药物涂层，降低植入前期心血管内皮增生而导致的再狭窄概率，提高支架的治疗性能。

本发明可分解的显影剂混合可降解聚合物形成涂层，与其它金属显影标志物相比，可以分解并且随着肾脏代谢排出体外，避免金属显影层长期置于体内。

本发明采用显影层+保护层+药物涂层多层结构，其中保护层可以充分避免显影层过快分解，实现控制显影时间，显影效果更加持久和稳定。与无保护层的双层可降解支架相比，有益效果非常明显。比如药物涂层在内，显影层在外，显影层裹着药物层，前期非常不利于药物的释放，而且到后期显影层分解后，药物突释现象也比较严重；本发明采用显影层+保护层+药物涂层多层结构，药物释放过程非常稳定，如图3所示。显影层在内，而药物涂层在外，由于缺乏保护层的保护，显影时间一般在短期内就很快失效，非常不利于后期观察；本发明采用本发明采用显影层+保护层+药物涂层多层结构，显影效果在整个治疗过程都非常持久且稳定，如图4所示。

此外，本发明还可以通过适当调节保护层的厚度大小，灵活控制显影时间的长短，满足不同的个性化的临床显影需要。一般情况我们将厚度控制1μm-3μm，太薄植入后水的扩散很容易进入到内部显影涂层，影响显影效果；太厚则影响涂层的柔韧性，支架在加工或是传输扩张过程中涂层都容易破裂脱落。

附图说明

图1支架表面显影层结构图

图2支架表面显影层、保护层和药物涂层结构图

图3本发明实施例3三层结构可降解支架释放曲线5，与对比实施例6药物涂层在内+显影层在外释放曲线6，药物释放量比较

图4本发明实施例3三层结构可降解支架曲线7，与对比实施例7显影层在内+药物涂层在外曲线8，显影时间比较

具体实施方式

为了进一步理解此发明，下面将结合附图和实施例对本发明进行描述，其中下文所提到的wt指相同重量单位下的质量百分数：

实施例1

参照附图1所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（PLGA9%wt，碘普罗胺1%wt，90%wt酒精）

生产过程：首先对BVS支架使用等离子清洗机进行氧气等离子处理支架表面，（等离子处理要求：在25℃下进行，其功率为70KHz，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为10min）；然后放入等离子涂层设备中，等离子涂层舱体内温度必须控制在20℃（工艺要求：其功率为40KHz，以氮气作为载气，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为20min），制备显影涂层（厚度为0.5μm）。

该支架基体表面4氧气等离子处理后，亲水能力大大提高，与显影涂层的亲和力达到较好的效果，制备的显影涂层3和支架亲附性好，基本不发生脱落现象。

实施例2

参照附图1所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（胶原蛋白9%wt，泛影葡胺1%wt，75%wt酒精）

生产过程：首先对BVS支架使用阳极脉冲设备进行阳极氧化预处理支架表面（电解液质量分数为35%的盐酸溶液，时间10min，电流0.05A，频率1000Hz）；然后放入等离子涂层设备中，等离子涂层舱体内温度必须控制在50℃（工艺要求：其功率为40KHz，以氮气作为载气，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为20min），制备显影涂层（厚度为2μm）。

该支架基体表面4阳极氧化处理后，亲水能力大大提高，与显影涂层的亲和力达到较好的效果，制备的显影涂层3和支架亲附性好，基本不发生脱落现象。

实施例3

参照附图2所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（PLLA9%wt，碘海醇1%wt，50%wt酒精）、保护涂层（PDLA0.5%wt、二氯甲烷99.5%）、药物涂层（PLGA1%、雷帕霉素1%、二氯甲烷98%）

生产过程：首先对BVS支架使用等离子清洗机进行氧气等离子处理支架表面，（等离子处理要求：在45℃下进行，其功率为30KHz，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为20min）；然后放入等离子涂层设备中，等离子涂层舱体内温度必须控制在30℃（工艺要求：其功率为40KHz，以氩气作为载气，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为20min），制备显影涂层（厚度为0.5μm）；待显影涂层干燥后使用涂层机涂覆保护涂层（1μm），干燥24h；最后使用涂层机喷涂药物涂层（厚度为4μm），干燥48h。

该支架表面4氧气等离子处理后，亲水能力大大提高，与显影涂层的亲和力达到较好的效果，制备的显影涂层3和支架亲附性好，基本不发生脱落现象；保护涂层2降解时间可长达1年，能有效的保障显影涂层3的显影效果；药物涂层能够有效的控制植入后前期心血管内皮细胞的过度增生。

实施例4

参照附图2所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（胶原蛋白7%wt，碘佛醇3%wt，25%wt酒精）、保护涂层（PDLA0.5%wt、二氯甲烷99.5%）、药物涂层（PLGA1%、依维莫司2%、二氯甲烷97%）

生产过程：首先对BVS支架使用等离子清洗机进行氧气等离子处理（等离子处理要求：在25℃下进行，其功率为70KHz，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为5min）；然后放入等离子涂层设备中，工作舱体温度控制在50℃（工艺要求：其功率为60KHz，以氩气作为载气，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为25min），制备显影涂层（厚度为2μm）；待显影涂层干燥后使用涂层机涂覆保护涂层（3μm），干燥24h；最后使用涂层机喷涂药物涂层（厚度为6μm），干燥48h。

该支架表面4氧气等离子处理后，亲水能力大大提高，与显影涂层的亲和力达到较好的效果，制备的显影涂层3和支架亲附性好，基本不发生脱落现象；保护涂层2降解时间可长达1年，能有效的保障显影涂层3的显影效果；药物涂层能够有效的控制植入后前期心血管内皮细胞的过度增生。

实施例5

参照附图1所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（胶原蛋白9%wt，碘普罗胺1%wt，纯水）

生产过程：首先对BVS支架使用阳极脉冲设备进行微弧氧化或溅射支架表面；然后放入等离子涂层设备中，等离子涂层舱体内温度必须控制在50℃（工艺要求：其功率为40KHz，以氮气作为载气，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为20min），制备显影涂层（厚度为1μm）。

该支架基体表面4阳极氧化处理后，亲水能力大大提高，与显影涂层的亲和力达到较好的效果，制备的显影涂层3和支架亲附性好，基本不发生脱落现象。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

对比实施例1

参照附图1所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（PLGA9%wt，碘普罗胺1%wt，90%wt酒精）

生产过程：对BVS支架不使用等离子清洗机进行氧气等离子处理支架表面；直接把支架放入等离子涂层设备中，等离子涂层舱体内温度必须控制在20℃（工艺要求：其功率为40KHz，以氮气作为载气，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为20min），制备显影涂层（厚度为0.5μm）。

使用球囊分别对于实施例1和2与对比实施例1所制备的支架各10个进行扩张至一定的大小，然后在温度37℃，液体流速50ml/min下冲刷24小时。取出，真空干燥除去表面残留水分。然后在日本电子公司（JEOL）生产的JSM-6360LV型扫描电子显微镜（SEM）分别观察和统计其涂层的破裂脱落平均处数：

实施例	实施例1	实施例2	对比实施例1
				破裂脱落平均处数	0	1	10

对比实施例2

非等离子气相沉积涂层

参照附图1所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（胶原蛋白9%wt，泛影葡胺1%wt，75%wt酒精）

生产过程：首先对BVS支架使用阳极脉冲设备进行阳极氧化预处理支架表面（电解液优选质量分数为35%的盐酸溶液，时间10min，电流0.05A，频率1000Hz）；

然后采用涂层机涂覆显影涂层（厚度为2μm）。

使用球囊分别对于实施例1和2与对比实施例2所制备的支架各10个进行扩张至一定的大小，然后在温度37℃，液体流速50ml/min下冲刷24小时。取出，真空干燥除去表面残留水分。然后在日本电子公司（JEOL）生产的JSM-6360LV型扫描电子显微镜（SEM）分别观察和统计其涂层的破裂脱落平均处数：

实施例	实施例1	实施例2	对比实施例2
				破裂脱落平均处数	0	2	12

对比实施例3

参照附图2所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（PLLA9%wt，碘海醇1%wt，50%wt酒精）、保护涂层（PDLA0.5%wt、二氯甲烷99.5%）、药物涂层（PLGA1%、雷帕霉素1%、二氯甲烷98%）

生产过程：对BVS支架不使用等离子清洗机进行氧气等离子处理支架表面，直接把支架放入等离子涂层设备中，等离子涂层舱体内温度必须控制在30℃（工艺要求：其功率为40KHz，以氮气作为载气，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为20min），制备显影涂层（厚度为0.5μm）；待显影涂层干燥后使用涂层机涂覆保护涂层（1μm），干燥24h；最后使用涂层机喷涂药物涂层（厚度为4μm），干燥48h。

使用球囊分别对于实施例3-5和对比实施例3所制备的支架各10个进行扩张至一定的大小，然后在温度25℃，液体流速10ml/min下冲刷12小时。取出，真空干燥除去表面残留水分。然后在日本电子公司（JEOL）生产的JSM-6360LV型扫描电子显微镜（SEM）分别观察和统计其涂层的破裂脱落平均处数：

实施例	实施例3	实施例4	实施例5	对比实施例3
					破裂脱落平均处数	0	0	1	8

对比实施例4

参照附图2所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（胶原蛋白7%wt，碘佛醇3%wt，25%wt酒精）、保护涂层（PDLA0.5%wt、二氯甲烷99.5%）、药物涂层（PLGA1%、依维莫司2%、二氯甲烷97%）

生产过程：首先对BVS支架使用等离子清洗机进行氧气等离子处理（等离子处理要求：在25℃下进行，其功率为70KHz，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为5min）；然后采用涂层机涂覆显影涂层（厚度为2μm）；待显影涂层干燥后使用涂层机涂覆保护涂层（3μm），干燥24h；最后使用涂层机喷涂药物涂层（厚度为6μm），干燥48h。

使用球囊分别对于实施例3-5和对比实施例4所制备的支架各10个进行扩张至一定的大小，然后在温度45℃，液体流速100ml/min下冲刷48小时。取出，真空干燥除去表面残留水分。然后在日本电子公司（JEOL）生产的JSM-6360LV型扫描电子显微镜（SEM）分别观察和统计其涂层的破裂脱落平均处数：

实施例	实施例3	实施例4	实施例5	对比实施例4
					破裂脱落平均处数	2	3	3	17

对比实施例5

参照附图2所示，采用对比实施例3相同的生产原料和生产过程，分别制作不同厚度的显影涂层+保护层+药物涂层，其中以显影涂层厚度为1μm时的显影强度定义为100%，并使用球囊分别对于实施例3所制备的支架进行反复扩张10次，然后在日本电子公司（JEOL）生产的JSM-6360LV型扫描电子显微镜（SEM）分别观察和统计其涂层的破裂脱落平均处数：

显影涂层+保护层+药物涂层	破裂脱落处数	显影时间	显影强度
				0.2μm+0.5μm+2μm	3	3个月	30%
0.5μm+1μm+4μm	2	10个月	80%
				1μm+2μm+5μm	1	12个月	100%
2μm+3μm+6μm	2	13个月	120%
				3μm+4μm+8μm	8	18个月	150%

由上表可知，本发明所选择的显影涂层0.5μm-2μm，保护层1μm-3μm，药物涂层4μm-6μm，具有较好的结合力强度，显影时间和显影强度。对于显影涂层大于2μm，比如3μm虽然具有较好的显影时间和显影强度，但是涂层容易破裂脱落。

对比实施例6

参照附图2所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（PLLA9%wt，碘普罗胺1%wt，90%wt酒精）、药物涂层（PLGA1%、雷帕霉素1%、二氯甲烷98%）

生产过程：首先在支架表面涂覆药物涂层，然后在药物涂层上喷涂显影涂层。

其中，实施例3和对比实施例6所制备的支架药物总含量都为200μg，然后分别在温度37℃，液体流速100ml/min下冲刷12周，然后每周取少量冲刷液，测出冲刷液中药物浓度，并计算药物释放量，最后绘制药物释放曲线相比较，如图3所示，实施例3药物释放曲线更加均匀，在12周时间内药物释放过程曲线5都能保持非常稳定的释放。但是，对比实施例6在前3周释放药物很少，在第3-6周由于显影层的降解出现药物突释现象，而到第6-12周基本没有药物释放，整个药物释放过程曲线6非常不稳定。此外，对比实施例6显影效果很差，只能持续1-2周，由于显影涂层在最外层，极易被体内环境的水份将显影剂溶解，并随着体内循环将其吸收排除体外，从而失去显影效果。

对比实施例7

参照附图2所示，生产原料：PLLA可降解心血管支架（BVS）、显影涂层（PLLA9%wt，碘普罗胺1%wt，90%wt酒精）、药物涂层（PLGA1%、雷帕霉素1%、二氯甲烷98%）

生产过程：首先在支架表面涂覆显影涂层，然后在显影涂层上喷涂药物涂层，并植入兔子冠状动脉中，每个月使用X光线显影仪观察其显影效果，并根据其显影强度绘制曲线与实施例3相比较，如图4所示，其中实施例3显影效果曲线7更加持久稳定，直到第11-12个月保护层降解完毕显影效果才会消失。主要由于在药物涂层和显影涂层之间有一层保护涂层，能够有效的抑制水分扩散至显影层，保证了显影剂在支架表面的浓度，从而有效的提高了显影效果。对比实施例7在药物涂层开始降解时，尤其到第2-3个月的时候，水分开始慢慢扩散至显影层，然后显影层开始降解，最后显影效果在第4-6个月的时候迅速消失，如曲线8所示。

Claims (9)

1.一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，包括：首先对可降解聚合物心血管支架基体(4)表面进行活化亲水性处理，所述表面活化亲水性处理工艺为等离子清洗、微弧氧化、阳极氧化或溅射；其次将可降解聚合物、显影剂和极性溶剂制备成溶液，并通过等离子气相沉积的方法沉积于支架表面，制备得到显影涂层(3)。

2.根据权利要求1所述一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其特征在于，所述等离子气相沉积法其功率为10KHz-100KHz，以氮气或氩气惰性气体作为载气，涂层时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，处理时间为1min-30min，工作舱体的温度控制在20℃-50℃。

3.根据权利要求1所述一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其特征在于，所述等离子清洗以氧气为载体，在20℃-50℃下进行，其功率为10KHz-100KHz，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，时间为5min-30min。

4.根据权利要求2所述一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其特征在于，所述等离子清洗以氧气为载体，在20℃-50℃下进行，其功率为10KHz-100KHz，清洗时工作舱内的压力为0.01atm-0.3atm，时间为5min-30min。

5.根据权利要求1至4任一权利要求所述一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其特征在于，

所述心血管支架基体(4)是由可降解的聚合物构成，可降解聚合物包括聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚水杨酸中的一种或其两种以上的共聚物；

所述显影涂层(3)中使用的显影剂为泛影酸、泛影葡胺、碘海醇、碘普罗胺或碘佛醇中的一种或两种以上；

所述显影涂层(3)中使用的可降解聚合物包括合成或天然材料，其中合成的材料为聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚水杨酸中的一种或者两种以上；或天然的材料为明胶、水凝胶或胶原蛋白中的一种或者两种以上；

所述极性溶剂为水、酒精或水和酒精任意重量比例的混合溶剂。

6.根据权利要求1至4任一权利要求所述一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其特征在于，在显影涂层(3)表面上涂覆一层保护涂层(2)；以及在保护涂层(2)表面上涂覆一层药物涂层(1)。

7.根据权利要求6所述一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其特征在于，所述药物涂层(1)所使用的药物包括雷帕霉素、紫杉醇、CD34抗体或依维莫司；所述保护涂层(2)为聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚水杨酸材料中的一种或者两种以上；所述药物涂层(1)的载体为聚乳酸、聚碳酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚水杨酸材料中的一种或者两种以上。

8.根据权利要求6所述一种显影可降解聚合物心血管支架的制备方法，其特征在于，所述显影涂层(3)厚度为0.5μm-2μm；所述保护涂层(2)厚度为1μm-3μm；所述药物涂层(1)厚度为4μm-6μm。

9.一种显影可降解聚合物心血管支架，其特征在于，所述支架通过权利要求1至8任一权利要求所述方法制备得到，所述支架在温度25℃-45℃，液体流速10ml/min-100ml/min下冲刷12小时-48小时，显影涂层的断裂处数小于或等于3处。