CN112603998B - 一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制备方法，属于制药技术领域。为解决现有曲克芦丁制剂吸收效果不理想的问题，本发明提供了一种曲克芦丁脂质体的制备方法，用脂质体将曲克芦丁包封能够增强其水溶性和稳定性，促进吸收，提高其生物利用度。本发明还提供了一种曲克芦丁磁性脂质体，能够在体外磁场引导下定位于血栓区域，有利于局部用药时增加其滞留性，延长药物与肠壁的接触时间，提高药物的生物利用率，达到靶向给药的目的。本发明分别以曲克芦丁脂质体和曲克芦丁磁性脂质体为主要药物成分制备的用于治疗血栓的含有曲可芦丁的复方制剂，在曲克芦丁基础上与中药提取物相复配，进一步提高了复方制剂的抗血栓疗效。

Description

一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制备方法。
背景技术
曲克芦丁又称维生素P4，具有抑制血小板凝聚、防治血栓形成、改善血液循环、增加毛细血管抵抗力的功效，常用于治疗缺血性脑血管病脑血栓形成、脑栓塞所致脑梗死、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、血栓性静脉炎、静脉曲张、慢性静脉功能不全等。
目前，市售曲克芦丁有多种剂型，如胶囊剂、口腔崩解片、注射剂、片剂、散剂和颗粒剂等。但曲克芦丁的水溶性和脂溶性均不够理想，口服及注射曲克芦丁制剂后，吸收不良，生物利用度低。而注射剂会产生注射疼痛，患者依从性低，用药不便。
发明内容
为解决现有曲克芦丁制剂吸收效果不理想的问题，本发明提供了一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制备方法。
本发明的技术方案：
一种曲克芦丁脂质体的制备方法，将曲克芦丁溶于纯化水中，将膜材溶解于适量无水乙醇中并将其与所得曲克芦丁水溶液缓慢混合，于20～40℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化1～2h后，对所得水化体系进行超声处理，使脂质体充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出10～15次，得到曲克芦丁脂质体。
一种所述曲克芦丁脂质体的制备方法制备的曲克芦丁脂质体，所述曲克芦丁与膜材的质量比为1：30，所述膜材由卵磷脂与胆固醇按摩尔比5:2组成。
一种曲克芦丁磁性脂质体的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、制备Fe3O4磁性纳米颗粒：
按FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的质量比为2:1将FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于去离子水中，加入氢氧化钾溶液，在60～80℃下搅拌1h，降温后收集磁性沉淀，用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤，得到Fe3O4磁性颗粒；配制2mg/mL的PEG200水溶液，按Fe3O4磁性颗粒与PEG200水溶液的质量体积比为10～50mg:10mL将Fe3O4磁性颗粒加入到PEG200水溶液中，超声分散状态下以800r/min的速度搅拌1h，得到Fe3O4磁性纳米颗粒；
步骤二、制备曲克芦丁磁性脂质体：
将曲克芦丁溶于纯化水中，将膜材溶解于适量无水乙醇中并将其与所得曲克芦丁水溶液缓慢混合，于20～40℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化1～2h后，向水化体系中加入Fe3O4磁性纳米颗粒，对水化体系进行超声处理，使脂质体、Fe3O4磁性纳米颗粒充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出10～15次，得到曲克芦丁磁性脂质体。
一种所述曲克芦丁磁性脂质体的制备方法制备的曲克芦丁磁性脂质体，所述曲克芦丁、Fe3O4磁性纳米颗粒与膜材的质量比为1:1:30，所述膜材由卵磷脂与胆固醇按摩尔比5:2组成。
一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，所述复方制剂为口服剂型，包括如下质量份的组分：曲克芦丁脂质体300～800份、红花提取物10～20份、丹参提取物10～20份、川穹提取物10～20份，还包括药学上可接受的辅料，所述复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2～3％。
一种所述用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法，由质量比为1：30的曲克芦丁与膜材制备曲克芦丁脂质体，利用常规水提法分别制备红花提取物、丹参提取物和川穹提取物，将制得的曲克芦丁脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物与药学上可接受的辅料混合均匀，即得到相应剂型的含有曲克芦丁的复方制剂。
进一步的，所述曲克芦丁脂质体的具体制备方法为：
将曲克芦丁溶于纯化水中，将卵磷脂与胆固醇按摩尔比5:2组成的膜材溶解于适量无水乙醇中并将其与所得曲克芦丁水溶液缓慢混合，于20～40℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化1～2h后，对所得水化体系进行超声处理，使脂质体充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出10～15次，得到曲克芦丁脂质体。
一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，所述复方制剂为口服剂型，包括如下质量份的组分：曲克芦丁磁性脂质体500～1500份、红花提取物10～20份、丹参提取物10～20份、川穹提取物10～20份，还包括药学上可接受的辅料，所述复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2～3％。
一种所述用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法，由质量比为1:1:30的曲克芦丁、曲克芦丁磁性脂质体与膜材制备曲克芦丁磁性脂质体，利用常规水提法分别制备红花提取物、丹参提取物和川穹提取物，将制得的曲克芦丁磁性脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物与药学上可接受的辅料混合均匀，即得到相应剂型的含有曲克芦丁的复方制剂。
进一步的，所述曲克芦丁磁性脂质体的具体制备方法为：
步骤一、制备Fe3O4磁性纳米颗粒：
按FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的质量比为2:1将FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于去离子水中，加入氢氧化钾溶液，在60～80℃下搅拌1h，降温后收集磁性沉淀，用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤，得到Fe3O4磁性颗粒；配制2mg/mL的PEG200水溶液，按Fe3O4磁性颗粒与PEG200水溶液的质量体积比为10～50mg:10mL将Fe3O4磁性颗粒加入到PEG200水溶液中，超声分散状态下以800r/min的速度搅拌1h，得到Fe3O4磁性纳米颗粒；
步骤二、制备曲克芦丁磁性脂质体：
将曲克芦丁溶于纯化水中，将卵磷脂与胆固醇按摩尔比5:2组成的膜材溶解于适量无水乙醇中并将其与所得曲克芦丁水溶液缓慢混合，于20～40℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化1～2h后，向水化体系中加入Fe3O4磁性纳米颗粒，对水化体系进行超声处理，使脂质体、Fe3O4磁性纳米颗粒充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出10～15次，得到曲克芦丁磁性脂质体。
本发明的有益效果：
本发明采用脂质体作为曲克芦丁的药物载体，增强了曲克芦丁制剂的水溶性和稳定性，促进曲克芦丁的吸收，提高了曲克芦丁的生物利用度，延长了药物在体内的作用时间。
本发明制备的曲克芦丁磁性脂质体能够在体外磁场引导下，随血流运行选择性到达并定位于血栓区域，有利于局部用药时增加其滞留性，延长药物与肠壁的接触时间，提高药物的生物利用率，达到靶向给药的目的。
本发明分别以曲克芦丁脂质体和曲克芦丁磁性脂质体为主要药物成分制备的用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，在曲克芦丁基础上与红花提取物、丹参提取物和川穹提取物相复配，进一步提高了复方制剂的抗血栓疗效。本发明复方制剂配合药学上可接受辅料制备成口服的剂型，有效成分稳定，生物利用度高，显著增强了药物制剂的可控性和用药的安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置，若未特别指明，本发明实施例中所用的原料等均可市售获得；若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
本实施例提供了一种曲克芦丁脂质体及其制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一、按卵磷脂与胆固醇的摩尔比5:2准备膜材，按曲克芦丁与膜材的质量比1：30准备脂质体原料；
步骤二、将曲克芦丁溶于纯化水中，将膜材溶解于适量无水乙醇中并将其与所得曲克芦丁水溶液缓慢混合，于30℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化2h后，对所得水化体系进行超声处理，使脂质体充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出15次，得到粒径为100～150nm的曲克芦丁脂质体。
实施例2
本实施例提供了一种曲克芦丁磁性脂质体及其制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一、制备Fe3O4磁性纳米颗粒：
将0.5gFeCl3·6H2O和0.3gFeCl2·4H2O溶于50mL去离子水中，加入30mL0.3M的氢氧化钾溶液，在80℃下搅拌1h，降温后将所得混悬液置于磁铁上，使磁性氧化铁沉降，弃上清、收集磁性沉淀，用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤，得到Fe3O4磁性颗粒；配制2mg/mL的PEG200水溶液，按Fe3O4磁性颗粒与PEG200水溶液的质量体积比为30mg:10mL将Fe3O4磁性颗粒加入到PEG200水溶液中，超声分散状态下以800r/min的速度搅拌1h，得到Fe3O4磁性纳米颗粒；
步骤二、按卵磷脂与胆固醇的摩尔比5:2准备膜材，按曲克芦丁、Fe3O4磁性纳米颗粒与膜材的质量比1:1:30准备脂质体原料；
步骤三、制备曲克芦丁磁性脂质体：
将曲克芦丁溶于纯化水中，将膜材溶解于适量无水乙醇中并将其与所得曲克芦丁水溶液缓慢混合，于30℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化2h后，向水化体系中加入Fe3O4磁性纳米颗粒，对水化体系进行超声处理，使脂质体、Fe3O4磁性纳米颗粒充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出15次，得到粒径为100～150nm的曲克芦丁磁性脂质体。
实施例3
本实施例提供了一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制作方法，所述复方制剂为口服液剂型，包括如下质量份的组分：
实施例1制备的曲克芦丁脂质体300份、红花提取物10份、丹参提取物10份、川穹提取物10份，纯化水补至总量为500份。
本实施例中红花提取物、丹参提取物、川穹提取物均为浓缩液，由常规水提法获得。
本实施例用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法为：将曲克芦丁脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物和纯化水混合，超声分散均匀即获得口服液剂型的复方制剂，所述口服液剂型中复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2％。
实施例4
本实施例提供了一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，所述复方制剂为口服液剂型，包括如下质量份的组分：
实施例1制备的曲克芦丁脂质体500份、红花提取物20份、丹参提取物20份、川穹提取物20份，纯化水补至总量为800份。
本实施例中红花提取物、丹参提取物、川穹提取物均为浓缩液，由常规水提法获得。
本实施例用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法为：将曲克芦丁脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物和纯化水混合，超声分散均匀即获得口服液剂型的复方制剂，所述口服液剂型中复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2％。
实施例5
本实施例提供了一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，所述复方制剂为口服液剂型，包括如下质量份的组分：
实施例1制备的曲克芦丁脂质体800份、红花提取物30份、丹参提取物30份、川穹提取物30份，纯化水补至总量为1050份。
本实施例中红花提取物、丹参提取物、川穹提取物均为浓缩液，由常规水提法获得。
本实施例用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法为：将曲克芦丁脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物和纯化水混合，超声分散均匀即获得口服液剂型的复方制剂，所述口服液剂型中复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2.5％。
实施例6
本实施例提供了一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂及其制作方法，所述复方制剂为口服液剂型，包括如下质量份的组分：
实施例1制备的曲克芦丁磁性脂质体300份、红花提取物10份、丹参提取物10份、川穹提取物10份，纯化水补至总量为500份。
本实施例中红花提取物、丹参提取物、川穹提取物均为浓缩液，由常规水提法获得。
本实施例用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法为：将曲克芦丁磁性脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物和纯化水混合，超声分散均匀即获得口服液剂型的复方制剂，所述口服液剂型中复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2％。
实施例7
本实施例提供了一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，所述复方制剂为口服液剂型，包括如下质量份的组分：
实施例1制备的曲克芦丁磁性脂质体500份、红花提取物20份、丹参提取物20份、川穹提取物20份，纯化水补至总量为800份。
本实施例中红花提取物、丹参提取物、川穹提取物均为浓缩液，由常规水提法获得。
本实施例用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法为：将曲克芦丁磁性脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物和纯化水混合，超声分散均匀即获得口服液剂型的复方制剂，所述口服液剂型中复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2％。
实施例8
本实施例提供了一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，所述复方制剂为口服液剂型，包括如下质量份的组分：
实施例1制备的曲克芦丁磁性脂质体800份、红花提取物30份、丹参提取物30份、川穹提取物30份，纯化水补至总量为1050份。
本实施例中红花提取物、丹参提取物、川穹提取物均为浓缩液，由常规水提法获得。
本实施例用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂的制备方法为：将曲克芦丁磁性脂质体、红花提取物、丹参提取物、川穹提取物和纯化水混合，超声分散均匀即获得口服液剂型的复方制剂，所述口服液剂型中复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2.5％。
实验例9
本实施例考察了实施例1、2制备的脂质体的包封率和渗漏率。
(一)应用紫外分光光度法测定实施例1制备的曲克芦丁脂质体和实施例2制备的曲克芦丁磁性脂质体中曲克芦丁的浓度。按下列公式计算包封率(E％)：
E(％)＝C1/C2×100％，E(％)为包封率、C1为脂质体中曲克芦丁的含量，C2为投入的曲克芦丁总量。
经检测，实施例1制备的曲克芦丁脂质体的包封率为75.6％，实施例2制备的曲克芦丁磁性脂质体的包封率为70.3％。
(二)将实施例1制备的曲克芦丁脂质体和实施例2制备的曲克芦丁磁性脂质体样品分别贮存于4℃、25℃，在2d、5d、10d和15d测定脂质体的渗漏率。渗漏率的计算公式为L(％)＝(C0-Cn)/C0×100％，L(％)为渗漏率，C0为贮存0天时脂质体中曲克芦丁的含量，Cn为贮存n天时脂质体中曲克芦丁的含量。
经检测，实施例1制备的曲克芦丁脂质体和实施例2制备的曲克芦丁磁性脂质体的渗漏率如表1所示。
表1
Figure BDA0002851917160000071
由表1对比可以看出，本发明实施例1制备的曲克芦丁脂质体和实施例2制备的曲克芦丁磁性脂质体在4℃下的渗漏率低于25℃，因此脂质体更适合贮存于4℃环境下。随着贮存时间的延长，脂质体的渗漏率不断上升，且实施例2制备的磁性脂质体渗漏率略高于实施例1的脂质体，但本发明制备的两种脂质体与现有同类型脂质体相比，整体具有更好的包封率和稳定性。本发明制备的载药脂质体作为曲克芦丁的药物载体，增强了曲克芦丁制剂的水溶性和稳定性，促进曲克芦丁的吸收，提高了曲克芦丁的生物利用度，延长了药物在体内的作用时间。
实施例10
本实施例考察了本发明实施例5和实施例8制备的用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂对血栓性浅静脉炎的临床疗效。
1、临床案例
对240名深静脉血栓患者进行临床观察治疗，其中男性117名，女性123名，平均年龄48岁，病程6个月以内不等。将240名患者随机分为六组，每组40人，分别为(Ⅰ)实施例5复方制剂组、(Ⅱ)实施例8复方制剂组、(Ⅲ)实施例1脂质体组、(Ⅳ)市售曲克芦丁片、(Ⅴ)空白对照组。
2、治疗方法
(Ⅰ)组口服实施例5制备的复方制剂口服液，每次每支10mL，每天1～2次，；
(Ⅱ)组口服实施例8制备的复方制剂口服液，每次每支10mL，每天1～2次；
(Ⅲ)组口服由实施例1曲克芦丁脂质体800份与纯化水补至总量1050份混合制备的口服液，每次每支10mL，每天1～2次；
(Ⅳ)组口服由实施例2曲克芦丁磁性脂质体800份与纯化水补至总量1050份混合制备的口服液，每次每支10mL，每天1～2次；
(Ⅴ)组口服按药品说明服用市售曲克芦丁片；
(Ⅵ)空白对照组口服常规淀粉辅料制备的安慰剂。
上述实验各组3个月为一个疗程考察药物疗效。
3、治疗效果评价
治愈：治疗后症状消失，各项检查指标恢复正常；
显效：治疗后症状较治疗前有明显减少，各项检查指标基本恢复正常；
有效：治疗后症状有所减少，各项指标改善；
无效：治疗后各症状无明显改善。
4、临床效果
240名深静脉血栓患者临床效果如表2所示。
表2
检测项目 Ⅰ组 Ⅱ组 Ⅲ组 Ⅳ组 Ⅴ组 Ⅵ组
治愈(例) 35 38 28 31 25 0
显效(例) 3 1 5 6 10 0
有效(例) 2 1 4 2 3 0
无效(例) 0 0 3 1 2 40
由表2数据对比可知，本发明Ⅰ组实施例5和Ⅱ组实施例8制备的复合制剂口服液的治愈病例和显效病例均高于Ⅲ组、Ⅳ组只含脂质体不含中药提取物的口服液，也高于市售曲克芦丁片，这充分说明，本发明分别以曲克芦丁脂质体和曲克芦丁磁性脂质体为主要药物成分制备的用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，在曲克芦丁基础上与红花提取物、丹参提取物和川穹提取物相复配，进一步提高了复方制剂的抗血栓疗效。本发明复方制剂配合药学上可接受辅料制备成用于口服的剂型，有效成分稳定，生物利用度高，显著增强了药物制剂的可控性和用药的安全性。
Ⅱ组实施例8制备的复合制剂口服液临床治愈率更优于Ⅰ组实施例58制备的复合制剂口服液的原因在于，本发明制备的曲克芦丁磁性脂质体能够在体外磁场引导下，随血流运行选择性到达并定位于血栓区域，有利于局部用药时增加其滞留性，延长药物与肠壁的接触时间，提高药物的生物利用率，达到靶向给药的目的，进一步提高了曲克芦丁防治血栓形成、改善血液循环的效果。

Claims (1)

1.一种用于治疗血栓的含有曲克芦丁的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为口服剂型，包括如下质量份的组分：曲克芦丁磁性脂质体500～1500份、红花提取物10～20份、丹参提取物10～20份、川穹提取物10～20份，还包括药学上可接受的辅料，所述复方制剂中曲克芦丁的质量百分含量为2～3％，所述曲克芦丁磁性脂质体的具体制备方法为：
步骤一、制备Fe3O4磁性纳米颗粒：
按FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O的质量比为2:1将FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O溶于去离子水中，加入氢氧化钾溶液，在60～80℃下搅拌1h，降温后收集磁性沉淀，用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤，得到Fe3O4磁性颗粒；配制2mg/mL的PEG200水溶液，按Fe3O4磁性颗粒与PEG200水溶液的质量体积比为10～50mg:10mL将Fe3O4磁性颗粒加入到PEG200水溶液中，超声分散状态下以800r/min的速度搅拌1h，得到Fe3O4磁性纳米颗粒；
步骤二、制备曲克芦丁磁性脂质体：
按卵磷脂与胆固醇的摩尔比5:2准备膜材，按曲克芦丁、Fe3O4磁性纳米颗粒与膜材的质量比1:1:30准备脂质体原料；将曲克芦丁溶于纯化水中，将卵磷脂与胆固醇按摩尔比5:2组成的膜材溶解于适量无水乙醇中并将其与所得曲克芦丁水溶液缓慢混合，于20～40℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化1～2h后，向水化体系中加入Fe3O4磁性纳米颗粒，对水化体系进行超声处理，使脂质体、Fe3O4磁性纳米颗粒充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出15次，得到粒径为100～150nm的曲克芦丁磁性脂质体。
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